HU203468B - Process for producing pharmaceutical compositions on carrier with improved solubility - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions on carrier with improved solubility Download PDF

Info

Publication number
HU203468B
HU203468B HU896191A HU619189A HU203468B HU 203468 B HU203468 B HU 203468B HU 896191 A HU896191 A HU 896191A HU 619189 A HU619189 A HU 619189A HU 203468 B HU203468 B HU 203468B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mill
active ingredient
carrier
milling
grinding
Prior art date
Application number
HU896191A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT52366A (en
HU896191D0 (en
Inventor
Mara Lucia Lovrecich
Original Assignee
Vectorpharma Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vectorpharma Int filed Critical Vectorpharma Int
Publication of HU896191D0 publication Critical patent/HU896191D0/hu
Publication of HUT52366A publication Critical patent/HUT52366A/hu
Publication of HU203468B publication Critical patent/HU203468B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/797—Lipid particle
    • Y10S977/798—Lipid particle having internalized material
    • Y10S977/799—Containing biological material
    • Y10S977/801—Drug
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás javított oldékonyságú hordozós gyógyszerkészítmények előállítására, ahol por alakú hatóanyagot és por alakú hordozóanyagot elkeverünk, célszerűen gázmentesítünk, majd az elegyet malomban együtt őröljük, az együttes őrlés után kapott terméket vákuumban szárítjuk, és a terméket átszitálva a csomókat eltávolítjuk.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy az őrlésteret egy vagy több oldószer gőzével telítjük a hatóanyagot szolubilizáló vagy a hordozós anyag felületére adszorbeálódó oldószerrel, majd az őrlést 0,254 óra hosszat folytatjuk.
Ismeretes, hogy a gyógyszeriparban a rosszul oldódó hatóanyagokat mikronizálják, ily módon felületüket megnövelve javítják a gyógyászati tulajdonságaikat.
Az elmúlt években tökéletesedtek a nagy energiájú őrlési módszerek, amelyek segítségével lehetőség van a gyógyszer- hatóanyagok és a hordozó segédanyagok együttes őrlésére.
Ez a technológia két elemre támaszkodik:
1. őrlőmalom alkalmazására; (golyósmalom vagy mozsár jellegű őrlőberendezések használatára); ahol az őrlőeszközök és az őrlendő por között az ütközési vagy dörzsölési energia különösen nagy;
2. hordozós segédanyag alkalmazására, amely a hatóanyag fizikai- kémiai tulajdonságait előnyösen befolyásolja.
Az őrlés során a hatóanyag kristályai részben vagy teljesen amortizálódnak. Az amortizálódás javítja a hatóanyag szolubilizációs képességét. Az őrlés következtében javul a hatóanyag nedvesedő képessége és oldékonysága is.
A 3 966 899 és a 4 035 990 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás nagy energiájú őrlést ismertet, miszerint p-l,4-glukánt alkalmazva növelik a gyógyászati készítmények oldékonysgát; a tennék amortizálását röntgen diffraktometriás módszerrel követik.
A 79 86 606 számú japán szabadalmi leírás β-ciklodextrint szerepeltet őrlési segédanyagként; amely vegyületet önmagában vagy egyéb vivőanyagokkal, így laktózzal kalcium-foszfáttal vagy keményítővel együtt használnak fel gyógyászati hatóanyagok őrlésénél.
β-ciklodextrint használnak a 34 27 788 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerinti megoldásnál is; benzimidazolszármazékokat őrölnek golyósmalomban. Mikrokristályos cellulózt használnak nagy energiájú őrlőszerkezetekben őrlési segédanyagként; a megoldást a Chem. Pharm. Bull. 78, 3340-6,1977, továbbá Chem. Pharm. Bull. 78, 341925,1978 és Chem. Pharm. Bull. 28 652-6,1980 irodalmi helyeken ismertetik. Termikus analízist és IR spektrofotometriát használnak az őrlési segédanyag és a gyógyszer kölcsönhatásának vizsgálatára.
A 12 98 93 számú európai szabadalmi leírásban szilikagélt vagy egyéb adszorbens anyagot használnak gyógyszerekkel való nagy energiájú őrlési művelethez. Gyógyszer hatóanyagként szerepelhet griseofulvin, chloramfenicol, teofilin; az őrlés következtében az oldékonyság és az amortizáció javul.
Az 5 639 370 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban több anyag együttes őrlését írják le; polimereket, amelyek vízben oldhatatlanok, de duzzadásra képesek, így például keresztkötésű poli-vinilpirrolidont, keresztkötéses nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy dextránt őrölnek alacsony oldékonyságú gyógyszer-hatóanyagokkal együtt. Ezek közül tanulmányozzák a medroxi-progeszteron-acetátot, griseolulvint és az indometacint.
A 61 205 208 számú japán szabadalmi leírásban mérsékelten oldódó gyógyászati anyagot tartalmazó elegyhez vizet vagy szerves oldószert és oldható polimer bázist adnak, majd az elegyet keverő dobhengerben gyúrják, miközben az oldószert elpárologtatják. E megoldás hátránya, hogy nedvességet (vizet) tartalmazó térben végzik a műveletet, ami a lepárlást megnehezíti.
A fent említett szabadalmi leírásokban nagy energiájú őrlési módszereket ismertetnek, ahol gyógyszeranyagokat és adalékanyagokat együttesen kezelnek; e műveleteknél minden esetben az őrlést száraz körülmények között végzik, ily módon az amortizációt és az oldékonyságot javítják. Némely esetben az őrlési idő azonban 24 óránál is hosszabb.
Azt tapasztaltuk, hogy hordozós gyógyszerek előállításánál a hatóanyagot segédanyaggal együtt őrölhetjük, olyan megoldással, amely az ismert módszerekhez képest jelentős előnyöket biztosít. A találmány szerinti megoldást alkalmazva azonos őrlési idő mellett a gyógyszer oldékonyságának javulása lényegesen jobb, mint az ismert módszereknél. Ezenkívül farmakokinetikai előnyök is észlelhetők. Azt tapasztaltuk, hogy rövidebb őrlési idő elegendő ahhoz, hogy az ismert eredményekkel azonos oldékonyságot biztosítsunk; ily módon a költségeket csökkenthetjük, és rossz stabilitással rendelkező gyógyszerek őrlése is kedvezőbben megvalósítható.
A találmány szerinti eljárással előállított termékre jeUemző, hogy a hatóanyag maradék kristályossága az eljárással csökkenthető; ez az olvadási hő csökkenésével igazolható; a kristályok mérete nanométeres dimenzióba csökken, amit az olvadáspont csökkenésével igazolhatunk; továbbá növekszik az oldékonyság mértéke, és a szolubilizációs sebesség növekedése is tapasztalható.
A találmány szerinti eljárás előnyeit az alábbiakban részletezzük.
