KR20080024213A - 나노입자형 메게스트롤 제제 - Google Patents

나노입자형 메게스트롤 제제 Download PDF

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KR20080024213A
KR20080024213A KR1020087001652A KR20087001652A KR20080024213A KR 20080024213 A KR20080024213 A KR 20080024213A KR 1020087001652 A KR1020087001652 A KR 1020087001652A KR 20087001652 A KR20087001652 A KR 20087001652A KR 20080024213 A KR20080024213 A KR 20080024213A
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nanoparticulate
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더글라스 호비
존 프루이트
투울라 리데
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엘란 파마 인터내셔널 리미티드
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Abstract

본원 발명은 메게스트롤을 포함하는 나노입자형 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 메게스트롤 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
메게스트롤, 나노입자

Description

나노입자형 메게스트롤 제제{Nanoparticulate megestrol formulations}
관련 출원에 대한 정보
이 출원은 2002년 4월 12일에 출원된 미국 가출원 제60/371,680호 및 2002년 12월 3일에 출원된 미국 가출원 제60/430,348호에 대한 우선권 이익을 주장하는, 2003년 4월 14일에 출원된 일부 계속 출원 제10/412,669호인 2005년 3월 30일에 출원된 일부 계속 출원 제11/093,149호의 일부 계속 출원이다. 또한, 이 출원은 2005년 6월 22일에 출원된 미국 가출원 제60/693,127호의 우선권 이익을 주장한다.
본원 발명은 메게스트롤(megestrol) 및 바람직하게는 약물의 표면에 회합되어 있는(associated) 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함하는 나노입자형(nanoparticulate) 조성물에 관한 것이다. 나노입자형 메게스트롤 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는다. 상기 조성물의 제조 방법과 사용 방법이 또한 본원 발명에 포함된다. 또한, 본원 발명은 HIV/AIDS, 암, 화학요법(chemotherapy), 또는 관련 상태 또는 치료로 인한 식욕 감퇴(anorexia)/악액질(cachexia)을 포함하는 식욕 감퇴 및/또는 악액질의 결과로, 체중 감소 및/또는 감소된 식욕으로 문제가 있는 객체에서 식욕을 증가시키고 및/또는 체중 증가(weight gain)를 초래하는 방법에 관한 것이다.
A. 나노입자형 활성제( active agent ) 조성물에 관한 종래 기술
미국등록특허 제5,145,684호(" '684 특허 ")에서 최초로 개시된 나노입자형 활성제 조성물은 비-가교결합된(non-crosslinked) 표면 안정화제의 표면에 흡착하고 있거나 또는 회합되어(associated) 있는, 난용성(poorly soluble) 치료용 약물 또는 진단용 약물을 포함하는 입자이다. '684 특허는 메게스트롤의 나노입자형 조성물을 기술하고 있지 않다.
나노입자형 활성제 조성물의 제조 방법은 예를 들면, "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호 및 제5,862,999호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호;및 "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에 개시되어 있다. 또한, 나노입자형 활성제 조성물은 예를 들면, "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 이온성 구름 점 개조자(ionic cloud point modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,298,262호; "동결건조시 입자 크기 성장을 줄이는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,302,401호; "의학 화상(medical imaging)에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,318,767호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용한, 나노입자형 X-레이 혈액 풀(Blood Pool) 조영제 약물을 위한 신규 제형"에 관한 미국등록특허 제5,326,552호; "요오드화된 아로마틱 프로판디오에이트를 사용하는 X-레이 영상 방법"에 관한 미국등록특허 제5,328,404호; "하전된 포스포리피드의 나노입자형 집적을 줄이기 위한 용도"에 관한 미국등록특허 제5,336,507호; "입자 집적을 차단하고 안정성을 높이기 위한 Olin 10-G을 포함하는 제형"에 관한 미국등록특허 제5,340,564호; "멸균시 나노입자형 집적을 최소화기 위한 비-이온성 구름 점 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,346,702호; "매우 작은 자성-덱스트란 입자의 제조 및 자성 특성"에 관한 미국등록특허 제5,349,957호; "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 정제된 표면 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,352,459호; "표면 개조된 항암성 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,399,363호와 제5,494,683호; "핵자기 공명 증가 약물(Magnetic Resonance Enhancement Agent)로서 수(水) 불용성이고 비-자성인 망간 입자"에 관한 미국등록특허 제5,401,492호; "틸록사폴(Tyloxapol)의 나노입자형 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,429,824호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용하여 나노입자형 X-레이 혈액 풀 조영제 약물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,447,710호; "의학 화상에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,451,393호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,466,440호; "집적을 줄이는, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 혼합 카르바믹 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,472,683호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 다이머"에 관한 미국등록특허 제5,500,204호; "나노입자형 NSAID 제형"에 관한 미국등록특허 제5,518,738호; "X-레이 조영제 약물로 사용하기 위한 나노입자형 아이오도디파미드(Iododipamide) 유도체"에 관한 미국등록특허 제5,521,218 호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 디아트리족시 에스테르(diatrizoxy ester)"에 관한 미국등록특허 제5,525,328호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "표면 개조된 NSAID 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,552,160호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,560,931호; "나노입자를 위한 표면 개조자인 폴리알킬렌 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,565,188호; "나노입자 조성물의 안정화제 코팅인 술페이트된 비-이온성 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,569,448호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,571,536호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형 진단용 혼합된 카르복시 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,573,749호; "진단용 영상 X-레이 조영제"에 관한 미국등록특허 제5,573,750호; "보호 오버코팅(Protective Overcoat)이 있는 재분산가능한 나노입자형 필름 매트릭스"에 관한 미국등록특허 제5,573,783호; "고 분자량의 선형 폴리(에틸렌옥사이드) 폴리머에 의해 안정화된 나노입자를 사용한, GI 관(GI tract) 내에 부위-특이적 부착"에 관한 미국등록특허 제5,580,579호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 치료용 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,585,108호; "나노입자형 조성물을 위한 안정화제 코팅으로서 부틸렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,587,143호; "분산액 안정화제인 하이드록시프로필 셀룰로오스로 밀링된 나프록센"에 관한 미국등록특허 제5,591,456호; "비- 이온성 및 음이온성 안정화제로 안정화된 신규 바륨 염 제형"에 관한 미국등록특허 제5,593,657호; "나노결정을 위한, 당에 기초하는 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,622,938호; "경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 및 경구 위장관 치료제의 개선된 제형"에 관한 미국등록특허 제5,628,981호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형의 진단용으로 혼합된 카르보닉 무수물(Carbonic Anhydride)"에 관한 미국등록특허 제5,643,552호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "이부프로펜의 R(-) 에난티오머를 포함하는 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,718,919호; "바클로메타손 나노입자 분산액을 포함하는 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제5,747,001호; "정맥 내로 투여된 나노입자형 제형에 의해 유도된 부정적 생리 반응의 감소"에 관한 미국등록특허 제5,834,025호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형"에 관한 미국등록특허 제6,045,829호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,068,858호; "나노입자형 나프록센의 주사가능한 제형"에 관한 미국등록특허 제6,153,225호; "나노입자형 나프록센의 신규 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,165,506호; "인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 사용하는 포유동물 치료 방법"에 관한 미국등록특허 제6,221,400호; "나노입자형 분산액을 포함하는 네뷸라이즈된(Nebulized) 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,264,922호; "나노입자형 조성물 에서 결정 성장 및 입자 집적을 차단하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,267,989호; "PEG-유도체화된 리피드의, 나노입자형 조성물을 위한 표면 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제6,270,806호; "속효성으로 분해되는 경구용 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,316,029호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합(Synergistic Combination)을 포함하는 고형 투여를 위한 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호; "양이온성 표면 안정화제를 포함한 생체 부착성(bioadhesive) 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,428,814호; "소규모 밀링"에 관한 미국등록특허 제6,431,478호; 및 "약물 전달을 상부 및/또는 하부 위장관으로 표적화하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,432,381호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 나노입자형 분산액"에 관한 미국등록특허 제6,592,903호; "위생적인 습식 밀링 장치"에 관한 미국등록특허 제6,582,285호; "무정형 사이클로스포린을 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,656,504호; "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,742,734호; "소규모 밀링 및 그 방법"에 관한 미국등록특허 제6,745,962호; "나노입자형 약물의 액체형 액적 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,811,767호; "급속 방출성(immediate release)과 제어된 방출성(controlled release)의 조합을 포함하는 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,908,626호; "표면 안정화제로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,969,529호; 및 "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,976,647호에서 개시되어 있고, 이들 모든 특허는 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
또한, "제어 방출성 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20020012675 A1; "나노입자형 파이브레이트(Fibrate) 제제"에 관한 미국공개특허 제20050276974; "표면 안정화제로 펩티드를 갖는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050238725; "나노입자형 메게스테롤(megestrol) 제제"에 관한 미국공개특허 제20050233001; "나노입자형 활성제 전달을 표적으로 하는 항체를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법"에 관한 미국공개특허 제20050147664; "신규 메탁살론(metaxalone) 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050063913; "실데나필 유리 염기의 신규 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050042177; "겔 안정화된 나노입자형 활성제 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050031691; "신규 글리피지드(glipizide) 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050019412; "신규 그리세오풀핀 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050004049; "나노입자형 토피라메이트 제제"에 관한 미국공개특허 제20040258758; "안정한 나노입자형 활성제의 액체 투여 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040258757; "나노입자형 멜록시캄 제제"에 관한 미국공개특허 제20040229038; "신규 플루티카손 제제"에 관한 미국공개특허 제20040208833; "조성물 및 물질을 밀링하는 방법"에 관한 미국공개특허 제20040195413; "풀루란을 포함하는 고체 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20040156895; "신규 니메술리드 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040156872; "신규 트리암시놀론 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040141925; "신규 니페디핀 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040115134; "저 밀도 지질 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20040105889; "고 체 나노입자형 활성제의 감마 조사"에 관한 미국공개특허 제20040105778; "신규 벤조일 페록시드 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040101566; "나노입자형 베클로메타손 디프로피오네이트 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040057905; "혈관신생 억제제의 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040033267; "나노입자형 스테롤 제제와 신구 스테롤 조합"에 관한 미국공개특허 제20040033202; "나노입자형 니스타틴 제제"에 관한 미국공개특허 제20040018242; "약물 전달 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20040015134; "나노입자형 폴리코사놀 제제 & 신규 포리코사놀 조합"에 관한 미국공개특허 제20030232796; "감소된 파쇄성(friability)을 갖는 급속 용해 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20030215502; "표면 안정화제로서 리소자임을 갖는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030185869; "미토겐-활성화된 단백질(mitogen-activated protein, MAP) 키나제 억제제의 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030181411; "즉시 방출성과 제어 방출성 특징의 조합을 갖는 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030137067; "표면 안정화제로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030108616; "나노입자형 인슐린"에 관한 미국공개특허 제20030095928; "소규모 밀링 또는 미세유동을 사용한 고 출력 스크리닝 방법"에 관한 미국공개특허 제20030087308; "약물 전달 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20030023203; 물질을 밀링하는 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20020179758; 및 "위생적인 습식 밀링 장치"에 관한 미국공개특허 제20010053664는 나노입자형 활성제 조성물을 기술하고 있고, 참조로 구체적으로 통합되어 있다.
무정형의 소립자(small particle) 조성물은 예를 들면, "입자형 조성물 및 항균제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제4,783,484호; "수-불용성(water-insoluble) 유기 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,826,689호; "불용성 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,997,454호; "기체 버블을 포획하기 위한 균일한 크기의 미세하고 비-집적된 다공성 입자 및 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,741,522호; "초음파성 후방 산란(Back Scatter)을 높이기 위한 미세 다공성 입자"에 관한 미국등록특허 제5,776,496호에서 개시되어 있다.
B. 메게스트롤에 관한 종래 기술
17α-아세틸옥시-6-메틸프레그나(methylpregna)-4,6-디엔-3,20-디온으로 알려진 메게스트롤 아세테이트는 프로게스테론의 효과와 유사한 프로게스테론의 효과를 갖는 합성 프로게스틴(progestin)이다. 메게스트롤 아세테이트는 낙태, 자궁내막증, 및 월경 불순에서 사용된다. 또한, 메게스트롤 아세테이트는 유방암의 치료, 피임, 및 폐경 후 여성에서 호르몬 대체 요법을 포함하는 다양한 상태에서 사용된다. 또한, 메게스트롤 아세테이트는 HIV 소모(wasting), 암 소모(cancer wasting), 또는 식욕 감퇴와 같은 소모 상태(wasting state)에 있는 환자를 위한 식욕 촉진제(appetite enhancer)로서 자주 처방되고 있다. 에티닐 에스트라디올과 조합하여, 메게스트롤 아세테이트는 경구 피임약으로 작용한다. 메게스트롤 아세테이트는 또한 거세 이후의 객체에게 투여된다.
메게스트롤 아세테이트는 Par Pharmaceuticals, Inc.에 의해, 및 Bristol Myers Squibb Co.에 의해 상표명 Megace®으로 판매된다. 통상적인 상업용 제제는 비교적 큰 용량이다. 예를 들면, Par Pharmaceuticals, Inc. 메게스트롤 아세테이트 경구용 현탁액은 ml 당 미분화된(micronized) 메게스트롤 아세테이트 40 mg를 포함하고, 그의 약제 사용 설명서(package insert)는 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액의 최초 성인 투여량을 800 mg/일(20 mL/일)로 권장하고 있다. 메게스트롤 아세테이트의 상업용 제제는 매우 점성이 있는 현탁액이어서, 입과 관(tubing)에서 비교적 긴 체류 시간을 갖는다. 매우 점성인 물질은 환자 집단, 특히 소모로 문제가 있는 환자 및 관이 삽입하게 되는 환자들에 의해 잘 받아들여지지 않는다.
Pharmaceutical Resources, Inc. (Spring Valley, NY)에 의해 등록된 "메게스트롤 아세테이트의 응집된 현탁액"에 관한 미국특허 제6,028,065호는 물에서 안정한 응집된 현탁액 제형으로 된, 경구용 약제학적 미분화된 메게스트롤 아세테이트 조성물을 기술하고 있다. 상기 조성물은 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물; 및 계면 활성제를 포함하고, 상기 조성물에서 폴리소르베이트와 폴리에틸렌 글리콜이 동시에 존재하지 않는다. 또한, Pharmaceutical Resources, Inc.에 의해 등록된 "메게스트롤 아세테이트"에 관한 미국특허 제6,268,356호는 미국특허 제6,028,065호의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 종양 상태(neoplastic condition)를 치료하는 방법을 기술하고 있다.
메게스트롤 제제를 개발하고 있는 또 다른 회사는 Eurand(Milan, 이탈리아)이다. Eurand의 제제는 증가된 생체 이용가능율(bioavailability)을 갖는 메게스 트롤 아세테이트의 변형된(modified) 제형이다. Eurand는 난용성 약물을 구조적으로 변형시켜 이들의 생체 이용가능율을 증가시킨다. www.eurand.com.을 참조한다. 메게스트롤 아세테이트를 위해, Eurand는 "Biorise" 공정을 사용하는데, 이 공정에서는 메게스트롤의 결정 격자를 물리적으로 파괴함으로써 New Physical Entity (NPE)가 만들어진다. 이 공정은 약물 나노결정 및/또는 무정형 약물을 만들어내고, 그런 다음 이것은 생물학적 비활성 캐리어(carrier)로 안정화된다. Eurand는 세 가지 유형의 캐리어를 사용한다: 팽창가능한 극미립자(microparticle), 혼성의(composite) 팽창가능한 극미립자, 및 시클로덱스트린. 예를 들면, http://www.eur and . com / page . php ? id = 39을 참조한다. 그러한 전달 시스템은 바람직하지 못할 수 있는데, 왜냐하면 활성제의 결정 구조를 파괴하는 것은 활성제의 활성을 변형시킬 수 있기 때문이다. 활성제의 구조를 변형시키지 않는 약물 전달 시스템이 바람직하다.
프로게스틴 중에서, 메게스트롤 아세테이트는 모체 호르몬(parent hormone)과 비교할 때 짧아진 제1-통과(first-pass)(간장, hepatic) 대사 때문에 경구로 투여될 수 있는 몇 안 되는 것 중의 하나이다. 또한, 메게스트롤 아세테이트는 피임 제제로서 19-노르(19-nor) 화합물에 비해 뛰어나다고 주장되었는데, 왜냐하면 이것은 자궁 내막과 질에 더 적은 영향을 주기 때문이다. Stedman's Medical Dictionary, 제25판, 935 페이지 (Williams & Wilkins, MD 1990)을 참조한다.
통상적인 극미립자 메게스트롤 제제에 비교할 때 증가된 생체 이용가능률, 더 적어진 변화성(variability), 및/또는 더 적은 점도를 나타내는 메게스트롤 제 제를 위한 필요성이 당업계에서 있어 왔다. 본원 발명은 이러한 필요성을 만족한다.
발명의 요약
본원 발명은 나노입자형 메게스트롤 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 메게스트롤 및, 바람직하게는 메게스트롤 입자의 표면에 회합되어 있는(associated) 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다. 나노입자형 메게스트롤 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 소정의 바람직한 부형제뿐만 아니라, 메게스트롤, 하나 이상의 표면 안정화제, 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함한다.
본원 발명은 메게스트롤 아세테이트의 전통적인 제형에 비해 개선된 물리적(점도) 및 약동력학 프로파일(더 적은 변화성과 같은 것)을 갖는 메게스트롤 아세테이트 조성물을 포함한다.
또한, 본원 발명은 본원 발명에 따른 나노입자형 메게스트롤 조성물을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 나노입자형 메게스트롤 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 메게스트롤 입자와 하나 이상의 표면 안정화제를 접촉시키는 단계를 포함한다. 하나 이상의 표면 안정화제는 메게스트롤의 입자 크기 감소 전에, 그동안에 또는 그 이후에 메게스트롤과 접촉될 수 있다.
또한, 본원 발명은 자궁내막증, 월경 불순증, 다모증(hirsutism), 자궁 출혈(uterine bleeding), 종양 질환(neoplastic disease), 식욕 촉진 방법, 피임, 호르몬 대체 요법, 및 거세 이후의 환자를 치료하는 상태를 위해, 본원 발명의 나노입자형 조성물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본원 발명은 HIV/AIDS, 암, 화학 치료, 또는 관련 상태 또는 치료로 인한 식욕 감퇴/악액질을 포함하는 식욕 감퇴 및/또는 악액질의 결과로, 체중 감소 및/또는 감소된 식욕으로 문제가 있는 객체에서 식욕을 증가시키고 및/또는 체중 증가를 초래하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본원 발명에 따른 나노입자형 메게스트롤 조성물의 치료적 유효량을 객체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원 발명에 관한 상기 요약, 및 하기 도면에 관한 간단한 설명과 본원 발명의 상세한 설명은 예를 들고 설명을 위한 것이며, 청구된 본원 발명의 상세부를 더 제공하기 위한 것이다. 그 밖의 목적, 장점 및 신규한 특징은 하기 본원 발명의 상세한 설명으로부터 당해 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
본원 발명의 상세한 설명
본원 발명은 약 2 미크론(micron) 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 메게스트롤 입자를 포함하는 나노입자형 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 메게스트롤, 및 바람직하게는 약물의 표면에 회합되어 있는 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다.
상기 '684 특허에서 개시된 바와 같이, 표면 안정화제와 활성제의 모든 조합이 안정한 나노입자형 조성물을 만들어내지는 않을 것이다. 놀랍게도, 안정한 나노입자형 메게스트롤 조성물이 제조될 수 있음이 밝혀졌다.
예를 들면, 표면 안정화제로서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)와 소듐 라우릴 술페이트(SLS)를 포함한 나노입자형 메게스트롤 조성물은 위의 생리적 pH를 가장한 전해질 용액에서 안정한 상태로 유지되었다. HPMC와 SLS를 포함하는 나노입자형 메게스트롤 조성물은 40℃ 이하의 온도에서 수 주 동안 최소한의 입자 크기 성장만 있을 뿐 안정하였다. 또한, 표면 안정화제로서 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트(DOSS), 표면 안정화제로서 HPMC와 DOSS, 표면 안정화제로서 Plasdone® S630와 DOSS를 갖는 나노입자형 메게스트롤 조성물은 전해질 액에서 안정하였고, 5℃에서 4 주 동안 허용가능한 물리적 안정성을 나타내었다(Plasdone®S630(ISP)은 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 코폴리머(random copolymer)임). 또한, 나노입자형 메게스트롤/HPMC/SLS와 나노입자형 메게스트롤/HPMC/DOSS 조성물은 또한 25℃ 및 40℃에서 4 주 동안 허용가능한 물리적 안정성을 나타내었다.
본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물의 장점은 다음을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다:(1) 낮은 점도의 액체 나노입자형 메게스트롤 투여 제형; (2) 낮은 점도를 갖는 액체 나노입자형 메게스트롤 조성물로 인해-먹고 섭취하는데 더 쉬운 점성이 적은(lighter) 제제의 인지 때문에 더 향상된 객체의 순응도(compliance); (3) 낮은 점도를 갖는 액체 나노입자형 메게스트롤 조성물로 인한-조제(dispensing)의 용이성 왜냐하면 제조자는 컵 또는 시린지를 사용할 수 있기 때문이다; (4) 더 빨라진 작용의 개시; (5) 메게스트롤의 통상적인 미세결정형(microcrystalline) 제형 대비 동일한 약리학적 효과를 얻기 위해 필요한 메게스트롤의 더 적은 투여량; (6) 메게스트롤의 통상적인 미세결정형 제형 대비 증가된 생체 이용가능률; (7) 섭식 상태(fed state) 대비 절식 상태(fasted state)에 투여될 때 나노입자형 메게스트롤 조성물의 실질적으로 유사한 약동력학 프로파일; (8) 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때 나노입자형 메게스트롤 조성물의 생물학적 동등성(bioequivalency); (9) 투여 후 본원 발명의 조성물에 존재하는 나노입자형 메게스트롤 입자의 재분산성(redispersibility); (10) 생체 흡착성(bioadhesive) 나노입자형 메게스트롤 조성물; (11) 투여 후, 더 빨라진 메게스트롤 흡수, 더 높아진 메게스트롤 흡수, 및 더 길어진 메게스트롤 투여 체류(dose retention)와 같은 개선된 약동력학 프로파일; (12) 나노입자형 메게스트롤 조성물은 다른 활성제와 조합하여 사용될 수 있다; (13) 나노입자형 메게스트롤 조성물은 바람직하게는, 메게스트롤의 통상적인 미세결정형 제형 대비 증가된 용해 속도(rate of dissolution)를 나타낸다; (14) 더 높아진 투여 로딩(dose loading) 및 더 작아진 제형 또는 더 작아진 액체 투여 용량과 같은, 경구, 정맥내, 피하, 또는 근육내 주사를 위한 개선된 성능 특성; (15) 나노입자형 메게스트롤 조성물은 비경구 투여를 위해 적절하다; (16) 나노입자형 메게스트롤 조성물은 무균 여과(sterile filter)될 수 있다; 및 (17) 나노입자형 메게스트롤 조성물은 유기 용매 또는 pH 극단적인 값(pH extreme)을 필요로 하지 않는다.
또한, 놀랍게도 이제 나노입자형 메게스트롤 아세테이트와 같은, 나노입자형 메게스트롤 제제의 투여는 통상적인 미세결정형 메게스트롤 아세테이트 조성물인 MEGACE® 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액 대비, 개선된 식욕, 증가된 체중 증가, 및 증가된 음식 섭취를 제공하였음이 밝혀졌다. 구체적으로, 본원 명세서에서 제공된 임상 연구 프로토콜에 따라 수행된 실험은 도 6-16에서 나타난 데이타를 만들었고, 이는 실시예 11에서 보다 상세하게 기술되어 있다.
실시예 11에서 기술된 연구 결과를 요약하면, 나노입자형 메게스트롤 아세테이트 조성물("MEGACE® ES")을 받은 객체는 12주 연구 과정에 걸쳐 평균 5.3 kg 늘었고, 환자의 38%가 음식 섭취의 증가를 보고하였다. 대조적으로, MEGACE® OS 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액(통상적인, 미세결정형 메게스트롤 아세테이트 조성물)을 받은 환자는 평균 3.55 kg만 늘었고, 환자의 19%만이 음식 섭취의 증가를 보고하였다.
실시예 11에서 기술된 연구는 나노입자형 메게스트롤 아세테이트 조성물에 의한 처음 12 주 치료에서, AIDS-관련된 소모(식욕 감퇴/악액질)와 관련된 체중 감소를 겪고 있던 성인 HIV-양성인 환자에서 체중이 증가되었음을 입증한다. 상기 연구 결과는 나노입자형 메게스트롤 제제의 투여 후 체중 증가는 건강한 환자들에게서 관찰될 뿐만 아니라, 대사 작용 또는 체중 증가에 영향을 주는 그 밖의 인자들에게 영향을 줄 수 있는 상태를 갖는 객체에게서도 관찰되었다는 점을 입증하였다는 점에서 중요하다.
따라서, 본원 발명은 나노입자형 메게스트롤 아세테이트와 같은 나노입자형 메게스트롤 조성물의 유효량을 필요로 하는 객체에게 투여하는 단계를 포함하는, 식욕, 체중 증가, 및 음식 섭취 중 하나 이상을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본원 발명은 하기 및 출원서 전체를 통해 규정된 수 개의 정의를 사용하여 본원 명세서에서 기술되어 있다.
"약(about)"은 당해 분야의 당업자들에게 이해될 것이며, "약"이 사용될 때 문맥에서 어느 정도까지는 변화를 가할 수 있을 것이다. 당해 분야의 당업자들에게 "약"이 사용된 문맥이 명백하지 않다면, "약"은 특정 수치의 플러스 10％ 또는 마이너스 10％까지를 의미할 것이다.
안정한 약물 입자와 관련하여 "안정한"이 본원 명세서에서 사용될 때, "안정한"은 메게스트롤 입자가 분자 간 인력 때문에 상당히 응집하거나 또는 뭉쳐지지 않거나, 또는 입자 크기가 증가하지 않음을 의미한다.
"통상적인 활성제 또는 약물"은 활성제의 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 조성물 또는 가용화된(solubilized) 활성제 또는 약물을 지칭한다. 비-나노입자형 활성제는 약 2 미크론보다 더 큰 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
A. 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물의 바람직한 특징
1. 낮은 점도
Megace®와 같은, 메게스트롤의 대표적인 상업용 제제는 환자 집단, 특히 소모(wasting)로 문제가 있는 객체에 의해 잘 허용되지 않는, 비교적 큰 용량, 매우 점도가 높은 물질이다. "소모"는 예를 들면, 음식이 객체를 지겹게 만들기 때문에 객체가 음식 섭취가 어렵다는 것을 발견하게 되는 상태이다. 매우 점도가 높은 약물은 그와 같은 상태의 치료와는 양립 불가능한데, 왜냐하면 매우 점도가 큰 물질은 종종 메스꺼움을 추가로 일으킬 수 있기 때문이다.
또한, 점성이 있는 용액은 비경구 투여에서 문제가 될 수 있는데, 왜냐하면 상기 용액은 느린 속도의 시린지 밀기(slow syringe push)를 필요로 하고 관에 붙어있을 수 있기 때문이다. 또한, 메게스트롤과 같은 수 난용성(poorly water-soluble) 활성제의 통상적인 제제들은 정맥내 투여 방법을 위해서는 안전하지 못한 경향이 있어서, 이들은 주로 매우 수 가용성인(water-soluble) 물질과 조합하여 사용된다.
본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물의 액체 투여 제형은 통상적인 액체 메게스트롤 투여 제형에 비해 현저한 장점을 제공한다. 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물의 액체 투여 제형의 낮은 점도 및 매끈한 재질감(silky texture)은 제조 및 사용 모두에서 장점을 만들어 낸다. 예를 들면, 상기 장점은 다음을 포함한다: (1) 먹고 섭취하는데 더 쉬운 점성이 적은 제제의 인지 때문에 더 향상된 객체의 순응도; (2) 컵 또는 시린지를 사용할 수 있기 때문에 조제의 용이성; (3) 더 적은 투여 용량을 만들어 내는 더 높은 농도의 메게스트롤을 제제화함으로써 객체가 더 적은 용량을 먹게 될 가능성; 및 (4) 더 편안해진 전체 제제에 대한 걱정.
먹는데 더 용이한 액체 메게스트롤 투여 제형은 아동 환자, 말기의 아픈 환자, 및 위장관 기능 장애(gastrointestinal tract dysfunction) 또는 메스꺼움과 구토 증상이 있는 그 밖의 상태로 문제를 겪고 있는 환자를 고려할 때, 특히 중요하다. 예를 들면, 암 또는 AIDS-관련된 합병증으로 문제를 겪고 있는 환자는 보통 대사과다 상태(hypermetabolic)에 있고, 질병의 다양한 단계에서, 위장관 기능장애를 나타낸다. 또한, 이러한 상태를 치료하는데 사용되는 약물은 종종 메스꺼움과 구토를 유발한다. 점성이 있는 또는 모래가 섞인 듯한 제제, 및 비교적 큰 투여 용량을 필요로 하는 제제들은 이러한 질환과 관련된 소모를 겪고 있는 환자 집단에 의해 잘 허용되지 못하는데, 왜냐하면 상기 제제는 메스꺼움을 더 심하게 하고 구토를 촉진할 수 있기 때문이다.
본원 발명에 따른 나노입자형 메게스트롤의 액체 투여 제형의 점도는 바람직하게는 메게스트롤 1 ml 당 거의 동일 농도에서, 존재하는 상업용 액체 경구용 메게스트롤 아세테이트 조성물 예를 들면 Megace®의 약 1/200 미만, 약 1/175 미만, 약 1/150 미만, 약 1/125 미만, 약 1/100 미만, 약 1/75 미만, 약 1/50 미만, 또는 약 1/25 미만이다.
대표적으로, 본원 발명의 액체 나노입자형 메게스트롤 투여 제형의 점도는 약 175 mPa s 내지 약 1 mPa s, 약 150 mPa s 내지 약 1 mPa s, 약 125 mPa s 내지 약 1 mPa s, 약 100 mPa s 내지 약 1 mPa s, 약 75 mPa s 내지 약 1 mPa s, 약 50 mPa s 내지 약 1 mPa s, 약 25 mPa s 내지 약 1 mPa s, 약 15 mPa s 내지 약 1 mPa s, 또는 약 5 mPa s 내지 약 1 mPa s이다. 상기 점도는 객체 소비를 위해 훨씬 더 좋고 보다 향상된 전체적인 객체 순응도를 이끌어낼 수 있다.
점도는 농도와 온도 의존적이다. 통상적으로, 더 높은 농도는 더 높은 점도를 만들어는 반면에, 더 높은 온도는 더 낮은 점도를 만들어 낸다. 상기에서 정의된 점도는 약 20℃에서 수행된 측정값을 지칭한다(20℃에서 물의 점도는 1 mPa s이다). 본원 발명은 다른 온도에서 측정된 동등한 점도를 포함한다.
20℃에서 측정된 30 mg/mL의 농도를 갖는 나노입자형 메게스트롤 분산액에 대해 1.5 mPa의 점도가 본원 발명자에 의해 얻어졌다. 4% 활성제 농도에서 동등한 점도는 1.7 mPa s가 될 것이다. 보다 높은 및 보다 낮은 점도가 메게스트롤의 온도와 농도를 변화시킴으로써 얻어질 수 있다.
본원 발명의 또 다른 중요한 양상은 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물이 탁하지(turbid) 않다는 것이다. 본원 명세서에서 사용된 "탁한(turbid)"은 육안으로 보여질 수 있거나 또는 "모래가 섞인(gritty)" 것과 같은 느낌을 줄 수 있는, 특정 물질의 특성을 지칭한다. 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물은 물처럼 쉽게, 용기로부터 뜰 수 있거나 또는 뽑아낼 수 있는 반면에, 통상적인 표준 상업용(즉, 비-나노입자형 또는 가용화된) 메게스테롤 액체 투여 제형은 현저하게 보다 "끈적끈적한(sluggish)" 특징을 나타낸다.
본원 발명의 액체 제제는 소정의 용량에서 투여 제형을 위해 제제화될 수 있지만, 바람직하게는 기존의 상업용 제제와 같거나 또는 더 작은 용량의 투여 제형을 위해 제제화될 수 있다.
2. 빨라진 작용의 개시
메게스트롤의 통상적인 제제의 사용은 작용의 지연된 개시로 인하여 이상적이지 않다. 대조적으로, 본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물은 보다 빠른 치료 효과를 나타낸다.
