JP2823170B2 - 溶解率を向上した担体支持薬剤およびその製造方法 - Google Patents

溶解率を向上した担体支持薬剤およびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、溶解性を向上させる特性を有する担体支持
薬剤に関する。
［従来の技術］ 従来、製薬の分野では低溶解性薬剤を粉砕あるいは微
粉化し、その表面積を増大させることによって生物薬学
特性を改良するということが、一般的に行われている。
この一般的方法に加え、近年では、薬剤と特殊な担体
物質の混合物に適用した高エネルギー粉砕技術の開発が
進行中である。この技術は、以下の２つの基本要素に基
づいている。
１）粉砕手段と粉体間の衝撃エネルギーあるいは摩擦エ
ネルギーが特に高いミル（単一あるいは複数ボール型、
乳鉢型、等）の使用。
２）薬剤の望ましい物理化学的変換が容易となる担体物
質の使用。
この粉砕技術の主たる目的は、当初結晶状態にある薬
剤の全体あるいは部分的な非晶化である。非晶化は、結
晶状態にある薬剤で得られる過飽和濃度よりはるかに高
い過飽和濃度となる特性を持つ薬剤の可溶化速度を導く
のである。
この粉砕技術の他の目的は、薬剤の湿潤特性と溶解率
の向上である。
米国特許3,966,899および4,036,990には、低溶解性の
薬剤の溶解率を向上させるため、薬剤とβ−１、４−グ
ルカンの混合物の高エネルギー粉砕を用いた例が示され
ており、製品の非晶化はＸ線回析で確認される。
特公昭79/86607には、共粉砕で用いられる担体物質が
β−シクロデキストリンである旨の記載があり、それは
単独あるいは、粉砕時には既に存在させるラクトース、
燐酸カルシウム、澱粉のような別の補形薬と共に用いた
ものである。
β−シクロデキストリンは、またドイツ特許3427788
においてもボールミルによる粉砕によってベンズイミダ
ゾール誘導体の含有錯体を得るために使われている。高
エネルギー共粉砕で微晶質セルロースを使用すること
は、「化学、薬学会報」、78,3340−6,1977年版、「化
学、薬学会報」、78,3419−1977年版、「化学、薬学会
報」、28,652−6,1980年版に記載されており、担体と薬
剤間の反応の研究では、熱分析と赤外線分光分析を用い
ている。
欧州特許129893には、グリセオフルビン、クロラムフ
ェニコール、テオフィリン、等の薬剤を溶解率の向上や
非晶化の為、高エネルギー共粉砕を行う際、シリカゲル
あるいは他の吸着体を用いる記載がある。
米国特許4,639,370には、架橋ポリビニルピロリド
ン、架橋カルボキシメチルセルロース ナトリウム、デ
キストランのような湿潤性ではあるが水に不溶のポリマ
ーの共粉砕の使用例がある。研究対象の低溶解性薬剤
は、酢酸メドロキシプロゲステロン、グリセオフルビ
ン、インドメタシン等も含んでいる。
［発明が解決しようとする問題点］ 上記の、薬剤と担体の混合物の高エネルギー共粉砕に
関する従来例では、全て成分の予備混合を必要とし、そ
して所望の非晶化および、あるいは溶解率特性を得るの
に、一定時間乾燥条件下で共粉砕する必要がある。数例
では、必要な粉砕時間が特に長く、時には24時間以上に
も達する。
以上の問題点に鑑み、本発明は担体物質と活性物質を
共粉砕して、従来例の方法によって得られるものを上回
る特性を有する担体支持薬剤を提供することを目的とす
る。また、本発明は上記特性を有する薬剤を製造する方
法を提供する。
［問題点を解決するための手段］ 上記目的を達成するため、本発明によれば、担体物質
と活性物質を、該活性物質を可溶化するか、該担体物質
の表面に吸着できる一種以上の溶媒の蒸気雰囲気中で共
粉砕して、融解熱が減少し、融点が低下し、溶解率が向
上し、可溶化動力学的に向上したことを特徴とする担体
支持薬剤。
また、本発明の担体支持薬剤の製造方法は、（ａ）粉
末形状の担体物質と活性物質を混合し、望ましくは脱気
する工程と、 （ｂ）前期工程（ａ）で得た混合物をミル（その粉砕室
は活性物質を可溶化するか、担体物質の表面に吸着でき