A hatóanyagot és a hordozó segédanyagot, mindkettőt por formájában, szilárd porok számára használt keverőberendezésben elkeverjük. A hatóanyag szemcseméret eloszlása 0,01-1000 mikron, célszerffen 0,01-100 mikron között van, a segédanyag részecskemérete 0,01-1000 mikron, célszerűen 1-100 mikron között van.
A porelegyet vákuumban melegítjük olyan hőmérsékleten, amely a komponensek stabilitását nem veszélyezteti; a melegítés során az adszorbeálődott idegen anyagok elpárolognak.
A melegítést a keveréshez használt berendezésben végezhetjük.
HU 203 468 Β
Fentiek szerint előállított elegyet őrlőmalomba visszük, amelyben már benne vannak az őrlőeszközök; az őrlésre használt tér összeköttetésben áll egy oldószeres tartállyal; a kettőt szelep kapcsolja össze. Az oldószeres tartályban az oldószer gőz állapotban van.
Az őrlés megkezdésekor a szelepet egyidejűleg kinyitjuk, a gőzfázisú oldószer az őrlőtérbe beáramlik. Másik megoldásként az őrlési teret a szelepen keresztül gőzfázisú oldószerrel nyomás alatt megtöltjük, rögtön a porkeverék bevitele után, de az őrlést csak az őrlőtér gőzzel való telítése után kezdjük el. A két poranyag együttes őrlését 0,10 és 48 óra, célszerűen 0,25-4 óra hosszat végezzük.
A kapott tennék részecskemérete 0,01 és 100 mikron között van.
Az őrlés befejezte után az elegyet vákuum szárítószekrénybe visszük, majd az őrölt anyagot olyan hőmérsékleten szárítjuk, amely nem veszélyezteti az anyag stabilitását. Szárítás után a terméket szitáljuk, ily módon a képződött csomókat eltávolítjuk. A találmány szerinti eljáráshoz nagy energiájú őrlőberendezést alkalmazunk, amelyben az őrlendő por nagy energiával ütközik az őrlési eszközökkel; használhatunk például rotációs malmot, vibrációs malmot, golyósmalmot, görgősmalmot, mozsaras malmot, bolygósmalmot.
A találmány szerinti eljárással számos gyógyszerhatóanyag kezelhető, így például gyulladásgátló anyagok, analgetikumok, trankvillánsok, szedatívumok, orális rákgátló anyagok stb. A találmány szerinti eljárással célszerűen az alábbi hatóanyagok kezelhetők: griseofulvin, piroxicam, diacerein, diltiazem, megestrol-acetát, nifedipin, nicergolin, ketoprofen, naproxen, diclofenac, ibuprofen, lorazepam, oxazepam stb.
Oldószerként célszerűen olyan folyadékot használunk, amelyet a vivőanyag adszorbeálni képes, és amelyben a hatóanyag oldódik. A megfelelő oldószerek közül említjük meg a vizet, metilén-kloridot, kloroformot, metanolt, etanolt, izopropanolt és ezek elegyét.
Az együttes őrléshez segédanyagként az alábbiakat alkalmazhatjuk:
- vízben duzzadó keresztkötésű polimereket, így például crospovidont, keresztkötésű polimer-ciklodextrint, keresztkötésű nátrium-karboxi-metil-cellulózt, keményítőt, dextránt, és így tovább;
- vízoldékony komplexképző szert, így például ciklodextrint és származékait;
- nagy felületű és/vagy porozitású szervetlen anyagokat, így szilícium-gélt, titán-dioxidot, alumíniumoxidokat stb.;
- hidrofil lineáris polimereket, mint polivinil-pirrolidont, cellulózt vagy ennek származékait.
A gyógyszer-hatóanyag és a segédanyag tömegaránya 100:1 és 1:10, célszerűen 10:1 és 1:1 között van.
A találmány szerinti eljárással kapott, nagy energiájú őrléssel kezelt termékek jellemzőit a következő módszerekkel vizsgálhatjuk:
- oldékonyság mértékének meghatározása;
- szolubilizációs sebesség meghatározása;
- differenciális kalorimetria az olvadási hő mérésére, ami a gyógyszer-hatóanyag maradék kristályosságával áll kapcsolatban;
- differenciális kalorimetria vagy egyéb termoanalitikus módszer, amelynek segítségével az olvadáspont-csökkenés értékelhető; az olvadáspont csökkenése a hatóanyag nanométeres méretű kristályaiban bekövetkező méretcsökkenésnek tulajdonítható.
A találmány szerinti eljárás az ismert módszerekhez képest számos előnnyel rendelkezik.
Elsősorban, a hatóanyag és segédanyag együttes őrlésénél rövidebb őrlési idő is elegendő a hatóanyag kristályméretének lecsökkentéséhez; ily módon energia-megtakarítás érhető el. A rövidebb őrlési idő az előállítási költségeket csökkenti, és lehetőséget nyújt a kis stabilitású hatóanyagok feldolgozására is, amelyek hosszabb őrlési idő alatt elbomlanának.
Az ismert módszereknél használt azonos őrlési időt alkalmazva, a következő előnyös tulajdonságok igazolhatók a találmány szerinti eljárással kezelt termékeknél:
- nagymértékű amortizáció (a hatóanyag kristályosságának mértéke csökken);
- a hatóanyag maradék kristályainak mérete egészen nanométeres mértúre csökken, ami az olvadáspontcsökkenésben mutatkozik meg;
- a hordozóanyagként alkalmazott keresztkötésű poli-1 mer vagy porózus szervetlen anyag felületén na-** gyobb koncentrációban található a hatóanyag, mint a * hordozóanyag belsejében; *
- az oldékonyság mértéke és a szolubilizációs sebes-* ség javul.
A találmány szerinti eljárással készült hordozós* gyógyszer-hatóanyagot számos gyógyszerkészítmény * előállításához használhatjuk, így azonnali vagy késleltetett hatású tablettákhoz, kapszulákhoz, valamint' szuszpenziókhoz, bőrön keresztül felszívódó filmekhez és így tovább.
A tabletták vagy kapszulák előállításánál a találmány szerinti eljárással előállított terméket a szokásos segédanyagokkal, így laktózzal, keményítővel, kalcium-foszfáttal, mikrokristályos cellulózzal és így tovább, keverhetjük. Abban az esetben, ha késleltetett hatású tablettát vagy kapszulát készítünk, a hordozós gyógyszer-hatóanyagot polimerekkel, így például metil-cellulózzal és ennek származékával, poliméffl-metakriláttal, etil-cellulózzal és így tovább, keverjük öszsze. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.
1. Példa g griseofulvint (op.: 220 ’C) és 8 g crospovidont (kollidon-Cl, BASF) szitálunk át 0,25 mm nyílású szitán, majd az elegyet 10 percig kevertetjük. Az elegyet nagy energiájú kolloidális malomba visszük, az őrlőteret szelepen keresztül metilén-kloridot tartalmazó tartállyal kötjük össze, a szelepet megnyitjuk és az őrlőteret metilén-klorid gőzzel telítjük. Ezután az elegyet 2 óra hosszat őröljük, miközben a telített állapotot fenntartjuk.