바람직하게는, 본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물은 투여 후 약 5 시간 미만, 약 약 4.5 시간 미만, 약 4 시간 미만, 약 3.5 시간 미만, 약 3 시간 미만, 약 2.75 시간 미만, 약 2.5 시간 미만, 약 2.25 시간 미만, 약 2 시간 미만, 약 1.75 시간 미만, 약 1.5 시간 미만, 약 1.25 시간 미만, 약 1.0 시간 미만, 약 50분 미만, 약 40분 미만, 약 30분 미만, 약 25분 미만, 약 20분 미만, 약 15분 미만, 또는 약 10분 미만의 Tmax를 갖는다.
3. 증가된 생체 이용가능률
본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물은 바람직하게는 동일한 투여량으로 투여된 이전의 통상적인 메게스테롤 조성물 대비, 증가된 생체 이용가능률을 나타내고, 더 작은 투여량을 필요로 한다.
메게스테롤을 포함하는, 소정의 약물은 불리한 부작용을 가질 수 있다. 따라서, 통상적인 메게스테롤 조성물의 보다 큰 투여량에서 관찰되는 것과 동일하거나 또는 더 향상된 치료 효과를 거둘 수 있는 메게스테롤의 더 낮은 투여량은 바람직하다. 그러한 낮은 투여량은 본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물로 달성될 수 있는데, 왜냐하면 통상적인 약물 제제 대비 나노입자형 메게스테롤 조성물에서 관찰되는 더 큰 생체 이용가능률은 목표로 하는 치료 효과를 얻기 위해 약물의 더 적은 투여량이 필요함을 의미하기 때문이다. 구체적으로, 나노입자형 메게스테롤 아세테이트 조성물의 약 375 mg/5 mL (75 mg/mL)의 하루에 한 번 투여량이 Megace® 800 mg 투여와 동등한 것으로 간주된다.
본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 제제의 투여는 섭식한 인간 객체에서 Cmax는 약 300 ng/ml 내지 약 1400 ng/ml, 1500 ng/ml, 1600 ng/ml, 1645 ng/ml 또는 1700 ng/ml이고 약 3000 ng/hr/ml 내지 약 15,000 ng hr/ml의 함량으로 된 AUC0 -t에 의해 결정되고, 절식 상태의 인간 액체에서 Cmax는 약 300 ng/ml 내지 약 2000 ng/ml이고 약 2000 ng hr/ml 내지 약 9000 ng hr/ml의 함량으로 된 AUC0 -t에 의해 결정되는 바와 같은, 생체 이용가능률을 나타낸다. 바람직하게는, 본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 제제는 특정 치료 파라미터(예를 들면, AUC0 -t 또는 Cmax)의 약 75 내지 약 130%, 보다 바람직하게는 약 80% 내지 약 125% 범위에서 비슷한 생체 이용가능율을 나타낸다.
4. 본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물의 약동력학 프로파일은 조성물을 섭취한 객체의 섭식 상태 또는 절식 상태에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는다.
본원 발명은 메게스테롤의 약동력학 프로파일이 조성물을 섭취한 객체의 섭식 상태 또는 절식 상태에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는 나노입자형 메게스테롤 조성물을 포함한다. 이것은 나노입자형 메게스테롤 조성물이 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때 흡수된 메게스테롤의 함량 또는 메게스테롤 흡수 속도에서 실질적인 차이가 없음을 의미한다. 따라서, 본원 발명은 메게스테롤의 약동력학에서 음식의 효과를 실질적으로 제거할 수 있는 나노입자형 메게스테롤 조성물을 포함한다.
섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때, 본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물의 흡수 차이(Cmax 또는 AUC)는 약 600% 미만, 약 575% 미만, 약 550% 미만, 약 525% 미만, 약 500% 미만, 약 475% 미만, 약 450% 미만, 약 425% 미만, 약 400% 미만, 약 375% 미만, 약 350% 미만, 약 325% 미만, 약 300% 미만, 약 275% 미만, 약 250% 미만, 약 225% 미만, 약 200% 미만, 약 175% 미만, 약 150% 미만, 약 125% 미만, 약 100% 미만, 약 95% 미만, 약 90% 미만, 약 85% 미만, 약 80% 미만, 약 75% 미만, 약 70% 미만, 약 65% 미만, 약 60% 미만, 약 55% 미만, 약 50% 미만, 약 45% 미만, 약 40% 미만, 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 3% 미만이다. 이것은 섭식 상태를 유지하는데 어려움이 있는 환자를 치료할 때 특히 중요한 특징이다.
또한, 바람직하게는, 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때, 본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물의 흡수 속도(즉, Tmax)의 차이는 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만, 또는 실질적으로 차이가 없다.
음식의 효과를 실질적으로 제거한 투여 제형의 잇점은 객체의 편리함의 증가를 포함하고, 따라서 객체의 순응도를 증가시키는데, 왜냐하면 객체는 음식과 함께 또는 음식 없이 약을 투여해야 하는 지를 확인할 필요가 없기 때문이다.
5. 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때 본원 발명의 메게스테롤 조성물의 생물학적 동등성( bioequivalency )
또한, 본원 발명은 절식 상태의 객체에 대한 조성물의 투여가 섭식 상태의 객체에 대한 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한, 나노입자형 메게스테롤 조성물을 제공한다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명은 특히 미국 식품의약국 및 상응하는 유럽 관리 당국(European regulatory agency, EMEA)에 의해 제공된 Cmax와 AUC의 지침에서 정의될 때, 절식 상태의 객체에 대한 조성물의 투여가 섭식 상태의 객체에 대한 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한, 나노입자형 메게스테롤을 포함하는 조성물을 포함한다. U.S. FDA 지침에 따르면, AUC와 Cmax의 90％ 신뢰 구간(Confidence Interval, CI)이 0.80 내지 1.25라면 두 개의 생성물 또는 방법은 생물학적으로 동등하다(Tmax 측정은 조절 목적을 위한 생물학적 동등성과는 관련이 없다). 유럽의 EMEA 지침에 따른 두 개의 화합물 또는 투여 조건 사이의 생물학적 동등성을 보여주기 위해서는, AUC의 90％ CI는 0.80 내지 1.25이어야만 하고, Cmax의 90％ CI는 0.70 내지 1.43이어야만 한다.
6. 본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물의 재분산성 프로파일( redispersibility profile )
본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물의 또 다른 특징은 재분산된 메게스테롤 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이 되도록 상기 조성물이 재분산한다는 것이다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 투여된 후 본원 발명의 조성물에 존재하는 나노입자형 메게스테롤 입자가 실질적으로 나노입자형 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 투여 제형은 메게스테롤을 나노입자형 입자 크기로 제제화함으로써 얻었던 잇점을 잃어버릴 수 있기 때문이다.
이것은 왜냐하면 나노입자형 메게스테롤 조성물은 메게스테롤의 작은 입자 크기로부터 잇점이 있기 때문이고; 나노입자형 메게스테롤 입자가 투여된 후 작은 입자 크기로 재분산하지 않는다면, "덩어리(clumps)" 또는 응집된 메게스테롤 입자가 형성된다. 그러한 응집된 입자의 생성으로, 투여 제형의 생체 이용가능률은 떨어질 것이다.
바람직하게는, 본원 발명의 재분산된 메게스테롤 입자는, 광-산란(light-scattering) 방법, 현미경 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 2 미크론 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만의 중량 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
또한, 본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물은 생체관련(biorelevant) 수성 매질(aqueous media)에서 재구성(reconstitution)에 의해 입증된 바와 같이, 인간과 같은 포유 동물 또는 동물에게 투여된 후 나노입자형 메게스테롤 입자의 극적인 재분산을 나타낸다. 상기 생체관련 수성 매질은 매질의 생체 관련성(biorelevance)의 기초를 형성하는 바람직한 이온 강도와 pH를 나타내는 소정의 수성 매질이 될 수 있다. 바람직한 pH와 이온 강도는 인간 신체에서 발견되는 생리적 조건을 대표하는 것이다. 상기 생체 관련 수성 매질은 예를 들면, 바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는 전해질 수용액 또는 소정의 염, 산, 또는 염기의 수용액, 또는 이들의 조합이 될 수 있다.
생체 관련 pH는 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 위에서는, pH가 2보다 약간 미만(그러나 통상적으로 1보다는 큼)에서 4 또는 5까지의 범위에 있다. 소장에서는 pH가 4 내지 6 범위에 있을 수 있고, 결장에서는 pH가 6 내지 8 범위에 있을 수 있다. 생체 관련 이온 강도도 또한 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 절식 상태의 위액은 약 0.1M의 이온 강도를 갖는 반면에, 절식 상태의 장액은 약 0.14의 이온 강도를 갖는다. 예를 들면, Lindahl et al ., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm . Res ., 14 (4): 497-502 (1997)을 참고한다.
테스트 용액의 pH와 이온 강도는 특정 화학물질의 함유량보다 더 중요하다고 믿어진다. 따라서, 적절한 pH와 이온 강도 값은 강산, 강염기, 염, 단일한 또는 복합성인 칸쥬게이트 산-염기 쌍(즉, 약산과 그 산의 상응하는 염), 일양성자(monoprotic) 전해질과 다양성자(polyprotic) 전해질 등의 수많은 조합을 통해 얻어질 수 있다.
대표적인 전해질 용액은 약 0.001 내지 약 0.1 M 농도 범위에 있는 HCl 용액, 및 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위에 있는 NaCl 용액, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 전해질 용액은 약 0.1 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.1 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 NaCl, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 전해질 용액 중에서, 0.01 M HCl 및/또는 0.1 M NaCl은 인접하는 위장관의 pH 및 이온 강도 조건 때문에, 절식 상태의 인간 생리 조건을 가장 대표한다.
0.001 M HCl, 0.01 M HCl, 및 0.1 M HCl의 전해질 농도는 각각 pH 3, pH 2, 및 pH 1에 대응된다. 따라서, 0.01 M HCl 용액은 위(stomach)에서 발견되는 통상적인 산성 조건을 가장한다. 비록 0.1 M 보다 높은 농도가 인간 GI 관내에서의 섭식 조건을 가장하기 위해 사용될 수 있지만, 0.1 M NaCl 용액은 위장관액(gastrointestinal fluid)을 포함하여 신체 전체를 통해 발견되는 이온 강도 조건에 적합한 근사치를 제공한다.
바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는 대표적인 염, 산, 염기 용액 또는 이들의 조합은 인산/인산염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘염, 아세트산/아세테이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 탄산/바이카보네이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 및 시트르산/시트레이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
7. 생체 흡착성 나노입자형 메게스테롤 조성물
본원 발명의 생체 흡착성 나노입자형 메게스테롤 조성물은 하기에서 보다 상세하게 기술되어 있는, 하나 이상의 양이온성 표면 안정화제를 포함한다. 메게스테롤의 생체 흡착성 제제는 점막과 같은 생물 표면에 대해 뛰어난 생체 흡착(bioadhesion)을 나타낸다.
생체 흡착성 나노입자형 메게스테롤 조성물의 경우에서, 용어 "생체 흡착"은 나노입자형 메게스테롤 조성물과 생물 표면(즉, 위장의 뮤신(mucin), 폐 조직, 코 점막 등) 간의 흡착을 기술하는데 사용된다. 예를 들면, 참조로서 구체적으로 통합되어 있는 "양이온성 표면 안정화제를 갖는 생체 흡착성 나노입자형 조성물"에 관한 미국특허 제6,428,814호를 참조한다.
본원 발명의 생체 흡착성 메게스테롤 조성물은 생물 표면에 조성물을 적용하는 것이 바람직한 어떠한 상황에서도 유용하다. 생체 흡착성 메게스테롤 조성물은 인간의 육안으로는 볼 수 없는 연속적이고 균일한 필름으로 표적의 표면을 도포한다.
생체 흡착성 나노입자형 메게스테롤 조성물은 조성물의 운반(transit)을 늦추어, 일부 메게스테롤 분자는 점액질 세포(mucous cell)를 제외한 조직에 들러붙을 가능성이 높아서 메게스테롤에게 연장된 노출(exposure)을 제공함으로써, 투여된 투여량의 흡수 및 생체 이용가능률을 증가시킬 것이다.
8. 본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물의 약동력학 프로파일( pharmacokinetic profile )
또한, 본원 발명은 포유 동물 객체에게 투여될 때 바람직한 약동력학 프로파일을 갖는, 나노입자형 메게스테롤의 조성물을 제공한다. 메게스테롤을 포함하는 조성물의 바람직한 약동력학 프로파일은 제한되지 않지만, 다음을 포함한다: (1) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 메게스테롤의 Cmax가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 메게스테롤의 비-나노입자형 제제의 Cmax보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (2) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 메게스테롤의 AUC가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 메게스테롤의 비-나노입자형 제제의 AUC보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (3) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된 메게스테롤의 Tmax가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 메게스테롤의 비-나노입자형 제제의 Tmax보다 바람직하게는 더 작다. 본원 명세서에서 사용된, 바람직한 약동력학 프로파일은 메게스테롤 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 최초 투여 이후에 측정된 약동력학 프로파일이다.
나노입자형 메게스테롤 조성물의 바람직한 약동력학 프로파일은 바람직하게는 하기 파라미터를 포함한다; (1) 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된, 메게스테롤의 Tmax가 약 5 시간 보다 적고; 및 (2) 메게스테롤의 Cmax가 약 30 ng/ml 보다 더 크다. 바람직하게는, 약동력학 프로파일 중 Tmax 파라미터가 약 3 시간 이하이다. 가장 바람직하게는, 약동력학 프로파일 중 Tmax 파라미터가 약 2 시간 이하이다.
본원 명세서에서 사용된 바람직한 약동력학 프로파일은 메게스테롤의 최초 투여 이후에 측정된 약동력학 프로파일이다. 예를 들면, 하루에 4회 메게스테롤 40 mg을 받은 객체에서, 최초 투여 이후의 Tmax와 Cmax는 각각 약 5시간 보다 적고 약 30 ng/ml 보다 큼에 틀림없다. 조성물은 하기에서 기술된 소정의 방식으로 제제화될 수 있다.
현재의 메게스테롤 제제는 경구용 현탁액과 정제를 포함한다. Megace®의 약제 사용 설명서에 따르면, 경구용 현탁액의 약동력학 프로파일은 평균 Tmax가 5 시간이고 평균 Cmax가 753 ng/ml인 파라미터를 포함한다. 또한, 최초 투여 이후에, Megace® 40 mg 정제의 Tmax와 Cmax는 각각 2.2 시간과 27.6 ng/ml이다. Physicians Desk Reference, 제55판, 2001. 본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물은 메게스테롤의 약동력학 프로파일 중 적어도 Tmax 및 Cmax 파라미터를 동시에 개선한다.
하나의 실시 형태에서, 약 700 ng/ml의 메게스테롤의 역치의 혈액 혈장 농도(threshold blood plasma concentration)는 제제의 투여 이후 약 5 시간 미만, 바람직하게는 약 3 시간 이하 지나서 달성된다.
본원 발명의 바람직한 나노입자형 메게스테롤 조성물은 Bristol Myers Squibb로부터의 Megace® 경구 현탁액 또는 정제와 같은, 표준 상업용(standard commercial) 메게스테롤 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 표준 상업용 메게스테롤 제제에 의해 나타난 Tmax의 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만 또는 약 10% 미만인 Tmax를 나타낸다.
본원 발명의 바람직한 나노입자형 메게스테롤 조성물은, Bristol Myers Squibb로부터의 Megace® 경구 현탁액 또는 정제와 같은, 표준 상업용 메게스테롤 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 표준 상업용 메게스테롤 제제에 의해 나타난 Cmax보다 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과, 약 150% 초과, 약 200% 초과, 약 500% 초과 또는 약 800% 초과인 Cmax를 나타낸다.
본원 발명의 바람직한 나노입자형 메게스테롤 조성물은 Bristol Myers Squibb로부터의 표준 상업적인 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 표준 상업적인 메게스테롤 제제에 의해 나타난 AUC보다 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과, 약 150% 초과, 약 200% 초과, 약 500% 초과 또는 약 800% 초과인 AUC를 나타낸다.
하기에서 규정된 투여 량이 유의성 있게 초과되지 않는 한, 혈장 농도의 결정적인 상한은 없다. 본원 발명의 방법에 따라 투여되는 메게스테롤의 적절한 투여량은, 통상적으로 약 1 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 또는 약 40 mg/일 내지 약 800 mg/일 범위에 있다. 하나의 실시 형태에서, 나노입자형 메게스테롤 조성물은 575 mg/일의 투여로 투여된다. 다른 실시 형태에서, 나노입자형 메게스테롤 조성물은 625 mg/일 또는 675 mg/일의 투여로 투여된다. 바람직하게는, 본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물의 치료적 유효량은 존재하는 상업적 메게스테롤 제제의 치료적 유효량의 약 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1/2, 2/3, 3/4 또는 5/6이다.
소정의 표준 약동력학 프로토콜이 사용되어, 나노입자형 메게스테롤 조성물을 투여한 후 인간에서 혈장 농도 프로파일을 결정할 수 있고, 따라서 조성물이 본원 명세서에서 규정된 약동력학 기준을 충족하는지를 확인할 수 있다. 예를 들면, 건강한 성인 객체 그룹을 사용하여, 무작위의 단일-투여량 크로스오버(single-dose crossover) 연구를 수행할 수 있다. 어떤 목적을 위해서는 더 작은 그룹이 충분할 수 있지만, 객체의 수는 통계학적 분석에서 적절한 편차에 대한 대조구를 제공하기 위하여 충분해야만 하고, 통상적으로 약 10 또는 그 이상이 된다. 각각의 객체는 보통 오전 8시 근처인, 시간 영(zero)에서 경구 투여에 의해 메게스테롤의 테스트 제제의 단일 투여량(예를 들면, 300 mg)을 받게 되고, 그런 다음 밤새 절식 상태에 있게 된다. 객체는 메게스테롤 제제의 투여 이후에 약 4 시간 동안 똑바른 자세를 유지하게 되고 절식 상태를 계속해서 유지하게 된다. 혈액 시료는 투여 전에(예를 들면, 15분) 및 투여하고 여러 개의 간격 지점에서 각각의 객체로부터 채취된다. 현재의 목적을 위해서는 처음 1 시간 이내에 수 개의 시료를 채취하고, 그 이후에는 더 낮은 빈도로 시료를 채취하는 것이 바람직하다. 예로서, 혈액 시료는 투여후 15, 30, 45, 60, 및 90분, 그런 다음 투여 후 2 내지 10시간까지는 매 시간마다 채취될 수 있다. 추가적인 혈액 시료가 또한 나중에 채취될 수 있는데, 예를 들면 투여하고 12 시간 후 및 24 시간 후에 채취될 수 있다. 만약 제 2의 테스트 제제를 연구하기 위해 동일한 객체가 사용된다면, 상기 제 2의 제제의 투여 전에 7일 이상의 기간이 경과해야만 한다. 혈장은 원심분리에 의해 상기 혈액 시료로부터 분리되고, 분리된 혈장에 대해서는 예를 들면, 참조를 위해 전문으로 통합되어 있는 Garver et al., J. Pharm. Sd. 74(6):664-667 (1985)와 같은 입증된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 메게스테롤이 분석된다. 본원 명세서에서 인용된 메게스테롤의 혈장 농도는 유리된(free) 메게스테롤과 결합된(bound) 메게스테롤 모두를 포함하는 전체 메게스테롤 농도를 의미하는 것이다.
목표로 하는 약동력학 프로파일을 제공하는 제제가 본원 발명의 방법에 따른 투여를 위해 적절하다. 그러한 프로파일을 제공하는 제제의 대표적인 형태는 나노입자형 메게스테롤의 액체 분산액과 고체 투여 제형이다. 메게스테롤의 분산액은 50℃ 이하의 온도에서 안정한 것으로 입증되었다. 액체 분산액 매질(dispersion medium)이 나노입자형 메게스테롤이 매우 낮은 용해도를 갖는 매질이라면, 나노입자형 메게스테롤 입자는 현탁된 입자로 존재한다. 메게스테롤 입자가 더 작을수록, 제제가 목표로 하는 약동력학 프로파일을 나타낼 가능성은 더 높아질 것이다.
9. 결합 약동력학 프로파일( combination pharmacokinetic profile ) 조성물
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 목표로 하는 약동력학 프로파일을 제공하는 제 1 나노입자형 메게스테롤 조성물은, 목표로 하는 다른 약동력학 프로파일을 생성하는 하나 이상의 다른 메게스테롤 조성물과 동시에-투여되거나, 연속적으로 투여되거나, 또는 결합된다. 두 개 이상의 메게스테롤 조성물이 동시에-투여되거나, 연속적으로 투여되거나, 또는 결합될 수 있다. 상기 제 1 메게스테롤 조성물이 나노입자형 입자 크기를 갖는 반면에, 추가적인 하나 이상의 메게스테롤 조성물은 나노입자형이 될 수 있고, 가용화될 수 있고, 또는 통상적인 극미립자 입자 크기를 가질 수 있다.
예를 들면, 제 1 메게스테롤 조성물은 짧은 Tmax와 통상적으로 더 높은 Cmax를 주는, 나노입자형 입자 크기를 가질 수 있다. 이러한 제 1 메게스테롤 조성물은 다음을 포함하는 제 2 조성물과 결합되거나, 동시에-투여되거나, 또는 연속적으로 투여될 수 있다: (1) 더 큰 입자 크기(그러나, 여전히 본원 명세서에서 정의된 나노입자형임)를 가져, 더 느린 흡수, 더 길어진 Tmax, 및 통상적으로 더 낮은 Cmax를 나타내는 메게스테롤; 또는 (2) 더 길어진 Tmax, 및 통상적으로 더 낮은 Cmax를 나타내는 극미립자형 또는 가용화된 메게스테롤 조성물.
제 2의, 제 3의, 제 4의 등의 메게스테롤 조성물은 예를 들면 (1) 메게스테롤의 유효 평균 입자 크기에서; 또는 (2) 메게스테롤의 투여량에서 상기 제 1 메게스테롤 조성물과 다를 수 있고, 서로서로 다를 수 있다. 이러한 결합 조성물은 필요한 투여 빈도를 줄일 수 있다.
상기 제 2의 메게스테롤 조성물이 나노입자형 입자 크기를 갖는다면, 바람직하게는 제 2 조성물의 메게스테롤 입자는 약물 입자의 표면에 회합되어 있는 하나 이상의 표면 안정화제를 갖는다. 상기 하나 이상의 표면 안정화제는 상기 제 1의 메게스테롤 조성물에 존재하는 표면 안정화제(들)와 동일하거나 또는 다를 수 있다.
바람직하게는, "속효성(fast-acting)" 제제와 "더 길어진-지연성(longer-lasting)" 제제의 동시-투여가 목표라면, 두 개의 제제는 하나의 조성물, 예를 들면 이중-방출성(dual-release) 조성물 내에 결합된다.
10. 활성 작용제 조성물 결합
본원 발명은 통상적인(가용화되거나 또는 극미립자형) 또는 나노입자형인 하나 이상의 비-메게스테롤(non-megestrol) 활성제와 함께 제제화되거나 또는 동시에-투여되는 본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물을 포함한다. 그러한 결합 조성물의 사용 방법이 또한 본원 발명에 포함된다. 비-메게스테롤 활성제는 결정형 상, 무정형 상, 반-결정형(semi-crystalline) 상, 반-무정형(semi-amorphous) 상, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물과 결합되어 투여될 화합물은 나노입자형 메게스테롤 조성물과 별개로 제제화되거나 또는 나노입자형 메게스테롤 조성물과 동시에-제제화될 수 있다. 나노입자형 메게스테롤 조성물이 제 2의 활성제와 동시에-제제화된다면, 상기 제 2의 활성제는 즉시-방출성(immediate-release), 빠른-작용개시(rapid-onset), 지속된-방출성(sustained-release) 또는 이중-방출성 제형과 같은 소정의 적절한 방식으로 제제화될 수 있다.
만약 비-메게스테롤 활성제가 나노입자형 입자 크기, 즉 약 2 미크론 미만의 입자 크기를 갖는다면, 바람직하게는 상기 활성제는 활성제의 표면에 회합되어 있는 하나 이상의 표면 안정화제를 가질 것이다. 또한, 상기 활성제가 나노입자형 입자 크기를 갖는다면, 상기 활성제는 바람직하게는 하나 이상의 액체 분산 매질에서 난용성(poorly soluble)이고 분산 가능하다. "난용성"은 액체 분산 매질에서 약 30 mg/mL 미만, 약 20 mg/mL 미만, 약 10 mg/mL 미만, 또는 약 1 mg/mL의 용해도를 갖는 것을 의미한다. 유용한 액체 분산 매질은 제한되지는 않지만, 물, 염 수용액, 홍화씨유, 및 에탄올, t-부탄올, 헥산 및 글리콜과 같은 용매를 포함한다.
상기 비-메게스테롤 활성제는 예를 들면, 치료제(therapeutic agent)일 수 있다. 치료제는 생물 제제(biologies)를 포함하는 약제학적 제제일 수 있다. 상기 활성제는 예를 들면, 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 항-비만성(anti-obesity) 약물, 중추신경계 흥분제(central nervous system stimulant), 카로티노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타제(elastase) 억제제, 항-진균제(anti-fungal), 종양 치료, 항-구토제(anti-emetic), 진통제(analgesic), 심장혈관제(cardiovascular agent), NSAID 및 COX-2 억제제와 같은 항-염증제, 구충제, 항-부정맥제, 항생제(페니실린을 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질제, 항히스타민제, 항고혈압제(antihypertensive agent), 항무스카린성 제제(antimuscarinic agent), 항결핵제(antimycobacterial agent), 항종양제, 면역억제제, 항갑상선제(antithyroid agent), 항바이러스제, 불안 완화제(anxiolytic), 진정제(수면제와 신경 이완제), 수렴제(astringent), 알파-아드레날린성 수용체 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액 생성물(blood product) 및 대체물(substitute), 심근 수축제(cardiac inotropic agent), 조영제(contrast media), 코르티코스테로이드, 기침 억제제(cough suppressant)(거담제와 점액 용해제(mucolytic)), 진단제(diagnostic agent), 진단용 이미징제(imaging agent), 이뇨제, 도파민 활성화제(dopaminergic)(항파킨슨 제), 지혈제(haemostatic), 면역제(immunological agent), 지질 조절제(lipid regulating agent), 근육 이완제(muscle relaxant), 부교감신경흥분제, 부갑상선 칼시토닌과 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성 의약품, 성 호르몬(스테로이드를 포함), 항-알레르기제, 촉진제(stimulant)와 식욕 억제제(anoretic), 교감 신경 흥분제, 갑상선 제(thyroid agent), 혈관확장제(vasodilator), 및 크산틴(xanthine)을 포함하는, 다양한 공지된 약물 분류로부터 선택될 수 있다.
상기 활성제 분류의 상세한 설명과 각각의 분류 내에 있는 종류의 목록은 참조로서 구체적으로 통합되어 있는 Martindale's The Extra Pharmacopoeia, 제31판 (The Pharmaceutical Press, London, 1996)에서 발견될 수 있다. 활성제는 상업적으로 입수가능하고 및/또는 당업계에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
대표적인 영양 치료제(nutraceutical)와 식품 보조제(dietary supplement)는 예를 들면 참조로서 구체적으로 통합되어 있는 Roberts et al ., Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements , Herbs , Vitamins , and Healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001)에서 개시되어 있다. 식이 보조제와 건강 증진 첨가제는 또한 Physicians' Desk Reference for Nutritional Supplements, 제 1판 (2001)과 The Physicians' Desk Reference for Herbal Medicines, 제 1판 (2001)에서 개시되어 있고, 이들 모두는 또한 참조로서 통합되어 있다. 또한, 식물성 화학물질(phytochemical) 또는 기능성 식품으로 알려져 있는, 영양 치료제 또는 식품 보조제는 일반적으로, 식이 보조제, 비타민, 미네랄, 허브, 또는 체내에서 의학적 또는 약제학적 효과를 갖는 치료용 식품(healing food)의 분류 중 하나이다.
대표적인 영양 치료제 또는 식품 보조제는 제한되지는 않지만, 루테인, 엽산, 지방산{예를 들면, DHA와 ARA), 과일 및 채소 추출물, 비타민 및 미네랄 보조제, 포스파티딜세린, 리포산, 멜라토닌, 글루코사민/콘드로이틴(chondroitin), 알로에 베라(Aloe Vera), 구글(Guggul), 글루타민, 아미노산{예를 들면, 아르기닌, 이소-류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 및 발린), 녹차(green tea), 리코펜, 자연 식품(whole food), 식품 첨가제, 허브, 파이토뉴트리언트(phytonutrient), 항산화제, 과일의 플라보노이드 구성성분, 달맞이꽃 종자유, 아마씨(flax seed), 물고기 및 해양 동물 오일, 및 생균제(probiotic)를 포함한다. 또한, 영양 치료제와 식품 보조제는 또한, "약용 식품(pharmafood)"으로 알려져 있는, 목표로 하는 특징을 갖도록 유전공학으로 설계된 생물-공학적(bio-engineered) 식품을 포함한다.
11. 무균 여과된 나노입자형 메게스테롤 조성물
본원 발명의 나노입자형 메게스테롤 조성물은 무균 여과될 수 있다. 이것은 메게스테롤을 훼손할 수 있거나 또는 붕괴시킬 뿐만 아니라, 결정 성장과 입자 응집이 생기게 할 수 있는, 열 멸균(heat sterilization)에 대한 필요성을 제거한다.
조성물의 요구되는 작은 입자 크기 때문에, 무균 여과는 어려울 수 있다. 막 필터 공극 크기가 약 0.2 미크론(200 nm) 미만 또는 약 0.2 미크론과 같을 때에는 여과는 균질한 용액을 멸균하기 위한 효과적인 방법인데, 왜냐하면 0.2 미크론 필터는 본래 모든 박테리아를 제거하기에 충분하기 때문이다. 보통 무균 여과는 미크론-크기로 된 메게스트롤 현탁액을 멸균하는데 사용되지 않는데, 왜냐하면 메게스트롤 입자는 너무 커서 막 공극을 통과할 수 없기 때문이다.
멸균된 나노입자형 메게스트롤 투여 제형은 면역 약화된(immunocompromised) 환자, 유아 또는 아동 환자, 및 노인들을 치료하는데 특히 유용한데, 왜냐하면 이런 환자들은 비-멸균된(non-sterile) 액체 투여 제형에 의해 발생되는 감염에 가장 민감하기 때문이다.
본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물은 무균 여과될 수 있고, 상기 조성물은 매우 작은 메게스트롤 유효 평균 입자 크기를 가질 수 있기 때문에, 상기 조성물은 비경구 투여를 위해 적절하다.
12. 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물의 그 밖의 잇점
나노입자형 메게스트롤 조성물은 메게스트롤의 통상적인 미세결정형 제형 대비 바람직하게는 증가된 용해 속도(rate of dissolution)를 나타낸다. 또한, 본원 발명의 조성물은 보다 높은 투여 로딩(dose loading) 및 더 작은 정제 또는 더 작은 액체 투여 용량과 같은, 경구, 정맥내, 피하, 또는 근육내 주사를 위한 개선된 성능 특징을 나타낸다. 또한, 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물은 유기 용매 또는 pH 극단적인 값을 필요로 하지 않는다.
본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물의 또 다른 잇점은, 놀랍게도, 투여 후, 메게스트롤 아세테이트의 나노입자형 조성물이 한 번의 투여 내에서 치료 혈액 수준(therapeutic blood level)에 도달하였다는 점이 발견되었다는 것이다. 이것은 혈류에서 약물의 치료 수준까지 축적되기 위하여, 복수회의 투여가 수 일 내지 한 주에 걸쳐 투여될 것을 요구하는, 현재 상업적으로 입수가능한 메게스트롤 아세테이트 조성물(Bristol Myers Squibb Co.에 의한 Megace®)과는 상당히 대조적이다.
B. 조성물
본원 발명은 나노입자형 메게스트롤 입자 및 바람직하게는 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 하나 이상의 표면 안정화제는 바람직하게는 메게스트롤 입자의 표면에 회합되어(associated) 있다. 본원 명세서에서 사용된 표면 안정화제는 바람직하게는 메게스트롤 입자와 또는 그 자체가 화학적으로 반응하지 않는다. 표면 안정화제의 개별적인 분자들은 본래 분자간 가교-결합이 없다.