る一種以上の溶媒の蒸気で満たされている）中で共粉砕
する工程と、 （ｃ）共粉砕工程の終了時、生成物を真空状態で乾燥さ
せ、ふるいにかけて塊を除去する工程から成る。
［発明の作用］ 上記方法によって得られた生成物は、融解熱の減少に
よって示されるように残留結晶度が低下し、融点の低下
によって示されるように結晶の大きさがナノメーターレ
ベルに下がり、溶解率が増加し、可溶化速度が増大する
という特長を有する。
［実施例］ 本発明の方法を詳細に説明する。粉末形状の担体物質
と活性物質を固体ミキサーで混合する。活性物質の粒径
は0.01乃至1000ミクロン間にあり、望ましくは0.01乃至
100ミクロンの範囲にある。担体物質の粒径は0.01乃至1
000ミクロン間にあり、望ましくは0.01乃至100ミクロン
の範囲にある。
この混合物は真空下で、混入している異物質を吸着し
ないように構成物質の安定性を失わない温度で加熱でき
る。この加熱は共粉砕を行うミル内で実施できる。この
混合物を粉砕部材と共に粉砕室に入れる。粉砕室は、気
体状態の関連溶媒が入った容器のバルブを介して接続し
てある。
粉砕を開始し、バルブを同時に開き、気体状の溶媒が
粉砕室に入る。あるいは、混合物を入れた直後にバルブ
を開き、気体状の溶媒で粉砕室を加圧し、実際の粉砕は
粉砕室が満たされるに十分な時間を取って開始する。
共粉砕は、0.10乃至48時間の間、望ましくは0.25乃至
４時間の間で行う。生成物の粒径は、0.01乃至100ミク
ロンである。
共粉砕作業の終わりに、混合物を真空下で炉（あるい
は、同様の装置）に入れ、混合物の安定性を損なわない
ような温度で乾燥させる。乾燥後、生成物をふるいにか
け塊を除去する。
本発明の方法で用いるミルは粉砕手段と上記粉末体間
で高い衝撃エネルギーを発生するタイプである。例え
ば、ロータリーミル、高振動ミル、ボールミル、ローラ
ーミル、乳ばちミル、あるいは遊星ミル等であるが、こ
れに限定されない。
多くの薬剤が本発明の方法による製造に適しており、
例えば抗炎症剤、鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤、口径抗
腫瘍剤等である。特に適している薬剤は、グルセオフル
ビン、ピロキシカン、ダイアセリン、ジルチアゼン、メ
ゲストロール酢酸、ニフェジピン、ニセロゴリン、ケト
プロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナック、イブプ
ロフェン、ロラゼパン、オキサゼパン等である。
溶媒は担持物質に吸着でき、活性物質に対し溶媒とし
て作用することのできるものから選択する。望ましい溶
媒としては、例えば、水、塩化メチレン、クロロホル
ム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ある
いはそれらの混合物である。
本発明による共粉砕で使用できる支持担体は、クロス
ポビドン、架橋重合シクロデキストリン、架橋重合カル
ボキシメチル澱粉ナトリウム、デキストラン等のよう
な、水に湿潤である架橋ポリマー；シクロデキストリン
あるいはその誘導体のような、水溶性の錯化剤；シリカ
ゲル、二酸化チタン、あるいはアルミニウム酸化物のよ
うな、表面積が大きく多孔質であるような、あるいは表
面積が大きいか、多孔質であるような無機物質；ポリビ
ニルピロリドン、セルロース、あるいはセルロース誘導
体のような、親水性直鎖ポリマー等である。
活性物質に対する担体の重量比は、100:1から1:10の
間、望ましくは10:1から1:1の間である。
本発明による高エネルギー共粉砕技術によって得られ
る生成物の特性は、種々の方法で明らかにすることがで
きる。
即ち、溶解率の特定；可溶化速度の特定；薬剤の残留
結晶度を知る、融解熱を測定するための差動走査熱量測
定；薬剤の結晶の寸法のナノメーターレベルへの縮小を
知る、融点の低下を計るための差動走査熱量測定あるい
は他の熱分析法である。
本発明の担体支持薬剤は、錠剤やカプセル（活性物質