HU 203 468 Β
Az őrlés befejezése után kapott termék részecskemérete 1 és 100 mikron között van.
A kapott anyagot vákuum szárítószekrényben 30 ’C hőmérsékleten 3 óra hosszat szárítjuk, majd 0,25 mmes szitán átszitáljuk.
2. Példa g griseofulvint és 4 g crospovidont az 1. példában használt szitán átszitálunk, majd az elegyet 10 percig kevertetjük. Az elegyet nagy energiájú kolloidális malomba visszük, a malmot metilén-kloridot tartalmazó tartállyal kötjük össze egy szelepen keresztül. A szelepen keresztül metilén-klorid gőzt engedünk be az őrlőtérbe, és azt telítjük. Ezután a keveréket 2 óra hosszat őröljük, miközben a gőzzel való telítést biztosítjuk. Az őrlés befejezte után a kapott por részecskemérete 1 és 100 mikron között van.
A kapott por alakú terméket vákuum szárítószekrényben 30 ’C hőmérsékleten 3 óra hosszat szárítjuk, majd fenti szitán újra átszitáljuk.
3. Példa
2.5 g diacereint (op.: 217-218 ’C) és 7,5 g crospovidont az 1. példában alkalmazott szitán átszitálunk, majd a porelegyet nagy energiájú kolloidális malomba visszük. A malmot néhány másodpercig működtetjük, ily módon a port az őrlőgolyókkal elkeverjük. A malmot szelepen keresztül metilén-klorid tartalmú tartállyal kötjük össze, az őrlési teret az oldószer gőzével telítjük. Telített körülmények között folytatjuk az őrlést 1 óra hosszat. A kapott por szemcsemérete 1 és 100 mikron között van. A port 30 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk 3 óra hosszat, majd fenti szitán átszitáljuk és keverjük.
4. Példa g megestrol acetátot (op.: 214-216 ’C) és 10 g crospovidont az 1. példában alkalmazott szitán átszitálunk. A porelegyet elkeverjük, nagy energiájú kolloidális malomba visszük, a malom őrlőterét metilén-klorid gőzzel telítjük a szelep megnyitása révén. A szelep a malmot metilén-klorid tartállyal köti össze. A porkeveréket 4 óra hosszat őröljük, ezután a kapott por részecskemérete 1-100 mikron között van. A terméket vákuumban 30 ’C hőmérsékleten 3 óra hosszat szárítjuk, fenti szitán átszitáljuk, majd elkeverjük.
5. Példa
3.5 g megestrol-acetátot és 10,5 g mikronizált crospovidont az 1. példában alkalmazott szitán átszitálunk, a porelegyet jól elkeverjük, majd nagy energiájú kolloidális malomba visszük; a port vákuumban 80 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat szárítjuk Az őrlőteret metilén-klorid gőzzel telítjük, a malmot szelepen keresztül metilén-klorid tartállyal összekötve. Az őrlést 2 óra hosszat végezzük. Ezután a kapott por részecskemérete 0,1 és 50 mikron között van. A terméket vákuumban 30 ’C hőmérsékleten 3 óra hosszat szárítjuk, majd fenti szitán áttörjük és elkeverjük.
6. Példa g piroxicamot (op.: 198—200 ’C) és 12 g mikronizált crospovidont az 1. példában alkalmazott szitán átszitálunk. Az elegyet jól elkeverjük, majd nagy energiájú kolloidális malomba visszük; az őrlésteret metilén-klorid gőzzel telítjük, az őrlésteret szelepen keresztül kötjük össze egy metilén-klorid tartállyal. Az anyagkeveiéket 2 óra hosszat őröljük. Ezután a kapott por részecskemérete 0,1 és 50 mikron között van. A terméket vákuumban 30 ‘C hőmérsékleten 3 óra hoszszat szárítjuk, fenti szitán újra átszitáljuk, majd elkeverjük.
7. Példa g megestrol-acetátot (op.: 214-216 ’C) és 12 g béta-ciklodextrint (CHINOIN) az 1. példában alkalmazott szitán átszitálunk, a port elkeverjük, majd nagy energiájú kolloidális malomba visszük. A malom őrlőterét szelepen keresztül metilén- klorid tartályhoz kötjük. Az őrlési teret metilén-klorid gőzzel telítjük, majd a porkeveréket 2 óra hosszat őröljük Ezt követően a kapott termék részecskemérete 0,1 és 100 mikron között van. Aport vákuumban 30 ’C hőmérsékleten 3 óra hosszat szárítjuk, majd fenti szitán átszitáljuk és elkeverjük.
8. Példa g piroxicamot (op.: 198-200 ’C) és 9,16 g bétaciklodextrint külön-külön átszitálunk az 1. példában alkalmazott szitán. A port összekeverjük, majd nagy energiájú kolloidális malomba visszük. A malmot szelepen keresztül metilén-klorid tartállyal kötjük össze. Az őrlőteret metilén-klorid gőzzel telítjük, majd a port 1 óra hosszat őröljük. A kapott por részecskemérete 0,1 és 100 mikron között van. A kapott anyagot szárítjuk, fenti szitán újra átszitáljuk és elkeverjük.
9. Példa g piroxicamot és 3,05 g béta-ciklodextrint külőn-külön az 1. példában használt szitán átszitálunk, a két port összekeverjük, majd nagy energiájú kolloidális malomba visszük; a port 80 ’C hőmérsékletre melegítjük és 1 óra hosszat vákuumban szárítjuk. A malmot szelepen keresztül metilén-klorid tartállyal kötjük össze, az őrlési teret metilén-klorid gőzzel telítjük. A porkeveiéket 1 óra hosszat őröljük. Ezután a kapót por részecskemérete 0,1 és 100 mikron között van. A kapott port szárítjuk, a fenti szitán átszitáljuk, majd elkeveijük.
10. Példa g diltiazemet (op.: 207,5-212 ’C) és 9 g béta-ciklodextrin-polimert (epiklórhidrinnel keresztkötéseket képezve, CHINOIN) az 1. példában használt szitán átszitálunk, összekeverünk, majd nagy energiájú kolloidális malomba visszük. A malmot szelepen keresztül vízgőz tartállyal kötjük össze, az őrlésteret vízgőzzel telítjük, majd az őrlést 1 óra hosszat folytatjuk A kapott por részecskemérete 1 és 100 mikron között van. A kapott terméket vákuumban 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk, fenti szitán átszitáljuk, majd elkeverjük.
HU 203 468 Β
77. Példa g griseofulvint (op.: 220 ’C) és 9 g béta-ciklodextrin-polimert (epiklórhidrinnel keresztkötéseket képezve, CHINOIN) elegyítünk, a porelegyet az 1. példában használt szitán átszűrjük, elkeverjük, majd nagy energiájú kolloidális malomba visszük. A porelegyet vákuumban 100 ’C hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat, ezután az őrlőmalmot metilén-klorid gőzzel telítjük, majd az őrlést 2 óra hosszat folytatjuk. A kapott tennék részecskemérete 1 és 100 mikron között van. A terméket szárítjuk, fenti szitán átszitáljuk és összekeverjük.