또한, 본원 발명은 총체적으로는 캐리어로 지칭되는, 하나 이상의 무-독성인 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트(adjuvant), 또는 비히클(vehicle)과 함께 포함하는, 나노입자형 메게스트롤 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 비경구 주사(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 고체, 액체, 또는 에어로졸 제형의 경구 투여, 질, 비강, 직장, 눈, 국소(local)(분말, 연고 또는 점적약(drop)), 구강, 조내(intracisternal), 복막내, 또는 국부(topical) 투여 및 그 등가물을 위해 제제화될 수 있다.
1. 메게스트롤 입자
조성물에서 활성 성분인 메게스트롤 용어가 본원 명세서에서 사용될 때, 용어 메게스트롤은 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트(17α-아세틸옥시-6-메틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온), 또는 그의 염을 의미하는데 사용된다. 메게스트롤 입자는 결정형 상, 무정형 상, 반-결정형 상, 반-무정형 상, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
메게스트롤 아세테이트는 당업계에서 잘 알려져 있고, 당업자들에게 쉽게 인식되고 있다. 일반적으로, 메게스트롤은 유방암, 자궁내막암, 및 더 적은 빈도로는 전립선암을 치료하는데 사용된다. 또한, 메게스트롤은 HIV 소모 상태, 암 소모 상태, 및 식욕 감퇴와 같은, 소모 상태에 있는 환자를 위한 식욕 촉진제로서 자주 사용되고 있다. 메게스트롤은 폐경-후 여성에서 호르몬 대체 요법 및 경구 피임과 같이, 프로게스틴이 통상적으로 사용되는 그 밖의 상태를 위해 사용될 수 있다. 또한, 메게스트롤은 자궁내막증, 다모증(hirsutism), 월경불순증, 및 자궁 출혈뿐만 아니라, 자궁암, 자궁경부암, 및 신암(renal cancer)과 같은 수 개의 상태에서 난소 억제(ovarian suppression)를 위해 사용될 수 있다. 또한, 메게스트롤은 거세한 환자에게 사용된다.
2. 표면 안정화제
메게스트롤을 위한 표면 안정화제의 선택은 하찮은 일이 아니다. 따라서, 본원 발명은 나노입자형 메게스트롤 조성물이 제조될 수 있는 놀랄만한 발견에 관한 것이다.
하나 이상의 표면 안정화제의 조합이 본원 발명에서 사용될 수 있다. 바람직한 표면 안정화제는 제한되지는 않지만, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 제 1 표면 안정화제는 제한되지는 않지만, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머, 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 제 2 표면 안정화제는 제한되지는 않지만, 소듐 라우릴 술페이트와 디옥틸술포숙시네이트를 포함한다.
본원 발명에 사용될 수 있는 그 밖의 표면 안정화제는 제한되지는 않지만, 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제를 포함한다. 그러한 부형제로는, 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연물, 및 계면 활성제를 포함한다. 표면 안정화제는 비이온성(nonionic), 양이온성, 이온성, 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 계면 활성제를 포함한다.
표면 안정화제의 대표적인 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시친(포스파티드), 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, Tween 20® 및 Tween 80®(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 트윈(Tweens®) 제품); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Carbowax 3550®와 934® (Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머(또한, 틸록사폴, 슈페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로 알려져 있음), 폴록사머(예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 Pluronic F68® 및 F108®); 폴록사민(예를 들면, 또한, Poloxamine® 908으로 알려져 있고, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4관능기성(tetrafunctional) 블록 코폴리머인 Tetronic 908®(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508®(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 Triton® X-200(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 Crodestas F-110®(Croda Inc.); 또한, Olin®-1OG 또는 Surfactant 10-G®(Olin Chemicals, Stamford, CT)으로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌); 및 Crodestas SL-40®(Croda, Inc.); 및 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2인 SA9OHCO(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드; PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 및 그 등가물을 포함한다.
유용한 양이온성 표면 안정화제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 포스포리피드, 및 양쪽 이온성 안정화제, 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울(anthryul) 피리디늄 클로라이드, 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리라이신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄브로마이드 브로마이드 (PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB), 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트와 같은 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
다른 유용한 양이온성 안정화제는 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 및 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14-18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이트된(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또한 에톡실레이트된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12, C15, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT 336TM), 폴리쿼트 10(POLYQUAT 10TM), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드 화합물(스테아릴트리모늄(stearyltrimonium) 클로라이드 및 디스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 화합물), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOLTM) 및 알카쿼트(ALKAQUATTM)(Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염과 같은 4차 암모늄 화합물; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민; 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염, 및 알킬이미다졸리윰 염과 같은 아민 염 및 아민 옥시드; 이미드 아졸리늄 염; 양자화된(protonated) 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸레이트된(methylated) 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정화제 및 다른 유용한 양이온성 표면 안정화제가 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh(편집자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry(Marcel Dekker, 1990)에서 기술되어 있다.
비폴리머성 표면 안정화제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 히드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 화학식 NR1R2R3R4 (+)과 같은 4차 암모늄 화합물과 같은 소정의 비폴리머성 화합물이다. 화학식 NR1R2R3R4 (+)의 화합물의 경우,
(i) R1-R4 중 어떤 것도 CH3이 아니고;
(ii) R1-R4 중 한 개가 CH3이고;
(iii) R1-R4 중 세 개가 CH3이고;
(iv) R1-R4 모두 CH3이고;
(v) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 7개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 19개 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 R1-R4 중 한 개가 n>1인 C6H5(CH2)n 기이고;
(viii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 헤테로원자를 포함하고;
(ix) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 적어도 한 개 이상의 할로겐을 포함하고;
(x) R1-R4 중 두 개가 CH3이고, R1-R4 중 한 개가 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개가 한 개 이상의 사이클릭 프래그먼트(cyclic fragment)를 포함하고;
(xi) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 한 개가 페닐 고리이고; 또는
(xii) R1-R4 중 두 개가 CH3이고 및 R1-R4 중 두 개가 순수하게 알리파틱 프래그먼트(aliphatic fragment)이다.
그와 같은 화합물은 베헨알코늄(behenalkonium) 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 베헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄(cetrimonium) 클로라이드, 세틸아민 히드로플루오라이드, 클로르알릴메테나민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼테르니윰-22(Quaternium-22), 쿼테르니윰-26(Quaternium-26), 쿼테르니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드, 시스테인 히드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레틸(oletyl) 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3) 올레일 에테르 포스페이트, 수지성의(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄 벤토나이트, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드, 데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스트알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디히드로클로라이드, 구아니딘 히드로클로라이드, 피리독신 HCl, 이포페타민 히드로클로라이드, 메글루민 히드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium) 브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테르니윰(polyquaternium)-1, 프로카인히드로클로라이드, 코코베타인, 스테아르알코늄 벤토나이트, 스테아르알코늄 헥토나이트, 스테아릴 트리히드록시에틸 프로필렌디아민 디히드로플루오라이드, 수지성의 트리모늄 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
이러한 대부분의 표면 안정화제는 공지된 약제학적인 부형제이며, 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)와 대영제국의 약학회(The Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 공동으로 출판된, Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에서 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조문헌으로서 본원 명세서에 구체적으로 통합되어 있다. 표면 안정화제는 상업적으로 입수가능하고 및/또는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
3. 그 밖의 약제학적 부형제
본원 발명에 따른 약제학적 메게스트롤 조성물은 하나 이상의 결합제, 충진제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 보습제, 붕해제, 발포제(effervescent agent), 및 기타 부형제를 포함할 수 있다. 상기 부형제들은 당업계에서 알려져 있다.
충진제의 예로는 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 및 다양한 스타치가 있고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로오스 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, Avicel®PH1O1 및 Avicel®PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 및 규화된 미세결정 셀룰로오스(ProSolv SMCCTM)가 있다.
압착될 분말의 유동성(flowability)에 작용하는 제제를 포함하는, 적절한 윤활제로는 Aerosil®200과 같은 콜로이드형 실리콘 디옥시드, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 실리카 겔이 있다.
감미제의 예로는 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아술팜(acsulfame)과 같은 소정의 천연 또는 인공적인 감미제가 있다. 향미제의 예로는 Magnasweet®(MAFCO의 상표명), 풍선 껌 향미제, 및 과일맛 향미제, 및 그 등가물이 있다.
방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.
적절한 희석제로는 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 2가 염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 상기 기술된 것들의 혼합물과 같은, 약제학적으로 허용가능한 비활성 충진제를 포함한다. 희석제의 예로는 Avicel®PH101 및 Avicel® PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스; 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스, 및 Pharmatose®DCL21과 같은 락토오스; Emcompress®와 같은 2가 염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨; 스타치; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다.
적절한 붕해제로는 약간 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 콘 스타치, 포테이토 스타치, 메이즈(maize) 스타치, 및 변형된 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스-포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
발포제의 예로는 유기산과 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은, 발포성 이 있는 한 쌍이 있다. 적절한 유기산으로는 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 및 알긴산, 및 이들의 무수물 및 이들의 산 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트로는 예를 들면, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트를 포함한다. 택일적으로는, 발포성이 있는 한 쌍 중 소듐 바이카보네이트 성분만이 존재할 수 있다.
4. 나노입자형 메게스트롤 또는 활성제 입자 크기
입자 크기가 본원 명세서에서 사용될 때, 입자 크기는 당업계의 당업자들에게 잘 알려져 있는 통상적인 입자 크기 측정 방법에 의해 측정된 중량 평균 입자 크기에 기초하여 결정된다. 상기 방법은 예를 들면, 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 광 산란 및 디스크 원심분리(disk centrifugation)를 포함한다.
본원 발명의 조성물은 약 2000 nm{즉, 2 미크론} 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 나노입자형 메게스트롤 입자를 포함한다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 메게스트롤 입자는 상기 방법에 의해 측정되었을 때, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
나노입자형 메게스트롤 조성물이 하나 이상의 비-메게스트롤 나노입자형 활성제를 추가로 포함한다면, 상기 활성제는 약 2000 nm(즉, 2 미크론) 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 나노입자형 비-메게스트롤 활성제는 광-산란 방법, 현미경 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가질 수 있다.
"약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 나노입자형 메게스트롤 또는 나노입자형 비-메게스트롤 활성제 입자의 50 중량(또는 개수, 부피 등과 같은 다른 적절한 측정 방법에 의함)%가 상기-주지된 방법에 의해 측정되었을 때, 약 2000 nm 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 바람직하게는, 나노입자형 메게스트롤 또는 나노입자형 비-메게스트롤 활성제 입자의 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상이 유효 평균 미만의 입자 크기, 즉 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만 등의 입자 크기를 갖는다.
나노입자형 메게스트롤 조성물이 통상적인 또는 극미립자형 메게스트롤 조성물 또는 비-메게스트롤 활성제 조성물과 결합된다면, 상기 조성물은 가용화되거나 또는 약 2 미크론보다 더 큰 유효 평균 입자 크기를 갖는다. "약 2 미크론보다 더 큰 유효 평균 입자 크기"는 통상적인 메게스트롤 또는 비-메게스트롤 활성제 입자의 50 중량%가 상기-주지된 방법에 의해 측정되었을 때, 약 2 미크론보다 더 큰 입자 크기를 가짐을 의미한다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 통상적인 메게스트롤 또는 비-메게스트롤 활성제 입자의 약 70% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상이 약 2 미크론보다 더 큰 입자 크기를 가진다.
본원 발명에서, 나노입ㅈ하여 메게스트롤 조성물의 D50 값은 메게스트롤 입자의 50 중량%가 해당되는 입자 크기이다. 마찬가지로, D90은 메게스트롤 입자의 90 중량%가 해당되는 입자 크기이다.
5. 나노입자형 메게스트롤과 표면 안정화제의 농도
나노입자형 메게스트롤과 하나 이상의 표면 안정화제의 상대적인 함량은 광범위하게 변화시킬 수 있다. 개별적인 성분들의 최적 함량은 예를 들면, 친수성 친유성 평형가(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 녹는 점, 및 표면 안정화제 수용액의 표면 장력 등에 따라 좌우될 수 있다.
메게스트롤의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 메게스트롤과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합된 건조 중량(total combined dry weight)에 대해, 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%로 변화시킬 수 있다.
하나 이상의 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 메게스트롤과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해, 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%로 변화시킬 수 있다.
두 개 이상의 표면 안정화제의 조합이 조성물에서 사용된다면, 하나 이상의 제 1 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 메게스트롤, 하나 이상의 제 1 표면 안정화제, 및 하나 이상의 제 2 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해, 약 0.01 중량% 내지 약 99.5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 95 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%로 변화시킬 수 있다. 또한, 하나 이상의 제 2 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 메게스트롤, 하나 이상의 제 1 차 표면 안정화제, 및 하나 이상의 제 2 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해, 약 0.01 중량% 내지 약 99.5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 95 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%로 변화시킬 수 있다.
C. 나노입자형 메게스트롤 조성물을 제조하는 방법
나노입자형 메게스트롤 조성물은 예를 들면, 밀링(milling), 균질화(homogenization), 침전, 동결, 템플레이트 에멀젼(template emulsion) 방법, 또는 이들의 조합을 사용하여 제조될 수 있다. 나노입자형 활성제 조성물을 제조하는 대표적인 방법은 '684 특허에서 기술되어 있다.
또한, 나노입자형 조성물을 제조하는 방법은 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,862,999호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국등록특허 제5,665,331호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,662,883호; "나노입자형 약제학적 약물의 미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,560,932호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "안정한 약물 나노입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,534,270호; "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호; 및 "집적을 줄이기 위한, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호에서 개시되어 있으며, 이들 특허 문헌은 모두 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
그 결과 생성되는 나노입자형 메게스트롤 조성물은 제어 방출성 제제, 고체 투여 급속 용해성(fast melt) 제제, 에어로졸 제제, 동결 건조된 제제, 정제, 캡슐, 등과 같은 고체 또는 액체 투여 제제로 사용될 수 있다.
1. 나노입자형 메게스트롤 조성물을 얻기 위한 밀링
나노입자형 메게스트롤 분산액을 얻기 위해 메게스트롤을 밀링하는 것은 메게스트롤이 난용성인 액체 분산 매질에서 메게스트롤 입자를 분산시키고, 분쇄용 매질(grinding media) 존재 하에서 기계적인 수단을 적용하여 메게스트롤의 입자 크기를 목표로 하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 것을 포함한다. 분산 매질은 예를 들면, 물, 홍화씨유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 헥산, 또는 글리콜이 될 수 있다.
메게스트롤 입자는 하나 이상의 표면 안정화제 존재 하에서 크기가 감소될 수 있다. 택일적으로는, 메게스트롤 입자는 마모 후에, 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 희석제와 같은 그 밖의 화합물이 크기 감소 공정 전에, 그 동안에, 또는 그 이후에 메게스트롤/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속식으로 또는 회분식으로(batch mode) 제조될 수 있다.
2. 나노입자형 메게스트롤 조성물을 얻기 위한 침전
목표로 하는 나노입자형 메게스트롤 조성물을 생성하는 또 다른 방법은 미세침전(microprecipitation)에 의한다. 이것은 하나 이상의 표면 안정화제, 및 미량의 독성 용매 또는 가용화된 중금속 불순물이 없는 하나 이상의 콜로이드 안정성 증가 표면 활성제 존재 하에서, 난용성 활성제의 안정한 분산액을 제조하는 방법이다. 상기 방법은 예를 들면: (1) 적절한 용매에 메게스트롤을 용해시키는 단계; (2) 상기 단계 (1)로부터 얻은 제제를 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 용액에 첨가하는 단계; 및 (3) 상기 단계 (2)로부터 얻은 제제를 적절한 비-용매(non-solvent)를 사용하여 침전시키는 단계를 포함한다. 그 다음, 상기 방법은 생성된 염이 존재한다면 투석 또는 정용 여과(diafiltration) 및 통상적인 방법에 의한 분산액의 농축에 의해 생성된 염을 제거할 수 있다.
3. 나노입자형 메게스트롤 조성물을 얻기 위한 균질화
나노입자형 활성제 조성물을 제조하는 대표적인 균질화 방법이 "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국특허 제5,510,118호에서 기술되어 있다.
상기 방법은 메게스트롤 입자를 액체 분산 매질에서 분산시키는 단계, 그 다음 얻은 분산액을 균질화 단계를 거쳐 메게스트롤의 입자 크기를 목표로 하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함한다. 메게스트롤 입자는 하나 이상의 표면 안정화제 존재 하에서 크기가 감소될 수 있다. 택일적으로는, 메게스트롤 입자는 마모 전에 또는 마모 후에 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 희석제와 같은 그 밖의 화합물이 크기 감소 공정 전에, 감소 공정 동안에, 또는 감소 공정 이후에 메게스트롤/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속식으로 또는 회분식으로 제조될 수 있다.
4. 나노입자형 메게스트롤 조성물을 얻기 위한 극저온 방법( cryogenic methodology )
목표로 하는 나노입자형 메게스트롤 조성물을 생성하는 또 다른 방법은 액체로 분무 동결(spray freezing into liquid, SFL)에 의한 것이다. 이 방법은 안정화제를 포함한 메게스트롤의 유기 용액 또는 유기수성(organoaqueous) 용액을 포함하고, 이것은 액체 질소와 같은 극저온 액체에 주입된다. 메게스트롤 용액의 액적(droplet)이 결정화 및 입자 성장을 최소화하는데 충분한 속도로 동결되고 따라서 나노구조로 된(nanostructured) 메게스트롤 입자를 제제화한다. 용매 시스템과 공정 조건의 선택에 따라, 나노입자형 메게스트롤 입자는 다양한 입자 형태를 가질 수 있다. 메게스트롤 입자의 응집 또는 성숙(ripening)을 피하는 조건 하에서 질소와 용매가 제거된다.
SFL의 보완적인 방법으로서, 또한 초 급속 동결(ultra rapid freezing, URF)이 상당히 증가된 표면적을 갖는 등가의 나노구조로 된 메게스트롤 입자를 만드는데 사용될 수 있다. URF는 극저온 기판 위에 안정화제를 포함한 메게스트롤의 유기 또는 유기수성 용액을 포함한다.
5. 나노입자형 메게스트롤 조성물을 얻기 위한 에멀젼 방법
목표로 하는 나노입자형 메게스트롤 조성물을 생성하는 또 다른 방법은 템플레이트 에멀젼에 의한다. 템플레이트 에멀젼은 제어된 입자 크기 분포와 빠른 용해 성능을 갖는 나노구조로 된 메게스트롤 입자를 만든다. 상기 방법은 수중유(oil-in-water) 에멀젼이 제조되고, 그런 다음 메게스트롤과 안정화제를 포함하는 비-수성 용액으로 불려지는(swelled) 단계를 포함한다. 메게스트롤 입자의 입자 크기 분포는 메게스트롤을 로딩하기 전 에멀젼 액적의 크기의 직접적인 결과이고, 이 제조방법에서 특징이 제어되고 최적화될 수 있다. 또한, 용매와 안정화제의 선택된 사용을 통해, 오스트왈드 성숙(Ostwald ripening) 없이 또는 오스트왈드 성숙의 억제와 함께 에멀젼 안정성이 달성된다. 뒤이어, 용매와 물이 제거되고, 안정화된 나노구조로 된 메게스트롤 입자가 회수된다. 다양한 메게스트롤 입자 형태들이 공정 조건의 적절한 제어를 통해 달성될 수 있다.
D. 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 제제를 사용하는 방법
1. 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물의 용도
본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물은 소모 상태 또는 악액질을 치료하기 위한 식욕 촉진제로서 사용될 수 있다. 용어 "소모 상태"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 환자가 질병 진행, 질병 치료, 또는 그 밖의 상태의 부작용으로서 체 질량(body mass)을 유지할 수 없게 되는 상태를 의미하는데 사용된다. 소모 상태가 일반적으로 행해지는 상태의 예로는 제한되지는 않지만, HIV 또는 AIDS, 암, 악액질 및 식욕 감퇴를 포함한다.
본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물이 사용될 수 있는 추가적인 상태는 제한되지는 않지만, 메게스트롤, 또는 그 밖의 프로게스틴에 반응하여 질병이 보통 역행하거나 또는 환자의 증상이 보통 감소되는 종양성 질병(neoplastic disease)을 포함한다.
또한, 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물은 유방암, 자궁내막암, 자궁암, 자궁경부암, 전립선암, 및 신암과 같은 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 용어 "암"이 본원 명세서에서 사용될 때, 용어 "암"은 당해 분야에서 당업자들이 상기 용어를 인식하는 바와 같이 사용된다. 암의 예로는 제한되지는 않지만, 종양 신생물(neoplasia)(또는 신생물(neoplasm)), 과다형성(hyperplasia), 형성이상( dysplasia), 화생(metaplasia), 및 비대(hypertrophiea)를 포함한다. 상기 신생물은 양성 또는 악성일 수 있고, 이들은 제한되지는 않지만, 다양한 기원의 상피 세포, 근육 세포, 및 내피 세포를 포함하는 소정의 세포 형태로부터 생길 수 있다.
또한, 본원 발명은 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 폐경기-후 여성 또는 거세한 후의 객체에서의 호르몬 대체 요법 방법을 제공한다. 또한, 본원 발명의 조성물은 자궁내막증, 다모증, 월경 불순증, 및 자궁 출혈과 같은 수개의 상태에서 난소 억제를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본원 발명은 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 경구 피임을 위한 방법을 제공한다. 하나의 실시 형태에서, 본원 발명의 조성물은 에스트로겐 또는 합성 에스트로겐과 조합되어 투여될 수 있다.
2. 본원 발명의 투여 제형
본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물은 제한되지는 않지만, 경구로, 직장으로, 눈으로, 비경구로(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 조내로, 폐로, 질내로, 복막내로, 국소로(예를 들면, 분말, 연고 또는 점적약), 또는 구강 스프레이 또는 비강 스프레이를 포함하는 통상적인 방법을 통해 객체에 투여될 수 있다. 용어 "객체"가 본원 명세서에서 사용될 때, 용어 "객체"는 인간 또는 비-인간을 포함하는 동물, 바람직하게는 포유 동물을 의미하는데 사용된다. 용어 환자와 객체는 상호 교환하여 사용될 수 있다.
또한, 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물은 제한되지는 않지만, 액체 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 제어 방출성 제제, 급속 용해성 제제, 동결건조된 제제, 정제, 캡슐, 지연 방출성(delayed release) 제제, 연장 방출성(extended release) 제제, 박동 방출성(pulsatile release) 제제, 및 즉시 방출성(immediate release)과 제어 방출성이 혼합된 제제를 포함하는 소정의 적절한 투여 제형으로 제제화될 수 있다.
비경구 주사를 위해 적절한 나노입자형 메게스트롤 조성물은 생리적으로 허용가능한 멸균된 수성(aqueous) 또는 비수성(nonaqueous) 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균된 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 캐리어, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 및 그 등가물), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(올리브유와 같은 것), 및 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성(fluidity)은 예를 들면 레시친과 같은 코팅 사용에 의해, 분산액의 경우엔 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
또한, 나노입자형 메게스트롤 조성물은 방부제, 보습제, 유화제, 및 분산제(dispensing agent)와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다. 미생물 성장의 차단은 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 및 그 등가물과 같은 다양한 항 박테리아제 및 항진균제에 의해 유지될 수 있다. 또한, 당, 소듐 클로라이드, 및 그 등가물과 같은 등장성 제제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 제형의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 사용에 의해 얻을 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 고체형 투여 제형에서, 활성제는 하기 성분 중 하나 이상과 혼합된다: (a) 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은, 하나 이상의 비활성 부형제(또는 캐리어); (b) 스타치, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 충진제 또는 증량제; (c) 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제; (d) 글리세롤과 같은 습윤제; (e) 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카보네이트, 포테이토 또는 타피오카 스타치, 알긴산, 소정의 복합체 실리케이트, 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제(disintegrating agent); (f) 파라핀과 같은 용해 지연제(solution retarder); (g) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (h) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 보습제; (i) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제; 및 j) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트와 같은 윤활제, 또는 이들의 혼합물. 캡슐, 정제, 및 알약을 위해서, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 나노입자형 메게스트롤 투여 제형은 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투여 제형은 메게스트롤 뿐만 아니라, 물 또는 그 밖의 용매와 같이 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 가용화제, 및 유화제를 포함할 수 있다. 대표적인 유화제는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 면실유, 땅콩유, 옥수수 발아유, 올리브유, 캐스터 오일(castor oil), 및 참기름과 같은 오일, 글리세롤, 테트라히드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물, 및 그 등가물이다.
상기 비활성 희석제 뿐만 아니라, 조성물은 또한 보습제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다.
3.본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 조성물을 위한 투여 함량( dosage quantity )
본원 발명은 표준 상업적 제제보다 더 낮은 투여에서, 객체에 대해 치료적으로 유효한 혈장 수준(therapeutically effective plasma level)의 메게스트롤을 달성하는 방법을 제공한다. 이것은 선택된 메게스트롤 농도에 의존하면서 더 작은 투여 용량(dosing volume)을 허용할 수 있다. 상기 방법은 나노입자형 메게스트롤 조성물의 유효량을 객체에게 경구로 투여하는 방법을 포함한다.
나노입자형 메게스트롤 조성물은, 표준 약동력학 실시에 따라 절식 상태의 객체에서 테스트되었을 때, 조성물의 최초 투여 이후에 약 5 시간 미만이 지나서 약 30 ng/ml보다 더 큰 최대 혈액 혈장 농도 프로파일을 생성한다.
어구 "최대 혈장 농도"가 본원 명세서에서 사용될 때, 어구 "최대 혈장 농도"는 절식 상태의 객체에서 메게스트롤이 도달하는 최대 혈장 농도로서 해석된다.
본원 발명의 방법에 따라 투여된 메게스트롤의 적절한 투여량은 통상적으로 약 1 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 또는 약 40 mg/일 내지 약 800 mg/일의 범위에 있다. 바람직하게는, 본원 발명의 메게스트롤의 치료적 유효량은 존재하는 상업적 메게스트롤 제제, 예를 들면 Megace®의 치료적 유효량의 약 1/6, 약 1/5, 약 1/4, 약 1/3, 또는 약 1/2이다.
약물 투여량과 관련하여 본원 명세서에서 사용된 "치료적 유효량"은 상기 약물이 상기 치료를 필요로 하는 상당수의 객체에게 투여될 때 특정 약리학적 반응을 제공하는 투여량을 의미할 것이다. 비록 그러한 투여량이 당해 분야의 당업자들에 의해 "치료적 유효량"으로 간주되더라도, 특정 실시예에서 특정 객체에게 투여된 "치료적 유효량"이 본원 명세서에서 기술된 질환을 치료하는데 항상 유효하지 않을 것이라는 점이 강조되어야 한다. 특정 예에서 약물 투여량은 경구 투여량으로 또는 혈액에서 측정된 약물 수준을 참고하여 측정된다는 것이 이해되어야 한다.
당업자는 메게스트롤의 유효량은 실험으로 결정될 수 있고 이것은 순수한 형태, 또는 순수한 형태가 존재할 경우 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭(prodrug) 형태로 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 본원 발명의 나노입자형 조성물에서 메게스트롤의 실질적인 투여 수준은 특정 조성물 및 투여 방법을 위해 목표로 하는 치료 반응을 얻는데 유효한 메게스트롤의 함량을 얻도록 변화시킬 수 있다. 그러므로, 선택된 투여 수준은 목표로 하는 치료 효과, 투여 경로, 투여된 메게스트롤의 역가(potency), 목표로 하는 치료 기간, 및 그 밖의 요소에 따라 달라진다.
투여량 단위(dosage unit) 조성물은 하루 투여량을 보충하는데 사용될 수 있도록 그 함량의 약수(submultiple)가 되는 함량을 포함할 수 있다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 투여 정도는 달성하고자 하는 세포 반응 또는 생리적 반응의 형태와 정도; 사용된 특정 약물 또는 조성물의 활성; 사용된 특정 약물 또는 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 음식 섭취; 투여 시간, 투여 경로, 및 약물의 배출 속도; 치료 지속 기간; 특정 제제와 결합하여 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려져 있는 등가 요소와 같은 다양한 요소에 의존할 것이다.
도 1: 농도의 함수로서 mPa s 단위로 된 점도를 도해한다. 원(Circle)은 실험값을 나타내고, 직선은 기대되는 동향을 도해한 것이다.
도 2: 두 개의 상업용 시료인 Bristol Myers Squibb와 Par Pharmaceuticals 모두의 활성제 농도 40 mg/mL에서, 전단률(shear rate)의 함수로서 Pa s 단위로 된 점도를 도해한다; 및
도 3: 왼쪽부터 오른쪽으로, 메게스트롤 아세테이트의 나노입자형 분산액(nanoparticulate dispersion), Par Pharmaceuticals에 의해 판매되는 메게스트롤 아세테이트의 상업용 시료, 및 Bristol Myers Squibb에 의해 판매되는 메게스트롤 아세테이트의 상업용 시료의 사진을 보여준다.
도 4: 도 4는 Bristol Myers Squibb에 의해 판매되는 통상적인 메게스트롤 아세테이트 대비 여러 개의 나노입자형 메게스트롤 조성물(575 mg/5ml, 625 mg/5ml 및 675 mg/5ml)의 비교 생체 이용가능률(혈장 농도(ng/mL)에 의함)을 그래프 형식으로 보여준다.
도 5: Bristol Myers Squibb에 의해 판매되는 통상적인 메게스트롤 아세테이트 대비 여러 개의 나노입자형 메게스트롤 조성물(575 mg/5ml, 625 mg/5ml 및 675 mg/5ml)의 비교 생체 이용가능률(혈장 농도(ng/mL)에 의함)을 그래프 형식으로 보여준다.
도 6a＆6b: 12 주 과정에 걸쳐 MEGACE® OS 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액(통상적인 미세결정형(microcrystalline) 메게스트롤 아세테이트)을 받은 각각의 객체에 대한 Kg으로 된 체중을 보여주는 데이타를 포함한다. 또한, 표준 편차에 따른 평균 데이타와 변화 퍼센트(percent change)가 나타내어져 있다. 데이타는 귀속된 값(imputed value)을 포함할 수 있다.
도 7: 12 주 과정에 걸쳐 나노입자형 메게스트롤 아세테이트의 분산액의 경구 투여를 받은 각각의 객체에 대한 Kg으로 된 체중을 보여주는 데이타를 포함한다. 또한, 표준 편차에 따른 평균 데이타와 변화 퍼센트가 나타내어져 있다. 데이타는 귀속된 값을 포함할 수 있다.
도 8: 두 개의 그래프를 포함한다. 첫 번째 그래프는 12 주 과정 이후에, 최초의 기준 체중(baseline weight)에 대한 체중의 변화 퍼센트를 보여준다. 두 번째 그래프는 12주 과정에 걸쳐 객체의 평균 체중을 나타낸다. 두 그래프 모두 MEGACE® OS 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액(통상적인 미세결정형 메게스트롤 아세테이트)와 나노입자형 메게스트롤 아세테이트의 분산액의 경구 투여에 대한 데이타 포인트(data point)를 포함하고 있다. 데이타는 귀속된 값을 포함할 수 있다.
도 9a＆b: MEGACE® OS 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액(통상적인 미세결정형 메게스트롤 아세테이트)을 받은 환자에 대해, 다섯 번째 BACRI 질문인 "치료를 시작한 이래 당신의 식욕이 어느 정도 변화하였습니까?"에 대한 객체의 반응[훨씬 더 나빠짐 - 훨씬 더 좋아짐]에 관한 데이타를 포함하고 있다. 또한, 표준 편차를 수반하여 평균 데이타가 나타내어져 있다. 데이타는 귀속된 값을 포함할 수 있다.
도 10a＆b: 나노입자형 메게스트롤 아세테이트의 분산액의 경구 투여를 받은 환자에 대해, 다섯 번째 BACRI 질문인 "치료를 시작한 이래 당신의 식욕이 어느 정도 변화하였습니까"에 대한 객체의 반응[훨씬 더 나빠짐 - 훨씬 더 좋아짐]에 관한 데이타를 포함하고 있다. 또한, 표준 편차를 수반하여 평균 데이타가 나타내어져 있다. 데이타는 귀속된 값을 포함할 수 있다.
도 11: 나노입자형 메게스트롤 아세테이트의 분산액의 경구 투여를 받은 환자, 및 MEGACE® OS 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액(통상적인 미세결정형 메게스트롤 아세테이트)를 받은 환자에 대해 다섯 번째 질문인 "치료를 시작한 이래 당신의 식욕이 어느 정도 변화하였습니까?"[훨씬 더 나빠짐 - 훨씬 더 좋아짐]에 대한 평균 체중 BACRI 점수를 도시한 그래프를 포함하고 있다. 데이타는 귀속된 값을 포함할 수 있다.