の即時放出型あるいは放出制御型）、乳濁液、透皮性フ
ィルム等のように種々の薬物形状の製造に利用できる。
即時放出型錠剤やカプセルを製造するには、製薬業界で
通常用いられる補形薬、たとえばラクトース、澱粉、燐
酸カルシウム、微晶質セルロース等と混ぜ合わす。放出
制御型の錠剤やカプセルを製造するには、担体支持薬剤
をメチルセルロースおよびその誘導体、ポリメチルメタ
クリレート、エチルセルロース等のポリマーと混ぜ合わ
す。
本発明による方法と生成物の特徴と利点をより明確に
するため、以下に実験例を示す。また、生成物の特性は
実施例の後に示す。
例１ 4gのグリセオフルビンと8gのクロスポビドン（Kollid
on−CL,BASF社製）を、60メッシュのふるいでふるう。
そして10分間かき混ぜる。混合物を粉砕手段と共に高エ
ネルギーコロイドミルの粉砕室に入れる。塩化メチレン
が入っている容器にミルを接続しているバルブを開き、
塩化メチレンの蒸気で粉砕室が満たされるようにする。
そしてその蒸気雰囲気状態を維持して、共粉砕を２時間
行う。共粉砕の終わりでは、生成粉末は１乃至100ミク
ロン間の粒径を持っている。これを真空下30°Ｃで３時
間乾燥させ、60メッシュのふるいでふるう。
例２ 4gのグリセオフルビンと4gのクロスポビドンを、60メ
ッシュのふるいでふるう、そして10分間かき混ぜる。混
合物を粉砕手段と共に高エネルギーコロイドミルの粉砕
室に入れる。塩化メチレンが入っている容器にミルを接
続しているバルブを開き、塩化メチレンの蒸気で粉砕室
が満たされるようにする。そしてその蒸気雰囲気状態を
維持して、共粉砕を２時間行う。共粉砕の終わりでは、
生成粉末は１乃至100ミクロン間の粒径を持っている。
これを真空下30°Ｃで３時間乾燥させ、60メッシュのふ
るいでふるって、混ぜる。
例３ 2.5gのダイアセリンと7.5gのクロスポビドンを、60メッ
シュのふるいでふるう。そして、高エネルギーコロイド
ミルの粉砕室に入れる。ミルを数分作動させ、粉砕手段
で粉体を混ぜる。塩化メチレンが入っている容器にミル
を接続しているバルブを開き、塩化メチレンの蒸気で粉
砕室が満たされるようにする。そしてその蒸気雰囲気状
態を維持して、共粉砕を１時間行う。生成粉末は１乃至
100ミクロン間の粒径を持っている。これを真空下30°
Ｃで３時間乾燥させ、60メッシュのふるいでふるって、
混ぜる。
例４ 5gの酢酸メゲストロールと10gのクロスポビドンを、6
0メッシュのふるいでふるう、そしてかき混ぜる。混合
物を粉砕手段と共に高エネルギーコロイドミルの粉砕室
に入れる。塩化メチレンが入っている容器にミルを接続
しているバルブを開き、塩化メチレンの蒸気で粉砕室が
満たされるようにする。そして、共粉砕を４時間行う。
共粉砕の終わりでは、生成粉末は１乃至100ミクロン間
の粒径を持っている。これを真空下30°Ｃで３時間乾燥
させ、60メッシュのふるいでふって、混ぜる。
例５ 3.5gの酢酸メゲストロールと10.5gの微粉化したクロ
スポビドンを、60メッシュのふるいでふるう、そしてか
き混ぜる。混合物を粉砕手段と共に高エネルギーコロイ
ドミルの粉砕室に入れる。混合物を真空下、80°Ｃで２
時間熱する。塩化メチレンが入っている容器にミルを接
続しているバルブを開き、塩化メチレンの蒸気で粉砕室
が満たされるようにする。そして、共粉砕を２時間行
う。共粉砕の終わりでは、生成粉末は0.1乃至50ミクロ
ン間の粒径を持っている。これを真空下30°Ｃで３時間
乾燥させ、60メッシュのふるいでふるって、混ぜる。
例６ 4gのピロキシカンと12gの微粉化したクロスポビドン
を、60メッシュのふるいでふるう。そしてかき混ぜる。
混合物を粉砕手段と共に高エネルギーコロイドミルの粉
砕室に入れる。塩化メチレンが入っている容器にミルを
接続しているバルブを開き、塩化メチレンの蒸気で粉砕
室が満たされるようにする。そして、共粉砕を２時間行
う。共粉砕の終わりでは、生成粉末は0.1乃至50ミクロ
ン間の粒径を持っている。これを真空下30°Ｃで３時間