72. Példa g piroxicamot (op.: 198-200 ’C) és 12 g szilíciumdioxidot (Si-60, MERCK) az 1. példában használt szitán átszitálunk, a porelegyet jól elkeverjük, majd nagy energiájú kolloidális malomba visszük. Az őrlésteret szelepen keresztül metilén-klorid tartállyal összekötjük, metilén-klorid gőzzel telítjük. Az őrlést 2 óra hosszat végezzük. A kapott termék részecskemérete 0,1 és 50 mikron között van. A terméket szárítjuk, fenti szitán átszitáljuk, majd elkeverjük.
13. Példa g niceigolint (op.: 136-138 ’C) és 9 g crospovidont az 1. példában használt szitán áttörünk, majd 10 percig jól elkeverjük. Az elegyet nagy energiájú kolloidális malomba visszük, az őrlőteret szelepen keresztül metilén-klorid tartállyal kapcsoljuk össze, majd metilén-klorid gőzzel telítjük. Az őrlést 3 óra hosszat végezzük, miközben a telítettséget biztosítjuk. A kapott por részecskemérete 1 és 100 mikron között van. A terméket vákuumban 30 ‘C hőmérsékleten 3 óra hoszszat szárítjuk, a fenti szitán átszitáljuk, majd elkeverjük.
14. Példa g nifedipint (op.: 172-174 ’C) és 5 g keresztkötésű nátrium-karboxi-metil-keményítőt 0,25 mm szitanyílású szitán átszitálunk; a kapott port elegyítjük. Az elegyet nagy energiájú kolloid malomba visszük. Az őrlőteret szelepen keresztül metilén-klorid gőzzel telítjük; ezután az elegyet 1 óra hosszat őröljük.
Az őrlés befejezte után a kapott termék részecskemérete 1 és 100 mikron között van.
A kapott anyagot vákuum szárítószekrényben szárítjuk, majd 0,25 mm szitanyílású szitán átszitáljuk és elkeverjük.
Az alább következő összehasonlító példákban ismert módon állítunk elő gyógyászati-hatóanyagot hordozós anyaggal elegyítve. A kapott tennék jellemzőit a példák után következő táblázatok foglalják össze.
A Példa g griseofulvint és 8 g crospovidont őriünk együttesen az 1. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy az elegyet őrlés közben nem telítjük metilén-klorid gőzzel.
B Példa g griseofulvint és 4 g crospovidont őriünk együttesen a 2. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy az őrlési teret nem telítjük metilén-klorid gőzzel.
C Példa
2fi g diacereint és Ifi g crospovidont őriünk együtt a 3. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy az őrlési teret nem telítjük metilén-klorid gőzzel.
D Példa g megestrol-acetátot és 10 g crospovidont őriünk együtt, a 4. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy az őrlési teret nem telítjük metilén-klorid gőzzel.
E Példa
3,5 g megestrol-acetátot és 10,4 g crospovidont őriünk együtt az 5. példában leírtak szerint, anélkül, hogy a port előzetesen 80 ’C-ra melegítenénk, és elmarad a metilén-klorid gőzzel való telítés is.
F Példa g piroxicamot és 12 g mikronizált crospovidont őriünk együtt a 6. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy a metilén- klorid gőzzel való telítés elmarad.
G Példa g megestrol-acetátot és 12 g béta-ciklodextririt pontosan a 7. példa szerint őriünk, anélkül, hogy azőrlési teret metilén- klorid gőzzel telítenénk.
H Példa g piroxicamot és 9,16 g béta-ciklodextrint őriünk együtt a 8. példában leírtak szerint, anélkül, hogy az őrlési teret metilén- klorid gőzzel telítenénk.
I Példa g piroxicamot és 3,05 g béta-ciklodextrint őriünk együtt a 9. példában leírtak szerint, anélkül azonban, hogy a porelegyet előzetesen 80 ’C hőmérsékleten melegítenénk, és elmarad az őrlési tér metilén-klorid gőzzel való telítése is.
L Példa g diltiazemet és 9 g keresztkötésű béta-cikfodextrin-polimert őriünk együtt a 10. példában leírták szerint, anélkül azonban, hogy az őrlési teret vízgőzzel telítenénk.
M Példa g griseofulvint és 9 g béta-ciklodextrin-polimert (epiklórhidrinnel keresztkötéseket képezve, CHINOIN) őriünk együtt all. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy a metilén-klorid gőzzel való telítés elmarad.
N Példa s g piroxicamot 12 g szilicium-dioxidot (SI-60) őriünk együtt a 12. példában leírtak szerint, azzal az
HU 203 468 Β eltéréssel, hogy az őrlőtér metilén-klorid gőzzel való telítése elmarad.
O Példa g nifedipint (op.: 172-174 ’C) és 5 g keresztkötésű nátrium-karboxi-metil-keményítőt őriünk a 14. példában leírtak szerint, azzal az eltéréssel, hogy az őrlőteret nem telítjük metilén- klorid gőzzel.
Vizsgálati módszerek
A fentiekben előállított találmány szerinti őrölt elegyeket, valamint az ismert módon előállított hasonló termékeket a következők szerint vizsgáljuk:
- meghatározzuk az oldékonyság mértékét;
- meghatározzuk a szolubilizáció sebességét;
- differenciális kalorimetriás vizsgálatot végzünk.
Oldékonyság vizsgálata
Az 1-14. példa alapján a találmány szerinti eljárással előállított hordozós gyógyszer-hatóanyagok oldékonyságának mértékét megvizsgálva az eredményeket az 1-10. táblázatban tüntetjük fel. Az összehasonlítási példákban (A-O) előállított porok vizsgálatát elvégezve az eredményeket ugyanitt adjuk meg.
A vizsgálatot az amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyv, USP XX 2. leírása szerint végezzük SOTAX készülékkel, 37 ’C hőmérsékleten, Beckman DU 65 típusú spektrofotométerrel. Minden esetben a vizsgált anyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy biztosítsuk az előírt feltételeket (a koncentráció 20%kal kisebb az oldékonyságnál).
A griseofulvin tartalmú terméket 900 ml 7,5 pH-jú pufferoldattal keverünk 150 fordulat/perc sebességgel; a spektrofotometriás mérést a hígított mintában 294 nm-en végezzük.
A diacerein tartalmú terméket 900 ml 55 pH-jú pufferoldattal keveijük 100 fordulat/perc sebességgel. A spektrofotometriás leolvasást 255 nm-en végezzük.