도 12a＆b: MEGACE® OS 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액(통상적인 미세결정형 메게스트롤 아세테이트)을 받은 환자에 대해, 1=통상적이다(typical), 2=상당히 더 적다(considerably less), 및 3=상당히 더 많다(considerably more)의 척도로서, "당신은 어제 먹었던 음식의 양을 어떻게 기술할 수 있습니까?"라는 24 시간 회상 질문에 대한 객체의 반응에 관한 데이타를 포함하고 있다. 또한, 표준 편차를 수반하여 평균 데이타가 나타내어져 있다. 데이타는 귀속된 값을 포함할 수 있다.
도 13a＆b: 나노입자형 메게스트롤 아세테이트의 분산액의 경구 투여를 받은 환자에 대해, 1=통상적이다, 2=상당히 더 적다, 및 3=상당히 더 많다의 척도로서, "당신은 어제 먹었던 음식의 양을 어떻게 기술할 수 있습니까?"라는 24 시간 회상 질문에 대한 객체의 반응에 관한 데이타를 포함하고 있다. 또한, 표준 편차를 수반하여 평균 데이타가 나타내어져 있다. 데이타는 귀속된 값을 포함할 수 있다.
도 14a＆b: MEGACE® OS 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액(통상적인 미세결정형 메게스트롤 아세테이트)를 받은 환자에 있어서, 1일(기준) 및 12주에서 객체의 생체 임피던스(bioimpedance) 뿐만 아니라, 12주 지난 후 체 지방(body fat)과 순수 근육(lean muscle)의 변화를 보여주는 데이타를 포함하고 있다. 또한, 표준 편차를 수반하여 평균 데이타가 나타내어져 있다. 데이타는 귀속된 값을 포함할 수 있다.
도 15a＆b: 나노입자형 메게스트롤 아세테이트의 분산액의 경구 투여를 받은 환자에 있어서, 1일(기준) 및 12주에서 객체의 생체 임피던스뿐만 아니라, 12주 지난 후 체 지방과 순수 근육의 변화를 보여주는 데이타를 포함하고 있다. 또한, 표준 편차를 수반하여 평균 데이타가 나타내어져 있다. 데이타는 귀속된 값을 포함할 수 있다.
도 16: 나노입자형 메게스트롤 아세테이트의 분산액의 경구 투여를 받은 환자, 및 MEGACE® OS 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액(통상적인 미세결정형 메게스트롤 아세테이트)을 받은 환자에 있어서, 1 일째 순수 근육과 체 지방의 함량 대비 12 주 후에 순수 근육과 체 지방의 함량을 나타내는 그래프를 포함하고 있다. 데이타는 귀속된 값을 포함할 수 있다.
본원 발명을 설명하기 위하여 하기 실시예가 제공된다. 그러나, 본원 발명의 정신과 범위는 실시예에 기술된 특정 조건 또는 상세부에 의해 제한되지 않으며, 하기에 있는 청구항의 범위에 의해서만 제한된다. 미국특허를 포함하여 본원 명세서에서 원용된 모든 참조문헌은 참조로서 통합되어 있다.
후속되는 실시예에서, D50 값은 메게스트롤 입자의 50%가 해당되는 입자 크기이다. 마찬가지로, D90은 메게스트롤 입자의 90%가 해당되는 입자 크기이다.
후속되는 실시예에서 제제는 또한 광학 현미경을 사용하여 조사되었다. 이때, "안정한" 나노입자형 분산액(균일한 브라운 운동)은 "응집된" 분산액(상대적으로 크고, 움직임이 없는 불균일한 입자들)과 쉽게 구별가능하다. 당업계에서 알려져 있고 본원 명세서에서 사용된 바와 같이, "안정한"은 입자들이 실질적으로 응집하거나 또는 성숙하지(ripen)(기본적인 입자 크기의 증가) 않음을 의미한다.
실시예 1
이 실시예의 목적은 메게스트롤 아세테이트의 나노입자형 분산액의 제조를 기술하는 것이었다.
하기 표 1에서 보여지는 제제 1, 2, 3, 4 및 5는 NanoMill® (Elan Drug Delivery, Inc.){예를 들면, "소-규모 밀링과 그의 방법"에 관한 WO 00/72973를 참조한다} 및 Dyno®-Mill (Willy Bachofen AG)을 사용하는 고 에너지 밀링 조건에서 밀링되었다.
Figure 112008004904706-PCT00001
＊ Plasdone S630 (ISP)는 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 코폴리머이다.
제제 1-5는 Horiba La-910 레이저 분산 입자 크기 분포 분석기(Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer)(Horiba Instruments, Irvine, CA)와 광학 현미경을 사용할 때 작고, 잘-분산된(well-dispersed) 입자들을 보여주었다. 제제 1-5는 전해질 용액(electrolyte fluid)에서 안정하였고, 5℃에서 4 주 동안 허용가능한 물리적 안정성을 가졌다. 전해질 용액은 인간 신체에서 발견되는 생리적 조건을 대표한다. 또한, 제제 1, 2, 3, 및 4는 25℃와 40℃에서 4주 동안 허용가능한 안정성을 나타내었다. 제제 5는 40℃에서 3주 이상 동안 허용가능한 안정성을 나타내었다.
실시예 2
이 실시예는 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 아세테이트 제제와, 메게스트롤 아세테이트의 통상적인 극미립자 제제의 약동력학 파라미터를 비교한다.
12개월 이상 연령의 12 마리의 수컷 비글(beagle)을 절식 상태 또는 섭식 상태에 있는지에 기초하여 두 그룹으로 나누었다. 투여하기 전에 13일 동안 상기 개를 적응시켰다. 투여할 시점에 동물들은 대략 11.4 내지 14.3 kg의 무게가 되었고, 투여량은 10 mg/kg으로 맞추었다. 물은 임의로 이용가능하였다. 1일 날에 투여하기 전 12시간 내지 16시간 동안 동물들을 (음식에 대해서만) 절식시켰다. 1일 째 날에, 각각의 동물에게 위관 영양법(gavage)으로 제제를 투여하였다. 투여한 다음, 위관(gavage tube)으로 물 18 ml가 흘러들어가도록 하였다. 섭식 상태 연구 에서는, 투여하기 약 1 시간 전에 동물들이 고 지방 먹이를 섭취하도록 하였다.
개들은 네 개의 그룹으로 다시 나누었고, 각각의 그룹은 제제 A(4.0% 메게스트롤 아세테이트, 0.8% HPMC 및 0.4% DOSS를 포함하는, 나노입자형 메게스트롤 분산액 ＃1), 제제 B(4.0% 메게스트롤 아세테이트, 0.8% HPMC, 및 0.04% SLS를 포함하는, 나노입자형 메게스트롤 분산액 ＃2), 제제 C(극미립자형 메게스트롤 아세테이트의 현탁액, Par Pharmaceutical, Inc., 뉴욕) 또는 제제 D(극미립자형 메게스트롤 아세테이트의 현탁액인 Megace® Oral Suspension)를 받았다. 메게스트롤 아세테이트 10 mg/kg의 투여량을 객체에게 투여하도록 각각의 제제를 조절하였다.
투여하기 전에, 각각의 객체로부터 혈액 시료를 채취하였다. 투여하고 15분 및 30분, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 및 72 시간 후에 각각의 객체로부터 혈액 시료를 뽑아내었고, 원심분리하였다. 그런 다음, 혈장을 분리하였고, 필요할 때 희석하였고, 뒤이어 HPLC에 의해 메게스트롤 아세테이트를 분석하였다.
표 2와 표 3은 각각 절식 상태의 개 및 섭식 상태의 개에게 투여된 네 개의 제제의 약동력학 데이타를 요약하고 있다.
Figure 112008004904706-PCT00002
AUC0 -t (ng.hr/ml) = 시간 영에서부터 가장 마지막 측정가능한 농도까지의 곡선(curve) 아래의 면적;
AUC0 - inf (ng.hr/ml)= 시간 영에서부터 무한대까지의 곡선 아래의 면적;
Cmax (ng/ml)= 최대 혈장 농도;
Tmax (시간)= Cmax 출현까지의 시간
t1 /2 (시간)= 외관상 제거 반감기(apparent elimination half-life);
Kel (1/시간)= 제거 속도 상수(elimination rate constant);
＊ n = 1.
Figure 112008004904706-PCT00003
AUC0 -t (ng.hr/ml) = 시간 영에서부터 가장 마지막 측정가능한 농도까지의 곡선 아래의 면적;
AUC0 - inf (ng.hr/ml)= 시간 영에서부터 무한대까지의 곡선 아래의 면적;
Cmax (ng/ml)= 최대 혈장 농도;
Tmax (시간)= Cmax 출현까지의 시간
t1 /2 (시간)= 외관상 제거 반감기;
Kel (1/시간)= 제거 속도 상수;
＊ n = 2.
절식 상태의 개에서의 결과는 더 높은 AUC와 Cmax 결과에 의해 입증되는 바와 같이, 나노입자형 메게스테롤 제제(제제 A와 B)가 통상적인 극미립자형 메게스트롤 제제(제제 C와 D)와 비교될 때, 극적으로 더 높은 생체 이용가능률을 나타내었음을 보여준다. Cmax가 2210인 제제 A는 제제 C의 Cmax(485)보다 4 1/2배 더 큰 최대 농도를 가졌고, 제제 D의 Cmax(340)보다 6 1/2배 더 큰 최대 농도를 가졌다. Cmax가 1563인 제제 B는 제제 C의 Cmax(485)보다 3.2 배 더 큰 최대 농도를 가졌고, 제제 D의 Cmax(340)보다 4.6 배 더 큰 최대 농도를 가졌다. 또한, AUC가 49,409 ng hr/mL인 제제 A는 제제 C의 AUC(6948 ng hr/mL)보다 7배 더 높은 경구 생체 이용가능률을 가졌고, 제제 D의 AUC(12007 ng hr/mL)보다 4배 더 높은 경구 생체 이용가능률을 가졌다. AUC가 27,864 ng hr/mL인 제제 B는 제제 C의 AUC(6949 ng hr/mL)보다 4배 더 높은 경구 생체 이용가능률을 가졌고, 제제 D의 AUC(12,007 ng hr/mL)보다 2배더 높은 경구 생체 이용가능률을 가졌다.
또한, 절식 상태의 개에서, 더 높은 Tmax 결과에 의해 입증되는 바와 같이, 나노입자형 메게스트롤 제제(제제 A와 B)는 통상적인 극미립자형 메게스트롤 제제(제제 C와 D) 대비, 극적으로 더 우수한 보다 빠른 작용의 개시를 보여주었다. Tmax가 0.83 시간인 제제 A는 제제 C의 시간(18.67 시간)의 1/20 미만에서, 및 제제 D의 시간(2.67 시간)의 1/3 미만에서, 메게스트롤의 최대 농도에 도달하였다. Tmax가 0.50 시간인 제제 B는 제제 C의 시간(18.67 시간)의 1/37 미만에서, 및 제제 D의 시간(2.67 시간)의 1/5 미만에서, 최대 농도에 도달하였다.
마찬가지로, 섭식 상태의 개에서의 결과는 더 높은 AUC와 Cmax 결과에 의해 입증되는 바와 같이, 나노입자형 메게스트롤 제제(제제 A와 B)는 통상적인 극미립자형 메게스트롤 제제(제제 C와 D) 대비, 극적으로 더 높은 생체 이용가능률을 보여주었다. Cmax가 3111인 제제 A는 제제 C의 Cmax(2181)의 약 1.7배 더 높은 최대 농도를 가졌고, 제제 D의 Cmax(2578)의 약 1.5배 더 높은 최대 농도를 가졌다. Cmax가 2876인 제제 B는 제제 C의 Cmax(2181)의 약 1.3배 더 높은 최대 농도를 가졌고, 제제 D의 Cmax(2578)의 약 1.1배 더 높은 최대 농도를 가졌다.
AUC가 61,735 ng hr/mL인 제제 A는 제제 C의 AUC(31721 ng hr/mL)의 1.9배 더 큰 경구 생체 이용가능률을 가졌고, 제제 D의 AUC(40219 ng hr/mL)의 1.5배 더 큰 경구 생체 이용가능률을 가졌다. AUC가 42788 ng hr/mL인 제제 B는 제제 C의 AUC(31721 ng hr/mL)의 1.3배 더 큰 경구 생체 이용가능률을 가졌고, 제제 D의 AUC(40218 ng hr/mL)의 1.1배 더 큰 경구 생체 이용가능률을 가졌다.
실시예 3
이 실시예는 다양한 농도에서 및 수크로스, 향미제, 및 방부제의 첨가시에 메게스트롤 아세테이트 분산액의 물리적 안정성을 입증한다.
NanoMillTM2 System (Elan Drug Delivery, Inc.)을 사용하는 고 에너지 밀링 조건 하에서, 및 소듐 벤조에이트, 시트르산 모노히드레이트, 및 소듐 시트레이트 디히드레이트로 구성되는 방부제/완충제 시스템 존재 하에서, 메게스트롤 아세테이트를 밀링하였다. 밀링한 후에, 그 결과 생성된 분산액을 물, 수크로스, 향미제, 및 추가적인 방부제/완충제로 희석하여, 3% (w/w), 5% (w/w), 또는 9% (w/w) 메게스트롤 아세테이트를 포함하는 분산액을 제조하였다. 그 결과 생성된 제제를 표 4에 나타내었다. 그런 다음, 25℃, 40℃ 및 50℃에서 제제의 물리적 안정성을 모니터하였다.
Figure 112008004904706-PCT00004
API = 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient)
입자 크기 측정(표 5)을 사용하여, 물리적 안정성을 평가하였다. 결과는 25℃ 또는 40℃에서는 평균 입자 크기의 증가가 거의 없었고, 50℃에서만 평균 입자 크기가 약간 증가하였음을 보여준다. 5%와 9% 분산액에 대해서는 126일간의 안정성 측정을 얻었고, 나중에 제조한 3% 분산액에 대해서는 33일간의 안정성을 얻었다.
Figure 112008004904706-PCT00005
실시예 4
이 실시예의 목적은 본원 발명의 분산액의 개선된 점도 특성을 입증하기 위한 것이었다.
본원 발명의 세 개의 제제(실시예 3에서 기술된 E, F, 및 G)와 두 개의 통상적인 상업적 제제(실시예 2에서 기술된 제제 C와 D)의 점도를 유량계(모델 CVO-50, Bohlin Instruments)를 사용하여 측정하였다. 이중 갭(double gap)(40/50) 구조(geometry)를 사용하여 20℃의 온도에서 측정을 수행하였다.
본원 발명의 제제의 점도는 거의 뉴튼유체(Newtonian)(즉, 점도가 전단율에 독립적임)인 것으로 밝혀졌고, 30, 50, 및 90 mg/mL 농도에서 각각, 1.5, 2.0, 및 3.5 mPa 이었다.
농도에 대한 점도 의존 관계는 도 1에서 도해되어 있다.
상업저 제제 C와 D는 사실상 전단 희석 상태(shear thinning)에 있었다. 이 시료들은 하나의 점도로 특성이 기술될 수 없었고 오히려 다른 전단률에서 측정된 점도 시리즈로 기술될 수 있었다. 이것은 도 2에서 나타난 바와 같이, 점도-전단률 곡선으로서 가장 알맞게 도해되어 있다.
상업적인 시료와 본원 발명의 세 개의 제제를 하기 표 6에서 비교한다. 점도는 mPa s의 단위로 된다.
Figure 112008004904706-PCT00006
＊상기 시료들은 0.1 및 1 s-1 전단률에서 측정되지 않았지만(전단 범위(shear range)는 ca 2 내지 100 s-1이었다), 이들이 뉴튼유체 유동 특성을 나타내었다는 평가는 상기 시험을 정당화한다.
실시예 5
이 실시예의 목적은 통상적인 액체 메게스트롤 제제 대비, 본원 발명의 액체 메게스트롤 제제의 점도 특성 간의 차이점을 시각적으로 입증하는 것이었다.
50 mg/mL 메게스트롤 아세테이트의 나노입자형 분산액 시료와 40 mg/mL의 두 개의 통상적인 상업적 제제(실시예 2에서 기술된 제제 C와 D)를 각각 바이알에 넣었고, 흔들었다. 왼쪽부터 오른쪽으로 나노입자형 메게스트롤 아세테이트 분산액, 제제 C 및 제제 D인, 세 개의 바이알의 사진이 도 3으로 첨부되어 있다.
나노입자형 분산액이 들어있는 바이알은 묽고, 실크와 같이 빛이 나고(silky), 거의 셰어 필름(shear film) 코팅한 바이알을 보여준다. 대조적으로, 두 개의 상업적 제제를 포함하는 바이알은 모래같은 잔여물 코팅을 보여준다. 상기 모래와 같은 잔여물은 투여 후 환자의 입과 목구멍을 코팅하는 것과 같은 잔여물이다. 그러한 코팅은 특히 소모 상태(즉, 음식을 먹을 수 없는 상태)로 고통스러워 하는 환자에 있어서, 매우 불괘하게 한다. 따라서, 도 3은 통상적인 상업적 액체 경구용 메게스트롤 제제 대비, 본원 발명의 액체 경구 나노입자형 메게스트롤 제제의 힘을 입증한다.
실시예 6
이 실시예의 목적은 다양한 표면 안정화제를 사용하여, 메게스트롤 아세테이트의 나노입자형 조성물을 제조하는 것이었다.
5% 메게스트롤 아세테이트(Par Pharmaceuticals, Inc.)를 다양한 표면 안정화제 1.25%와 배합하였다: 틸록사폴(tyloxapol)(Sterling Organics), Tween 80 (Spectrum Quality Products), Pluronic F-108(BASF), Plasdone S-630(ISP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)(Shin Etsu), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL) (Nippon Soda Co., Ltd.), Kollidon K29/32(폴리비닐피롤리돈)(ISP), 또는 리소자임(lysozyme)(Fordras).
메게스트롤 아세테이트와 표면 안정화제의 각각의 배합을 위하여, 표면 안정화제를 주사용 물(water for injection, WFI)(Abbott Laboratories, Inc.) 7.875 g에 먼저 용해시켰고, 그 다음에 밀링 매질(milling media)인 PolyMillTM-500(Dow Chemical, Co.)과 0.42 g 메게스트롤 아세테이트를 첨가하였다.
얻은 슬러리를 8개의 18 cc NanoMill® (Elan Drug Delivery) 챔버에 충진하였고 30분 동안 밀링하였다. 밀링이 완료된 후, 분산액을 26 게이지 니들(gauge needle)로 수확하여, 하기 표 7에서 보여지는 입자 크기를 산출하였다.
모든 입자 크기 분포 분석을 Horiba LA-910 레이저 광 산란 입자 크기 분포 분석기(Laser Light Scattering Particle Size Distribution Analyzer)(Horiba Instruments, Irvine, CA)에서 수행하였다. 액체 분산 매질로서 RO-water를 사용하였고, 모든 측정을 위해 흐름-통과(flow-through) 시료 셀(sample cell)을 사용하였다. 150 cc 액체 매질에서 모든 시료를 분석하였다.
Figure 112008004904706-PCT00007
상기 결과는 틸록사폴, Tween 80 및 리소자임이 실질적인 응집이 없는 작은 입자들을 생성하였음을 보여준다. Pluronic F-108, Plasdone S-630, HPMC5 HPC- SL, 및 K29/32은 더 큰 입자 크기를 가졌고, 이것은 응집이 일어났음을 나타낸다. 따라서, 약물과 표면 안정화제의 특정 농도에서, 기술된 밀링 방법을 사용할 때, Pluronic F-108, Plasdone S-630, HPMC, HPC-SL5 및 K29/32는 바람직한 표면 안정화제가 아니었다. 상기 표면 안정화제는 다른 약물 또는 표면 안정화제 농도에서, 또는 또 다른 표면 안정화제와 결합하여 사용될 때, 메게스트롤의 나노입자형 조성물에 유용할 수 있다.
실시예 7
이 실시예의 목적은 다양한 표면 안정화제를 사용하는, 메게스트롤 아세테이트의 나노입자형 조성물을 제조하는 것이었다.
표 8에서 보여지는 바와 같이, 메게스트롤 아세테이트(Par Pharmaceuticals, Inc.)와 다양한 표면 안정화제를 배합하였고, 밀링하였고, 그 다음에 그 결과 생성된 조성물의 입자 크기와 안정성을 결정하였다. 물질은 실시예 6에서와 같이 수득되었다.
150 cc 스테인레스 스틸 회분식 챔버가 장착된 Dyno®-Mill(Model KDL-Series, Willy Bachofen AG, Basel, 스위스)를 사용하여 모든 시료를 밀링하였다. 작업하는 동안, 마쇄기(mill)와 챔버를 통해 냉각수(대략 온도 5℃)를 순환시켰다.
상기 실시예 6에서 기술한 바와 같이, Horiba LA-910 레이저 광 산란 입자 크기 분포 분석기(Horiba Instruments, Irvine, CA)에서, 모든 입자 크기 분포 분석을 수행하였다.
Leica 광학 현미경(Type 301-371.010)을 사용하여, 제제의 정성적인 현미경 평가를 수행하였다. 시료 제조는 RO-water에 생성물 분산액을 희석시키고, 글래스 슬라이드에 약 10 ㎕를 분배하는 것을 포함하였다. 1000 x 확대와 결합하여, 오일 담금(oil immersion)을 사용하였다.
분산액을 20 ml 유리 신틸레이션(scintillation) 바이알에서 5℃, (25℃ / 60% RH), (4O℃ / 75% RH), (5O℃ /75% RH), 또는 55℃에서 온도/습도 조절되는 챔버에서 보관함으로써, 물리적 안정성을 평가하였다. 다양한 시간 간격으로 시료를 채취하였고, 입자 크기를 분석하였다.
모든 제제에 대해서, 표면 안정화제(들)를 WFI(Abbott Laboratories, Inc.)(실험 번호 1, 2, 3, 7, 및 8에 대해서는 75.0 g; 실험 번호 4와 9에 대해서는 75.2 g; 실험 번호 5와 6에 대해서는 74.9 g; 실험 번호 10과 11에 대해서는 70.3 g)에 먼저 용해시켰고, 그 다음에 표면 안정화제 용액 메게스트롤 아세테이트와 PolyMillTM-500 폴리머성(polymeric) 분쇄용 매질과 배합하였다. 얻은 혼합물을 적절한 밀링 챔버에 첨가하였고, 표 8에서 나타낸 시간 기간 동안 밀링하였고, 수확하였고, 메게스트롤 아세테이트 분산액을 진공 여과(vacuum filtering)하였다.
표 8
실험번호 메게스트롤 농도 표면 안정화제와 농도 밀링 시간 평균 입자 크기 안정성
1 5% 1.25% 리소자임 20분 209 nm 광학 현미경으로 결정된 바와 같이, 시료는 정상 식염수에서 30분 동안 보관된 후에 실질적인 응집을 보여주었다.
2 5% 1.25% Tween 80 75분 157 nm 5℃에서 15일 동안 보관 후, 시료는 577 nm의 평균 직경까지 성장하였다.
3 5% 1.25% 틸록사폴 2 시간 208 nm 광학 현미경은 길게 된 "니들-유사" 결정을 보여주었다.
4 5% 1% Pluronic F127 2 시간 228 nm 25℃에서 5일 동안 보관 후, 시료는 308 nm의 평균 직경까지 성장하였다.
5 5% 1.25% HPMC 0.0625% SLS1 75분 161 nm 40℃에서 19일 동안 보관 후, 시료는 171 nm의 평균 직경까지 성장하였다. 0.01 N HCl 또는 정상 식염수에서 40℃에서 30분 동안의 보관은 각각 164 nm와 209 nm의 입자 크기를 만들어 내었다.
표 8
실험번호 메게스트롤 농도 표면 안정화제와 농도 밀링 시간 평균 입자 크기 안정성
6 5% 1.25% HPC-SL 0.05% SLS 60분 167 nm 40℃에서 15일 동안 보관 후, 시료는 194 nm의 평균 직경까지 성장하였다. 0.01 N HCl 또는 정상 식염수에서 40℃에서 30분 동안의 보관은 각각 183 nm와 179 nm의 입자 크기를 만들어 내었다.
7 5% 1.25% HPMC 45분 185 nm 40℃에서 6일 동안 보관 후, 시료는 31 nm의 평균 직경까지 성장하였다. 0.01 N HCl 또는 정상 식염수에서 40℃에서 30분 동안의 보관은 각각 2041 nm와 1826 nm의 입자 크기를 만들어 내었다. 광학 현미경은 식염수와 HCl 모두에서 응집을 보여주었다.
8 5% 1.25% HPC-SL 45분 176 nm 40℃에서 6일 동안 보관 후, 시료는 24 nm의 평균 직경까지 성장하였다. 0.01 N HCl 또는 정상 식염수에서 40℃에서 30분 동안의 보관은 각각 873 nm와 524 nm의 입자 크기를 만들어 내었다. 광학 현미경은 식염수와 HCl 모두에서 응집을 보여주었다.
9 5% 1% HPMC 0.05% SLS 70분 152 nm 0.01 N HCl 또는 정상 식염수에서 40℃에서 30분 동안의 보관은 각각 155 nm와 539 nm의 입자 크기를 만들어 내었다. 광학 현미경은 식염수에서 보관된 시료에서 응집이 존재함으로 확인시켜 주었다.
10 10% 2% HPMC 0.1% DOSS2 70분 150 nm 수확한 후, WFI를 첨가함으로써 시료를 4% API까지 희석시켰다. 40℃에서 40일 동안 보관 후, 시료는 146 nm의 평균 직경을 가졌다. 광학 현미경은 작고, 잘 분산된 입자를 보여주었다.
11 10% 2% HPMC 0.1% SLS 70분 146 nm 40℃에서 19일 동안 보관 후, 시료는 149 nm의 평균 직경을 가졌다. 광학 현미경은 작고, 잘 분산된 입자들을 보여주었다.
12 10% 4% 리소자임 60분 108 nm 40℃에서 9일 동안 보관 후, 시료는 124 nm의 평균 직경을 가졌다. 광학 현미경은 작고, 잘 분산된 입자들을 보여주었다.
1소듐 라우릴 술페이트(Spectrum Quality Products)
2디옥틸 소듐 술포숙시네이트(Cytec)
표 8에서 나타낸 결과는 표면 안정화제로서 리소자임의 사용(실험 번호 1)은 209 nm의 평균 입자 크기를 갖는 작은 잘 분산된 입자들을 생성하였지만, 수득된 제제는 정상(normal) 식염수 용액에서 희석되었을 때 응집을 보여주었음을 나타낸다. 또한, 메게스트롤 아세테이트/틸록사폴 시료는 더 높은 약물 및 안정화제 농도에서 안정하였다(실험 번호 12).
Tween 80, 틸록사폴, 및 Pluronic F127(실험 번호 2, 3, 및 4)은 효과적인 제 1 표면 안정화제였고, 유의성 있는 응집 없이 잘-분산된 입자들을 생성하였다. 그러나, 안정성 측정은 세 개의 모든 안정화제에 있어서 빠른 결정 성장을 나타내었다. 5% 메게스트롤 아세테이트/1.25% Tween 80은 5℃에서 15일 후에 157 nm 에서 577 nm 까지 성장하였다. 5% 메게스트롤 아세테이트/1.25% 틸록사폴은 광학 현미경 하에서 관찰되었을 때, 니들-유사한(needle-like) 결정을 나타내었다. 5% 메게스트롤 아세테이트/1.25% Pluronic F127은 25℃에서 5일 후에 228 nm에서 308 nm 까지 성장하였다. 관찰된 빠른 결정 성장 때문에, Tween 80, 틸록사폴, 및 Pluronic F127은 상기 기술된 조건 하에서 제조된 기술된 약물/표면 안정화제 농도에서는 적절한 표면 안정화제가 아닌 것 같다.
HPC-SL 제제(실험 번호 8)는 실질적인 응집을 나타내었고, 이것은 제 2 하전된(charged) 안정화제가 필요함을 나타낸다. SLS가 첨가되었고(실험 번호 6), 얻은 새로운 제제는 40℃에서 15일 동안 보관된 후에 167nm에서 194 nm 까지 성장하였고, 0.01N HCl 또는 정상의 식염수에서 저장(incubation)한 후에 실질적인 응집을 보여주지 않았다. SLS는 응집을 막는데 효과적인 것 같지만, 시료는 약간의 입자 크기 성장을 보여주었다.
HPMC 제제(실험 번호 7)는 실질적인 응집을 보여주었고, 이것은 제 2의 하전 된 안정화제가 필요함을 나타낸다. SLS가 첨가되었고(실험 번호 5와 11), 얻은 새로운 제제는 40℃에서 19일 동안 보관한 후에, 161 nm에서 171 nm(실험 번호 5), 및 146nm에서 149 nm(실험 번호 11)의 최소한의 성장만을 보여주었다. 또한, 실험 번호 5의 조성물은 0.01N HCl 또는 정상의 식염수에서 저장한 후에 실질적인 응집을 보여주지 않았다. SLS는 유의성 있는 결정 성장을 일으키지 않고 응집을 막는데 효과적인 것 같았다.
제 1 표면 안정화제와 제 2 표면 안정화제의 농도를 줄이고자 하는 시도를 하였고(실험 번호 9), 밀링-후(post-milling) 평균 직경이 152 nm이 되도록 만들었다. 정상의 식염수에서 40℃에서 30분 동안 저장할 경우, 입자 크기가 539 nm가 되도록 만들었다. 광학 현미경은 식염수에서 저장된 시료에서 응집이 존재하였음을 확인시켜 주었다.
도쿠세이트 소듐(DOSS)을 제 2 안정화제로 시도하였고(실험 번호 10), 150 nm의 평균 직경을 갖는 잘-분산된 입자를 만들었다. 40℃에서 40일 동안 보관한 후에, 수득된 시료는 146 nm의 평균 직경을 가졌다. 광학 현미경 관찰은 작고, 잘-분산된 입자들을 나타내었다. DOSS는 SLS보다 훨씬 더 적은 입자 크기 성장을 만들어내는 것 같다.
실시예 8
이 실시예의 목적은 다양한 표면 안정화제를 사용하고 방부제 또는 부형제를 추가로 포함하는 메게스트롤 아세테이트의 나노입자형 조성물을 제조하는 것이었다.
수 개의 실시예를 위해 메게스트롤 아세테이트의 다른 급원들이 사용된 것을 제외하고는, 재료와 방법은 실시예 7과 동일하였다.(표 9를 참조한다). 또한, 실험 번호 5의 경우, NanoMill® 밀링 시스템(milling system)(Elan Drug Delivery)이 사용되었다. 메게스트롤 아세테이트, 표면 안정화제(들) 및 하나 이상의 방부제 또는 부형제의 여러 다양한 조합이 제조되었고, 조성물에 대해 입자 크기와 안정성이 테스트되었다.
표면 안정화제(들)와 하나 이상의 방부제를 먼저 WFI에 용해시켰고, 수득한 용액을 메게스트롤 아세테이트 및 분쇄용 매질과 배합하였다. 그런 다음, 얻은 혼합물을 밀링 챔버(milling chamber)에 첨가하였고, 하기 표 9에서 정한 시간 기간 동안 밀링하였다.
수 개의 실험에 대해, 메게스트롤 아세테이트 분산액을 밀링한 다음, 향미제가 첨가된(flavored) 현탁액과 배합하였다. 그 결과 생성된 조성물의 안정성을 평가하였다.
제제에 대한 상세부와 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
표 9
실험 메게스트롤 농도 표면 안정화제와 농도 방부제/부형제 밀링 시간 평균 입자 크기 안정성
1 10% 2% HPMC 0.1% DOSS 소듐 벤조에이트(0.4 g) 소듐 시트레이트 디히드레이트(20 mg) 시트르산 모노히드레이트(0.3g) 75분 146 nm 밀링 후, 수크로스(2.5g), 크산탄검(0.113g), 글리세롤(13.75g), 레몬 향미제(0.1g), WFI(18.6g), 및 밀링된 분산액 20.0g을 첨가함으로써, 향미제가 첨가된 현탁액을 제조하였다. 40℃에서 24일간 보관 후, 시료는 837 nm의 평균 직경을 갖는 응집을 보여주었다. 0.01N HCl 또는 정상 식염수에서 40℃에서 30분 보관은 각각 206 nm와 3425 nm의 입자 크기를 만들어내었다. 광학 현미경은 식염수에서 보관된 시료가 응집하였음을 확인시켜 주었다.