乾燥させ、60メッシュのふるいでふるって、混ぜる。
例７ 4gの酢酸メゲストロールと12gのベーター−シクロデ
キストリン（CHINOIN）を、60メッシュのふるいでふる
う、そしてかき混ぜる。混合物を粉砕手段と共に高エネ
ルギーコロイドミルの粉砕室に入れる。塩化メチレンが
入っている容器にミルを接続しているバルブを開き、塩
化メチレンの蒸気で粉砕室が満たされるようにする。そ
して、共粉砕を２時間行う。共粉砕の終わりでは、生成
粉末は0.1乃至100ミクロン間の粒径を持っている。これ
を真空下30°Ｃで３時間乾燥させ、60メッシュのふるい
でふるって、混ぜる。
例８ 1gのピロキシカンと9.16gのベーター−シクロデキス
トリンを、60メッシュのふるいで別々にふるい、そして
かき混ぜる。混合物を粉砕手段と共に高エネルギーコロ
イドミルの粉砕室に入れる。塩化メチレンが入っている
容器にミルを接続しているバルブを開き、塩化メチレン
の蒸気で粉砕室が満たされるようにする。そして、共粉
砕を１時間行う。共粉砕の終わりでは、生成粉末は0.1
乃至100ミクロン間の粒径を持っている。これを乾燥さ
せ、60メッシュのふるいでふるって、混ぜる。
例９ 1gのピロキシカンと3.05gのベーター−シクロデキス
トリンを、60メッシュのふるいで別々にふるい、そして
かき混ぜる。混合物を粉砕手段と共に高エネルギーコロ
イドミルの粉砕室に入れる。混合物を真空下、80°Ｃで
１時間熱する。塩化メチレンが入っている容器にミルを
接続しているバルブを開き、塩化メチレンの蒸気で粉砕
室が満たされるようにする。そして、共粉砕を１時間行
う。共粉砕の終わりでは、生成粉末は0.1乃至100ミクロ
ン間の粒径を持っている。これを乾燥させ、60メッシュ
のふるいでふるって、混ぜる。
例10 3gのジルチアゼンと9gの重合体のベーター−シクロデ
キストリン（エピクロロヒドリンで架橋、CHINOIN）
を、60メッシュのふるいでふるう。そしてかき混ぜる。
混合物を粉砕手段と共に高エネルギーコロイドミルの粉
砕室に入れる。塩化メチレンが入っている容器にミルを
接続しているバルブを開き、塩化メチレンの蒸気で粉砕
室が満たされるようにする。そして、共粉砕を１時間行
う。生成粉末は0.1乃至100ミクロン間の粒径を持ってい
る。これを真空下60°Ｃで６時間乾燥させ、60メッシュ
のふるいでふるって、混ぜる。
例11 3gのグリセオフルビンと9gの重合体のベーター−シク
ロデキストリン（エピクロロヒドリンで架橋、CHINOI
N）を、60メッシュのふるいでふるう。そしてかき混ぜ
る。混合物を粉砕手段と共に高エネルギーコロイドミル
の粉砕室に入れる。混合物を真空下、100°Ｃで２時間
熱する。塩化メチレンが入っている容器にミルを接続し
ているバルブを開き、塩化メチレンの蒸気で粉砕室が満
たされるようにする。そして、共粉砕を２時間行う。生
成粉末は0.1乃至100ミクロン間の粒径を持っている。こ
れを乾燥させ、60メッシュのふるいでふるって、混ぜ
る。
例12 4gのピロキシカンと12gのシリカ（Si−60,MERCK）
を、60メッシュのふるいでふるう。そしてかき混ぜる。
混合物を粉砕手段と共に高エネルギーコロイドミルの粉
砕室に入れる。ミルに接続した容器からの塩化メチレン
の蒸気で24時間粉砕室を満たし、共粉砕を２時間行う。
生成粉末は0.1乃至50ミクロン間の粒径を持っている。
これを乾燥させ、60メッシュのふるいでふるって、混ぜ
る。
例13 3gのニセロゴリンと9gのクロスポビドンを、60メッシ
ュのふるいでふるう。そして10分間かき混ぜる。混合物
を粉砕手段と共に高エネルギーコロイドミルの粉砕室に
入れる。塩化メチレンが入っている容器にミルを接続し
ているバルブを開き、塩化メチレンの蒸気で粉砕室が満
たされるようにする。塩化メチレンの蒸気で満たした状
態を維持し、共粉砕を３時間行う。生成粉末は１乃至10
0ミクロン間の粒径を持っている。これを真空下30°Ｃ
で３時間乾燥させ、60メッシュのふるいでふるって、混
ぜる。
以下に示す例Ａ乃至Ｌは、従来技術による担体支持薬