A megestrol-acetát tartalmú terméket 900 ml 5,2 pHjú foszfát pufferoldattal keverjük 150 fordulat/perc sebességgel. A koncentráció meghatározást magas nyomású folyadékkromatográfia segítségével, valamint SPECTRA PHYSICS Mód. SP 4290/SP 8800 berendezéssel végezzük; mobil fázisként acetonitril/HjO 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk 1 ml/perc folyási sebességgel, NO VÁPÁK C|8 oszlopot használva; detektorként W Mód. SP 8490 szerepel; a leolvasást 292 nm-en végezzük. A piroxicam tartalmú készítményt 900 ml 5,0 pH-jú pufferoldattal keverjük 100 fordulat/perc sebességgel; a spektrofotometriás leolvasást 356 nm-en végezzük.
A nifedipin tartalmú készítményt 900 ml 7,5 pH-jú pufferoldattal keverjük 150 fordulat/perc sebességgel; a spektrofotometriás leolvasást 356 nm-en végezzük.
Az 1—10. táblázat adataiból kitűnik, hogy minden hatóanyag és minden segédanyag esetében az oldódás sebessége nagyobb volt a találmány szerinti eljárással előállított porelegynél, mint az ismert módon előállított porelegyek esetében.
1. Táblázat
1:2 tömegarányú griseofulvin/crospovidon tartalmú termék oldékonyságának vizsgálata
Idő percben Griseofulvin koncentráció (pg/ml)
Összehasonlító készítmény (A példa) Találmány szerinti készítmény (1. példa)
5 3,67 4,37
10 5,25 6,10
15 6,05 6,84
20 6,32 7,13
30 6,71 7,41
40 6,78 7,51
60 6,97 7,70
A feltűntetett értékek legalább három mérés középértékét képezik, átlagos C.V.: 5-7%.
2. Táblázat
1:1 tömegarányú griseofulvin/crospovidon tartalmú tennék oldékonyságának vizsgálata
Idő percben Griseofulvin koncentráció (pg/ml)
Összehasonlító készítmény (B példa) Találmány szerinti készítmény (2. példa)
5 2,90 3,05
10 3,75 4,32
15 4,40 5,10
20 4,85 5,50
30 5,23 5,82
40 5,45 6,15
A feltüntetett értékek legalább három mérés közé pértékét képezik, átlagos C.V.: 5-6%.
3. Táblázat
1:3 tömegarányú diacerein/crospovidon tartalmú tennék oldékonyságának vizsgálata
Idő percben Diacerein koncentráció (pg/ml)
Összehasonlító készítmény (C példa) Találmány szerinti készítmény (3. példa)
1 9,78 11,89
3 13,64 19,83
5 15,27 23,02
10 17,08 24,51
15 18526 25,45
30 19,47 26,01
45 21,95 25,17
60 23,01 26,70
A feltüntetett értékek legalább három mérés középértékét képezik, átlagos C.V.: 6%.
HU 203 468 Β
4. Táblázat
1:3 tömegarányú megestrol-acetát/crospovidon tartalmú tennék oldékonyságának vizsgálata
7. Táblázat
1:3 tömegarányú piroxicam/p-ciklodextrin tartalmú tennék oldékonysági vizsgálata
Idő Megestrol-acetát koncentráció (pg/ml) 5 Idő Piroxicam koncentráció (pg/ml)
percben Összehasonlító készítmény (E példa) Találmány szerinti készítmény (5. példa) percben Összehasonlító készítmény (I példa) Találmány szerinti készítmény (9. példa)
5 0,143 0,150 10 10 0,100 2,15
10 0,262 0,306 15 0,107 2,73
20 0354 0382 20 0,134 3,28
30 0,387 0,418 30 0,150 3,34
45 0,401 0,454 40 0,157 3,49
60 0,405 0,462 15 60 0,165 3,59
90 0,401 0,462 120 0,169 3,68
120 0,413 0,465
A feltüntetett értékek legalább három mérés közéA feltüntetett értékek legalább három mérés közé- pértékét képezik, átlagos C.V.: 6%.
pértékét képezik, átlagos C.V.: 6%. 20
8. Táblázat
5. Táblázat
1:3 tömegarányú piroxicam/crospovidon tartalmú tennék oldékonysági vizsgálata
1:3 tömegarányú griseofulvin/keresztkötéses β- ciklodextrin tartalmú tennék oldékonysági vizsgálata
Idő percben Piroxicam koncentráció (mg/ml)
Összehasonlító készítmény (F példa) Találmány szerinti készítmény (6. példa)
5 1,11 2,09
10 1,77 2,70
15 233 2,88
20 233 3,01
30 2,61 3,03
40 2,72 3,03
60 2,72 334
Idő Griseofulvin koncentráció (pg/ml)
percben Összehasonlító készítmény (M példa) Találmány szerinti készítmény (11. példa)
5 1,00 1,82
10 1,78 2,46
15 237 2,98
20 2,69 3,48
30 3,34 4,01
60 436 4,41
A feltüntetett értékek legalább három mérés középértékét képezik, átlagos C.V.: 6%.
6. Táblázat
1:3 tömegarányú megestrol-acetát/P-ciklodextrin tartalmú tennék oldékonysági vizsgálata
A feltüntetett értékek legalább két mérés középértékét képezik, átlagos C.V.: 2-3%.
9. Táblázat
1:3 tömegarányú piroxicam/szilícium-dioxid géltartalmú termék oldékonysági vizsgálata
Idő Piroxicam koncentráció (pg/ml)
Idő Megestrol-acetát koncentráció (pg/ml)
percben Összehasonlító készítmény (G példa) Találmány szerinti készítmény (7. példa)
5 0,017 0,033
10 0,028 0,056
20 0,048 0,108
30 0,0961 0,135
45 0,121 0,168
60 0,151 0,199
90 0,187 0340
120 0,208 0372
A feltüntetett értékek legalább három mérés középértékét képezik, átlagos C.V.: 9%.
percben Összehasonlító készítmény (N példa) Találmány szerinti készítmény (12. példa)
5 0,44 0,81
10 0,80 1,37
15 1,08 1,62
20 137 1,74
30 1,48 1,97
40 1,60 2,09
60 1,80 2,30
120 2,04 2,78
A táblázatban feltüntetett értékek két párhuzamos mérés középértékét jelölik; a kapott C.V.: 5-7%.
HU 203 468 Β
10. Táblázat
1:5 tömegarányú nifedipin/keresztkötéses nátriumkarboxi-metil- keményítő tartalmú tennék oldékonysági vizsgálata
Idő Nifedipin koncentráció (pg/ml) percben Összehasonlító Találmány szerinti készítmény készítmény (O példa) (14. példa)
15 1,65 2,98
30 2,05 3,35
60 2,62 3,90
90 2,94 3,93
120 3,08 3,97
A táblázatban feltűntetett értékek két párhuzamos mérés középértékét jelölik; a kapott C.V.: 5-7%.