2 25% 5% HPMC 0.05% DOSS 소듐 벤조에이트(0.11g) 시트르산 모노히드레이트(0.08g) 95분 오른쪽 컬럼을 참조한다 밀링된 약물 분산액 16g을 수크로스(5g), 라임 향미제(80 mg), 및 WFI(78.9g)과 배합하였다. 희석된 약물 분산액은 192 nm의 평균 직경을 가졌다. 55℃에서 6일 이후에, 입자들은 10 미크론의 평균 직경을 가졌고, 이는 실질적인 응집을 나타낸다.
3 25% 5% HPMC 0.15% DOSS 소듐 벤조에이트(0.11g) 시트르산 모노히드레이트(0.08g) 95분 오른쪽 컬럼을 참조한다 밀링된 약물 분산액 16g을 수크로스(5g), 라임 향미제(80 mg), 및 WFI(78.9 g)과 배합하였다. 희석된 약물 분산액은 173 nm의 평균 직경을 가졌다. 55℃에서 12일 후에, 입자들은 295 nm의 평균 직경을 가졌다.
4 32.5%1 6.5% HPMC 0.33% DOSS 소듐 벤조에이트(13.07g) 소듐 시트레이트 디히드레이트(0.65g) 시트르산 모노히드레이트(9.8g) 15.5시간 160 nm 50℃에서 44일 동안 보관한 후, 평균 직경은 190 nm가 되었다.
5 32.5% 6.5% HPMC 0.33% DOSS 소듐 벤조에이트(9.71g) 소듐 시트레이트 디히드레이트(0.49g) 시트르산 모노히드레이트(7.28g) 12시간 147 nm 50℃에서 44일 동안 보관한 후, 평균 직경은 178 nm가 되었다.
1Pharmacia
2Pharmabios
표 9의 실험 번호 1에서는, 수크로스, 크산탄 검, 글리세롤, 레몬 및 라임 향미제를 포함하는 현재 상업적인 메게스트롤 아세테이트 제제를 흉내내기 위해, 감미제가 첨가되고, 향미제가 첨가된 분산액을 제조하였고, 소듐 벤조에이트와 시트르산으로 보존되었고 완충시켰다. 40℃에서 24일 동안 보관한 후에, 수득한 시료는 837 nm의 평균 직경을 갖는 응집을 보여주었다. 0.01N HCl 또는 정상의 식염수에서 40℃에서 30분 동안 저장은 각각 206 nm 및 3425 nm의 입자 크기를 만들어내었다. 광학 현미경 관찰은 식염수에서 저장된 시료가 응집되었음을 확인시켜 주었다. 보관한 후의 응집은 조성물을 제조하기 위해 사용된 농도와 방법에서, 약물과 표면 안정화제의 특정 조합이 효과적인 제제가 아니었음을 나타내었다.
실험 번호 4와 5에 대해서는, 스케일-업(scale-up)이 물리적인 안정성에 영향을 미칠 것인지를 결정하기 위하여, 제제를 NanoMillTM-2 시스템에서 스케일-업 하였다. 두 개의 다른 공급원의 메게스트롤 아세테이트가 테스트되었다:Pharmacia와 Pharmabios. 실험 번호 4의 생성물은 초음파 없이 160 nm의 평균 직경을 가졌다. 50℃에서 44일 동안 보관한 후에, 평균 직경은 190 nm가 되었다. 실험 번호 5의 조성물은 초음파 없이 밀링-후 평균 직경 147 nm를 가졌다. 50℃에서 44일 동안 보관한 후에, 평균 직경은 178 nm가 되었다. 두 공급원의 활성제 모두 효과적으로 밀링되었고, 50℃에서 거의 입자 크기 성장이 없음을 보여주었다.
실시예 6과 7의 결과는 폴리머성 마모 매질(attrition media)에 의한 고 에 너지 밀링이 동물 또는 인간에 대한 경구 투여를 위해 적절한 메게스트롤 아세테이트의 안정한 나노입자형 콜로이드성 분산액(colloidal dispersion)을 생성하는데 사용될 수 있음을 보여주었다. 제 1 표면 안정화제 HPMC는 테스트된 약물과 안정화제의 농도에서 응집을 막기 위하여 DOSS 또는 SLS의 존재를 필요로 하였다(약물과 HPMC 농도의 다른 조합들도 제 2 표면 안정화제의 첨가 없이 안정한 조성물을 만들 수 있다). 일반적으로, 약 160 nm 미만의 유효 평균 입자 크기가 수득될 수 있었다. 두 공급원의 메게스트롤 아세테이트로 수행된 테스트는 두 공급원 모두 효과적으로 밀링되었고 뛰어난 물리적 안정성을 나타내었음을 보여주었다.
평균 입자 크기, 물리적 안정성, 및 임상전-개 연구에 기초할 때, 실시예에서 수득된 데이타 결과에 기초하면, 상업적 개발을 위한 최적의 나노입자형 메게스트롤 아세테이트 제제는 32.5% 메게스트롤 아세테이트, 6.5% HPMC, 및 0.325% DOSS(즉, 약물: HPMC의 비율이 1:5 및 약물: DOSS의 비율이 1 : 100). 제제는 방부제 처리된 물(0.2% 소듐 벤조에이트, 0.01% 소듐 시트레이트 디히드레이트, 및 0.15% 시트르산 모노히드레이트) 존재 하에서 효과적으로 밀링되었다. 방부제, 향미제 및 수크로스 처리된 물에서 희석된 후, 크산탄 검(데이타는 표시되지 않음) 또는 낮은 수준의 DOSS를 포함하는 분산액을 제외하고는, 수득된 분산액 중 어떤 것을 심각한 응집을 나타내지 않았다. 알코올-기초하는(alcohol-based) 향미제는 물리적 안정성에 영향을 주지 않았고 또한 심각한 동결-융해(freeze-thaw) 결정을 일으키지 않았다(데이타는 표시되지 않음).
실시예 9
이 실시예는 본원 발명의 나노입자형 메게스트롤 아세테이트 제제와, 통상적인 메게스트롤 아세테이트 극미립자 제제의 약동력학 파라미터를 비교한다. 결과는, 18세 이상인, 36명의 남성 객체로 구성된 절식 상태의 연구 그룹으로부터 수득되었다. 섭식 상태의 연구 그룹에 대해서는 32명의 객체로부터 나온 결과가 분석되었다.
절식 상태의 연구 그룹과 섭식 상태의 연구 그룹에서 객체는 네 개의 연속적인 기간에 걸쳐 연구할 약물을 투여받았다. 치료제 A(3% 메게스트롤 아세테이트 나노입자형 제제 5 ml로서 150 mg의 약물 하나)가 첫 번째 기간에 투여되었다. 대조군 치료제 B(4% 메게스트롤 아세테이트 Megace® Oral Suspension 20 ml로서 800 mg 약물 하나)가 두 번째 기간에 투여되었다. 치료제 C(5% 메게스트롤 아세테이트 나노입자형 제제 5 ml로서 250 mg 약물 하나)가 세 번째 기간에 투여되었다. 치료제 D(9% 메게스트롤 아세테이트 나노입자형 제제 5 ml로서 450 mg 약물 하나)가 네 번째 기간에 투여되었다. 치료제 A, C, 및 D의 제제는 하기 표 10에서 열거되어 있고, 표 11에서 입자 크기 정보(미크론)가 제공되어 있다.
각각의 기간에, 객체는 약물 투여하기 10시간 이상 전부터 마지막 시료 채취한 후까지 감금되었다. 절식 상태의 연구 그룹에서는, 투여하기 전 10시간 전부터 투여하고 적어도 4 시간 이후까지 어떠한 음식도 소비되지 않았다. 섭식 상태의 연구 그룹에서는 고-칼로리 아침 식사(약 800 내지 1000 칼로리를 포함하고, 그 중 약 50%는 지방으로부터 나옴)가 투여하기 30분 전에 제공되었다; 수행된 투여는 아침 식사 후 5분 이내에 완료되었다. 투여하고 4 시간 이후에 두 그룹 모두에게 제 어된 식사(controlled meal)가 제공되었고, 그 이후에는 적절한 시간마다 표준 식사(standard meal)가 제공되었다. 네 개의 기간 모두에서 상기 식이는 동일하였다. 절식 상태 연구 그룹의 객체에 대해서는, 투여하기 1 시간 전부터 투여하고 1 시간 후까지 유체(fluid) 섭취가 허용되지 않았다. 또한, 섭식 상태의 연구 그룹에서는, 고-칼로리 아침 식사와 함께 제공된 유체를 제외하고는, 이 기간 동안에 유체 섭취가 허용되지 않았다. 물은 두 연구 그룹에 대해 모든 나머지 시간마다 임의적으로 제공되었다.
투여하기 전, 투여한 다음 6시간 동안에는 반-시간 간격으로, 및 투여하고 7, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72, 및 96 시간에, 혈액 시료를 수득하였다. 그런 다음, 혈장 시료에 있는 메게스트롤 아세테이트가 결정되었다.
하기 표 12는 절식 상태의 연구 그룹에 대한 약동력학 데이타를 요약하고 있고, 하기 표 13은 섭식 상태의 연구 그룹에 대한 약동력학 데이타를 요약하고 있다.
절식 상태의 객체에서 치료제 A, C, 및 D는 대조군 치료제 B의 AUC0 -t 및 AUC0 - inf을 위한 투여량-표준화된(dose-normalized) 값의 약 두 배인, AUC0 -t 및 AUC0 -inf을 위한 투여량-표준화된(dose-normalized) 값을 생성하였다. 치료제 A, C, 및 D에서 최대 투여량-표준화된 메게스트롤 아세테이트 농도는 대조군 치료제 B의 농도의 약 9배 내지 12배 였다. 치료제 A의 150 mg-투여에 대한 최대 메게스트롤 아세테이트 농도는 대조군 치료제 B의 800 mg-투여에 대한 농도의 약 2배가 되었다. 또한, 치료제 D의 450 mg-투여와 대조군 치료제 B의 800 mg-투여에 대해서는, AUC0 -t 및 AUC0-inf의 유사한 값들이 관찰되었다.
섭식 상태의 객체에서 치료제 A, C, 및 D는 대조군 치료제 B의 AUC0 -t 및 AUC0 - inf을 위한 투여량-표준화된 값의 약 8 내지 10% 더 큰, AUC0 -t 및 AUC0 - inf을 위한 투여량-표준화된 값을 생성하였다. 치료제 A, C, 및 D에서 최대 투여량-표준화된 메게스트롤 아세테이트 농도는 대조군 치료제 B의 농도보다 약 38 내지 46% 더 컸다. 치료제 A, C, 및 D의 메게스트롤 아세테이트 작용 개시는 대조군 치료제 B와 유사하였다.
따라서, 나노입자형 메게스트롤 아세테이트 제제는, 절식 상태 및 섭식 상태의 인간 객체에서, Megace® Oral Suspension 대비, 더 높은 경구 생체 이용가능률을 나타내었다.
Figure 112008004904706-PCT00008
Figure 112008004904706-PCT00009
＊모든 입자 크기는 미크론으로 제공되었다. "d(0.1)"은 입자들 중 최소 10%의 분포를 의미한다. 즉, d(0.1) 10 ㎛는 입자들 중 10%가 10 ㎛ 미만임을 의미한다. 마찬가지로, "d(0.5)"는 입자들 중 최소 50%의 분포를 의미하고, "d(0.9)"은 입자들 중 최소 90%의 분포를 의미한다. 따라서, d(0.9)는 입자들 중 90%가 XX ㎛ 미만임을 의미한다.
Figure 112008004904706-PCT00010
AUC0 -t (ng.hr/ml) = 시간 영에서부터 가장 마지막 측정가능한 농도까지의 곡선 아래의 면적;
AUC0 - inf (ng.hr/ml)= 시간 영에서부터 무한대까지의 곡선 아래의 면적;
Cmax (ng/ml)= 최대 혈장 농도;
Tmax (시간)= Cmax 출현까지의 시간
t1 /2 (시간)= 외관상 제거 반감기;
Kel (1/시간)= 제거 속도 상수;
＊ n = 36
Figure 112008004904706-PCT00011
AUC0 -t (ng.hr/ml) = 시간 영에서부터 가장 마지막 측정가능한 농도까지의 곡선 아래의 면적;
AUC0 - inf (ng.hr/ml)= 시간 영에서부터 무한대까지의 곡선 아래의 면적;
Cmax (ng/ml)= 최대 혈장 농도;
Tmax (시간)= Cmax 출현까지의 시간
t1 /2 (시간)= 외관상 제거 반감기;
Kel (1/시간)= 제거 속도 상수;
＊ n = 32.
실시예 10
이 실시예는 통상적인 메게스트롤 아세테이트의 극미립자형 제제(Bristol Myers Squibb Co.에 의한 Megace®)와, 나노입자형 메게스트롤 아세테이트 제제의 약동력학 파라미터를 비교한다. 18세 이상의 33명의 남성 객체로 구성된 절식 상태의 연구 그룹으로부터, 결과를 수득하였다.
나노입자형 메게스트롤 아세테이트 조성물은 실시예 10에서 기술한 바에 따라 제조되었다.
객체는 네 개의 연속적인 기간에 걸쳐 연구할 약물을 투여받았다. 치료제 A(경구용 현탁액 5 ml로 된 나노입자형 아세테이트 메게스트롤 제제 575 mg)가 첫 번째 기간에 투여되었다. 대조군 치료제 B(경구용 현탁액 20 ml로 된 메게스트롤 아세테이트(Bristol Myers Squibb Co.에 의한 Megace®) 800 mg)가 두 번째 기간에 투여되었다. 치료제 C(경구용 현탁액 5 ml로 된 나노입자형 메게스트롤 아세테이트 제제 625 mg)가 세 번째 기간에 투여되었다. 치료제 D(경구용 현탁액 5 ml로 된 나노입자형 메게스트롤 아세테이트 제제 675 mg)가 네 번째 기간에 투여되었다.
표 14는 치료제 A, C, 및 D의 제제를 제공한다.
Figure 112008004904706-PCT00012
나노입자형 메게스트롤 아세테이트 제제는 약물 물질의 농축된 분산액을 밀링하고 최종 생성물을 산출하기 위한 희석에 의해 제조되었다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 도쿠세이트 소듐이 안정화시키는 물질(stabilizing agent)로 사용되었다. 상기 제제는 20 시간 동안 NanoMill-10 수평의 매질 마쇄기(horizontal media mill)(Netzsch USA)에서 처리되었다. 사용된 마모 매질(attrition media)은 500 ㎛ 가교 결합된 폴리스티렌(PolyMillTM-500)이었다. 분산액은 0.13% 소듐 벤조에이트, 0.01% 소듐 시트레이트 디히드레이트, 및 0.1% 시트르산 모노히드레이트를 더 포함하였다. 밀링된 분산액은 최종 메게스트롤 아세테이트 농도 115 mg/mL (575 mg/5 mL), 125 mg/mL (625 mg/5 mL) 및 135 mg/mL (675 mg/5 mL)까지 희석되었다. 최종 조성물은 감미제와 향미제를 추가로 포함하였다.
입자 크기 측정은 Malvern Mastersizer 2000 장치에서 수행되었다. 나노입 자형 메게스트롤 아세테이트 조성물의 입자 크기 분포는 표 15에서 제공된다.
Figure 112008004904706-PCT00013
각각의 기간에서, 객체는 약물 투여하기 적어도 11시간 전부터 24.0 시간 투여-후 시료 채취하기 전까지 감금되었다. 10시간 이상의 통제된 절식 이후에, 객체는 800 내지 1000 칼로리(탄수화물로부터 약 150 칼로리와 지방으로부터 500-600 칼로리)를 포함하는 고-칼로리 식이를 공급받았다. 상기 식이는 버터에서 달걀 두개를 프라이한 것, 버터가 들어간 토스트 두 조각, 베이컨 두 줄, 약 128 g의 다진 감자 요리 및 천연 상태의 우유 200 ml로 구성되었다. 네 개의 모든 기간에 걸쳐 상기 식이는 동일하였다. 상기 식이는 30분 이내에 완료되었고, 객체는 식이를 시작하고 30분 후에 투약받았다.
치료제 A, B, C 및 D의 현탁액은 슬립 팁(Slip Tip) 시린지를 통해 입으로 투여되었고, 삼켜졌다. 시린지는 물 대략 5 ml(치료제 A, C 및 D) 또는 20 ml(치료제 B)로 3회 수세되었다. 약물 투여한 다음, 물 대략 225 ml(치료제 A, C 및 D) 또는 180 ml(치료제 B)가 섭취되었다.
각각의 기간마다, 각각의 객체로부터 총 24개의 혈액 시료가 도출되었다. 혈액 시료는, 약물 투여하기 전 및 투여-후 0.250, 0.500, 0.750, 1.00, 1.50, 2.00, 2.50, 3.00, 3.50, 4.00, 4.50, 5.00, 5.50, 6.00, 8.00, 12.0, 16.0, 20.0, 24.0, 36.0, 48.0, 72.0 및 96.0 시간에 EDTA 혈액 튜브(blood tube)에 채취되었다(각각 시료 채취마다 7 mL로 한 번).
하기 표 16은 약동력학 데이타를 요약하고 있는 반면에, 표 17은 치료에 따른 통계학적 비교를 제공한다.
Figure 112008004904706-PCT00014
＊평균과 사분위 범위(interquartile range)가 나타나 있다.
AUC0 -t (ng.hr/ml) = 시간 영에서부터 가장 마지막 측정가능한 농도까지의 곡선 아래의 면적;
AUC0 - inf (ng.hr/ml)= 시간 영에서부터 무한대까지의 곡선 아래의 면적;
Cmax (ng/ml)= 최대 혈장 농도;
Tmax (시간)= Cmax 출현까지의 시간
t1 /2 (시간)= 외관상 제거 반감기;
Kel (1/시간)= 제거 속도 상수;
Figure 112008004904706-PCT00015
Figure 112008004904706-PCT00016
1최소-제곱 평균(least-squares mean)을 사용하여 계산됨.
2내부-변환된(In-transformed) 데이타를 사용한 90% 기하 신뢰 구간(Geometric Confidence Interval)
표 16과 17은 치료제 A,C, 및 D가 치료제 B와 유사한 약물 동태를 생성하였음을 입증한다. 도 4와 도 5는 치료제 A, C, 및 D가 치료제 B와 유사한 농도-시간 곡선을 생성하였음을 보여준다.
실시예 11
이 실시예는 통상적인 극미립자형 메게스트롤 아세테이트 제제인 MEGACE OS(2) 대비, 나노입자형 메게스트롤 아세테이트 조성물(1)의 성인 HIV-양성 객체에서 체중 증가 효과를 비교하는, 무작위, 오픈-레이블(open-label), 다기관성(multicenter), 다국적성(multinational) 준비 조사(pilot study)를 기술한다.
나노입자형 메게스트롤 아세테이트 제제는 1 ml 당 나노입자형 메게스트롤 아세테이트 115 mg, 표면 안정화제로서 도쿠세이트 소듐과 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 알코올, 인공 라임 향미제, 시트르산 모노히드레이트, 천연 및 인공 레몬 향미제, 정제수(purified water), 소듐 벤조에이트, 소듐 시트레이트 디히드레이트, 및 수크로스를 포함하고 있다. 나노입자형 메게스트롤 아세테이트 제제에서 메게스트롤 아세테이트 입자는 180 nm 이하의 부피로 잰 평균(volume weighted mean)을 갖는다(이것은 대략 D50 입자 크기와 동등하다).
프로토콜 개요
스폰서/회사의 명칭: Par Pharmaceutical
화합물의 명칭:Megestrol Acetate Oral Suspension NanoCrystalTM Dispersion(NCD) 제제 활성 성분의 명칭:메게스트롤 아세테이트(나노결정형 제제)
연구 제목: Megestrol Acetate Oral Suspension NCD 제제 또는 Megestrol Acetate Oral Suspension(Megace®) 중 하나를 제공받는 AIDS-관련된 소모(식욕감퇴/악액질)가 있는 성인에서 체중 증가를 비교하기 위한, 무작위 오픈-레이블 준비 조사
연구 기관: 인도, 남아프리카 및 미국에 있는 다기관(대략 20개의 센터)
연구 센터: TBD
연구 기간(년수): 개발 단계
계획된 첫 번째 등록 날짜 계획된 완료 날짜 2004년 11월 2005년 4월 II
목표: 일차:메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액 NCD 제제 또는 Megace® 중 하나로 처음 12주의 치료에서 AIDS-관련된 소모(식욕 감퇴/악액질)와 관련된 체중 감소를 갖는 성인 HIV-양성인 객체에서 체중 증가를 조사하는 것임. 이차:1) 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액 NCD 제제 또는 Megace®을 받은 객체들 간에 12-주 기간에 걸쳐 복수 개의 시간 포인트에서, 순수 체 질량, 제지방(free-fat) 질량, 식욕, 및 생활의 질 평가에 있어서 기준시로부터의 변화를 조사하는 것임. 2) AIDS-관련된 소모와 관련된 체중 감소를 갖는 성인 HIV-양성인 객체에서 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액 NCD 제제와 Megace®의 안전성과 참을 수 있는 정도를 평가하는 것임. 및 3) 표적 집단에서 약동력학 변수를 조사하는 것임.
방법:이것은 AIDS-관련된 소모에 있는 성인 남성과 여성에서 메게스트롤 아세테이트 NCD 제제 또는 Megace®의 처음 12-주 치료 내에서 체중 증가의 차이를 조사하기 위한, 무작위, 오픈-레이블, 다기관성, 다국적성, 조사 연구이다. 이 조사 연구는 AIDS-관련된 소모와 관련된 체중 감소를 갖고 있고 포함/제외 기준을 충족하는 60명의 HIV-양성인 성인을 포함하고 있다. 객체는 경구 현탁액으로 제공되는 두 개의 치료제 중 하나를 받도록 동등한 비율로 무작위로 추출될 것이다: 12주 동안 하루 한 번의 투여로 하루 당 메게스트롤 아세테이트 NCD 제제 575 mg 또는 Megace® 800 mg. 객체는 치료를 시작하고 12주 동안 매주마다 병원으로 돌아오게 되고, 30일 이후에 짧게 병원을 방문하게 된다. 상기 연구를 위한 연구-관련된 평가는 표 2에서 요약되어 있다.
방법:(계속됨) 약동력학 변수들의 정기적인 평가는 치료하고 첫날 및 6주째 방문시 평가될 것이다. 혈액 시료는 하기의 시간 포인트(투여 후 시간)에서 표준화된 식사(standarized meal) 후에 얻어질 것이다: 기준시(0), 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 12.0, 및 24.0 시간. 연구할 약물의 최저 수준(trough level)은 치료를 시작한 후 3일(±1일) 및 하루 투여 시점 전 모든 나머지 병원 방문 시에 모아질 것이다.
객체의 수(계획된 및 분석된 객체): 전체 60명의 객체가 등록하여 40명의 평가가능한, HIV-양성인 성인 객체를 산출하였다(치료 그룹 당 30명이 등록함)
포함시키기 위한 진단 및 주요 기준: 체격 사이즈에 대한 이상적인 신체 중량(Metropolitan Height and Weight Table 또는 기타 지역에 적절한 그 밖의 표준화된 표에서 정의된 바와 같음)의 하한의 10% 미만인 의도하지 않은 체중 감소를 갖고 있거나 또는 객체 기준시로부터 의도하지 않은 10%의 체중 감소된 최근의 내력이 있는, 18세 내지 70세의 HIV 감염된 성인 남성과 여성. 체중 감소는 임상적으로 AIDS-관련된 소모와 관련되어야 한다. 가임기의 여성은 임신하거나 또는 아기를 양육하는 상태가 될 수 없고, 연구의 지속성을 위해 및 가장 마지막 투여 후 2주 동안 유효한 피임약을 사용할 것을 동의해야만 한다. 객체는 연구를 위한 방문 목적으로 정기적으로 병원으로 돌아올 수 있어야 하고 기꺼이 돌아와야 한다: 시험의 지속성을 위하여 불법적인 또는 향응성 약물 물질을 기꺼이 삼가해야 한다; 식욕 또는 체중 증가에 영향을 준다고 알려진 그 밖의 다른 의약 또는 물질(예를 들면, 스테로이드[천식 상태의 치료를 위해 흡입되는 스테로이드는 제외함], 영양 보충제, 드로나비놀)을 섭취하는 것을 삼가해야 한다. 객체는 하기의 기준 중 어떤 것을 가질 수 없다: 활성 AIDS-특징을 갖는 질병 또는 그 밖의 조절되지 않거나 또는 임상적으로 중요한 의학적 문제 또는 실험상 비정상; 진성 당뇨병, 부신 저하증 또는 부신기능 저하를 보여주는 증거 또는 내력(<18㎍/dl의 혈청 코르티솔로 촉진됨); GRID-HAMD-17 스크리닝 평가에 의해 확인된 임상 우울증의 증거; 연구 필요조건에 맞추려는 객체의 능력을 위태롭게 할 수 있는 중요한 정신적 질병의 최근 내력; 또는 혈전 색전성 사건의 내력 또는 증거(또는 혈전 색전성 사건이 있는 제 1촌의 친척).
테스트 제품, 투여량 및 투여 방식, 배치 번호(batch number): 하루 당 575 mg의 하루 투여를 위해 1 ml 당 나노결정형 메게스트롤아세테이트 115 mg이 있는 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액 (NCD) 제제(5 ml 투여). 제품 번호:041787.
치료 기간: 12-주
대조군 제품, 투여량 및 투여 방식, 배치 번호: 1 ml 당 미분화된 메게스트롤 아세테이트 40 mg을 포함하는 Megace®(메게스트롤 아세테이트) Oral Suspension(Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ). 투여: 하루 당 800 mg. 제품 번호:4D80437.
평가 기준: 제 1차 종료점: 체중 증가는 기준시, 그런 다음 치료 동안에 매주마다 12번 평가될 것이다. 각각의 객체에 대한 정기적인 체중 측정은 각각의 평가를 위해 하루 중 거의 동일한 시간에 동일한 저울을 사용하여 얻어져야 한다. 객체는 신발 없이 외출복 상태로 체중을 재어야 한다.
평가 기준: (계속됨) 제 2차 종료점: 순수 체 질량, 체 지방(body fat) 및 제지방 체 질량은 기준시, 6주 및 12주에 생체임피던스 분석에 의해 평가될 것이다. 전체적인 신체 근육 질량은 인체 측정학용 측정에 의해 평가될 것이다(중간-팔, 허리 및 엉덩이 둘레와 3 두근 피하지방(triceps skinfold) 측정). 식욕과 음식 섭취는 매번 병원 방문 전에 완료된 3-일 음식 섭취 일지의 완료 및 병원 방문 시점에 24-시간 회상 음식 일지의 완료에 의해 평가될 것이다. 생활의 질 평가는 12주 전체에 걸쳐 매 주마다 및 치료 후 방문 30-일이 되는 때에 투여된 입증된 QOL 측정, Bristol-Myers Anorexia/Cachexia Recovery Instrument(BACRI)를 사용하여 할 것이다. 식욕은 BARCI의 일 부분으로 포함되어 있는 시각적 통증 등급(visual analogue scale)을 통해 평가될 것이다. 안전성은 부작용(adverse event)의 수집 및 각각의 병원 방문 시에 생체 징후(vital sign)에 의해 평가될 것이다. 신체 검사 및, 혈액학, 혈청 화학, 지질 프로파일 및 일상적인 소변 검사를 포함하는 통상적인 임상 실험용 시료는 기준시, 3주, 6주, 및 12주에 평가될 것이다. 조사자의 재량에 따라, 추가적인 실험 평가가 행해질 수 있다. 연구할 약물의 최저 수준과 동시에 발생하는 의학적 정보는 각각의 병원 방문 시에 모아질 것이다. 약동력학 평가는 첫날에 및 6주 방문시에 얻어질 것이고, Cmax(ng/ml), AUC0-t(h.ng/ml), 및 Tmax(h)를 포함할 것이다.
분석 방법: 연속적인 측정값에 대하여 기준시로부터의 변화 및 변화 퍼센트는 1주에서 6주, 9주, 및 12주에 계산될 것이다. 체중 증가에 대해, "곡선 아래의 면적(area under the curve)" 분석이 또한 처음 12주에 걸쳐 두 개의 치료제의 영향에 대한 전체적인 차이점을 평가하기 위해 수행될 것이다. 부작용은 MedDRA 사전을 사용하여 지정될 것이고, 바람직한 용어 및 치료 그룹에 따라 보고될 것이다. 처음 40명의 객체를 위한 모든 종료점의 결과를 보고하는 중간 분석이 계획되어 있다.
안전성: 안전성은 부작용, 생체 징후, 주기적인 신체 검사 및 일상적인 임상 실험 테스트에 의해 평가될 것이다. 일상적인 혈액학(혈소판 개수를 포함한 전체 혈액 개수), 혈청 화학(소듐, 포타슘, 클로라이드, 바이카보네이트, BUN, 알부민, 글로코스, 크레아티닌, 알칼린 포스파타제, 총 빌리루빈, 간 기능 테스트, 및 지질 판넬(lipid panel)), 통상적인 소변 검사(계량봉)를 위한 시료는 기준시/스크리닝, 3주, 6주 및 12주에 채취될 것이다. 가임기에 있는 모든 여성에 대해서는, 12주 전체에 걸쳐, 스크리닝/기준(혈청 β-hCG) 및 각각의 병원 방문시에(임신 소변 검사에 의함), 임신 테스트가 수행될 것이다. 잔류하는 코르티솔 수준, 및 헤모글로빈 A1C를 포함하는 부신 피질 자극 호르몬(ACTH) 자극 테스트는 스크리닝 및 12주(또는 마지막 병원 방문 시)에 평가될 것이다.
통계학적 방법: 이 준비 연구의 일차적인 목표는 메게스트롤 아세테이트 NCD 제제 또는 Megace® 경구 현탁액에 의한 처음 12주 치료 동안의 체중 증가의 속도를 조사하는 것이다. 공식적인 통계학적 분석은 계획되지 않았다. 단지 실험상 분석만 수행될 것이다. 각각의 변수를 위한 결과는 적절한 요약 통계(summary statistics)로 제공될 것이다. 분석의 조사 특성 때문에, 누락한 개인들의 관찰 결과는 이전의 및 연속적인 값에 기초하여 삽입될 것이다. 치료 차이점이 평가될 것이고, 95% 신뢰 구간이 제공될 것이다. 분석은 하나 이상의 무작위 후 방문을 가진 무작위로 추출된 모든 객체를 포함하는 Intent-to-Treat 집단에 대해 수행될 것이다. per-protocol 집단은 하나 이상의 방문을 누락하지 않고 주요 프로토콜을 위반하지 않은 연구 조건을 완료한 모든 객체를 포함할 것이다. 안전성 집단은 연구용 약물을 받은 모든 객체를 포함할 것이다.