剤であり、前記の本発明による例と比較するためのもの
である。これらの特性についても例の終わりに記載す
る。
例Ａ 4gのグリセオフルビンと8gのクロスポビドンを、例１
のミルの粉砕室を塩化メチレン蒸気で満たすという条件
を除いて同じように共粉砕する。
例Ｂ 4gのグリセオフルビンと4gのクロスポビドンを、例２
のミルの粉砕室を塩化メチレン蒸気で満たすという条件
を除いて同じように共粉砕する。
例Ｃ 2.5gのダイアセリンと7.5gのクロスポビドンを、例３
のミルの粉砕室を塩化メチレン蒸気で満たすという条件
を除いて同じように共粉砕する。
例Ｄ 5gの酢酸メゲストロールと10gのクロスポビドンを、
例４のミルの粉砕室を塩化メチレン蒸気で満たすという
条件を除いて同じように共粉砕する。
例Ｅ 3.5gの酢酸メゲストロールと10.5gのクロスポビドン
を、例５の粉体を80°Ｃで予備加熱するという工程と、
ミルの粉砕室を塩化メチレン蒸気で満たすという条件を
除いて同じように共粉砕する。
例Ｆ 4gのピロキシカンと12gの微粉化したクロスポビドン
を、例６のミルの粉砕室を塩化メチレン蒸気で満たすと
いう条件を除いて同じように共粉砕する。
例Ｇ 4gの酢酸メゲストロールと12gのベーター−シクロデ
キストリンを、例７のミルの粉砕室を塩化メチレン蒸気
で満たすという条件を除いて同じように共粉砕する。
例Ｈ 1gのピロキシカンと9.16gのベーター−シクロデキス
トリンを、例８のミルの粉砕室を塩化メチレン蒸気で満
たすという条件を除いて同じように共粉砕する。
例Ｉ 1gのピロキシカンと3.05gのベーター−シクロデキス
トリンを、例９の粉体を80°Ｃで予備加熱するという工
程と、ミルの粉砕室を塩化メチレン蒸気で満たすという
条件を除いて同じように共粉砕する。
例Ｊ 3gのジルチアゼンと9gの重合体のベーター−シクロデ
キストリンを、例10のミルの粉砕室を塩化メチレン蒸気
で満たすという条件を除いて同じように共粉砕する。
例Ｋ 3gのグリセオフルビンと9gの重合体のベーター−シク
ロデキストリン（エピクロロヒドリンで架橋、CHINOI
N）を、例11のミルの粉砕室を塩化メチレン蒸気で満た
すという条件を除いて同じように共粉砕する。
例Ｌ 4gのピロキシカンと12gのシリカSi−60を、例12のミ
ルの粉砕室を塩化メチレン蒸気で満たすという条件を除
いて同じように共粉砕する。
特性試験 本発明の方法によって得られた生成物と、従来技術に
よって得られた生成物について行った特性試験の結果を
以下に示す。なお、特性試験は溶解率の測定、可溶化速
度の測定、差動走査熱量測定等である。
溶解率の測定 本発明の方法により得られた担体支持薬剤（例１−1
2）および、比較としての従来技術による担体支持薬剤
（例Ａ−Ｌ）についての溶解率のデータは表１−９に示
す。
この測定に用いた方法は、37°ＣでSOTAX装置および
ベックマンDU65分光光度計を利用したUSP XX No.2であ
る。どの場合でも、使用した試料の量は、沈下状態（つ
まり、溶解度より20％少ない濃度）が維持されるように
する。
グリセオフルビン含有の生成物には、pH7.5の緩衝液9
00mlを150r.p.mの速度で撹拌して用いた。程よく希釈し
た試料の分光光度計は294nmで読んだ。
ダイアセリン含有の生成物には、pH5.5の緩衝液900ml
を100r.p.mの速度で撹拌して用いた。分光光度計の読み
取りは255nmで行った。
酢酸メゲストロール含有の生成物には、pH5.2の燐酸
塩緩衝液900mlを150r.p.mの速度で撹拌して用いた。濃
度はSPECTRA PHYSICS Mod.SP4290/SP 8800という装置を
用い、流速1ml/分の移動相アセトニトリル／H2O50/50v/
v.カラムはNOVAPAK C18，検出器はVV Mod.SP8490、で29
2nmで読み取った。
ピロキシカン含有の生成物には、pH5.0の緩衝液900ml
を100r.p.mの速度で撹拌して用いた。分光光度計の読み
取りは356nmで行った。
表１−９のデータから分かるように、本発明の方法に
よって製造された生成物の方が、従来技術による生成物
に比べ溶解率が高い。
可溶化速度の測定 可溶化速度の測定は、非沈下状態（つまり、溶解度を
越えて薬剤が存在）で行った。測定に使用した方法は以
下の通りである。
共粉砕生成物を、所定pHの予熱した緩衝液40乃至50ml
が入っているフラスコに入れ、そのフラスコは温度を37
°Ｃに調整したCELLAI戸棚に入れて、100乃至150r.p.m
で撹拌した。所定の時間ごとに、フラスコ内の溶液の一
部を取り出し、濾過した。濾過液をBECKMAN DU65分光光
度計で分析した。
酢酸メゲストロール含有の生成物については、生成物
の75mgをpH5.5の緩衝液50ml中に使い、分光光度計の読
みは4cmのセルを用いて296nmでおこなった。ピロキシカ
ン含有の生成物については、生成物の1.04gをpH5.0の緩
衝液40ml中に使い100r.p.mで撹拌した。分光光度計の読
みは356nmでおこなった。
表10および表11のデータから明らかなように、本発明
の生成物の可溶化速度は従来技術の生成物にくらべ、高
い数値を示す。
差動走査熱量測定データ 本発明の方法で得られた生成物の他の特性は、低い融
点および低融解熱によって特徴づけられている高エネル
ギー結晶状態を有することである。融点の低下はナノメ
ーターレンジの極めて微細な結晶の形成を示し、これは
ナノクリスタル（F.Carli et al., 1986年米国ノーホー
クにおける第13回放出制御生物活性物質に関するシンポ
ジウムの会報、工業製薬技術協議会の会報1988年ロンド
ン等を参照）として知られている。
表12は、Mettler（スイス）製のTA3000差動走査熱量
測定器を用いて、窒素流の存在と加熱率10°Kmin-1で得
られた本発明による生成物に関する熱分析データを示
す。同表には従来技術での生成物に関するデータおよ
び、それ自体の結晶活性原理に関するデータも示す。
同表から分かるように、本発明の生成物は従来技術に
よる生成物にくらべ、その融点のピークは低い温度にあ
る。
［効果］ 本発明の方法は、従来技術の方法に比べて以下に記す
ごとく種々の利点を有する。 薬剤の結晶分解を所望の
程度で得るのに、より短い共粉砕時間で十分であり、こ
れはエネルギーコスト上極めて有利である。加えて、短
い共粉砕時間は、長時間の共粉砕では品質が低下するよ
うな低安定薬剤の加工を可能とする。
同一の共粉砕時間では、本発明の方法による生成物の
方が、以下に示すような長所を同時あるいは個別に有す
る。
すなわち、非晶化程度が高い（薬剤の残留結晶度が少
ない）。薬剤の融点が大きく低下することから分かるよ
うに、薬剤の残留結晶の寸法がナノメーターレベルとい
うように極めて小さくなる。担体物質に架橋ポリマーあ
るいは多孔性無機質を用いた場合、担体物質の表面層に
薬剤が高密度で集中する。溶解率および／または可溶化
速度が明らかに高い等である。

Claims (42)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】担体物質と活性物質を、該活性物質を可溶
    化するか該担体物質の表面に吸着可能な、一種以上の溶
    媒の蒸気雰囲気中で共粉砕して製造した担体支持薬剤に
    おいて、溶解熱が減少し、融点が低下し、溶解率が向上
    し、可溶化速度が向上したことを特徴とする担体支持薬
    剤。
  2. 【請求項２】上記活性物質は、抗炎症剤、鎮痛剤、精神
    安定剤、鎮静剤、あるいは経口抗腫瘍剤であることを特
    徴とする請求項１記載の薬剤。
  3. 【請求項３】上記活性物質は、グルセオフルビン、ピロ
    キシカン、ダイアセリン、ジルチアゼン、メゲストロー
    ル酢酸、ニフェジピン、ニセロゴリン、ケトプロフェ
    ン、ナプロキセン、ジクロフェナック、イブプロフェ
    ン、ロラゼパン、あるいはオキサゼパンであることを特
    徴とする請求項１記載の薬剤。