Szolubilizációs sebesség vizsgálata
A szolubilizációs sebességet olyan körülmények között vizsgáljuk, hogy a vizsgált hatóanyagot az oldékonyságához viszonyítva feleslegben alkalmazzuk. A méréseket az alábbiak szerint végezzük: Az együtt őrölt terméket 40-50 ml, előre felmelegített pufferoldatot tartalmazó edénybe visszük; az edényeket 37 ‘C hőmérsékletre beállított CELLÁI szekrénybe helyezzük és 100-150 fordulat/perc sebességgel kevertetjük. A vizsgálati anyagból időnként alikvot részt veszünk ki, ezt megszűrjük, az oldatot BECKMAN DU 65 típusú spektrofotométerrel vizsgáljuk.
mg megestrol-acetát tartalmú terméket 50 ml,
5,5 pH-jú pufferoldatba viszünk; a spektrofotometriás mérést 296 nm-en végezzük 4 cm méretű küvettában. A keverést 150 fordulat/perc sebességgel végezzük.
1,04 g piroxicam tartalmú terméket 40 ml, 5,0 pH-jú pufferoldathoz adunk, az elegyet 100 fordulat/perc sebességgel kevertetjük. A spektrofotometriás leolvasást 356 nm-en végezzük.
A 10. és 11. táblázatból kitűnik, hogy minden esetben a szolubilizációs sebesség nagyobb volt a találmány szerinti eljárással előállított termékeknél, mint az ismert módon előállítót összehasonlító anyagoknál.
10. Táblázat
1:2 tömegarányú megestrol-acetát/crospovidon tartalmú tennék szolubilizációs sebességének vizsgálata
Idő Megestrol-acetát koncentráció (pg/ml) percben Összehasonlító Találmány szerinti készítmény készítmény (D példa) (4. példa)
15 szec 5,76 6,96
30szec 7,73 12,96
45 szec 8,80 11,19
1 perc 9,01 16,21
Idő percben Megestrol-acetát koncentráció (pg/ml)
Összehasonlító készítmény (D példa) Találmány szerinti készítmény (4. példa)
3 perc 9,95 19,50
5 perc 11,71 16,38
15 per 11,74 22,19
1 óra 11,01 25,84
11. Táblázat
1:9,16 tömegarányú piroxicam-p-ciklodextrin tartalmú tennék szolubilizációs sebességének vizsgálata
Idő Piroxicam koncentráció (pg/ml)
percben Összehasonlító készítmény (H példa) Találmány szerinti készítmény (8. példa)
30 sec 99,8 200,5
1 perc 142,8 198,5
2 perc 148,4 248,4
5 perc 165,6 292,9
10 perc 157,7 266,5
15 perc 132,1 251,4
30 perc 97,8 239,6
60 perc 993 211,0
Differenciális kalorimetriás mérések
A találmány szerinti eljárással előállított termékek további jellegzetessége, hogy nagy energiájú kristályos állapotban vannak, amit alacsony olvadáspont, továbbá alacsony fúziós hőérték igazol.
Az olvadáspontcsökkenés a nanométeres méretű finom kristályok (nanokristályok) képződésével van kapcsolatban (F. Carli és társai: Proceedings of 13th Controlled Release Bioactive Materials Symposium, Norfolk, USA, 1986: Proceedings of Ind. Pharm. Techn. Conf., London 1988).
A 12. táblázat a találmány szerinti eljárással előállított termékek termoanalitikai vizsgálati eredményeit foglalja össze.
A vizsgálatokhoz Mettler féle TA 3000 típusú differenciális kalorimétert használunk (Svájc); a mérésekhez nitrogéngázt áramoltatunk át, a melegítés mértéke 10 ’C/perc. Ugyanezen táblázat foglalja Össze az ismert módon előállított összehasonlítási anyagnál és magánál a kristályos hatóanyagnál kapott eredményeket Az eredmények azt igazolják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított termékek olvadáspontja lényegesen alacsonyabb hőmérsékleten van, mint az ismert eljárással előállított termékeké.
HU 203 468 Β
12. Táblázat
Differenciál kalorimetriás vizsgálati eredmények
Termális jellegzetességek Op. Fúziós hő
Griseofulvin
önmagában: csak 1 csúcs Griseofulvin/crospovidon 1:2 tömegarányban: 219,8 ’C 120,4 J/g
A* példa csak 1 csúcs 203,4 ’C 57,4 J/g
lb példa 2 csúcs 204,1 ’C 190,0 ’C 25,8 J/g 38,7 J/g
Megestrol-acetát
önmagában: csak 1 csúcs 217,5 ’C 83,5 J/g
Megestrol-acetát/crospovidon 1:2 tömeg-
arányban:
Da példa csak 1 csúcs 205,2 ’C 34,7 J/g
4b példa csak 1 csúcs 193,1 ’C 36,9 J/g
Megestrol-ace- tát/p-ciklodextrin 1:3 tömegarányban: Ga példa csak 1 csúcs 218,7 ’C 83,4 J/g
7b példa csak 1 csúcs 215,6 ’C 82,7 J/g
a ismert módon előállított tennék b találmány szerinti eljárással előállított tennék

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás javított oldékonyságú hordozós gyógyszerkészítmények előállítására, ahol por alakú hatóanyagot és por alakú hordozóanyagot elkeverünk, célszerűen gázmentesítünk, majd az elegyet malomban együtt őröljük, az együttes őrlés után kapott terméket vákuumban szárítjuk, és a terméket átszitálva a csomókat eltávolítjuk, azzal jellemezve, hogy az őrlésteret egy vagy több oldószer gőzével telítjük a hatóanyagot szolubilizáló vagy a hordozóanyag felületére abszorbeálódó oldószerrel, majd az őrlést 0,25-4 óra hosszat folytatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként gyulladásgátló anyagot, analgetikumot, trankvillánsokat, szedativumot, vagy orális antitumor hatóanyagot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként griseofulvint, piroxicamot, diacereinfi diltiazemet, megestrol-acetátot, nifedipint vagy nicergolint alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozóanyagként vízben duzzadó keresztkötésű polimert, így crospovidont, keresztkötésű polimer-ciklodextrint, keresztkötésű nátríum-karboxi-metil-keményítőt vagy β-ciklodextrint alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozóanyagként vizoldékony komplexképző szert, így β-ciklodextrint alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hordozóanyagként nagy felületű és/vagy nagy porozitású szerveden anyagot, így szilikagélt alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hordozóanyag és a hatóanyag tömegaránya 100:1 és 1:10 között van. *
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hordozóanyag és a hatóanyag tömegaránya 10:1 és 1:1 között van. '
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet vagy metilén-kloridot alkalmazunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy malomként nagy energiájú őrlőberendezést, rotációs malmot, nagy vibrációs malmot, golyósmalmot, görgősmalmot, mozsaras malmot vagy bolygósmalmot alkalmazunk.