줄임말의 열거 및 용어의 정의
㎍/dL 데시리터 당 마이크로그램
ACTH 부신피질자극
AE 부작용(Adverse event)
AIDS 후천성 면역 결핍증
ALT(SGPT) 알라닌 아미노트랜스퍼라제
AST (SGOT) 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제
AUC 혈장 약물 농도-시간 곡선 아래의 면적
β-hCG 베타 인간 융모성 고나도트로핀
BACRI Bristol-Myers Anorexia/Cachexia Recovery Instrument
BIA 생체임피던스 분석(Bioimpedance analysis)
BUN 요소 질소(Blood urea nitrogen)
CBC 완전 혈구 측정(Complete blood count)
CD4+ HIV 감염이 있는 환자에서 감소된 특정 T-림프구
Cmax 최고 약물 농도
CRF Case Report Form
FFM 제지방(fat-free mass)
GCP 임상시험 관리 기준(Good Clinical Practice)
GGT 감마-글루타밀 트랜스퍼라제
GRID-HAMD 복수 개의 기능별 영역에서 우울증을 평가하기 위한 구조 인터 뷰 지침(Structure Interview Guide)
HAART 매우-활성이 있는 항 레트로바이러스 치료(Highly-active antiretroviral theraphy)
HAMD 헤밀톤 우울 평가 척도(Hamilton Rating Scale for Depression)
HIV 인간 면역 결핍 바이러스
ICH 의약품 규제 조화 협약(International Conference on Harmonization)
IEC 독립적 윤리 위원회(Independent Ethics Committee)
IRB 임상연구 심의 위원회(Institutional Review Board)
ITT Intent-To-Treat
IU 국제 단위(International unit)
L 리터
LDH 젖산 탈수소효소
LFT 간 기능 검사(Liver function test)
MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities
mg 밀리그램
NCD NanoCrystalTM Dispersion
PK 약동력학
PP Per-Protocol
QOL 생활의 질(Quality-of-Life)
RBC 적혈구 세포(Red blood cell)
SAE 심각한 부작용(Serious adverse event)
t1/2 명백한 말기 반감기(Apparent terminal half-life)
Tmax 관찰된 최대 농도의 시간
VAS 시각적 통증 등급(Visual Analogue Scale)
WBC 백혈구 세포(White blood cell)
1.0 도입
질병 조절 및 예방 센터(Center for Disease Control and Prevention, CDC)에 의해 정의된 바와 같이 AIDS-관련된 소모(HIV-소모) 증후군은 하기 결과의 원인을 설명해주는 HIV 감염 이외에 동시에 작용하는 질병 또는 상태의 부재에서, 만성 설사 또는 만성 쇠약 및 보여지는 발열(documented fever) 중 하나에 더하여 기준 체중의 10% 초과의 심각한 비자발적인 체중 감소를 특징으로 하는 AIDS로-정의되는 질병이다1. 체중 감소의 모습은 순수 체 질량, 현저하게는 근육 단백질의 감소를 특징으로 한다2. 상기 질병의 초기 단계에서 자각 증상이 없는 환자들조차도 신체 중량의 감소를 가질 수 있고3, 체중, 제지방 중량, 체세포 질량(body cell mass) 및 지방 질량(fat mass)의 지속적인 감소는 AIDS-관련된 소모 증후군에서 사망률의 중요한 지표가 된다4 ,5. 본원 연구의 목적을 위하여, AIDS-관련된 소모는 HIV 감염 이외에 동시에 발생하는 질병 또는 상태의 부재에서, 기준 체중의 >10%의 비자발적인 체중 감소로 정의될 것이다. AIDS-관련된 소모에 대한 CDC 정의에 의해 요구되는 만성 설사, 만성 쇠약 또는 보여지는 발열을 위한 추가적인 기준이 본원 연구를 검정 받기 위해 있을 필요는 없다.
원인이 되는 물질은 명백하지 않지만, AIDS-관련된 소모의 결과는 잘 보고되어 있다. Tang 등6은 건강한 생활을 위한 영양 연구(Nutrition for Healthy Living study)에서 매우-활성인 항 레트로바이러스 치료(highly-active antiretroviral therapy, HAART)를 받은 678명의 HIV-양성인 참가자들에 대한 장기적인 연구에서, 기준시 또는 이전 방문으로부터 >10%의 체중 감소가 체중의 유지 또는 증가 대비 사망률에서 4 배 내지 6 배 유의성 있게 관련되어 있음을 보고하였다. 심지어 기준시로부터 >3%의 체중 감소 또는 이전 방문으로부터 >5%의 체중이 감소한 한 에피소드는 상기 집단에서 사망률의 전조가 되었다. Tang의 연구에서, 제-지방 중량, 체세포 중량 또는 지방 중량의 변화에 비해 체중 감소가 사망률의 유일한 가장 강력한 독립적 예보로 나타났다.
HAART의 출현과 함께 전체적인 생존률을 개선하는 성공에도 불구하고, AIDS-관련된 소모는 문제로 남아 있다. Wanke7 등은 HAART를 받은 환자의 영양에서 HIV의 영향을 연구한, 469명의 HIV-감염된 성인의 가능성 있는 지원자들에 대한 결과에 대해 보고하였다. 연구된 집단에서, 지원자들 중 58%가 HAART 치료의 보급(prevalence)에도 불구하고, 6 개월 이내에(2번의 연구 방문 사이에) >1.5 kg의 체중이 감소하였다. 이러한 상태에 대한 명확한 원인이 확인되지는 않았지만, 증가된 에너지 소비, 감소된 에너지 섭취, 영양소 흡수 불량, 에너지의 비효율적인 사용, 호르몬 인자 및 세포독성 효과를 포함하는 수 개의 가능한 이론들이 제안되었다8 ,9,10,11,12.
AIDS-관련된 소모에 대한 현재의 치료는 영양학적 교육 및 후원, 영양학적 보충, 호르몬 치료(테스토스테론과 테스토스테론 유사체, 옥산드로론(oxandrolone), 난드로론(nandrolone), 그 밖의 안드로겐성 화합물) 재조합 인간 성장 호르몬, 운동 훈련 및 세포 독성 조절제(cytokine modulator)를 포함한다13.
2.0 배경
메게스트롤 아세테이트는 프로게스테론의 합성 유도체이다. 메게스트롤 아세테이트는 약한 당질크로티코이드 활성과, 매우 약한 정도의 무기질코르티코이드 활성을 갖고 있다. 메게스트롤은 에스트로겐, 안드로겐 또는 동화 작용 활성을 갖고 있지 않다14.
메게스트롤 아세테이트가 식욕 감퇴와 악액질에서 효과를 생성하는 정확한 메카니즘은 현재 알려지지 않았다. 그러나, 임상 연구로부터의 증거는 메게스트롤 치료 동안 관찰된 신체 중량의 증가는 약물의 당질코르티코이드-유사 효과 또는 부종의 생성보다는 오히려 약물의 식욕-촉진 또는 이화 작용 효과와 관련된 것을 보여주었다. 메게스트롤 및/또는 그의 대사 산물은 직접적으로 또는 간접적으로, 체중 증가를 유도하는 식욕을 촉진시킬 수 있고 또는 카헥틴(cachectin)(지방 세포 지방생성 효소(adipocyte lipogenic enzyme)를 억제하는 호르몬)과 같은 매개자의 생성 또는 작용의 방해를 통해 대사 경로를 변경시킬 수 있음이 제안되었다14.
메게스트롤 아세테이트(Megace®, Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ) 경구 현탁액은 암 환자15 ,16,17 및 AIDS-관련된 소모 증후군이 있는 환자18 ,19,20 모두에 대해 식욕 감퇴와 악액질의 치료제로서 광범위하게 연구되고 있다. 메게스트롤 아세테이트가 식욕을 증진시키고 체중 증가를 촉진시키는 정확한 메카니즘은 명백하지 않지만, 이전 연구의 결과는 이러한 집단에서 메게스트롤 아세테이트의 효능을 입증하였다. 공개된 연구는 치료 4주 및 12주 후에 체중 증가와 식욕 증진을 보고하였다; 그러나, 처음 몇 주 내(the first few weeks)에서 체중 증가 및 식욕 변화에 대한 보고는 보고되지 않았다.
모 화합물(parent compound)인 Megace®에 대한 중추적인 연구18 ,19는 치료 처음 12주 내에, 등록된 객체들 중 대략 25-29%의 유의성 있는 환자 감소율을 가졌다. 비교적 유의성 있는 수준의 감소에 대한 이유가 그 공개된 보고서에는 분명하지 않았다. 동시에, 동일한 수준의 감소가 메게스트롤-처리된 그룹과 위약(placebo) 그룹 모두에서 주목되었다. 비슷한 감소율은 치료 과정 초기에 주관적인 개선의 결여와 같은, 이 연구에서는 측정되지 않은, 치료를 지속하기 위한 동기 부여에 영향을 미치는 환자와-관련된 인자를 제안할 수 있다. Oster 등18은 12-주 연구 동안에 환자들이 치료를 중단한 이유에 대한 요약을 보고하였다; 그러나, 간격별로 감소에 대한 이유의 상세부는 보고되지 않았다.
이번 연구에서 조사될 과학적인 질문 사항은 증진된 식욕의 개시, 체중 증가 및 증진된 생활의 질의 인식이 대조군 제품인 Megace®보다 메게스트롤 아세테이트 NCD 제제에서 더 빨리 시작될 수 있는지 여부이다. 이러한 가정에 대한 임상적 관련성은 치료를 시작한 후에 환자들이 개선점을 더 빨리 인식한다면, 치료를 계속하고자 하는 환자의 순응도에 아마도 영향을 줄 수 있다는 것일 것이다.
3.0 연구 목표
3.1 일차적 목표
본 연구의 일차적 목표는:
- 메게스트롤 아세테이트 경구용 현탁액 NCD 제제 또는 Megace®에 의한 치료의 처음 12주에서, AIDS-관련된 소모(식욕 감퇴/악액질)와 관련된 체중 감소를 가진 HIV-양성인 성인 객체에서의 체중 증가를 조사하는 것이다.
3.2. 이차적 목표
본 연구의 이차적 목표는:
- 메게스트롤 아세테이트 경구용 현탁액 NCD 제제 또는 Megace®를 받은 객체들 간에 12-주 기간에 걸친 복수 개의 시간 포인트에서, 순수 신체 중량, 제-지방 중량, 전체 신체 근육 중량, 식욕, 및 생활의 질 평가시 기준시로부터의 변화량을 조사하는 것이다.
- AIDS-관련된 소모와 관련된 체중 감소를 갖는 HIV-양성인 성인 객체에서 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액 NCD 제제 및 Megace®의 안전성과 참을 수 있 는 정도(tolerability)를 평가하는 것이다.
- 표적 집단에서 약동력학 변수를 조사하는 것이다.
4.0. 조사 계획
4.1. 연구 설계와 연구 설계에 대한 근본적 이유
이 연구는, AIDS-관련된 소모에 있는 성인 남성과 여성에 있어서 메게스트롤 아세테이트 NCD 제제 또는 Megace®에 의한 치료의 처음 12-주 내에 체중 증가의 차이점을 조사하기 위한, 무작위, 오픈-레이블, 다기관성, 다국적성, 준비 조사이다. 상기 준비 조사 연구는 AIDS-관련된 소모와 관련된 체중 감소를 갖고 있고, 포함/제외 기준을 충족하는 전체 60 명의 HIV-양성인 성인을 포함한다. 객체는 두 개의 치료제 중 하나를 받도록 동일한 비율로 무작위로 추출될 것이다: 12-주 동안, 단일 투여량으로서 하루 당 메게스트롤 아세테이트 NCD 제제 575 mg 또는 Megace® 경구 현탁액 800 mg. 객체는 치료를 시작하고 12주 동안 매 주마다 병원으로 되돌아오고, 치료 중단 후 30일 후에 짧은 병원 방문을 가질 것이다.
약동력학 변수의 정기적인 평가는 치료하고 첫날 및 6주 방문 시에 평가될 것이다. 혈액 시료는 하기 시간 포인트(투약 후 시간)에서 표준화된 식사 이후에 얻어질 것이다: 기준시(0), 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0,-8.0, 12.0, 및 24.0 시간. 연구할 약물의 최저 수준(trough level)은 매일 투여 시간 전에 그 밖의 모든 병원 방문 시에 수집될 것이다.
이번 준비 조사로부터의 결과는 다음의 중추적인 연구를 위해 계획된 시료 크기, 성질 및 평가 개수를 설계하는데 유용할 것이다.
4.2 연구 집단의 선택
객체는 상기 집단을 위한 보호를 제공하는, 미국, 인도 및 남아프리카에 있는 지점으로부터 모집될 것이다. 이번 연구에 등록된 객체는 모든 포함 기준을 충족해야만 하고 제외 기준 중 어떤 것도 충족해서는 않 된다. 이러한 기준에 대한 예외는 실험 수행에 책임이 있는 Par와 의학 모니터(Medical Monitor)가 동의한 후에만 있을 수 있다.
4.2.1 포함 기준
1. 18세 내지 70세의 성인 남성 또는 여성;
2. 고지에 입각한 동의를 제공할 수 있고 기꺼이 제공할 수 있음;
3. HIV 감염 증거(HIV-혈청 반응 양성, CD4+ T-세포 개수가 ≤350/mm3 또는 그 밖의 임상적으로 인정된 지표);
4. 체격 사이즈에 따른 이상적인 신체 중량(Metropolitan Height and Weight Table 또는 지역에 대해 적절한 그 밖의 표준화된 표에서 정의됨)의 하한의 10% 미만의 체중을 유도하는 의도하지 않은 체중 감소 또는 객체 기준으로부터 10%의 의도되지 않은 체중 감소가 있는 최근의 병력;
5. 체중 감소는 임상적으로 AIDS-관련된 소모와 관련되어야만 하고, 그 밖의 다른 질병 진행과 관련되어서는 안 된다;
6. 가임기 여성은 연구의 지속성을 위하여 및 가장 마지막 투여하고 2주 동안 유효한 피임약을 사용할 것을 동의해야 한다;
7. 임상 실험값은 정상 한계(normal limit) 내에 있어야만 하고 또는 범위 밖의 한계(out-of-range limit)는 임상적으로는 유의성이 없는 것으로 나타나야 한다. 하기의 범위 밖의 실험값은 개인 환경에 기초하여 허용가능할 수 있다:
- 헤모글로빈(Hgb) 값은 > 9.0gm/dL이어야만 한다; 그러나, 7.0 내지 8.9 gm/dL의 값은 연구 의학 모니터와의 상담 이후에 인정될 수 있고, <7.0 gm/dL인 Hgb 값은 제외된다.
- AST, ALT, LDH를 포함하는 간 기능 검사(LFT)는 정상의 상한(upper limits of normal, ULN)에 대해 <3배가 되어야 한다. LFT 값 3-5x ULN의 인정은 조사자에 의해 결정되었을 때 임상적 유의성 있음에 기초해야 하고, 의학 모니터의 신고서를 필요로 한다.
8. 기본 코르티솔 수준(>10 ㎍/dL)과 부신피질자극호르몬(ACTH) 자극된 코르티솔 수준(>18 ㎍/dL)에 의해 입증되는 바와 같이, 기준시 정상적인 부신 기능;
9. 제 1 국어로 번역된 연구 관련된 문서를 읽고 쓸 수 있음;
10. 연구 방문을 위해 정기적으로 병원으로 돌아올 수 있고 기꺼이 돌아올 수 있음;
11. 연구에 들어가기 전에 2주 이상 동안 허용된 HIV 항-레트로바이러스 치료의 지속성 있는 처방 계획을 받아야만 한다;
12. 지시에 따라 3-일 음식 섭취 일치를 완료할 수 있어야 한다;
13. 실험 지속성을 위해 소정의 불법적인 또는 향응성 약물 물질을 삼가할 수 있어야 한다; 및
14. 식욕 또는 체중 증가에 영향을 준다고 알려진 소정의 그 밖의 의약 또는 물질(예를 들면, 스테로이드(천식 상태의 치료를 위해 흡입되는 스테로이드를 제외함), 영양 보충제[비타민 또는 미네랄을 제외함], 드로나비놀, 재조합 인간 성장 호르몬 등)을 섭취하는 것을 기꺼이 삼가해야 한다.
4.2.2. 제외 기준
1. 나이가 18세 미만 및 70세 초과이다;
2. AIDS-관련된 소모를 제외한 인자로 인한 체중 감소;
3. 그 밖의 다른 임상 시험에 등록;
4. 정기적인 식사에 대한 이용의 결여;
5. 가임기의 여성은 임신 상태가 아니거나 또는 아이를 양육하는 상태일 수 없다;
6. 해밀톤 우울증 평가 척도(Hamilton Depression Rating Scale)(GRID-HAMD-17)에서 17개 이상의 기본 점수에 의해 입증된, 임상적으로 심각한 우울증 상태;
7. 연구 필요 조건을 맞추려는 객체의 능력을 상쇄시킬 수 있는 중요한 정신적 질병의 최근 증거 또는 내력;
8. 식사를 정기적으로 방해하는 고치기 어렵거나 또는 잦은 빈도의 구토;
9. 음식 또는 약물의 흡수를 방해할 수 있는 임상적으로 중요한 설사;
10. 정기적인 식사를 먹는 것을 방해하는 임상적으로 중요한 경구 병변 또는 치아 상태;
11. 혈전 색전성 사건(thromboembolic event)의 내력 또는 증거 또는 혈전 색전성 사건의 내력을 갖는 1촌의 친척;
12. 활성인 AIDS-정의하는 질병 또는 그 밖의 임상적으로 중요하거나 또는 조절되지 않은 의학상 문제;
13. 진성 당뇨병 또는 부신기능저하의 현재 증거 또는 내력 또는
14. 과거 12개월 이내에 당질코르티코이드로 전신 치료
4.2.3. 치료 또는 평가로부터 환자의 제거, 대체, 또는 초기에 물러남( early withdraw)
4.2.3.1. 객체의 물러남
객체는 의사에 의한 또는 기관에서의 미래의 건강 관리에 대한 편견 없이 소정의 이유로 인해 소정의 시간에 연구로부터 자유롭게 물러날 수 있다. 또한, 조사자 또는 스폰서는 객체의 안전성 또는 연구의 완전함의 중요성을 위해 소정의 시간에 객체를 물러나게 할 수 있다. 연구 중에 새롭게 진성 당뇨병 또는 부신기능 저하에 걸린 소정의 객체는 추가적인 연구용 약물을 섭취하는 것을 중단하고, 진찰을 받아 적절하게 치료받을 것이다. 이러한 상황에 대한 추가적인 지침을 위해서는 10.4 부분을 참조한다. 추가적으로, Par는 소정의 시간에 연구를 종결시킬 권리를 갖고 있다. 객체를 물러나게 하는 일차적인 이유는 객체의 의료 기록서에 기록되어야 하고, Case Report Form (CRF)에 있는 철회 양식(withdrawal form)에 기록되어야 한다.
연구에서 객체가 물러나는 것은 상기 객체가 약물을 중지하게 전에 가능하면 의학 모니터와 상의되어야 한다. 최종적인 평가는 객체가 물러날 때에 가능한 완 벽하게 수행될 것이다(7.1.11 부분을 참조한다). 객체에 의해 제출된 소정의 의견(자발적인 또는 유도된 것) 또는 불평, 및 중지 이유, 연구용 약물을 중지한 날짜, 및 연구용 약물의 전체적인 투여 함량이 CRF와 원 문서에 기록되어야 한다. 추적-조사 평가(follow-up evaluation)를 수행하기 위한 시도를 하여야 한다. 3회의 전화와 공인된 편지 후에 연구 지점이 객체와 접촉할 수 없다면, 객체는 추적 조사 대상에서 제외된 것으로 간주되어야 한다.
객체가 하나 이상의 이유로 인해 물러난다면, 각각의 이유는 원 문서(sorce document)에 제공되어야 하고, 가장 의학적으로 중요한 이유가 CRF에 기입되어야 한다.
제거되거나 초기에 물러난 객체는 대체되지 않을 것이다.
5.0. 연구 치료
5.1. 조사할 제품의 확인
5.1.1 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액 NCD 제제
메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액 NanoCrystalTM Dispersion(NCD) 제제는 자연적으로 생성하는 스테로이드 호르몬 프로게스테론의 합성 유도체인 메게스트롤 아세테이트를 포함한다. 메게스트롤 아세테이트는 백색이고, 결정형 고체이며 화학적으로는 17-히드록시-6-메틸프레그나-4,6-디엔-3,20-디온 아세테이트로 기술된다.
메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액 NCD는 1 mL 당 나노결정형 메게스트롤 아세테이트 115 mg을 포함하는 현탁액으로 공급된다. 또한, 이것은 하기의 비활성 성분들을 포함하고 있다: 알코올(향미제로부터 최대 0.06% v/v), 인공 라임향 향미제, 시트르산 모노히드레이트, 도쿠세이트 소듐, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 천연 및 인공 레몬 향미제, 정제수, 소듐 벤조에이트, 소듐 시트레이트 디히드레이트, 및 수크로스.
5.1.2 Megace ®( 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액)
Megace®(메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액, Bristol-Myers Squibb, Princeton NJ)은 미분화된 메게스트롤 아세테이트를 갖는 상업적으로 입수가능한 경구 현탁액이다. 이것은 하기의 비활성 성분들을 포함한다: 알코올(향미제로부터 최대 0.06% v/v), 시트르산, 레몬-라임 향미제, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 정제수, 소듐 벤조에이트, 소듐 시트레이트, 수크로스 및 크산탄 검. Megace®은 1 ml 당 미분화된 메게스트롤 아세테이트 40 mg을 포함하는 경구 현탁액으로 공급된다.
5.1.3 화학 구조
그림 1: 메게스트롤 아세테이트의 화학 구조
Figure 112008004904706-PCT00017
표 1: 메게스트롤 아세테이트 NCD 와 Megace ®의 특징 비교
Figure 112008004904706-PCT00018
주석: Megace® 제품에 대해서는 제조 일자가 입수가능하지 못하였다; 그러나, 제조자에 의해 제공된 만료일은 2006년 5월이다.
두 제제 모두 레몬-라임 향미제가 들어간 용액이고, 외관상 동일하다. 연구용 의약은 연구용 표지에 의해서만 표지되는 동일한 용기 내에 분배될 것이다. 연구용 표지의 예는 5.4 부분에 표시되어 있다.
5.2 환자들을 치료 그룹에 할당하는 방법
객체는 1:1의 비율로, 메게스트롤 아세테이트 NCD 제제 또는 Megace® 중 하나를 받도록 밀봉된 무작위 처리 카드를 통해 지점에 따라 무작위로 추출될 것이다. 치료는 오픈-레이블 것이다.
5.3 투여, 투여 계획 및 투여 경로
메게스트롤 아세테이트 NCD 제제는 5 mL 투여량으로 투여되는 575 mg의 단일한 하루의 투여량으로 투여될 것이다(115 mg/ml 농도).
Megace®은 20 mL 투여량으로 투여된(40 mg/ml 농도), 800 mg 메게스트롤 아 세테이트의 단일한 하루의 투여로 표지된 제품에서 특정된 표준 투여에 따라 제공될 것이다.
두 개의 치료 그룹에서, 객체는 전체 12주 동안 매일 아침마다 입으로 한 번의 투여를 받도록 지시받을 것이다.
5.4 포장, 표지, 및 공급품의 유지
본 연구를 위해 연구할 약물 각각의 단일한 배치가 사용될 것이다.
Megace®은 Par Pharmaceutical에 의해 제공된 상업적으로 입수가능한 배치로부터 수득될 것이고, 최초의 포장 상태(240 mL 병)로 Quintiles, Inc.로 운반될 것이다. Par Pharmaceutical은 메게스트롤 아세테이트 NCD 제제를 150 ml의 병으로 Quintiles, Inc에 공급할 것이다. Quintiles, Inc.는 원래 병에 있는 연구할 약물을 임상 표지로 다시 표지하고 이들은 연구 지점으로 분배할 것이다. 임상 표지는 하기의 정보를 포함하는 2-부분(2-part) 관통된 표지(perforated label)일 것이다: Par Pharmaceutical, 프로토콜 번호, 환자 번호, 환자 이니셜, 임의적 번호 (치료 할당 번호), 분배된 날짜, 투여 지시사항, 연방법에 의해 요구되는 주의 사항, 저장 요건, 및 배치 번호.
연구용 약물은 재사용가능하고, 20 ml인 플라스틱으로 된 약물 컵과 함께 240 ml의 병(Megace®은 상업적으로 입수가능함)에 및 150 ml의 병(NCD 제제)에 분배될 것이다. 메게스트롤 아세테이트 NCD 제제를 위한 투여 지시사항은 투여 당 5 ml로 표지될 것이다. Megace®에 대해, 투여는 투여 당 20 ml로 표지될 것이다. 추가적인 측정 컵은 조사 지점에서 입수가능할 것이다.
연구 제품 표지는 지역 규제 요건에 순응할 것이다. 연구 제품 표지의 예가 하기에 나타난다:
Figure 112008004904706-PCT00019
5.5. 치료 순응도( treatment compliance )
순응도를 결정하기 위하여 객체들은 각각의 병원 방문 전 주에 용기를 반환하도록 요구받을 것이다. 또한, 연구할 의약의 최저 혈액 수준은 매번 병원 방문시에 얻어질 것이다.
5.6 이전의 치료와 부대( concomitant ) 치료
하기 중 어느 하나를 포함하는, 그 밖의 식욕 촉진 약물의 사용은 연구 참가하기 1 개월 이상 전에 중지되어야 한다. 또한, 연구 중에 그 밖의 식욕을-촉진하는 약물이 동시에 투여되어서는 안 된다.
이것은 하기 의약을 포함한다(이들에 제한되지는 않음):
- 메게스트롤 아세테이트(Megace®)
- 드로나비놀(Marinol®)
- 시프로헵타딘(Periactin®)
- 다음을 포함하는 동화 작용이 있는 안드로겐성 스테로이드:
- 테스토스테론, 근육내(Depo-Testosterone® 및 기타), 경피, 국소성 겔(topical gel)
- 테스토스테론 아날로그(analogue)(디히드로테스토스테론 또는 DHT)
-옥시메솔론(Anadrol®), 옥산드로론(Oxandrin®), 메탄드로스테노론(Dianabol®)을 포함하는 동화 작용이 있는 스테로이드
- 기타 안드로겐성 화합물(디히드로에피안드로스테론, 안드로스텐디온)
- 재조합 인간 성장 호르몬(Serostim®)
- 사이토카인 조절제(탈리도미드, 펜톡시필린)
천식 및 천식-유사 상태를 위한 흡입된 스테로이드는 필요할 때뿐만 아니라, 국소적 피부 상태(예를 들면, 덩굴 옻 나무 또는 접촉성 피부염)를 위한 단기간의 국부 스테로이드 치료를 위해 제공될 수 있다.
HIV의 치료를 위한 현재의 항-레트로바이러스 의약 계획은 연구 참가하기 전 2주 이상 동안 정착되어 있어야 한다. 의약에서 잦은 변화를 요구하는 객체는 적절한 투약 계획이 확립되어 기준 계획으로부터 상당히 변화하지 않을 때까지 유예되어야 한다. 투약 내력은 기준시에 주의깊게 수집되어야 하고 각각의 병원 방문시에 갱신되어야 한다.
본 연구 중에는 그 밖의 다른 연구용 제제가 동시에 사용될 수 없다.
스크리닝하기 전 과거 12 개월 이내에 소정의 당질코르티코이드에 대한 전신 노출은 배제된다.
어떠한 방식으로든지 식욕에 영향을 줄 수 있는 소정의 첨가물(허브, 장 외(over-the-counter), 및 기타)이 특히 배제된다; 그러나, 복합 비타민과 미네랄 보충물은 허용된다. 칼로리성 식품 첨가물인 영양 제품(예를 들면, 단백질-강화 음료수)은 허용된다.
6.0 효능 및 안전성 분석 변수
6.1 효능
6.1.1 일차 효능 종료점
일차 효능 종료점은 기준시 값으로부터의 체중 증가이다. 기준시 체중은 스크리닝 시에 확인될 것이고 그런 다음 치료하는 12주 동안 매 주마다, 및 30-일 추적-조사 시에 평가될 것이다. 객체는 매번 평가를 위해 동일한 저울에서 외출복을 입고 및 신발 없이 체중을 잴 것이다.
6.1.2 이차 종료점
이차 종료점은 기준시로부터 하기의 변화를 포함한다:
- 치료 후 6주 및 12주에 생체임피던스 분석에 의해 평가된 순수한 신체 질량, 신체 지방 및 제-지방 신체
- 12 주를 통해 매 주마다 인체 측정학의 측정에 의해 평가된 전체 신체 근육 질량(팔-중간, 허리 및 엉덩이 주변, 3 두근 피하지방 측정)
- 음식 섭취는 1) 기준시에 시작하여 이후 매번 병원 방문 전에 3-일 간격 동안 식사 횟수와 시간에 대한 일지를 기록 및 2) 매번 병원 방문시 얻어진 24-시간 회상 식품 일지에 의해 평가될 것이다.
- 시각적 통증 등급(visual analog scale)(하기 기술된 생활의 질 평가에 포 함됨)에 의해 매 주마다 평가된 식욕
- 1주부터 12주까지 매 주마다 및 30-일 추적 조사시에 완료된 생활의 질 평가(Bristol-Myers Anorexia/Cachexia Recovery Instrument 또는 BACRI)
-1일과 6주 방문시에 수행되는 약동력학 연구. 연구용 약물의 최저 수준은 치료를 시작한 후 3일(±1일) 이후 치료기간 동안 매 번의 병원 방문시에 수집될 것이다.
6.2 안전성
안전성 종료점은 매주 하기의 평가를 포함한다: 부작용(adverse event)의 발생 및 특성, 생체 징후의 변화, 및 가임기 여성을 위한 임신 테스트. 정기적인 임상 실험실 평가(혈액학, 화학, 및 소변 검사)는 기준시 및 3주, 6주, 및 12주(연구 종료)에 평가될 것이고, 신체 검사는 기준시 및 12주에 수행될 것이다. 헤모글로빈 A1C와 ACTH 자극 테스트는 스크리닝 및 12주(또는 마지막 방문)에 수행될 것이다. 임상적으로 제안된다면, 추가적인 임상 실험실 평가가 제 1 조사자(Principal Investigator)의 재량에 따라 행해질 것이다.
미국에 있는 지점을 위한 일상적인 임상적 실험실 시료는 중앙에 있는 임상 실험실에 의해 처리되고 하기 주소로 보내질 것이다:
Quintiles Laboratories, Ltd.
5500 Highlands Parkway
Suite 600 Smyrna, GA 30082
남아프리카에 있는 지점을 위한 일상적인 임상적 실험실 시료는 중앙에 있는 임상 실험실에 의해 처리되고 하기 주소로 보내질 것이다:
Quintiles Laboratories South Africa
Pencardia 1 Ground Floor
509 Pretorius Street
Pretoria, RSA
인도에 있는 지점을 위한 일상적인 임상적 실험실 시료는 중앙에 있는 임상 실험실에 처리되고 하기 주소로 보내질 것이다:
SRL Ranbaxy Ltd.
113, MIDC-15th Street
Andheri (East), Mumbai - 400 093
INDIA
6.3 약동력학
두 개의 약동력학(PK) 연구가 각각의 객체에 대해 수행될 것이다; 첫 번째는 치료 첫째 날과 둘째는 6주 병원 방문시에 수행될 것이다. PK 연구를 위한 시료 채취 시간은 매번 연구에서 동일할 것이며, 하기 부분에서 기술되어 있다. 약동력학 평가는 Cmax, AUC0 -t, 및 Tmax를 포함할 것이다. 연구할 약물의 최저 수준은 매번 병원 방문 중에 평가될 것이다.
6.3.1 1 일째 약동력학 연구
적격임이 확인된 후에, 객체들은 1일째에 10-시간 이상 절식 후 병원으로 오 도록 요청받을 것이다. 내주하는(indwelling) 정맥 접근 장치가 복수 개의 혈액 시료를 허용하도록 장착될 것이고, 기준시 시료를 뽑아낼 것이다. 할당된 연구용 약물의 매일 투여량이 투여되고 그 시간이 기록될 것이다. 그런 다음, 객체는 표준화된 아침 식사를 제공받을 것이다. 표준화된 식사에 들어 있는 것은 나라에 따라 변화될 것이고 최소한의 요건은 Study Procedures Manual에서 특정될 것이다. 연속적인 PK 샘플링을 위한 계획은 하기와 같다(시간 포인트는 투여 후 시간을 지칭한다).
기준시(0), 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 12.0, 및 24.0 시간.
객체는 연구용 약물의 투여 후 대략 4 시간 될 때 추가적인 식사를 제공받을 것이고, 소비된 식품의 양이 3-일 음식 섭취 일지에서 정해진 기준에 따라 기록될 것이다. 이 일지에 관한 추가적인 상세부는 Study Procedures Manual에 나타나 있다.
6.3.2 6주 약동력학 연구
두 번째 PK 연구는 동일한 샘플링 시간으로 첫 번째 연구와 동일한 절차를 따를 것이다.
기준시(0), 0.5, 1.0, 1.5, 2.O5 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 12.0, 및 24.0 시간.
PK 연구 중에, 객체는 3-일 음식 섭취 일지에 자신의 음식 섭취를 기록하도록 요청받을 것이다.
6.3.3 약동력학 시료의 처리
약동력학 테스트를 위한 시료는 특정 객체 확인서, 시료 날짜와 시간으로 표지될 것이다. 각각의 시료는 EDTA K3 튜브에 수집된 혈액 5 mL를 필요로 한다. 시료는 원심분리할 때까지 젖은 상태의 얼음에서 보관되어야 하고, 50분 이내에 회전시켜, 그 결과 생성된 혈장은 2 개의 동일한 용량으로 분리되어 5 ml 용량의 2 개의 표지된 저온 배관(cryotube)에 보관된다. 일정 분획은 배송 때까지 온도가-모니터되는 냉동기 내에서 약 -20℃(명목상) 또는 더 차가운 상태에서 보관되어야 한다. 동결된 시료는 Par(또는 피 지명자)가 시료 배송 시기를 지시할 때까지 보관되어야 한다. 시료는 약 72 시간 동안 시료를 동결시키기 위하여 충분히 건조된 상태의 얼음으로 보내져야 한다. 시료는 하기 주소로 심야 운송 기간을 통해 보내져야 한다.
SFBC Anapharm Inc.
2050, blvd. Rene-Levesque West
Sainte-Foy (Quebec), Canada, GlV 2K8
전화: (418) 527-4000
팩스: (418) 527-3456
주의: Mr. Louis-Philippe Beauregard, Sample Controller Coordinator
PK 시료의 처리에 관한 추가적인 상세부는 부록 D에서 제공된다.
7.0 연구 절차 및 계획
생체 임피던스 분석, 및 인체 측정학적 측정(팔-중간, 허리 및 엉덩이 둘레 및 3 두근 피하지방 측정)를 위한 프로토콜을 포함하는 연구-특정 절차는 추가적인 Study Procedures manual에서 각각의 조사자에게 제공될 것이다.
7.1 연구 계획
연구 관련된 평가 계획은 표 2에서 간격별로 요약되어 있다.
7.1.1 스크리닝 방문
스크리닝 평가가 연구에 참가하고 7일 이내에 완료된다면, 스크리닝 평가는 기준시 요건을 만족할 수 있다. 그러나, 임신 테스트는 이전의 임신 테스트 시기에 관계없이, 연구용 약물이 투여되기 전에 즉시 완료되어야 한다.
스크리닝 시에 하기의 평가를 하였다:
- 연구 절차를 검토하고 고지서에 입각한 동의를 얻는다;
- 위장관계의 검토에 대해 특히 주의하면서 병력;
- 신장과 체중(신발 없이 외출복 상태)
- 생체 징후를 포함하는 신체 검사(체온, 맥박, 혈압 및 호흡)
- 하기를 포함하는 일상적인 임상적 실험실
- 차별적인, 혈소판 수와 헤모글로빈 A1C와 함께 완전 혈구 측정(complete blood count)을 포함하는 혈액학
- 소듐, 포타슘, 클로라이드, 바이카보네이트, BUN, 알부민, 글루코스, 크레아티닌, 알칼린 포스파타제, 전체 빌리루빈, 간 기능 검사(AST/SGOT, ALT/SGPT, LDH), 및 지질 판넬(lipid panel)을 포함하는 혈청 화학
- 계량봉(dipstick)에 의한 일상적인 소변 검사(pH, 비중, 포도당, 단백 질, 케톤, 아질산염, 백혈구 에스테라제, 및 우로빌리노겐(urobilinogen))
- 가임기 여성을 위한 베타 인간 융모성 고나도트로핀(β-hCG)
- 기준시 및 자극-후 30분과 60분에 혈청 코르티솔 시료에 의한 ACTH 자극 연구
- 해밀톤 우울증 평가 등급(GRID-HAMD-17)
Figure 112008004904706-PCT00020
Figure 112008004904706-PCT00021
a 체중, 생활의 질(BACRI) 및 치료 종료시 계속되는 소정의 부작용의 상태를 평가하기 위한 12주 방문 후 30-일에 계획된 추적-조사 방문.
b 스크리닝 방문이 기준시의 7일 이내에 있었다면, 스크리닝 값이 기준 데이 타로 사용될 수 있다. 괄호는 평가를 위한 선택적 또는 교대 시간을 나타낸다.
c 기준 시에는 신장만. 체중은 신발 없이 외출복을 입은 객체를 위해 매번 방문 때마다 동일한 저울에서 얻어져야 한다.
d 일상적인 임상 실험실 평가의 중간 평가는 임상적으로 지적된다면 필요하다.
e 가임기 여성의 경우에만; 스크리닝에서 혈청 β-HCG 및 이후 매번 병원 방문시에 소변 임신 검사. 모든 여성들은 외과적으로 불임 상태이거나 또는 폐경 후(가장 마지막 월경이래 12개월 이상)가 아니라면 가임기인 것으로 간주된다.
f 해밀톤 우울증 평가 척도는 스크리닝시에만 실시된다. 17점 이상의 점수는 제외된다.
g 투여하고 첫날에 수행되고 6주 추적 조사에서 반복되는 PK 평가. PK 시료 시간: 투약 전, 3 시간 동안 30분, 4-8시간 동안 한 시간, 그런 다음 투여 후 12 시간과 24 시간. 각각의 시료는 EDTA K3 튜브에서 5 ml 혈액을 필요로 한다.
h 3일 (±1일), 그런 다음 1주 방문시에 첫 번째 최저 수준. 매번 병원 방문 중에 매일 투여량의 투여 전 연속적인 최저 수준(5 mL EDTA 튜브)
i 1-12주 동안 1주 간격으로 연구용 약물 함량을 분배한다.
j 음식 섭취 일지는 식사의 횟수 및 상대적인 크기의 3-일 정성적인 기록을 포함한다. 1주 전 기준시에 및 매번 병원 방문 전에 완료되어야 한다.
k 기준시 활동은 일지가 정확하게 완료되었는지 여부를 확인하기 위하여 연구 보조에 의한 객체 훈련을 포함한다. 회상은 먹은 특정 음식과 소비된 음식의 함량에 대한 회상을 포함한다.
l Bristol-Myers Anorexia/Cachexia Recovery Instrument (BACRI)는 식욕의 평가를 위한 시각적 통증 등급을 포함한다.
m 중간-팔, 허리 및 엉덩이 둘레 및 3 두근 피하지방의 측정을 포함한다.
7.1.2 기준시 및 치료일(1일)
적격임이 결정되고 객체가 연구에 등록할 것을 동의한 후에, 하기의 활동이 완료될 것이다.
- 적격 기준과 스크리닝 평가를 검토
- 고지서에 입각한 동의가 적절하게 서명되었는지를 검토
- 최초 스크리닝이 연구 첫째 날 전 7일보다 길었다면 스크리닝 평가를 갱신
- 기준시 체중을 얻음
- 가임기 여성을 위한 소변 임신 검사를 수득함
- 임의적 치료 할당을 수득함
객체가 적격임이 유지된다면, 약동력학 연구를 위해 내주하는 정맥 접근 장치를 삽입한다.
7.1.2.1 약동력학 연구
- 시간 0: EDTA K3 튜브에 있는 대략 5 mL의 기준시 시료를 뽑아내고 특정 객체 확인 식별자, 날짜와 시간으로 표지화한다.
- 할당된 임의적 연구용 의약의 매일 투여량이 투여되고, 시간이 기록되며, 그런 다음 객체는 표준화된 아침 식사를 제공받을 것이다.
- PK 분석을 위한 시료는 각각의 시료를 위해 EDTA K3을 포함하는 튜브에서 5 mL를 필요로 한다. 후속되는 PK 시료를 위한 계획은 다음과 같다(시간 포인트는 투여 후 시간을 지칭한다):
0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 12.0, 및 24.0 시간.
- 추가적인 식사는 투약하고 대략 4시간 후에 제공될 것이고, 식사 시간이 기록될 것이다. 식사하는 동안에, 객체는 3-일 음식 섭취 일지의 적절한 완료 사항에 대해 지시받을 것이다.
- PK 연구의 종결 이후에, 객체는 집으로 갖고 갈 남아있는 연구용 약물을 받을 것이다. 24-시간 투약 후 시료는 다음날의 투여 전에 얻어져야 한다.
하기의 평가가 PK 연구 수행 중에 수집될 수 있다.
- 인체 측정학적 평가(중간-팔, 허리 및 엉덩이 둘레, 및 3 두근 피하지방 측정)
- 생체 임피던스 분석
- 치료-후 3일 및 7일(1주)을 위한 다음 추적-조사 계획
- 연구용 약물을 분배
- 서류에 끼울 수 있는 객체 확인 카드를 분배하고, 그의 사용을 검토
- 3-일 음식 일지를 분배하고, 그의 사용을 검토
- 24-시간 회상 음식 일지를 완료하고 결과를 기록
- 객체는 적절한 최저 수준을 얻기 위하여 다음 병원 방문을 하기 전에 연구 용 약물의 하루 투여량을 적도록 지시받아야 한다. 연구용 약물의 하루 투여량은 최저 수준이 도출된 후에 아무 때나 투여될 수 있다.
7.1.3 치료-후 3일
- 연구용 약물의 최저 수준은 투여하고 첫 번째 주, 바람직하게는 3일째 되는 날(±1일)에 얻어져야 한다.
- BACRI 생활의 질 평가를 완료한다.
- 부작용과 부대 약물이 또한 이때 평가되어야 한다
7.1.4 치료-후 1주와 2주
가능하다면, 추적-조사 약속은 매주 하루 중 대략 동일한 시간(바람직하게는 아침)에 있도록 노력해야만 한다. 모든 방문은 예상된 날짜의 양쪽에서 2-일 범위로 변경될 수 있다.
- 기준시를 위해 사용된 것과 동일한 저울에 체중을 잰다; 객체는 신발 없이 외출복 상태이다.
- 생체 징후(체온, 맥박, 호흡, 및 혈압)
- 연구용 약물을 분배하기 전에 가임기 여성을 위한 소변 임신 검사
- 연구용 약물의 최저 수준(EDTA K3 튜브에서 5 mL)
- 정확성을 위해 3-일 음식 섭취 일지를 검토. 다음주를 위해 빈 상태의 일지를 제공한다.
- 24-시간 회상 음식 일지를 완료하고 결과를 기록한다
- BACRI 생활의 질 평가를 완료한다
- 인체 측정학적 측정(팔-중간, 허리와 엉덩이 둘레 및 3 두근 피하지방을 측정)
- 이전 주에 분배된 연구용 약물을 돌려주고, 다음 주를 위한 연구용 약물을 분배한다
- 부대 약물에서 부작용 또는 변화를 평가한다
- 다음 주의 약속을 계획한다
제 1의 조사자의 임상적 판단에 기초하여, 객체의 안전성과 웰빙을 확인하기 위한 계획되지 않은 실험실 평가는 언제든지 얻어질 수 있다. 조사자가 얻어진 결과가 의심스럽고 반복 테스트가 임상적으로 지시된다면, 일상적인 평가의 일 부분으로서 예외적인 실험실 수치가 반복될 수 있다. 그러나, 예외적인 현상이 후속 평가에서 유지된다면, 그러한 예외적인 현상은 부작용으로 간주될 것이다.
7.1.5 치료-후 3주
추적-조사 약속은 가능하다면 대략 매주 하루 중 동일한 시간(아침)에 있도록 노력해야 한다.
- 기준시를 위해 사용된 것과 동일한 저울에 체중을 잰다; 객체는 신발 없이 외출복 상태이다.
- 생체 징후(체온, 맥박, 호흡, 및 혈압)
- 일상적인 임상적 실험실 시료는 절식 상태에서 얻어져야 한다. 하기의 평가를 위한 시료가 얻어져야 한다:
- 차별적인 및 혈소판 수를 포함한 완전 혈구 측정을 포함하는 혈액학
- 소듐, 포타슘, 클로라이드, 바이카보네이트, BUN, 알부민, 포도당, 크레아티닌, 알칼린 포스파타제, 전체 빌리루빈, 간 기능 검사(AST/SGOT, ALT/SGPT, LDH) 및 지질 판넬을 포함하는 혈청 화학
- 계량봉에 의한 일상적인 소변 검사(pH, 비중, 포도당, 단백질, 케톤, 아질산염, 백혈구 에스테라제 및 유로빌리노겐)
- 연구용 약물을 분배하기 전에 가임기 여성을 위한 소변 임신 검사
- 연구용 약물의 최저 수준(EDTA K3 튜브에서 5 mL)
- 이전 주에 분배된 연구용 약물을 돌려주고, 다음 주를 위한 연구용 약물을 분배한다
- 정확성을 위해 3-일 음식 섭취 일지를 검토하고, 다음주를 위한 비어있는 상태의 일지를 제공한다
- 24-시간 회상 음식 일지를 완료하고 결과를 기록한다
- BACRI 생활의 질 평가를 완료한다
- 인체측정학적 평가(팔-중간, 허리 및 엉덩이 둘레와 3 두근 피하지방 측정)
- 부대 약물에 따른 부작용 또는 변화를 평가
- 다음 주의 약속을 계획한다
7.1.6 치료-후 4주와 5주
1주와 2주의 평가를 반복한다
7.1.7 치료-후 6주
절식 상태에서 및 연구용 약물의 아침의 매일 투여 전에 PK 연구를 위한 기준시 혈액 시료를 얻기 위하여 객체는 아침 약속을 위한 6주 방문을 계획해야만 한다.
- 3주째의 평가를 반복하고 하기의 추가적인 평가를 포함한다:
- 신체 검사
- 생체 임피던스 분석
- 약동력학 연구를 반복한다(1일째와 동일함)
- 시간 0: 대략 5 ml의 기준시 시료는 뽑아져서, 특정 객체 식별자, 날짜와 시간으로 표지화된 EDTA K3 튜브에 첨가될 것이다.
- 할당된 임의적 연구 약물의 매일 투여가 실시되고, 시간이 기록되며, 객체는 표준화된 아침 식사를 제공받을 것이다.
- PK 분석을 위한 각각의 다음 시료는 EDTA K3 튜브에서 5 ml를 필요로 한다. 다음 PK 시료를 위한 계획은 다음과 같다(시간 포인트는 투여 후 시간을 지칭한다).
0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 12.0, 및 24.0 시간
- 추가적인 식사는 투여 후 대략 4 시간이 될 때 제공될 것이고, 식사 시간이 기록될 것이다. 식사 동안에, 객체는 3-일 음식 섭취 일지에 식사에서 소비된 식품을 기록할 것이다.
- PK 연구 종결 이후에, 객체는 집으로 갖고 갈 남아있는 연구용 약물을 받 을 것이다. 24-시간 투여 후 시료는 다음날의 투여 전에 얻어져야 한다.
7.1.8 치료-후 7주와 8주
- 1주와 2주의 평가를 반복한다
7.1.9 치료-후 9주
- 3주의 평가를 반복한다
- 임상적 실험실 시료는 제 1 조사자에 의해 판단에 따라 임상적으로 지시되지 않는다면 제외할 수 있다.
7.1.10 치료-후 10주와 11주
- 1주와 2주의 평가를 반복한다
7.1.11 치료-후 12주(연구 종료 약물 치료 방문)
- 1주와 2주의 평가를 반복한다
- 일상적인 임상적 실험실 시료는 절식 상태에서 얻어져야 한다. 하기 평가를 위한 시료가 얻어져야 한다.
- 차별적인, 혈소판 수와 헤모글로빈 A1C를 포함한 완전 혈액 측정을 포함하는 혈액학
- 소듐, 포타슘, 클로라이드, 바이카보네이트, BUN, 알부민, 포도당, 크레아티닌, 알칼린 포스파타제, 전체 빌리루빈, 간 기능 검사(AST/SGOT, ALT/SGPT, LDH) 및 지질 판넬을 포함하는 혈청 화학
- 계량봉에 의한 일상적 소변 검사(pH, 비중, 포도당, 단백질, 케톤, 아질산염, 백혈구 에스테라제 및 유로빌리노겐)
- ACTH 촉진 테스트를 반복한다
- 가장 마지막 3-일 식품 일지를 검토한다
- 24-시간 최상 음식 일지를 완료하고 결과를 기록한다
- 추가적인 식품 일지 또는 연구용 약물의 분배는 없다
- 30-일 추적-조사를 계획한다
7.1.12 30-일 추적-조사(연구를 위한 방문 종료)
- 기준시를 위해 사용한 것과 동일한 저울에서 체중을 잰다; 객체는 신발 없이 외출복 상태
- BACRI 생활의 질 평가를 완료한다
- 가장 마지막 병원 방문(12 주)에서 진행중인 소정의 부작용의 상태를 검토하고 소정의 새로운 심각한 부작용을 평가한다
8.0 통계
8.1. 통계 계획
8.1.1 일차 종료점 분석
일차 종료점은 기준시로부터의 체중의 변화이다. 이 준비 연구의 일차적인 목표는 정기적인 간격에 걸쳐 체중 증가의 비율을 조사하는 것이다; 따라서, 조사를 위한 분석만 수행될 것이다. 체중 증가를 위해, "곡선 아래의 면적"은 처음 12주 동안 두 개의 치료법의 효과에 있어 전체적인 차이점을 평가하기 위해 수행될 것이다.
각각의 크기는 적절한 요약 통계학으로 제공될 것이다. 치료 차이점이 평가 될 것이고, 95% 신뢰 구간이 제공될 것이다. 누락한 개별적인 관찰 결과는 이전 값과 다음 값에 기초하여 삽입될 것이다.
8.1.2 이차 종료점 분석
이차 종료점의 분석을 위하여, 각각의 변수는 적절한 요약 통계학으로 제공될 것이다. 이차적 종료점을 위한 기준시로부터의 변화는 처리 그룹에 의해 조사될 것이다. 치료 차이점이 평가될 것이고, 95% 신뢰 구간이 제공될 것이다. 그러나, 분석의 조사용 성질 때문에, 누락한 개별적인 관찰 결과는 이전 값과 다음 값에 기초하여 삽입될 것이다.
안전성 분석은 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), 버젼 6.0 사전을 사용하여 지정되고, 바람직한 용어와 치료 그룹에 의해 보고된 부작용의 발생을 포함할 것이다. 임상적 실험실 데이타와 생체 징후 데이타를 위해서는, 기술 통계학이 사용될 것이다. 수치화되지 않은 예상외의 값(예를 들면, 신체 검사 결과)이 목록에서 제출될 것이다.
8.1.3 연구 모 집단( study polulation )
분석을 위해 의도된 연구 모 집단은 하기로 한정될 것이다: Intent-to-Treat, Per-Protocol, 안전성
8.1.3.1 Intent - to - Treat
Intent-to-Treat 모 집단은 약물을 분배받고 하나 이상의 무작위-후 방문을 하였던 모든 임의적 객체들로 구성될 것이다. 객체는 할당된 치료에 의해 분석될 것이다. 일차 종료점의 분석은 Intent-to-Treat 및 Per-Protocol 모 집단에서 수 행될 것이다.
8.1.3.2 Per - Protocol
Per-Protocol(평가 가능함) 모 집단은 한 번 이상의 누락한 방문이 없고 주요한 프로토콜의 위반 없이 연구 요건을 완료한 모든 객체들을 포함할 것이다.
8.1.3.3 안전성 모 집단
안전성 모 집단은 연구용 의약의 한 번 이상의 투여를 받은 모든 객체들로 구성될 것이고, 할당된 치료보다는 오히려 실제로 받은 치료에 따라 분석될 것이다.
8.1.4 계획된 분석
8.1.4.1 환자 소인( disposition )
환자 소인에 대한 상세한 설명이 제공될 것이고 다음을 포함할 것이다;
- 환자 중지에 대한 데이타의 요약
- 모든 환자의 전체적인 자격 부여 상태에 대한 데이타의 요약
- 모두 확인된 프로토콜 위반의 설명
본 연구에 참가된 모든 무작위 추출된 환자들이 요약 부분에서 설명될 것이다. 분석에 대한 자격을 갖추지 못하고, 죽거나, 또는 치료 시작 전에 중지한 환자의 수가 기입될 것이다. 치료 효과의 결여로 중지한 환자들은 치료 실패라고 간주될 것이다.
8.1.4.2 환자 특징
환자 특징은 하기에 대한 요약을 포함할 것이다:
- 환자 통계
- 기준시 질병 특징
- 병력
- 이전의 약물 치료
- 부대 약물
그 밖의 환자 특징은 적절하다고 판단되면 요약될 것이다.
8.1.4.3 안전성 분석
부작용(AE)은 MedDRA, 버젼 6.0을 사용하여 지정될 것이다. AE의 빈도는 치료 그룹에 따라 각각의 조직 기관 분류와 바람직한 용어로 계산될 것이다. 각각의 AE를 보고한 환자의 수와 비율이 요약될 것이다. AE의 심각성과 연구용 약물과의 관계가 치료 그룹에 따라 각각의 조직 기관 분류와 바람직한 기간으로 요약될 것이다.
기술 통계학(관찰 결과의 수, 평균, 표준 편차, 최소값, 중간값 및 최대값)이 적절한 방문시 임상 실험실 검사(혈액학, 혈청 화학, 및 소변 검사)에 따라 계산될 것이다.
생체 징후(수축 압과 확장기 혈압, 및 맥박)와 신체 검사 결과는 적절한 기술 통계학을 사용하여 치료 그룹에 따라 요약될 것이다. 연속적인 변수는 관찰 결과의 수, 표준 편차, 최소값, 중간값과 최대값을 사용하여 요약될 것이다. 절대값(categorical value)은 관찰 결과의 수와 백분율을 사용하여 요약될 것이다. 연구로부터 물러남은 치료 그룹에 따라 요약될 것이다. 목적으로 하는 분석에 관한 추가적인 상세부가 통계 분석 계획에서 제공될 것이다.
8.2 시료 크기의 결정
이것은 답사를 위한 연구이다; 따라서, 시료 크기는 적절한 검정력(statistical power)을 달성하기 위해 요구되는 등록 수를 조건으로 하지 않았다.
9.0 부작용
9.1 부작용 정의
부작용(Adverse Event, AE)은 연구 치료와의 인과 관계를 반드시 갖지 않는 임상 조사에 등록된 객체에서 보고된, 소정의 부적당한 건강 상태의 출현이다. 따라서, 부작용은 좋지 못하고 의도되지 않은 징후(예외적인 실험실 결과를 포함), 증상, 질환 또는 의료용(조사용) 제품의 사용과 관련된 일시적인 이전에-존재하는 상태의 악화가 될 수 있다(ICH Guidance E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting, October 1994).
각각의 AE는 발병 날짜와 발생된 정확한 작용 상태를 포함하는 완전하고 철저한 설명을 필요로 한다. 추가적으로, AE의 강도와 조사용 제품과의 관계, 및 그 결과가 보고되어야 한다.
AE를 도출해 낼 때 치우침(bias)을 피하기 위하여, 객체는 "당신은 기분이 어떻습니까?"와 같은 유도하지 않은(non-leading) 질문을 요구받아야 한다. 또한, 객체의 마지막 방문 이래로 건강 또는 부대 의약 사용에서의 변화에 관해 유도하지 않은 방식으로 객체에게 질문을 하는 것은 중요하다. 이러한 정보는 모든 연구 방 문에서 평가의 완료 전에 수집되어야 한다. 또한, 조사자에 의해 임상적으로 중요하다고 간주된, 평가 중 보고된 소정의 증상/상태는 AE로 보고되어야 한다.
모든 AE(관련된 것과 관련되지 않은 것, 심각한 것과 심각하지 않은 것)는 고지서에 의한 동의가 서명되는 시점부터 치료 노출의 종료 후 30일이 되는 날까지 기간 동안 기록될 것이다. 모든 AE는 Case Report Form (CRF)와 원 문서에서 적절한 AE 페이지에 기록될 것이다. 가능하다면, 증상의 목록보다는 진단이 기록되어야 한다. 진단이 없다면, 각각의 증상이 개별적으로 열거되어야 한다.
모든 AE는 하기의 사건 중 하나에 도달될 때까지 주시될 것이다: 1) 부작용이 해소된다(객체의 건강이 기준 상태로 돌아오거나 또는 모든 변수가 정상으로 되돌아오는 것으로 정의됨); 2) 부작용이 안정화되거나 또는 만성 상태로 나타난다(조사자가 부작용의 추가적인 개선 또는 악화를 예상하지 못한다); 또는 3) 객체가 연구에 여전히 참가하고 있는지 여부에 관계없이 부작용이 설명된다. 적절한 곳에, 의료 검사와 조사가 부작용의 해결을 증명하도록 수행될 것이다.
9.2 부작용 강도의 보고
일반적으로, 특정 AE의 강도는 부작용의 진행 중 객체에 의해 경험되는 가장 최악의 강도로 보고된다. 그러나, 조사용 제품의 개시 후의 이전-치료 사건의 악화 또는 이전에 보고된 치료-후 부작용의 심각성의 증가는 새로운 AE로 기록되어야 한다. 예를 들면, 객체가 연구 참가시 경미한 고혈압을 경험하고(조사용 제품의 투여 전) 조사용 제품이 투여된 후 고혈압이 심각해지고 더 잦아지면, 심각한 고혈압(심각성의 변화를 나타내는 발병의 적절한 날짜와 함께)의 새로운 AE가 적절한 CRF에 기록될 것이다. 마찬가지로, 부작용이 처음에는 경미하다고 확인되었고, 연구 중에 심각성이 증가한다면, 추가적인 부작용이 심각성에서의 변화를 확인하도록 기록되어야 한다.
강도에 대한 의료적 평가는 하기의 정의를 사용하여 결정될 것이다:
경미하다: AE가 용이하게 참을 수 있고 일상적인 활동을 방해하지 않는다.
보통이다: AE가 일상적인 활성을 방해하지만, 객체는 여전히 활동할 수 있다.
심각하다: AE가 객체를 무력하게 만들어 객체는 일상적인 활동을 수행하거나 완료할 수 없다.
9.3 연구용 약물과 부작용의 관계 보고
조사자는 각각의 AE에 대해 부작용과 조사용 제품 간의 관계를 결정해야 한다. 조사자는 의학적 판단에서, 부작용이 조사용 제품에 의해 유발될 수 있는 타당한 가능성이 있는지 여부를 결정해야 한다. 관계를 제안해줄 분명한 이유가 존재하지 않는다면, AE는 '무관한 것'으로 분류되어야 한다. 그렇지 않고, 조사용 제품과 AE 발생 간의 가능한 인과 관계를 짐작하게 할 소정의 분명한 이유가 있다면, 결정되지 않았거나 또는 검사되지 않았더라도, AE는 "관련된 것"으로 고려되어야 한다.
무관한 것: 부작용은 객체의 잠재적인 의학적 상태, 부대 치료 또는 사고와 같은 그 밖의 인자에 의해 쉽게 설명될 수 있고, 조사용 제품과 부작용 간에 분명한 일시적인 관계는 존재하지 않는다.
관련된 것으로 가능성 있음( possibly related ): 부작용과 조사용 제품의 투여 간에 소정의 일시적인 관계가 있을 수 있지만, 그 원인에 대한 일부 모호함이 남아 있다.
대개는 관련된 것임( probably reltated ): 부작용과 조사용 제품의 투여 간에 일시적인 관계가 강하고, 및/또는 그 제품에 대한 공지된 또는 짐작되는 반응 패턴으로 이어지고, 부작용이 객체의 의료 상태, 그 밖의 치료 또는 발생에 의해 설명될 수 없다.
AE와 조사용 제품 간에 원인 관계가 '가능성 있음' 또는 '대개는 관련된 것'으로 결정된다면, 부작용은 발송된 규제 보고서의 목적으로 조사용 제품과 관련된 것으로 고려될 것이다.
9.4 심각하거나 또는 예상하지 못한 부작용에 대한 통지
심각한 부작용(Serious Adverse Event, SAE)은 투여 시에:
- 사망하게 하고
- 생명을 위협하는
소정의 부적당한 의료 상태의 발생이다(조사용 제품과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없음)
주의: "심각한"의 정의에서 사용된 용어 "생명을-위협하는"은 환자가 부작용이 일어날 때 사망의 위험에 있게 되는 부작용을 지칭한다; 이것은 보다 심각해진다면 가설적으로 사망을 유발할 수 있는 부작용을 지칭하지 않는다.
- 입원 환자의 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 한다
- 지속적인 또는 상당한 장애/무력 상태가 되게 한다
- 선천적인 비정상/출생 결함이 있다.
처리된 보고가 다른 상황에서 적절한지를 결정할 때 의학적 및 과학적 판단이 행해져야 한다. 바로 생명을-위협하거나 또는 사망 또는 입원을 하게 할 수는 없지만, 환자를 위험한 상태에 빠뜨릴 수 있고 또는 상기 정의에서 열거된 그 밖의 결과 중 하나를 차단하기 위하여 조정을 필요로 할 수 있는 중요한 의학적 사건은 처리된 보고를 위해 고려되어야 한다. 이것은 또한 심각한 것으로 고려되어야 한다.
모든 SAE(관련된 것과 무관한 것)는 고지서에 입각한 동의가 서명되는 시점부터 치료 노출의 종료 다음 30일이 될 때까지 기록될 것이다. 조사용 제품과 관련된 것으로 가능성이 있거나 대개는 관련된 것으로 고려되며 연구 이후에 소정의 간격에서 조사자에 의해 발견된 소정의 SAE는 기록되어야 한다. 모든 SAE는 부작용을 최초 인식하는 날 이내에 기록되어야 한다. 조사자는 SAE 페이지를 완료하고, 서명하고 날짜를 기록해야 하고, 대응하는 원 문서와 함께 SAE 페이지에서 기록된 정보의 정확성을 입증해야 하고, 하기 표에서 기록된 수신자 부담 접촉 번호를 사용하여 Quintiles Pharmacovigilance 사무소로 복사본을 보내야 한다(팩스에 의함).
Quintiles Pharmacovigilance 보조자에게 8:00 AM부터 5:00 PM까지 (GMT) 전화로 직접적으로 도달될 수 있고; 그러나, 팩스 보고서는 아무 때나 보내질 수 있다.
Figure 112008004904706-PCT00022
최소한으로는, 부작용 명칭, 보고서를 만든 사람의 이름, 짐작되는 조사용 제품의 이름, 및 환자 식별자, 및 부작용에 대한 설명이 제공되어야 한다. 인과 관계에 대한 조사자의 예비 평가가 최초 보고할 때에 제공되어야 한다. 추가적인 추적-조사 정보가 요구되거나 또는 입수가능하다면, 수령 날 이내에 Quintiles Pharmacovigilance로 팩스로 보내져야 한다. 이것은 추적 조사 SAE 양식으로 완료되어야 하고, CRF/연구 파일의 적절한 부분에서 원본과 함께 있어야 한다.
조사자는 보고할 가치가 있는 수준의 결과가 불명료하거나 또는 의문점이 있는 AE에 대해 Quintiles Medical Monitor와 상의할 것을 권고받게 된다.
Par Pharmaceutical(또는 비지명자)는 심각한 부작용을 관련 규제 당국에 알릴 책임이 있다. 추가적으로, 일부 부작용은 지역적 요구에 따라 관련 지역의 규제 당국에 즉시 보고할 필요가 있을 수 있다.
그 지역에서 발생하는 모든 SAE를 임상연구 심의위원회(Institutional Review Board, IRB), 독립적 윤리 위원회(Independent Ethics Committee, IEC) 또는 관련된 지역 규제 당국에 알리는 것은 제 1 조사자의 책임이다. 또한, 조사자는 연구 중 다른 지역에서 발생하는 모든 예상치 못하고, 심각하며, 약물-관련된 사건(7/15-일 안전성 보고)을 통보받게 될 것이다. 각각의 지점은 이러한 추가적인 SAE를 IRB, IEC 또는 관련 지역 규제 당국에게 알릴 책임이 있다.
9.5 대상 부작용의 통지
스폰서는 동일한 방식으로 Quintiles Pharmacovigilance에 보고되어야 하는 대상 부작용과, 심각한 부작용 보고를 위해 이전 부분에서 특정된 시간을 확인한다. 이전에 언급된 바와 같이, 메게스트롤 아세테이트를 받은 객체에서 강조된 상태와 강조되지 않은 상태로 새로운 진성 당뇨병과 부신기능저하의 발생은 거의 없었다. 조사자가 이러한 사건을 관찰하였거나 또는 의심한다면, SAE와 동일한 보고 수법에 따라 Quintiles Pharmacovigilance를 경유하여 스폰서에게 즉시 보고되어야 한다. 또한, 연구 중에 확인된 임신 상태에 대해서는 기간과 소정의 태아 기형이 동일하게 발송되는 절차에 의해 보고되어야 한다. 연구 중에 임신을 한 객체는 연구로부터 중지되어야 하지만, 출산 또는 임신 중절 때까지는 계속해야 한다.
10.0 응급 절차
10.1 응급 시 스폰서 접촉
응급의 경우에, 연구에 책임을 지는 의학 모니터와 접촉해야 한다. 책임 의학 모니터를 위한 정보는 하기에 나열되어 있다:
Richard Levine, MD
Quintiles Medical Advisor
1801 Rockville Pike, Suite 300
Rockville, MD 20852
사무소 전화 번호: (301) 272-3224
휴대 전화 번호: (301) 266-0132 (24 시간)
팩스: (301) 272-2153
이메일:RichardXevine@quintiles.com
10.2 연구용 의약에 대한 응급 확인
본 연구는 오픈-레이블 연구이다; 따라서, 연구용 의약의 응급 확인은 적절하지 않다.
10.3 응급 치료
10.3.1 과용
연구로부터 발생된 심각하지 않고 예상하지 못한 부작용은 1200 mg/일만큼 높은 투여량으로 투여되는 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액(Megace®)을 포함한다. 메게스트롤 아세테이트는 투석 제거력에 대해서는 검사되지 않았다; 그러나 낮은 용해도로 인하여, 투석은 과용을 치료하는 효과적인 방법이 아닐 것으로 가정된다.
10.4 부신기능저하 가능성에 대한 조사자를 위한 지침
Megace® 경구 현탁액의 당질코르티코이드 활성이 완전히 평가되지 않았다. 새로운 진성 당뇨병의 임상 케이스, 이전에-존재하는 진성 당뇨병의 악화, 및 외적인 구싱 증후군(Gushing's syndrome)이 Megace®의 만성 사용과 관련되어 보고되었다. 또한, 강조된 상태(stressed state)와 강조되지 않은 상태(non-stressed state)에서 부신기능 저하의 임상 케이스가 만성 Megace® 치료를 받은 또는 최근 에 그만 둔 환자에서 발견되었다. 또한, 부신피질자극 호르몬(ACTH) 자극 테스트는 상기 환자에서 시상하부-뇌하수체-부신 축의 증상 없는 억제의 잦은 발생을 보여주었다2 1. 마지막으로, Megace® 치료하고 처음 몇 주 내에 객체에서 발생하는 상기 사건에 대한 문헌상 보고가 있다22.
따라서, 메게스트롤 아세테이트 치료(NCD 또는 Megace®)의 형태를 받았거나 또는 최근에 그만둔 환자에서 강조된 상태 또는 강조되지 않은 상태로 부신기능 저하를 제시하는 징후 및/또는 징후(예를 들면, 저혈압, 메스꺼움, 구토, 어지럼 또는 쇠약)가 나타날 때에는, 부신기능 저하의 가능성은 특이한 진단으로 고려되어야 한다. 부신기능 저하를 배제하기 위한 실험실 평가와 빨리 작용하는 당질코르티코이드의 대체 또는 강한 투여량에 의한 치료의 고려가 이러한 환자들에서 강하게 권장되어져야 한다. 시상하부-뇌하수체-부신 축의 억제를 인식하지 못함은, 어떤 상황에서는, 사망으로 나타날 수 있다. 마지막으로, 메게스트롤 아세테이트 치료의 소정 형태를 받았거나 또는 최근에 그만 둔 환자에서 스트레스 또는 심각한 병발증(예를 들면, 수술 또는 심각한 감염)이 있는 기간 중에, 빨리 작용하는 당질코르티코이드의 강한 투여량에 의한 경험상 치료의 사용이 고려되어야 한다.
연구 중 언제든지, 환자가 부신기능 저하를 제시하는 증상을 나타내고, 연이은 실험실 평가가 ACTH 투여하고 30분 이후에 유의성 있게 낮은 기준 혈청 코르티솔 수준(<10ug/dL) 및/또는 자극된 혈청 코르티솔 수준(<18ug/dL)을 보여준다면, 환자는 연구로부터 물러나야 하고 연구용 의약이 중지되어야 한다. 이러한 증상이 있는 환자는 (증상이 있는 환자가 연구 종료 시에 또는 뒤이은 메게스트롤 아세테이트 치료의 중지 이후에 임상적 부신기능 저하를 나타낸다면) 당질코르티코이드의 적절한 대체 또는 강한 투여량으로 치료되어야 한다. 또한, 연구 종결시에(프로토콜에서-지시된 ACTH 자극 테스트가 수행되도록 계획되었을 때), 비정상적인 기준의 혈청 코르티솔(통상적으로 비정상적 촉진된 혈청 코르티솔에 의해 수반됨)이 징조가 없는 환자에서 관찰된다면, 대체 당질코르티코이드 치료가 또한 시행되어야 한다. 하기 기술된 예에서, 정기적인 ACTH 자극 테스트는 적절한 간격으로 수행되어야 한다. 기준 혈청 코르티솔 수준이 10ug/dL을 초과할 때, 매일 매일의 유지 치료는 중지될 수 있다. 그러나, 촉진된 혈청 코르티솔 수준이 18 ug/dL을 초과할 때, 빨리 작용하는 당질코르티코이드의 강한 투여량을 동반한 경험상 치료가 강한 또는 심각한 병발증 중에 제공되어야 하고, 환자는 부신기능 저하를 위한 가능성을 확인할 수 있는 지갑용 카드를 지녀야 한다.
11.0 윤리
11.1 임상연구심의위원회 또는 독립윤리위원회
조사자는 그 지역에서 인체 시험의 수행에 책임을 지는 임상연구심의위원회 또는 독립윤리위원회(IRB/IEC)에 프로토콜과 고지서에 입각한 동의를 제출할 것이다. 또한, 조사자는 연구가 조사 지역에서 시작될 수 있기 전에, 프로토콜과 고지된 동의 서류에 대한 윤리적 검토 위원회(IRB/IEC) 승인에 대한 서류를 Par(또는 피 지명자)에게 제공할 것을 동의한다. 조사자로서 또는 지역 개인으로서 이번 연구에 직접적으로 가입하게 된 윤리적 검토 위원회의 구성원은 프로토콜의 승인에서 윤리적 검토 위원회의 투표를 삼가해야 한다. 윤리적 검토 위원회는 실행에 앞서 프로토콜과 연구에 대한 다음의 수정안을 검토할 것이다. 최소한으로, 조사자는 검토와 승인을 위하여 (IRB/IEC)에 하기 서류를 공급할 것이다:
- Par(또는 피 지명자)에 의해 승인된 프로토콜
- 최초 승인 이후에 프로토콜에 대해 만들어진 수정안
- 현재 조사자의 소책자, 포장 표지 및 연구 진행 중 상기 서류에 대해 만들어진 갱신안
- 고지서에 입각한 동의 서류
조사자는 소정의 연구용 약물의 운반 전에 Par(또는 피 지명자)에게 IRB/IEC 승인의 기술된 서류를 회송할 것이다.
또한, 조사자는 그 지역에서 등록된 객체에서 보고된 심각한 부작용(SAE)을 시기 적절한 방식으로 IRB/IEC에 통보하고 또한 다른 지역에서 보고된 SAE를 조사자에게 충고하는 조사자에게 Par(또는 피 지명자)로부터 소정의 전달을 대신할 책임이 있다.
11.2 연구의 윤리적 운영
제 1 조사자는 헬싱키 선언에서 그 기원을 갖는 윤리적 원칙에 따라 및 임상시험관리기준(Good Clinical Practice, GCP)과 일치하는 방식으로 또한 지역 및 연방 규제 지침을 고수하면서 연구를 수행할 것을 기대하게 된다.
11.3 객체 정보와 고지에 의한 동의
조사자는 환자가 연구에 참가함에 따른 위험과 잇점을 이해하고 있음을 확인 할 책임이 있다. 이것은 환자들이 연구를 통해 가질 수 있는 질문에 답을 하고 시기 적절한 방식으로 시험에 대한 참가를 지속하고자 하는 환자의 의지와 관련될 수 있는 새로운 정보를 공유하는 것을 포함한다.
고지서에 입각한 동의 서류는 환자가 연구에 등록하기 전 쉬운 용어로 환자에게 연구 참여에 따른 위험과 잇점을 설명하기 위해 사용될 것이다. 또한, 고지서에 입각한 동의는 환자가 연구 참여에 따른 위험과 잇점에 대한 이해로 근심이 없고, 연구에 참여함을 원하고 있음을 보여준다. 또한, 고지서에 입각한 동의는 연구 객체로서 개인적인 건강 정보에 대한 보호와 관련하여 객체의 사적인 권리를 분명하게 해야 한다.
조사자는 각각의 환자 또는 그의 법적 대리인에게 제공되는 고지에 의한 동의가 IRB/IEC에 의해 승인을 받았고 이번 연구에 특정되는 것임을 확인시켜 줄 책임이 있다. 이러한 책임은 스크리닝을 포함하는 프로토콜 절차의 수행 전에, 및 연구용 약물의 투여 전에, 고지에 의한 동의 서류에 적절한 서명과 날짜를 얻음을 포함한다.
11.4 프로토콜 수정
프로토콜에 대한 수정은 Par(또는 피 지명자) 및 프로토콜에 대한 변화를 수행하기 전에 조사 지역에 있는 책임 IRB/IEC에 의해 승인을 받아야 한다.
12.0 연구 시행
12.1 임상 모니터링
데이타 자질을 보증하기 위하여, 제 1 조사자는 Par(또는 피 지명자)의 대표 로 하여금 주기적으로 연구 서류를 검토하고, 시험 실시 중에 수집된 임상 데이타를 감사하고, GCP 지침에 따른 원 문서와 약물 책임 기록을 검토할 것을 허용하는 것에 동의해야 한다. 또한, 임상 모니터링은 지시된다면 규제 당국을 포함할 수 있다. 공식적으로 비밀로 붙여지는 모니터하는 개인은 데이타의 완전함을 확보하기 위한 그들의 책임을 수행하는 것 외에 보호될 건강 정보 또는 개인적인 의료 정보를 누설하지 않을 것이다.
12.2 데이타 자질 보증
데이타 보증 방법이 데이타의 자질과 완전함을 확인하기 위하여 사용될 것이다. 이 방법은 연구의 운영과 관련되는 하기의 활동을 포함한다:
- 적절하다면, 연구 지역에 교육용 자료를 제공한다
- 조사자와 연구 보조자를 교육하기 위한 개시 훈련 모임을 후원한다.
이 모임은 프로토콜에 대한 지시 사항, CRF의 달성, 및 연구 절차를 제공할 것이다.
- 연구 지역에 주기적으로 방문한다.
- 메일, 우편, 및/또는 팩스에 의해 연구 지역에 있는 개인과 접촉하면서 상담과 체류가 가능하다
또한, 데이타 자질 확보 실행은 제한되지는 않지만, 다음을 포함하는 Quintiles, Inc.에 있는 Standard Operating Procedures of the Data Management 팀(책임있는 계약 연구 기관)에 따른 표준화된 관행을 포함할 것이다: 원 문서에 대한 병원 지역에서 데이타의 주기적인 감사, 이중적 데이타 입력(또는 그 밖의 확 인을 위한 이중적인 방법), Case Report Form에 대한 임상 데이타의 전기적 데이타세트의 주기적인 감사, 불일치함에 대한 프로그램 데이타 체크와 미해결된 데이타 질문의 해결 및 데이타베이스 록(database lock) 전에 확인.
전기적으로 집중된 실험실 데이타는 중앙 실험실 설비에 저장될 것이고 적절한 때에 데이타 경영 팀으로 옮겨질 것이다.
12.3 데이타 기록의 유지
12.3.1 Case Report Form
Case Report Form(CRF)은 Quintiles에 의해 공급될 것이고 Quintiles 보조원의 지시 사항에 따라 처리되어야 한다.
조사자는 적절하고 정확한 원 문서와 CRF를 유지할 책임이 있다. CRF는 임상 조사와 관련되는 모든 관찰 결과와 그 밖의 데이타를 기록하도록 고안되었고, 조사자에 의해 완벽하게 채워져야 한다(또는 연구 지역 대표자를 지정해야 한다). 모든 CRF는 데이타의 정확한 해석을 확보하기 위하여 간결하고, 적합한 방식으로 완료되어야 한다. 모든 CRF의 재현된 복사본의 명확함을 보증하기 위하여 검은색 볼펜이 사용되어야 한다.
잘못된 입력은 한 줄로 가로줄을 그어야 한다. 교정은 변경될 항목 옆에 해야하고, 조사 지역 팀의 위임된 구성원(예를 들면, 조사자 또는 피 지명자)에 의하여 필요하다면 교정에 대한 이유와 함께 서명하고 날짜를 기입해야 한다. 이 정보를 겹쳐 씀 또는 액성 수정액의 사용은 허용되지 않는다.
CRF는 조사자에 의해 검토되고, 서명되고 날짜가 기입되어야 한다.
그 지역 모니터가 근원적 데이타에 대해 완료된 CRF 페이지의 내용을 확인한다면, 복사된 페이지가 모아질 것이고 데이타 입력을 위해 Quintiles로 전송될 것이다. 데이타가 불명료하거나 또는 모순된다면 데이타 질문이 야기될 수 있고; 이러한 질문은 조사자에 의해 해명되어야 한다.
12.3.2 기록, 및 근원 데이타의 유지
이 연구 중에 수집된 근원 데이타는 제한되지는 않지만, 다음을 포함할 것이다: 객체의 의료 파일, 객체 일지, 최초 실험실 기록, 또는 연구 수행 기간 중 발생된 그 밖의 다른 의료 기록
CRF에 기록된 모든 임상 데이타는 또한 객체의 의료 노트에 기록되어야 한다.
모니터하는 사람(감사자, IEC/IRB 또는 규제 검사자)은 근원 서류에 대하여 CRF 입력물을 체크할 것이다. 동의서는 IEC/IRB 또는 규제 당국의 모니터하는 사람/감사자/검사자가 case report form에 포함된 정보를 입증하는 근원 데이타(예를 들면, 객체의 의료 파일, 약속 장부, 근원 실험실 기록, X-레이 등)에 접근하는 것을 객체가 허용한다는 진술을 포함할 것이다.
ICH GCP 지침에서 기술된 바와 같이, '필수 문서'는 CRF, 근원 서류, 동의서, 실험실 검사 결과, 및 의료 재고 기록을 포함한다. 이러한 기록들은 1) ICH 지역에서 판매용 용도의 가장 마지막 승인 후 2년 이상 및 ICH 지역에서 계류중이거나 고려중인 판매 적용이 없을 때까지 또는 2) 조사 제품의 임상 개발의 공식적인 중지 이래 2년 이상이 경과될 때까지 유지되어야 한다. 적절한 규제 요건 또는 Par와의 동의에 의해 요구된다면, 이러한 서류는 더 장기간 유지되어야 한다. 조사자는 소정의 연구 서류의 파기 전에 Par로부터 서술 승낙서를 얻어야 한다.
이러한 기록들은 필요하다면, 21 CFR 312.68에 따른 미국식품의약국의 정당하게 권위를 받은 대리인에 의해 또는 그 밖의 규제 당국에 의해 열람 및 복사를 위해 적절한 시간에 입수가능하게 될 것이다.
12.3.3 연구용 약물 책임
이 연구의 완료를 위해 요구되는 연구용 약물은 Par(또는 피 지명자)에 의해 제공될 것이다. 수령인은 운송 내용물과 상태를 나타내는 약물의 접수증을 승인할 것이다. 손상된 공급품은 대체될 것이다. 배분되고, 사용되고, 회수된 모든 연구용 약물의 정확한 기록은 유지될 것이다.
12.4 비밀 유지
이 연구 중에 수집된 데이타는 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액 NCD 제제의 개발, 등록 및 판매를 뒷받침하기 위하여 사용될 수 있다. 연구 중에 수집된 모든 데이타는 Par(또는 피 지명자)에 의해 통제될 것이고, 모든 관련된 데이타 보호법과 참가국의 기준에 따른 규제를 준수할 것이다. 객체가 연구에 참가할 것을 동의한 후에, 연구 중에 수집된 그들의 의료 기록과 수집된 데이타는 수집된 데이타가 결과를 분석하는데 정확한지를 확인하기 위하여 Par(또는 피 지명자)의 대리인에 의해 검토될 것이다. 이러한 기록과 그 결과 생성된 데이타는 감사자, 관심있는 상업적 당국 또는 규제 당국에 의해 추가로 검토될 수 있다. 그러나, 객체의 이름은 연구 지역 밖으로 누설되지 않을 것이다. 조사 지역 근원 기록 외에, 객체 데이타는 특정 객체 번호에 의해서만 확인될 것이다.
비밀 유지될 연구 데이타의 처리는 미국에 있는 지점을 위해 2000년 8월 17일에 공개된 1996년 건강보험관리법(Health Insurance Portability and Accountability Act, HIPAA)과 같은 참가국의 기준에 의해 제정된 지침에 따를 것이다.
12.5 공개 정책
이번 연구의 결과로부터 발생한 모든 원고물(manuscript), 추록 및 그 밖의 프리젠테이션은 제출에 앞서, Par에 의한 서술로 검토되고 승인될 것이다. 그 검토는 Par의 기존 자산 정보와 상업적 이익의 보호를 목적으로 한다. 공개에 관한 추가적인 정보는 각각의 개별적인 센터와 PAR에 의해 서명된 협약서에서 결정될 것이다.
조사자는 공개를 위한 제출의 제안된 날짜 전 60일 이상 전에 검토를 위하여, 이번 연구 결과와 관련되거나 이를 언급하고 있는 제안된 공개 문헌을 제출할 것이다. Par는 수령하고 60일 이내에 제안된 공개 문헌에 대한 검토를 완료할 것이고, Par의 서술된 요구가 있다면, 제안된 공개문헌은 Par가 제안된 공개 문헌에 의해 영향을 받을 비밀 정보에 대한 적절한 지적 재산권 보호를 확보하였음을 확인하기 위하여 추가로 60일 연기될 것이다. Par의 사전 서술된 동의가 없다면, 비밀 정보는 공개되지 않을 것이다.
복수 개 지점에 대한 연구를 완료하기 전에 공개되지 않을 것이다. 복수 개 지점 공개 문헌이 본원 연구를 완료하고 6 개월 후에 만들어지지 않는다면, 조사자 는 조사자와 Par의 서명된 조사자 협약서의 조항에 따라 공개할 수 있다. 조사자가 본원 연구의 데이타를 공개하는 것에 대한 Par의 서술된 동의는 부당하게는 보류되지 않을 것이다. 서술 또는 구술 여부에 관계없이, 공개에 대한 동의는 고려될 설명을 위한 충분한 시간을 허용하기 위해 Par에게 제공될 것이다. 규제 당국에게 제출된 데이타와 공개 문헌에 나타난 데이타 간의 일치를 확인하기 위한 것이 이러한 정책의 목적이다.
13.0 조사자의 서명
나는 이것을 Par Pharmaceutical 프로토콜 No. PAR-002라고 부른다.
제목: 메게스트롤 아세테이트 NCD® 제제 경구 현탁액 또는 메게스트롤 아세테이트 경구 현탁액(Megace®)을 받은 AIDS-관련된 소모 상태를 갖는 성인에서 체중 증가를 비교하는, 무작위, 오픈-레이블된, 준비 연구
나는 스폰서(Par Pharmaceutical)의 대표와 함께 이 시험의 목적과 이 프로토콜의 내용에 대해 완전히 논의하였다.
나는 본원 연구의 수행 또는 윤리적 검토와 직접적으로 관련된 것을 제외하고는 Par의 서술된 인가가 없다면, 이 프로토콜에 있는 정보는 기밀성이고 누설되어서는 안 됨을 이해한다. 그러나, IRB/IEC 승인이 일단 얻어지면 동의를 얻기 위하여, 객체에게 정보를 제공하는 것은 허용가능하다.
나는 이 프로토콜에 따라 이 시험을 수행하고, 윤리적 및 안전성 고려 지침에 복종하며 그 요건에 응하고, GCP에서의 ICH 지침 및 적절한 규제 요건에 따라 시험을 수행할 것을 동의한다.
나는 Par가 소정의 이유를 위해서는 어떤 때라도 시험을 연기시키거나 또는 조기에 종결시킬 것을 결정할 수 있음을 이해한다; 그러한 결정은 나에게 서술로 보내질 것이다. 역으로, 내가 시험의 수행을 그만둘 것을 결정한다면, 나는 Par에게 서술로 즉시 나의 의도를 보낼 것이다.
조사자 서명: 날짜:
조사자의 이름과 직함: 조사 지역:
조사자 주소:
14.0 참조 문헌
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Figure 112008004904706-PCT00024
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본원 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않는다면 다양한 개조 및 변형이 본원 발명의 방법 및 조성물에 가해질 수 있음은 당해 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본원 발명은 그러한 본원 발명의 개조 및 변형이 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위에 있다면 그러한 개조 및 변형을 포함한다.

Claims (30)

  1. (a) 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자; 및
    (b) 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함하는 메게스트롤 나노입자형(nanoparticulate) 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 또는 그의 염 또는 그의 유도체는 결정형 상, 무정형 상, 반-결정형(semi-crystalline) 상, 반-무정형(semi-amorphous) 상, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성 물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은
    (a) 비경구 주사, 고체, 액체, 또는 에어로졸 제형의 경구 투여, 질, 코, 직장, 귀로, 눈, 국소(local), 구강, 조내(intracisternal), 복막내, 및 국부(topical) 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여를 위해 제제화되거나;
    (b) 액체 분산액, 겔, 샤셋(sachet), 용액, 에어로졸, 연고, 정제, 캡슐, 크림, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로 제제화되거나;
    (c) 제어 방출성 제제, 급속 용해성(fast melt) 제제, 동결 건조된 제제, 지연 방출성(delayed release) 제제, 연장 방출성(extended release) 제제, 박동 방출성(pulsatile release) 제제, 및 즉시 방출성(immediate release)과 제어 방출성의 혼합 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로 제제화되거나; 또는
    (d) 상기 (a), (b) 및 (c)의 조합으로 제제화되는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어(carrier), 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 메게스트롤은 다른 부형제를 포함하지 않는, 상기 메게스트롤과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합된 중량(total combined weight)에 대해, 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 및 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%로 이루어진 군으로부터 선택되는 함량으로 존재하거나;
    (b) 상기 하나 이상의 표면 안정화제는 다른 부형제를 포함하지 않는, 상기 메게스트롤과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합된 건조 중량(total combined dry weight)에 대해, 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 95 중량%, 및 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%로 이루어진 군으로부터 선택되는 함량으로 존재하거나; 또는
    (c) 상기 (a)와 (b)의 조합인 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 표면 안정화제를 포함하는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 비이온성(nonionic) 표면 안정화제, 이온성 표면 안정화제, 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제, 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 표면 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 표면 안정화제 는 세틸 피리디늄 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 포스파티드, 덱스트란, 글리세롤, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 소듐 도데실술페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형 (noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머, 폴록사머; 폴록사민, 하전된 포스포리피드, 디옥틸술포숙시네이트, 소듐 술포숙신산의 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸 글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드; 리소자임, PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 양이온성 폴리머, 양이온성 바이오폴리머, 양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 양이온성 알기네이트, 양이온성 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물, 양이온성 포스포리피드, 양이온성 리피드, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4차 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12 - 15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12 -18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14 -18) 디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이티드(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡실레이티드 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12 -14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12 트리메틸 암모늄 브로마이드, C15 트리메틸 암모늄 브로마이드, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, POLYQUAT10TM, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4 차화된 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, MIRAPOLTM, ALKAQUATTM, 알킬 피리디늄 염; 아민, 아민 염, 아민 옥시드, 이미드 아졸리늄 염, 양자화된 4차 아크릴아미드, 메틸레이티드(methylated) 4차 폴리머, 및 양이온성 구아(cationic guar)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메게스트롤의 함량은 3 중량%, 5 중량%, 및 9 중량%로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 비-메게스트롤(non-megestrol) 활성제(active agent)를 더 포함하는 것인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 활성제는 아미노산, 단백질, 펩티드, 뉴클레오티드, 항-비만성(anti-obesity) 약물, 영양 치료제(neutraceutical), 식품 보조제(dietary supplement), 중추신경계 흥분제(central nervous symptom stimulant), 카로티노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타제(elastase) 억제제, 항-진균제(anti-fungal), 알킬크사틴(alkylxanthine), 종양 치료제(oncology therapy), 항-구토제(anti-emetic), 진통제(analgesic), 오피오이드(opioid), 해열제, 심혈관제(cardiovascular agent), 항-염증제, 구충제, 항-부정맥제, 항생제, 항응고제, 항우울증제, 항당뇨병제, 항간질제, 항히스타민제, 항고혈압제(antihypertensive agent), 항무스카린성 제제(antimuscarinic agent), 항결핵제(antimycobacterial agent), 항종양제, 면역억제제, 항갑상선제(antithyroid agent), 항바이러스제, 불안 완화제(anxiolytic), 진정제, 수렴제(astringent), 알파-아드레날린 수용체 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액 제품(blood product), 혈액 대체품(blood substitute), 심근 수축제(cardiac inotropic agent), 조영제(contrast media), 코르티코스테로이드, 기침 억제제(cough suppressant), 진단제(diagnostic agent), 진단용 이미징제(imaging agent), 이뇨제, 도파민 활성화제(dopaminergic), 지혈제(haemostatic), 면역제(immunological agent), 지질 조절제(lipid regulating agent), 근육 이완제(muscle relaxant), 부교감신경흥분제, 부갑상선 칼시토닌과 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성 의약품, 성 호르몬, 항-알레르기제, 촉진제(stimulant), 식욕 억제제(anoretic), 교감 신경 흥분제, 갑상선 제(thyroid agent), 혈관확장제(vasodilator), 바소모듈레이터(vasomodulator), 크산틴(xanthine), Mu 수용체 안타고니스트(antagonist), 카파 수용체(Kappa receptor) 안타고니스트, 비마약성 진통제, 모노아민 흡수 억제제(monoamine uptake inhibitor), 아데노신 조절제(adenosine regulating agent), 카나비노이드 유도체, 물질 P 안타고니스트(Substance P antagonist), 뉴로키닌-1(neurokinin-1) 수용체 안타고니스트 및 소듐 채널 차단제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 투여 후, 상기 조성물은 상기 메게스트롤 입자가 약 2 미크론 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 입자 크기를 갖도록 재분산하거나;
    (b) 상기 조성물은 상기 메게스트롤 입자가 약 2 미크론 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 입자 크기를 갖도록 생체관련 매질(biorelevant media)에서 재분산하거나; 또는
    (c) 상기 (a)와 (b)의 조합인 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은
    (a) 절식 상태(fasting condition) 대비 섭식 상태(fed condition)에 투여될 때 유의성 있게 다른 흡수 수준(AUC)을 생성하지 않거나;
    (b) 절식 상태 대비 섭식 상태에 투여될 때 유의성 있게 다른 흡수 속도(Tmax)를 생성하지 않거나;
    (c) 절식 상태 대비 섭식 상태에 투여될 때 유의성 있게 다른 Cmax를 생성하지 않거나; 또는
    (d) 상기 (a), (b) 및 (c)의 조합인 것인 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때, 상기 나노입자형 메게스트롤 조성물의 흡수 차이는 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 및 약 3% 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때, 상기 나노입자형 메게스트롤 조성물의 Tmax의 차이는 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 및 약 3% 미만이거나;
    (c) 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때, 상기 나노입자형 메게스트롤 조성물의 Cmax의 차이는 약 600% 미만, 약 575% 미만, 약 550% 미만, 약 525% 미만, 약 500% 미만, 약 475% 미만, 약 450% 미만, 약 425% 미만, 약 400% 미만, 약 375% 미만, 약 350% 미만, 약 325% 미만, 약 300% 미만, 약 275% 미만, 약 250% 미만, 약 225% 미만, 약 200% 미만, 약 175% 미만, 약 150% 미만, 약 125% 미만, 약 100% 미만, 약 95% 미만, 약 90% 미만, 약 85% 미만, 약 80% 미만, 약 75% 미만, 약 70% 미만, 약 65% 미만, 약 60% 미만, 약 55% 미만, 약 50% 미만, 약 45% 미만, 약 40% 미만, 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 3% 미만이거나; 또는
    (d) 상기 (a), (b) 및 (c)의 조합인 것인 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 상기 조성물은 약 5시간 미만, 약 4.5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3.5시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2.75시간 미만, 약 2.5시간 미만, 약 2.25시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1.75시간 미만, 약 1.5시간 미만, 약 1.25시간 미만, 약 1.0시간 미만, 약 50분 미만, 약 40분 미만, 약 30분 미만, 약 25분 미만, 약 20분 미만, 약 15분 미만, 및 약 10분 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 Tmax를 갖는 것인 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된, 상기 메게스트롤 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 Tmax는 동일한 투여량으로 투여된 동일한 메게스트롤의 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 조성물의 Tmax보다 작거나;
    (b) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된, 상기 메게스트롤 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 Cmax는 동일한 투여량으로 투여된 동일한 메게스트롤의 비-나노입자형 조성물의 Cmax보다 더 크거나;
    (c) 투여 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석된, 상기 메게스트롤 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 AUC는 동일한 투여량으로 투여된 동일한 메게스트롤의 비-나노입자형 조성물의 AUC보다 더 크거나; 또는
    (d) 상기 (a), (b) 및 (c)의 조합인 것인 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 투여량으로 투여된 메게스트롤의 표준 상업용(standard commercial) 비-나노입자형 조성물과의 비교 약동력학 테스트에서, 상기 나노입자형 조성물은 상기 메게스트롤의 비-나노입자형 조성물에 의해 나타난 Cmax보다 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과, 약 150% 초과, 약 200% 초과, 약 500% 초과 및 약 800% 초과로 구성되는 군으로부터 선택되는 Cmax를 나타내는 것인 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메게스트롤의 치료적 유효량은 상기 표준 상업용 메게스트롤 제제의 치료적 유효량의 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 또는 1/2로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 액체 경구 투여 제형이 되고, 및
    (a) 상기 조성물의 점도는 메게스트롤 1 ml 당 동일 농도에서, 상기 표준 상업용 액체 경구 메게스트롤 제제의 점도의 약 1/200 미만, 약 1/175 미만, 약 1/150 미만, 약 1/125 미만, 약 1/100 미만, 약 1/50 미만, 및 약 1/25 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    (b) 상기 조성물의 점도는 약 175 mPa s 내지 약 1 mPa s, 약 150 mPa s 내지 약 1 mPa, 약 125 mPa s 내지 약 1 mPa s, 약 100 mPa s 내지 약 1 mPa s, 약 75 mPa s 내지 약 1 mPa s, 약 50 mPa s 내지 약 1 mPa s, 약 25 mPa s 내지 약 1 mPa s, 약 15 mPa s 내지 약 1 mPa s, 및 약 5 mPa s 내지 약 1 mPa s로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (c) 상기 (a)와 (b)의 조합인 것인 조성물.
  21. 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 나노입자형 메게스트롤 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 메게스트롤 입자와 하나 이상의 표면 안정화제를 접촉시키는 단계를 포함하는, 나노입자형 메게스트롤 조성물의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 분쇄, 습식 분쇄(wet grinding), 균질화, 침전, 동결, 템플레이트 에멀젼(template emulsion), 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 나노입자형 메게스트롤 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. (a) 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자; 및
    (b) 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 메게스트롤 조성물의 유효량을 객체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 객체를 나노입자형 메게스트롤 제제로 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 치료될 상태는 종양성 질환(neoplastic disease), 유방암, 자궁내막암, 자궁암, 자궁경부암, 전립선암, 신암(renal cancer), 폐경후 여 성에서 호르몬 대체 요법, 자궁내막증, 다모증(hirsutism), 월경 불순증(dysmenorrhea), 자궁 출혈(uterine bleeding), HIV 소모(HIV wasting), 암 소모(cancer wasting), 악액질, 식욕 감퇴, 거세, 및 경구 피임으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 치료될 상태는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 및/또는 후천성 면역 결핍증(AIDS)과 관련된 식욕 감퇴 및/또는 악액질인 것인 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메게스트롤 제제는 경구 현탁액 제형으로 투여되는 것인 방법.
  28. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 최대 혈액 혈장 농도는
    (a) 절식한 객체(fasting subject)에서 상기 나노입자형 메게스트롤 제제의 투여 후 약 1시간 이하 내에 도달하거나;
    (b) 약 700 ng/ml 이상이 얻어지거나;
    (c) 약 700 ng/ml 이상이고 상기 나노입자형 메게스트롤 제제의 투여 후 5시간 미만 내에 도달하거나;
    (d) 약 400 ng/ml 이상이고 상기 나노입자형 메게스트롤 제제의 투여 후 5시 간 미만 내에 도달하거나; 또는
    (e) 상기 (a), (b), (c) 및 (d)의 조합인 것인 조성물.
  29. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메게스트롤 제제는
    (a) 약 1 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 메게스트롤;
    (b) 약 40 mg/일 내지 약 800 mg/일의 메게스트롤;
    (c) 약 500 mg/일 내지 약 700 mg/일의 메게스트롤;
    (d) 약 575 mg/일;
    (e) 약 625 mg/일; 또는
    (f) 약 675 mg/일을 제공하는 함량으로 투여되는 것인 방법.
  30. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트, 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 유효 평균 입자 크기는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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