  4. 【請求項４】上記支持担体は、クロスポビドン、架橋重
    合シクロデキストリン、架橋重合カルボキシメチル澱粉
    ナトリウムあるいはデキストランのような、水に湿潤で
    ある架橋ポリマーであることを特徴とする請求項１記載
    の薬剤。
  5. 【請求項５】上記支持担体は、シクロデキストリンある
    いはその誘導体のような、水溶性の錯化剤であることを
    特徴とする請求項１記載の薬剤。
  6. 【請求項６】上記支持担体は、シルカゲル、二酸化チタ
    ン、あるいはアルミニウム酸化物のような、表面積が大
    きく多孔質であるような、あるいは表面積が大きいか、
    多孔質であるような無機物質であることを特徴とする請
    求項１記載の薬剤。
  7. 【請求項７】上記支持担体は、ポリビニルピロリドン、
    セルロース、あるいはセルロース誘導体のような、親水
    性直鎖ポリマーであることを特徴とする請求項１記載の
    薬剤。
  8. 【請求項８】上記活性物質に対する上記担体の重量比
    は、100:1から1:10の間であることを特徴とする請求項
    １記載の薬剤。
  9. 【請求項９】上記活性物質に対する上記担体の重量比
    は、10:1から1:1の間であることを特徴とする請求項１
    記載の薬剤。
  10. 【請求項１０】クロスポビドンに担持されたグリセオフ
    ルビンから成る、請求項１記載の薬剤。
  11. 【請求項１１】クロスポビドンに対するグリセオフルビ
    ンの重量比は、1:2あるいは1:1であることを特徴とする
    請求項10記載の薬剤。
  12. 【請求項１２】クロスポビドンに担持されたダイアセリ
    ンから成る、請求項１記載の薬剤。
  13. 【請求項１３】クロスポビドンに対するダイアセリンの
    重量比は、1:3であることを特徴とする請求項12記載の
    薬剤。
  14. 【請求項１４】クロスポビドンに担持された酢酸メゲス
    トロールから成る、請求項１記載の薬剤。
  15. 【請求項１５】クロスポビドンに対する酢酸メゲストロ
    ールの重量比は、1:2あるいは1:3であることを特徴とす
    る請求項14記載の薬剤。
  16. 【請求項１６】クロスポビドンに担持されたピロキシカ
    ンから成る、請求項１記載の薬剤。
  17. 【請求項１７】クロスポビドンに対するピロキシカンの
    重量比は、1:3であることを特徴とする請求項16記載の
    薬剤。
  18. 【請求項１８】酢酸メゲストロールとベーター−シクロ
    デキストリンから成る、請求項１記載の薬剤。
  19. 【請求項１９】ベーター−シクロデキストリンに対する
    酢酸メゲストロールの重量比は、1:3であることを特徴
    とする請求項18記載の薬剤。
  20. 【請求項２０】ベーター−シクロデキストリンに担持さ
    れたピロキシカンから成る、請求項１記載の薬剤。
  21. 【請求項２１】ベーター−シクロデキストリンに対する
    ピロキシカンの重量比は、1:3.05あるいは1:9.16である
    ことを特徴とする請求項20記載の薬剤。
  22. 【請求項２２】ベーター−シクロデキストリンに担持さ
    れたジルチアゼンから成る、請求項１記載の薬剤。
  23. 【請求項２３】ベーター−シクロデキストリンに対する
    ジルチアゼンの重量比は、1:3であることを特徴とする
    請求項22記載の薬剤。
  24. 【請求項２４】重合性ベーター−シクロデキストリンに
    担持されたグリセオフルビンから成る、請求項１記載の
    薬剤。
  25. 【請求項２５】重合性ベーター−シクロデキストリンに
    対するグリセオフルビンの重量比は、1:3であることを
    特徴とする請求項24記載の薬剤。
  26. 【請求項２６】シリカに担持されたピロキシカンから成
    る、請求項１記載の薬剤。
  27. 【請求項２７】シリカに対するピロキシカンの重量比
    は、1:3であることを特徴とする請求項26記載の薬剤。
  28. 【請求項２８】クロスポビドンに担持されたニセロゴリ
    ンから成る、請求項１記載の薬剤。
  29. 【請求項２９】クロスポビドンに対するニセロゴリンの
    重量比は、1:3であることを特徴とする請求項28記載の
    薬剤。
  30. 【請求項３０】上記薬剤は、即時放出型錠剤およびカプ
    セル、放出制御型錠剤およびカプセル、乳剤および透皮
    性フィルムのような薬剤形状で製造することを特徴とす
    る請求項１記載の薬剤。
  31. 【請求項３１】（ａ）粉末形状の担体物質と活性物質を
    混合し、望ましくは脱気する工程と、（ｂ）前期工程
    （ａ）で得た混合物をミル（その粉砕室は活性物質を可
    溶化するか、担体物質の表面に吸着できる一種以上の溶
    媒の蒸気で満たされている）中で共粉砕する工程と、
    （ｃ）共粉砕工程の終了時、生成物を真空状態で乾燥さ
    せ、ふるいにかけて塊を除去する工程から成ることを特
    徴とする、溶解率を向上させた担体支持薬剤を製造する
    方法。
  32. 【請求項３２】上記活性物質は、抗炎症剤、鎮痛剤、精
    神安定剤、鎮静剤、あるいは経口抗腫瘍剤であることを
    特徴とする請求項31記載の方法。
  33. 【請求項３３】上記活性物質は、グルセオフルビン、ピ
    ロキシカン、ダイアセリン、ジルチアゼン、酢酸メゲス
    トロール、ニフェジピン、ニセロゴリン、ケトプロフェ
    ン、ナプロキセン、ジクロフェナック、イブプロフェ
    ン、ロラゼパン、あるいはオキサゼパンであることを特
    徴とする請求項31記載の方法。
  34. 【請求項３４】上記支持担体は、クロスポビドン、架橋
    重合シクロデキストリン、架橋重合カルボキシメチル澱
    粉ナトリウムあるいはデキストランのような、水に湿潤
    である架橋ポリマーであることを特徴とする請求項31記
    載の方法。
  35. 【請求項３５】上記支持担体は、シクロデキストリンあ
    るいはその誘導体のような、水溶性の錯化剤であること
    を特徴とする請求項31記載の方法。
  36. 【請求項３６】上記支持担体は、シリカゲル、二酸化チ
    タン、あるいはアルミニウム酸化物のような、表面積が
    大きく多孔質であるような、あるいは表面積が大きい
    か、多孔質であるような無機物質であることを特徴とす
    る請求項31記載の方法。
  37. 【請求項３７】上記支持担体は、ポリビニルピロリド
    ン、セルロース、あるいはセルロース誘導体のような、
    親水性直鎖ポリマーであることを特徴とする請求項31記
    載の方法。
  38. 【請求項３８】上記活性物質に対する上記担体の重量比
    は、100:1から1:10の間であることを特徴とする請求項3
    1記載の方法。
  39. 【請求項３９】上記活性物質に対する上記担体の重量比
    は、10:1から1:1の間であることを特徴とする請求項31
    記載の方法。
  40. 【請求項４０】上記溶媒は水、塩化メチレン、クロロホ
    ルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、あ
    るいはそれらの混合物であることを特徴とする請求項31
    記載の方法。
  41. 【請求項４１】上記ミルは、粉砕手段と上記粉末体間で
    高い衝撃エネルギーを発生するロータリーミル、高振動
    ミル、ボールミル、ローラーミル、乳ばちミル、あるい
    は遊星ミルのようなタイプであることを特徴とする請求
    項31記載の方法。
  42. 【請求項４２】上記共粉砕は、0.10乃至48時間の間、望
    ましくは0.25乃至４時間の間で行うことを特徴とする請
    求項31記載の方法。
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