HU896191A 1988-11-28 1989-11-27 Process for producing pharmaceutical compositions on carrier with improved solubility HU203468B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8822770A IT1227626B (it) 1988-11-28 1988-11-28 Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU896191D0 HU896191D0 (en) 1990-02-28
HUT52366A HUT52366A (en) 1990-07-28
HU203468B true HU203468B (en) 1991-08-28

Family

ID=11200272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU896191A HU203468B (en) 1988-11-28 1989-11-27 Process for producing pharmaceutical compositions on carrier with improved solubility

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5354560A (hu)
EP (1) EP0371431B1 (hu)
JP (1) JP2823170B2 (hu)
KR (1) KR900007398A (hu)
AT (1) ATE123940T1 (hu)
CA (1) CA2004064C (hu)
DE (1) DE68923157T2 (hu)
DK (1) DK175684B1 (hu)
ES (1) ES2076192T3 (hu)
FI (1) FI895693A0 (hu)
HU (1) HU203468B (hu)
IL (1) IL92454A (hu)
IT (1) IT1227626B (hu)
PT (1) PT92416B (hu)
RU (2) RU1837868C (hu)
YU (1) YU221189A (hu)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5569469A (en) * 1984-10-16 1996-10-29 Vectorpharma International, S.P.A. Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
IT1241088B (it) * 1990-03-27 1993-12-29 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche
HU210921B (en) * 1990-03-28 1995-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them
IT1246188B (it) * 1990-07-27 1994-11-16 Resa Farma Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute.
IT1243745B (it) * 1990-10-17 1994-06-21 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche transdermali contenenti farmaco e/o agente promotore dell'assorbimento cutaneo supportato su particelle microporose e microsfere polimeriche e loro preparazione.
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
EP0519428B1 (en) * 1991-06-21 2000-09-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclodextrin compositions with fumagillol derivates
WO1993025190A1 (en) * 1992-06-10 1993-12-23 Eastman Kodak Company Surface modified nsaid nanoparticles
IT1255462B (it) * 1992-07-28 1995-11-02 Grazia Maffione Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
HU213200B (en) 1993-05-12 1997-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
GB9316580D0 (en) * 1993-08-10 1993-09-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5684121A (en) * 1994-12-06 1997-11-04 Isp Investments Inc. N-vinyl lactam polymer containing tablets of low friability and high rate of dissolution
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5759577A (en) * 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5612053A (en) 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
PT822808E (pt) * 1995-04-20 2000-12-29 Eurand Int Composito com glicolato de amido e sodio como material de suporte e produtos seus derivados
US20050267302A1 (en) * 1995-12-11 2005-12-01 G.D. Searle & Co. Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
US5686133A (en) * 1996-01-31 1997-11-11 Port Systems, L.L.C. Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals
HUP9600758A2 (en) * 1996-03-27 1998-03-02 Cyclolab Ciklodextrin Kutato F Diclofenac composition of diminished gastrointestinal irritation and enhanced biological resorption
US6048547A (en) * 1996-04-15 2000-04-11 Seth; Pawan Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
DE69733664T3 (de) 1996-04-19 2011-04-14 Grifols Inc. (n.d. Ges.d.Staates Delaware), Los Angeles Verfahren zur INaktivierung von Viren und Lyophilisierung von Blutproteinen
FR2757397B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-05 Mazal Pharma Composition pharmaceutique a base de rheine ou de diacerheine a biodisponibilite amelioree
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
US6797289B2 (en) * 1998-02-13 2004-09-28 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6451771B1 (en) 1999-02-12 2002-09-17 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents anti-catabolic agents and antioxidant agents for protection treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US20070141181A1 (en) 1998-02-13 2007-06-21 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6086242A (en) * 1998-02-27 2000-07-11 University Of Utah Dual drive planetary mill
US6197347B1 (en) 1998-06-29 2001-03-06 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage for the controlled release of analgesic
US6524620B2 (en) 1998-07-20 2003-02-25 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
FR2786100B1 (fr) * 1998-11-24 2002-03-01 Aventis Laboratoire Nouvelle application therapeutique de la nicergoline
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
AU2041101A (en) * 1999-12-08 2001-06-18 Pharmacia Corporation Eplerenone crystalline form
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
JP2003523954A (ja) * 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
US20030083493A1 (en) * 1999-12-08 2003-05-01 Barton Kathleen P. Eplerenone drug substance having high phase purity
US20060153914A1 (en) * 1999-12-10 2006-07-13 Biovail Laboratories International S.R.L. Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US7108866B1 (en) 1999-12-10 2006-09-19 Biovall Laboratories International Srl Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
AR035642A1 (es) 2000-05-26 2004-06-23 Pharmacia Corp Uso de una composicion de celecoxib para el alivio rapido del dolor
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
ATE526973T1 (de) 2001-06-18 2011-10-15 Noven Pharma Verbesserte arzneimittelabgabe in transdermalen systemen
EA006777B1 (ru) * 2001-06-22 2006-04-28 Пфайзер Продактс Инк. Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
ES2295379T3 (es) * 2001-06-29 2008-04-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Procedimiento de activacion termodinamica de medicamentos insolubles en agua cargados en polimeros reticulados.
US20030073609A1 (en) 2001-06-29 2003-04-17 Pinkerton Thomas C. Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances
WO2003026662A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Pharmacia Corporation Solid-state forms of n-(2-hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidinyl)-3-(4-chlorophenyl)pyrazole
EP1469832B2 (en) * 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
AU2003230885A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-27 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate megestrol formulations
US7101576B2 (en) 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US9101540B2 (en) * 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
ITMI20021074A1 (it) * 2002-05-20 2003-11-20 Actimex S R L Composizione ternaria comprendente una sostanza attiva e processo di comacinazione per la sua preparazione
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
DE10259640A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-08 Hager & Werken Gmbh & Co Kg Einfärbemittel zur Sichtbarmachung von Plaque-Bildung auf Zähnen sowie Verfahren zur Herstellung eines solchen Einfärbemittels
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
ES2414084T3 (es) * 2003-02-24 2013-07-18 Pharmaceutical Productions Inc. Sistema de administración de fármacos por vía transmucosa
US9358296B2 (en) 2003-02-24 2016-06-07 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US10172810B2 (en) 2003-02-24 2019-01-08 Pharmaceutical Productions, Inc. Transmucosal ketamine delivery composition
US9498454B2 (en) 2003-02-24 2016-11-22 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US9254294B2 (en) 2003-02-24 2016-02-09 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal hormone delivery system
DE60309356T2 (de) * 2003-06-27 2007-08-30 Bioprogress S.P.A. Zusammensetzung, durch zusammen vermahlen eines wirkstoffes mit einem n-vinyl-2-pyrrolidon/vinylacetatkopolymers erhältlich
PT1558582E (pt) 2003-07-22 2006-05-31 Arena Pharm Inc Derivados de diaril- e aril-heteroaril-ureia como moduladores do receptor de serotonina 5-ht2a uteis para a profilaxia e tratamento de desordens relacionadas com o mesmo
CA2532931A1 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
KR20080024213A (ko) * 2005-06-22 2008-03-17 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 메게스트롤 제제
JP5823093B2 (ja) 2006-03-28 2015-11-25 ジャヴェリン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 低投与量のジクロフェナク及びβ−シクロデキストリンの配合物
US20070232567A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Curtis Wright Formulations Of Low Dose Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs And Beta-Cyclodextrin
AU2016203251B2 (en) * 2006-06-30 2017-11-16 Iceutica Pty Ltd Methods for the Preparation of Biologically Active Compounds in Nanoparticle Form
IN2014MN00380A (hu) * 2006-06-30 2015-06-19 Iceutica Pty Ltd
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
ES2421237T7 (es) 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
ES2560899T3 (es) * 2007-09-14 2016-02-23 Wockhardt Limited Composiciones de diacereína
US20100285114A1 (en) * 2007-09-27 2010-11-11 Rahul Dabre Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
CA2926563A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
WO2009048940A2 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Diacerein pharmaceutical formulations
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
PT2364142T (pt) 2008-10-28 2018-04-23 Arena Pharm Inc Composições de um modulador do recetor da serotonina 5-ht2a para o tratamento de distúrbios com ele relacionados
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
KR20110110097A (ko) * 2008-10-28 2011-10-06 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 수난용성 성분을 위한 메조포러스 물질 부형제
US7828996B1 (en) * 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
CA2759125C (en) 2009-04-24 2017-08-15 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of indomethacin
WO2010148158A1 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 Isp Investments Inc. A process for preparation of stable, microencapsulated and sustained release biocidal actives and composition thereof
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
JP5870775B2 (ja) * 2011-05-11 2016-03-01 ライオン株式会社 錠剤及びその製造方法
EP2748146B1 (en) 2011-07-22 2017-03-08 ChemoCentryx, Inc. A crystalline form of the sodium salt of 4-tert-butyl-n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide
JP6166721B2 (ja) 2011-07-22 2017-07-19 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の多形
KR101378951B1 (ko) * 2011-07-29 2014-03-31 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 생체이용률이 향상된 초산 메게스트롤 분말을 포함하는 경구투여용 제제 및 이의 제조방법
EP2751094B1 (en) 2011-09-01 2018-06-20 Glaxo Group Limited Novel crystal form
KR20130025851A (ko) * 2011-09-02 2013-03-12 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 메게스트롤 속붕해정 및 이의 제조 방법
US20140371318A1 (en) * 2011-12-23 2014-12-18 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally-disintegrating formulations of flurbiprofen
WO2013100881A2 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Combined pharmaceutical formulation containing diacerein
ITMI20120092A1 (it) 2012-01-26 2013-07-27 Micro Macinazione S A Compositi di inclusione farmaco-carrier preparati con processo di attivazione meccano-chimica mediante mulini a getto di fluido ad alta energia
HUE051406T2 (hu) 2012-11-14 2021-03-01 Grace W R & Co Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
KR102493854B1 (ko) 2014-06-25 2023-01-30 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 (s)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-n-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1h)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 결정질 염
EP3191480A1 (en) 2014-09-08 2017-07-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
KR20180064373A (ko) 2015-07-15 2018-06-14 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 신경퇴행성 질환과 관련된 환각의 예방 및 치료에 유용한 5-ht2a 세로토닌 수용체의 조절자로서의 다이아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3079303A (en) * 1958-12-11 1963-02-26 Smith Kline French Lab Basic tablet granulation and process of using same
NO98434A (hu) * 1959-04-30
US3328256A (en) * 1963-05-27 1967-06-27 William E Gaunt Spherical beads and their production
NL6414091A (nl) * 1964-12-04 1966-06-06 Organon Nv Werkwijze voor het vloeibaar maken van poeders alsmede de aldus verkregen poeders
JPS5132719A (en) * 1974-09-13 1976-03-19 Yoshinobu Nakai Iyakuhinnoshorihoho
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US4037794A (en) * 1974-09-23 1977-07-26 Dierks & Sohne Granulation apparatus
DE2742442C3 (de) * 1977-09-21 1980-03-06 Balcke-Duerr Ag, 4030 Ratingen Elastische Kupplung
JPS5849428A (ja) * 1981-09-16 1983-03-23 Takeda Chem Ind Ltd 細粒剤の製造法
DE3485000D1 (de) * 1983-06-28 1991-10-10 Takeda Chemical Industries Ltd Gemahlene mischung.
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8403359D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US4837031A (en) * 1987-09-17 1989-06-06 Mallinckrodt, Inc. Compositions containing ibuprofen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0371431A3 (en) 1991-10-09
DE68923157T2 (de) 1995-11-09
KR900007398A (ko) 1990-06-01
FI895693A0 (fi) 1989-11-28
IT1227626B (it) 1991-04-23
DK595889D0 (da) 1989-11-27
US5354560A (en) 1994-10-11
RU2097027C1 (ru) 1997-11-27
HUT52366A (en) 1990-07-28
EP0371431B1 (en) 1995-06-21
JP2823170B2 (ja) 1998-11-11
CA2004064C (en) 2000-02-08
YU221189A (en) 1991-06-30
HU896191D0 (en) 1990-02-28
RU1837868C (ru) 1993-08-30
JPH02184621A (ja) 1990-07-19
ES2076192T3 (es) 1995-11-01
IL92454A (en) 1994-06-24
CA2004064A1 (en) 1990-05-28
IL92454A0 (en) 1990-08-31
US5449521A (en) 1995-09-12
PT92416A (pt) 1990-05-31
IT8822770A0 (it) 1988-11-28
DK175684B1 (da) 2005-01-17
DK595889A (da) 1990-05-29
DE68923157D1 (de) 1995-07-27
PT92416B (pt) 1995-08-09
EP0371431A2 (en) 1990-06-06
ATE123940T1 (de) 1995-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203468B (en) Process for producing pharmaceutical compositions on carrier with improved solubility
US5569469A (en) Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
CA3019257C (en) A pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
US5225192A (en) Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
KR0175934B1 (ko) 피록시캄/사이클로덱스트린 복합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CA2837232A1 (en) Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
KR0148006B1 (ko) 용해속도를 증가시키기에 적합한 형태로 중합체 기재로 지지된 저가용성약제 및 이의 제조방법
JP2948886B2 (ja) 改良された溶解特性を有する医薬組成物
JPH11503749A (ja) 支持剤であるデンプングリコール酸ナトリウムとの複合物およびその製品
Zoghbi et al. Carvedilol solubility enhancement by inclusion complexation and solid dispersion
Acerbi et al. Biopharmaceutical optimisation of β-cyclodextrin inclusion compounds
Muthyala et al. Systematic development and characterization of liquisolid compacts of atorvastatin-glipizide binary mixture to achieve enhanced dissolution and stability profile
Singh Systematic Development and Characterization of Liquisolid Compacts of Atorvastatin-Glipizide Binary Mixture to Achieve Enhanced Dissolution and Stability Profile
WO2004019989A1 (fr) Compose d'inclusion a base de nateglinide

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: EURAND INTERNATIONAL S.P.A., IT

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees