MX2008000396A - Formulaciones de megestrol en nanoparticula. - Google Patents

Formulaciones de megestrol en nanoparticula.

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John Pruitt
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Abstract

La presente invención se dirige a composiciones en nanopartícula que comprenden megestrol; las partículas de megestrol de la composición tienen un tamaño efectivo promedio de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm.

Description

FORMULACIONES DE MEGESTROL EN NANOPARTICULA INFORMACION SOBRE LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud No. 117093,149, presentada el 30 de marzo de 2005, que es una continuación en parte de la Solicitud No. 10/412,669 presentada el 14 de abril de 2003, la cual reclama el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. No. 60/371 ,680, presentada en 12 de abril de 2002, y la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/430,348, presentada el 3 de diciembre de 2002. Además, esta Solicitud reclama el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/693,127, presentada el 22 de junio de 2005.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones en nanoparticula que comprenden megestrol y preferiblemente al menos un estabilizante de superficie asociado con la superficie del fármaco. Las partículas de megestrol en nanoparticula tienen un tamaño efectivo promedio de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm. Los métodos para elaboración y uso de las composiciones también se incluyen por la invención. La invención también se refiere a métodos para incrementar el apetito y/o afectar la ganancia de peso en un sujeto que padece de pérdida de peso y/o apetito disminuido como un resultado de anorexia y/o caquexia, incluyendo anorexia/caquexia debida a VIH/SIDA, cáncer, quimioterapia, o condiciones relacionadas o tratamientos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION A. Antecedentes con respecto a las composiciones del agente activo en nanoparticula Las composiciones del agente activo en nanoparticula, inicialmente descritas en Patente de E.U.A. No. 5,145,684 ("la patente '684"), son partículas que consisten de un agente terapéutico o diagnóstico escasamente soluble que ha sido adsorbido o asociado con la superficie del mismo un estabilizante no entrecruzado de superficie. La patente '684 no describe composiciones de megestrol en nanoparticula. Se describen métodos para la elaboración de composiciones del agente activo en nanoparticula, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente de E.U.A. No. 5,718,388, para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; y Patente de E.U.A. No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles", Las composiciones del agente activo en nanoparticula también se describen, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,298,262 para "Use of lonic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 para "Method of X-Ray Imaging Using lodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 para "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702 para "Use of Non-lonic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5,352,459 para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 y 5,494,683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401 ,492 para "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 para "Use of Tiloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710 para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451 ,393 para "X- Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,51 8,738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521 ,218 para "Nanoparticulate lododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552, 160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565, 188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571 ,536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579 para "Site-specific Adhesión Within the Gl Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591 ,456 para "Milled Naproxen with Hydroxipropyl Cellulose as Dispersión Stabilizer"; 5,593,657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919 para "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 para "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025 para "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6, 153,225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6, 165,506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221 ,400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"; 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctil Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814 para "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; 6,431 ,478 para "Small Scale Mili"; 6,432,381 para "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract"; 6,592,903 para "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctil Sodium Sulfosuccinate"; 6,582,285 para "Apparatus for sanitary wet milling"; 6,656,504 para "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine"; 6,742,734 para "System and Method for Milling Materials"; 6,745,962 para "Small Scale Mili and Method Thereof"; 6,811 ,767 para "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs"; 6,908,626 para "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics"; 6,969,529 para "Nanoparticulate Compositions Comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers"; y 6,976,647 para "System and Method for Milling Materials"; todas las cuales se incorporan específicamente como referencias. Además, Publicación de Patente de E.U.A. No. 20020012675 A1 , para "Controlled Reléase Nanoparticulate Compositions"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050276974 para "Nanoparticulate Fibrate Formulations"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050238725 para "Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050233001 para "Nanoparticulate megestrol formulations"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050147664 para "Compositions Comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050063913 para "Novel metaxalone compositions"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050042177 para "Novel compositions of sildenafil free base"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050031691 para "Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050019412 para "Novel glipizide compositions"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20050004049 para "Novel griseofulvin compositions"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040258758 para "Nanoparticulate topiramate formulations"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040258757 para "Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040229038 para "Nanoparticulate meloxicam formulations"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040208833 para "Novel fluticasone formulations"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040195413 para "Compositions and method for milling materials"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040156895 para "Solid dosage forms Comprising pullulan"; Publicación de Patente de E.U.A. No. Publicación de Patente de E.U.A. No. Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040156872 para "Novel nimesulide compositions"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040141925 para "Novel triamcinolone compositions"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 200401 15134 para "Novel nifedipine compositions"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040105889 para "Low viscosity liquid dosage forms"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040105778 para "Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040101566 para "Novel benzoil peroxide compositions"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040057905 para "Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040033267 para "nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040033202 para "Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040018242 para "Nanoparticulate nystatin formulations"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20040015134 para "Drug delivery systems and methods"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030232796 para "Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030215502 para "Fast dissolving dosage forms having reduced friability"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030185869 para "nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 2003018141 1 para "nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030137067 para "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030108616 para "nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030095928 para "Nanoparticulate insulin"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030087308 para "Method for high through put screening using a small scale mili o microfluidics"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20030023203 para "Drag delivery systems & methods"; Publicación de Patente de E.U.A. No. 20020179758 para "System and method for milling materials"; y Publicación de Patente de E.U.A. No. 20010053664 para "Apparatus for sanitary wet milling," describen composiciones del agente activo en nanopartícula y se incorporan específicamente como referencias. Las composiciones amorfas de partícula pequeña se describen, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,783,484 para "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,826,689 para "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-lnsoluble Organic Compounds", 4,997,454 para "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5,741 ,522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y 5,776,496, para "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter." B. Antecedentes con respecto al Meqestrol El acetato de megestrol, también conocido como 17ALFA- acetiloxi-6-metilpregna-4,6-dien-3,20-d¡ona, es una progestina sintética con efectos progestacionales similares a aquellos de la progesterona. Se utiliza en aborto, endometriosis, y trastornos menstruales. También se utiliza en una variedad de situaciones incluyendo tratamiento del cáncer de mama, anticoncepción, y terapia de reemplazo hormonal en mujeres post-menopáusicas. El acetato de megestrol también se prescribe frecuentemente como un potenciador del apetito para pacientes en un estado de agotamiento, tal como agotamiento por VIH, agotamiento por cáncer, o anorexia. En combinación con etinil estradiol éste actúa como un anticonceptivo oral. También se administra a los sujetos después de la castración. El acetato de megestrol se comercializa por Par Pharmaceuticals, Inc. y bajo el nombre registrado Megace® por Bristol Myers Squibb Co. las formulaciones comerciales típicas son relativamente de volumen grande. Por ejemplo, la suspensión oral de acetato de megestrol de Par Pharmaceuticals, Inc. contiene 40 mg de acetato de megestrol micronizado por mi, y el letrero del empaque recomienda una dosis inicial en adulto de la suspensión oral de acetato de megestrol de 800 mg/día (20 mL/día). Las formulaciones comerciales de acetato de megestrol son suspensiones altamente viscosas, las cuales tienen un tiempo de residencia relativamente largo en la boca y cualquier tubo. Las sustancias altamente viscosas no son bien aceptadas por las poblaciones de pacientes, particularmente por los pacientes que padecen de agotamiento y aquellos que están intubados.
La Patente de E.U.A. No. 6,028,065 para "Flocculated Suspensión of Megestrol Acétate", asignada a Pharmaceutical Resources, Inc. (Spring Valley, NY), describe composiciones orales farmacéuticas de acetato de megestrol micronizado en la forma de una suspensión estable floculada en agua. Las composiciones comprenden al menos un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de polietilenglicol, propilenglicol, glicerol, y sorbitol; y un agente tensioactivo, en donde el polisorbato y polietilenglicol no están presentes de manera simultánea. La Patente de E.U.A. No. 6,268,356, también para "Flocculated Suspensión of Megestrol Acétate", y asignada a Pharmaceutical Resources, Inc., describe métodos para tratar una condición neoplástica que comprende administrar la composición de Patente de E.U.A. No. 6,028,065. Otra compañía que ha desarrollado una formulación de megestrol es Eurand (Milán, Italia). La formulación de Eurand es una forma modificada del acetato de megestrol que tiene una biodisponibilidad incrementada. Eurand modifica estructuralmente los fármacos escasamente solubles para incrementar su biodisponibilidad. Véase www.eurand.com. Para acetato de megestrol, Eurand utiliza su procedimiento "Biorise", en la cual se crea una entidad física novedosa (NPE) mediante la degradación física de la estructura cristalina del megestrol. Esto resulta en nanocristales del fármaco y/o fármaco amorfo, los cuales son estabilizados entonces con vehículos biológicamente inertes. Eurand utiliza tres tipos de vehículos: micropartículas que se hinchan, micropartículas que se hinchan compuestas, y ciclodextrinas.
Véase por ejemplo, http://www.eurand.com/page.php?id=39. Dicho sistema de administración puede ser indeseable, puesto que la "degradación" de una estructura cristalina del agente activo puede modificar la actividad del agente activo. Es preferible un sistema de administración que no altera la estructura del agente activo. Entre las progestinas, el acetato de megestrol es uno de los pocos que se pueden administrar oralmente debido a su metabolismo reducido en el primer paso (hepático), en comparación con una hormona parental. Además, se reclama que es superior a los compuestos 19-nor como un agente antifertilidad debido a que tiene menos efecto sobre el endometrio y la vagina. Véase Stedman 's Medical Dictionary, 25a Ed., página 935 (Williams & Wilkins, MD 1990). Existe una necesidad en la técnica para formulación de megestrol las cuales exhiben biodisponibilidad incrementada, menos variabilidad, y/o menos viscosidad en comparación con las formulaciones convencionales de megestrol en micropartícula. La presente invención satisface estas necesidades.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a composiciones de megestrol en nanopartícula. Las composiciones comprenden megestrol y preferiblemente al menos un estabilizante de superficie asociado con la superficie de las partículas de megestrol. Las partículas de megestrol en nanopartícula tienen un tamaño efectivo promedio de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm. Otro aspecto de la invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden una composición de megestrol en nanopartícula de la invención. Las composiciones farmacéuticas preferiblemente comprenden megestrol, al menos un estabilizante de superficie, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como cualesquiera excipientes deseados. La invención comprende composiciones de acetato de megestrol con perfiles físicos (viscosidad) y farmacocinéticos mejorados (tal como menos variabilidad) en comparación con las formas tradicionales de acetato de megestrol. Esta invención describe adícionalmente un método para elaborar una composición de megestrol en nanopartícula de conformidad con la invención. Dicho método comprende poner en contacto partículas de megestrol y al menos un estabilizante de superficie por un tiempo y bajo condiciones adecuadas para proveer una composición de megestrol en nanopartícula. El uno o más estabilizantes adecuados se pueden poner en contacto con megestrol ya sea antes, durante, o después de la reducción del tamaño del megestrol. La presente invención también se dirige a métodos de tratamiento utilizando las composiciones en nanopartícula de la invención para condiciones tales como endometriosis, dismenorrea, hirsutismo, sangrado uterino, enfermedades neoplásticas, métodos para mejoría del apetito, anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal, y para el tratamiento de los pacientes después de la castración. En particular, la invención se refiere a métodos para incrementar el apetito y/o afectar la ganancia de peso en un sujeto que padece de pérdida de peso y/o apetito disminuido como un resultado de anorexia y/o caquexia, incluyendo anorexia/caquexia debida a VIH//SIDA, cáncer, quimioterapia, o condiciones relacionadas o tratamientos. Dichos métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de megestrol en nanopartícula de conformidad con la invención. Tanto la descripción general precedente como la siguiente descripción breve de los dibujos y la descripción detallada de la invención son ejemplares y explican y se pretenden para proveer una explicación adicional de la invención como se reclama. Otros objetivos, ventajas, y características novedosas serán fácilmente evidentes a aquellos expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura 1 : Ilustra la viscosidad en unidades de mPa s como una función de la concentración. Los círculos indican los valores experimentales y la línea ilustra la tendencia esperada; Figura 2: Ilustra la viscosidad en unidades de Pa s como una función de velocidad de fuerza cortante para dos muestras comerciales, Bristol Myers Squibb y Par Pharmaceuticals, ambos a una concentración activa de 40 mg/ml_; y Figura 3: Muestra una fotografía de, de izquierda a derecha, una dispersión en nanopartícula de acetato de megestrol, una muestra comercial de acetato de megestrol comercializado por Par Pharmaceuticals, y una muestra comercial de acetato de megestrol comercializado por Bristol Myers Squibb. Figura 4: La figura muestra gráficamente la biodisponibilidad comparativa (vía concentración plasmática (ng/mL)) de varias composiciones de megestrol en nanopartícula (575 mg/5ml, 625 mg/5ml y 675 mg/5ml) contra un acetato de megestrol convencional comercializado por Bristol Myers Squibb. Figura 5: La figura muestra gráficamente en una escala logarítmica natural la biodisponibilidad comparativa (vía concentración plasmática (ng/niL)) de varias composiciones de megestrol en nanopartícula (575 mg/5ml, 625 mg/5ml y 675 mg/5ml) contra un acetato de megestrol convencional comercializado por Bristol Myers Squibb. Figuras 6A y 6B: Contienen dos gráficas. La primera gráfica (Fig. 6A) muestra el cambio porcentual en peso a partir de la línea basal inicial del peso después el curso de 12 semanas. La segunda gráfica (Fig. 6B) ilustra el peso promedio de los sujetos durante el curso de 12 semanas. Ambas gráficas contienen los puntos de datos para la suspensión oral de acetato de megestrol MEGACE® OS (acetato de megestrol microcristalino convencional) y para una dosis oral de una dispersión de acetato de megestrol en nanopartícula. Los datos pueden contener valores imputados. Figura 7: Contiene una gráfica que ilustra la evaluación del peso promedio BACRI a la quinta pregunta "Hasta qué grado ha cambiado su apetito desde el inicio del tratamiento? [mucho peor - mucho mejor]" para aquellos pacientes que reciben una dosis oral de una dispersión de acetato de megestrol en nanopartícula y aquellos que reciben la suspensión oral de acetato de megestrol MEGACE® OS (acetato de megestrol microcristalino convencional). Los datos pueden contener valores imputados. Figura 8: Contiene una gráfica que ilustra las cantidades de músculo magro y de grasa corporal las 12 semanas contra las cantidades de músculo magro y de grasa corporal al día 1 para aquellos pacientes que reciben una dosis oral de una dispersión de acetato de megestrol en nanopartícula y aquellos que reciben la suspensión oral de acetato de megestrol MEGACE® OS (acetato de megestrol microcristalino convencional). Los datos pueden contener valores imputados.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se dirige a composiciones en nanopartícula que comprenden partículas de megestrol que tienen un tamaño efectivo promedio de partícula de menos de aproximadamente 2 mieras. Las composiciones comprenden megestrol y preferiblemente al menos un estabilizante de superficie asociado con la superficie del fármaco. Como se enseñó en la patente '684, no toda combinación de estabilizante de superficie y agente activo resultará en una composición estable en nanopartícula. Fue sorprendente descubrir que se pueden realizar esas composiciones estables de megestrol en nanopartícula. Por ejemplo, las composiciones de megestrol en nanopartícula con hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) y lauril sulfato de sodio (SLS) como estabilizantes de superficie permanecieron estables en una solución de electrolito que imita el pH fisiológico del estómago. Las composiciones de megestrol en nanopartícula que comprenden HPMC y SLS son estables por varias semanas a temperaturas de hasta 40°C con solamente un mínimo crecimiento del tamaño de partícula. Además, las composiciones de megestrol en nanopartícula con hidroxipropilcelulosa (HPC) y sulfosuccinato de dioctilo sódico (DOSS) como estabilizantes de superficie, HPMC y DOSS como estabilizantes de superficie, polivinilpirrolidona (PVP) y DOSS como estabilizantes de superficie, y Plasdone® S630 y DOSS como estabilizantes de superficie fueron estables en fluidos de electrolito y exhibieron estabilidad física aceptable a 5°C por 4 semanas. (Plasdone® S630 (ISP) es un copolímero de acetato de vinilo y vinil pirrolidona al azar.) Además, las composiciones de megestrol en nanopartícula/HPMC/SLS y megestrol en nanopartícula/HPMC/DOSS también exhibieron estabilidad física aceptable a 25°C y 40°C por 4 semanas. Las ventajas de las composiciones de megestrol en nanoparticula de la invención incluyen, pero no se limitan a: (1 ) formas de dosis de megestrol líquido en nanoparticula de baja viscosidad; (2) para composiciones líquidas de megestrol en nanoparticula que tienen una baja viscosidad - mejor aceptación del sujeto debido a la percepción de una formulación más ligera la cual es más fácil de consumir y de digerir; (3) para composiciones líquidas de megestrol en nanoparticula que tienen una baja viscosidad - facilidad de dispersión debido a que uno puede utilizar un recipiente o una jeringa; (4) inicio de acción más rápido; (5) dosis más pequeñas de megestrol requeridas para obtener en el mismo efecto farmacológico en comparación con formas convencionales de megestrol microcristalino; (6) biodisponibilidad incrementada en comparación con formas convencionales de megestrol microcristalino; (7) perfiles farmacocinéticos sustancialmente similares de las composiciones de megestrol en nanoparticula cuando se administra en el estado alimentado contra el estado en ayuno; (8) bioequivalencia de las composiciones de megestrol en nanoparticula cuando se administra en el estado alimentado contra el estado en ayuno; (9) redispersión de las partículas de megestrol en nanoparticula presente en las composiciones de la invención después de la administración; (10) composiciones bioadhesivas de megestrol en nanoparticula; (11) perfiles farmacocinéticos mejorados, tales como absorción más rápida de megestrol, mayor absorción de megestrol, y retención más larga de la dosis de megestrol en la sangre después de la administración; (12) las composiciones de megestrol en nanopartícula se pueden utilizar en conjunción con otros agentes activos; (13) las composiciones de megestrol en nanopartícula preferiblemente exhiben una velocidad de disolución incrementada en comparación con formas convencionales de megestrol microcristalino; (14) características de desempeño mejoradas para inyección oral, intravenosa, subcutánea, o intramuscular, tal como una mayor dosis de carga y tableta más pequeña o volúmenes de dosis líquida más pequeña; (15) las composiciones de megestrol en nanopartícula son adecuadas para administración parenteral; (16) las composiciones de megestrol en nanopartícula se pueden esterilizar mediante filtrado; y (17) las composiciones de megestrol en nanopartícula no requieren solventes orgánicos o pH extremos. Además, actualmente se ha mostrado de manera sorprendente que la administración de una formulación de megestrol en nanopartícula, tal como acetato de megestrol en nanopartícula, provee un apetito mejorado, ganancia incrementada de peso, y toma incrementada de alimento en comparación con la suspensión oral de acetato de megestrol MEGACE®, que es una composición convencional de acetato de megestrol en micropartícula. En particular, se llevó a cabo un ensayo de conformidad con el protocolo de estudio clínico provisto en la presente invención que resultó en los datos mostrados en las figuras 6A hasta 8 y en los cuadros A a R, que se muetran más adelante, y se describen con mayor de parte en el ejemplo 1 1.
CUADROS A - R Los cuadros A y B: Contienen los datos que muestran el peso en Kg para cada sujeto que recibe una suspensión oral de acetato de megestrol MEGACE® OS (acetato de megestrol microcristalino convencional) durante el curso de 12 semanas. También se muestran los datos promedio con las desviaciones estándares y el cambio porcentual. Los datos pueden contener valores imputados. Los cuadros C y D contienen los datos que muestran el peso en Kg para cada sujeto que recibe una dosis oral de una dispersión de acetato de megestrol en nanopartícula durante el curso de 12 semanas. También se muestran los datos promedio con las desviaciones estándares y el cambio porcentual. Los datos pueden contener valores imputados. Los cuadros E y F: Contienen los datos con respecto a la respuesta del sujeto a la quinta pregunta BACRI "Hasta qué grado ha cambiado su apetito desde el inicio del tratamiento? [mucho peor - mucho mejor]" para aquellos pacientes que reciben suspensión oral de acetato de megestrol MEGACE® OS (acetato de megestrol microcristalino convencional). También muestran los datos promedio con las desviaciones estándares. Los datos pueden contener valores imputados. Los cuadros G y H: Contienen los datos con respecto a la respuesta del sujeto a la quinta pregunta BACRI "Hasta qué grado ha cambiado su apetito desde el inicio del tratamiento? [mucho peor - mucho mejor]" para aquellos pacientes que reciben una dosis oral de una dispersión de acetato de megestrol en nanopartícula. También muestran los datos promedio con las desviaciones estándares. Los datos pueden contener valores imputados. Los cuadros I a K: Contienen los datos con respecto a la respuesta del sujeto a la pregunta a las 24 horas "Cómo podría describir la cantidad de comida que comió ayer" en una escala en donde 1 = típica, 2 = considerablemente menos, y 3 = considerablemente más, para aquellos pacientes que reciben una suspensión oral de acetato de megestrol MEGACE® OS (acetato de megestrol microcristalino convencional). También muestran los datos promedio con las desviaciones estándares. Los datos pueden contener valores imputados. Los cuadros L a N: Contienen los datos con respecto a la respuesta del sujeto a la pregunta a las 24 horas "Cómo podría describir la cantidad de comida que comió ayer" en una escala en donde 1 = típica, 2 = considerablemente menos, y 3 = considerablemente más, para aquellos pacientes que reciben una dosis oral de una dispersión de acetato de megestrol en nanopartícula. También muestran los datos promedio con las desviaciones estándares. Los datos pueden contener valores imputados. Los cuadros O y P contienen los datos que muestran los datos de bioimpedancia del sujeto al día 1 (línea basal) y semana 12, así como el cambio en la grasa corporal y el músculo magro durante las 12 semanas para aquellos pacientes que reciben una suspensión oral de acetato de megestrol MEGACE® OS (acetato de megestrol microcristalino convencional). También muestran los datos promedio con las desviaciones estándares. Los datos pueden contener valores imputados. Los cuadros Q y R contienen los datos que muestran los datos de bioimpedancia del sujeto al día 1 (línea basal) y semana 12, así como el cambio en la grasa corporal y el músculo magro durante las 12 semanas para aquellos pacientes que reciben una dosis oral de una dispersión de acetato de megestrol en nanopartícula. También muestran los datos promedio con las desviaciones estándares. Los datos pueden contener valores imputados.
CUADRO A CUADRO B CUADRO C CUADRO D CUADRO E CUADRO F CUADRO G CUADRO I CUADRO J CUADRO K CUADRO L CUADRO M CUADRO N CUADRO P CUADRO Q Linea basal (Día 1) . Semana 12 | Cambio Sífeno Sujeto No Iniciales Magro Orasa corporal Impedancia Magro Grasa corporal Impedancia Magro Orasa corporal Impedancia PAR 001 10002 ACP 61.1 2.4 422.9 58.8 13.2 584.9 -2.3 10.8 162 PAR 001 10000 F-Q 46.3 2.3 637.2 39.4 . 13.6 939.6 -6.S 11.3 302.4 PAR 001 10008 DPM 63.1 2? 465.8 SO 10 650.6 -3.1 7.1 184.8 PAR 002 20002 ELP 47.5 22.8 556.5 50.1 25 498.5 2.6 2.4 ' -58 PAR 002 20008 S-T 34.1 10.5 716.1 32.6 13.5 801.8 -1.5 3 85.7 PAR 002 20009 REM 61.8 6.2 471.1 64.6 20.7 483.1 2.8 4.5 12 PAR 005 50005 TJD 48.8 8.2 647.5 50.5 10.5 647.7 1.7 Z3 0.2 PAR 005 50010 TTM 43 23.5 584.6 40.2 22.2 669.1 -2.8 -1.3 84.5 PAR 005 5001 T BBL 50 35.5 463.9 44.6 24.9 568.4 -5.4 -10.6 104.5 PAR 005 50017 CS 55.6 11.1 587.2 60.8 17.8 583.1 5.2 6.7 -4.1 PAR OOS 50018 PSS '64.5 13.6 424.6 66.7 16.5 423.3 2.2 2 -1.3 PAR 005 50023 CBK 51 8.2 627.5 55.2 10.4 567.8 4.2 2.2 -59.7 PAR 006 60001 CDK 66.7 11.1 440.6 68 15.1 464.8 1.3 4 24.2 PAR 008 60004 ENM 61.3 11.7 762 65 17 479.2 3.7 5.3 3 ? PAR 007 70008 SWM 43.1 5.8 774 4 43.5 8.3 830 0.4 2.5 55.6 -vl PAR 007 70007 DCJ 33.3 20.8 753.4 38.1 28.3 705.5 1.8 7.5 -47.9 PAR 008 80004 PPM 38.8 12.1 590.9 40.3 19.7 554.5 1.5 7.6 -26.4 PAR 0 2 120001 s-s 29.4 6.6 773 34.4 9.6 588 5 3 -185 PAR 012 120002 t+S 43.8 0.7 670 50 6.5 • 581 6.2 5.8 -89 PAR 012 120004 MAL 27.1 0.0 1047 30.1 1.9 849 3 1 -198 PAR 012 20007 HAM 41.6 2.4 727 51 6 541 9.4 3.6 - 86 PAR 012 120011 &P 45.5 3.5 660 45.5 3.5 660 0 0 0 PAR 0 2 120012 R-S 42.2 6.8 728 47.6 7.4 581 5.4 0.6 ,1 7 PAR 012 120013 SUR 42.7 7.3 773 48.1 8.4 622 5.4 1.1 -151 PAR 012 120014 LOK 46.6 7.4 631 53 10 520 6.4 2.6 -1 1 PAR 012 120017 HEM 30.8 15.2 888 33.3 14.2 750 2.5 -1 -138 PAR 0 3 130002 LNV 38.4 • .6 698 44.4 6.6 624 . 6 5 -74 PAR 013 130004 8-L 39.8 10.2 699 39.4 13.6 722 -0.4 IA 23 PAR 013 130007 KMD 44.6 4.4 711 48.9 9.1 687 4.3 4.7 -24 PAR 015 150004 SGC 46.1 5.9 643 51 9 577 5 3.1 -66 PAR 015 150007 MSR 45.8 6.4 669 50.5 6.5 544 4.9 0.1 -125 PAR 016 160007 L-D . 13 59 551 11 5S 495 -2 -3 -55 CUADRO R Para resumir los resultados del estudio descrito en el ejemplo 1 1 , los sujetos que recibieron una composición de acetato de megestrol en nanopartícula ("MEGACE® ES") ganaron un promedio de 5.3 kg durante el curso de las 12 semanas de estudio, y 38% de los pacientes reportaron un incremento en la ingesta de comida. En contraste, los pacientes que recibieron la suspensión oral de acetato de megestrol MEGACE® OS (una composición convencional de acetato de megestrol en micropartícula) ganaron solamente 3.55 kg en promedio, y solamente 19% de los pacientes reportaron un incremento en la ingesta de comida. El estudio descrito en el ejemplo 1 1 demuestra que la ganancia de peso en sujetos adultos positivos a VIH que han perdido peso asociado con el desgaste relacionado con el SIDA (anorexia/caquexia) en las primeras 12 semanas de tratamiento con una composición de acetato de megestrol en nanopartícula. Los resultados del estudio son significativos puesto que demuestran que la ganancia de peso después de la administración de una formulación de megestrol en nanopartícula no se observa solamente en pacientes sanos, sino que también se observa en sujetos que tienen una condición que puede afectar su metabolismo u otros factores que afectan la ganancia de peso. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un método para incrementar al menos uno de apetito, ganancia de peso, e ingesta de alimento que comprende administrar una cantidad efectiva de una composición de megestrol en nanopartícula, tal como acetato de megestrol en nanopartícula, a un sujeto que necesita del mismo. La presente invención se describe en la presente invención utilizando varias definiciones, como se establece a continuación y a lo largo de la solicitud. "Aproximadamente" se entenderá por las personas expertas en la técnica y variará en cierto grado en el contexto en el cual se utiliza el término. Si existen usos del término que no son claros a las personas expertas en la técnica dado el contexto en el cual se utiliza, "aproximadamente" significará hasta más o menos 10% del término particular. Como se utiliza en la presente invención con referencia a las partículas del fármaco estable, "estable" significa que las partículas de megestrol no se floculan o aglomeran apreciablemente debido a fuerzas atractivas interparticula o de otra manera incrementan el tamaño de la partícula. "Agentes activos convencionales o fármacos" se refiere a composiciones no en nanopartícula de agentes activos o agentes activos solubilizados o fármacos. Los agentes activos no en nanopartícula tienen un tamaño efectivo promedio de partícula de más de aproximadamente 2 mieras.
A. Características preferidas de las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención 1. Baja viscosidad Las formulaciones comerciales típicas de megestrol, tal como Megace®, son de un volumen relativamente grande, sustancias altamente viscosas que no son bien aceptadas por poblaciones de pacientes, particularmente sujetos que padecen de agotamiento. El "agotamiento" es una condición en la cual un sujeto encuentra dificultad para comer debido a que, por ejemplo, la comida le produce náuseas al sujeto. Una medicina altamente viscosa no es compatible con el tratamiento de dicha condición, puesto que frecuentemente la sustancia altamente viscosa puede ocasionar náusea adicional. Además, las soluciones viscosas pueden ser problemáticas para la administración parenteral debido a que estas soluciones requieren una presión lenta en una jeringa y se pueden pegar al tubo. Además, las formulaciones convencionales de agentes activos escasamente solubles en agua, tal como megestrol, tienden a ser inseguras para las técnicas de administración intravenosa, que se utilizan principalmente en conjunción con sustancias altamente solubles en agua. Las formas de dosis liquidas de las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención proveen ventajas significativas en comparación con las formas de dosis líquidas convencionales del megestrol. La baja viscosidad y texturas sedosas de las formas de dosis líquidas de las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención resulta en ventajas tanto en la preparación como en el uso. Estas ventajas incluyen, por ejemplo: (1) mejor aceptación del sujeto debido a la percepción de una formulación más ligera la cual es más fácil de consumir y de digerir; (2) facilidad de administración debido a que uno puede utilizar un recipiente o una jeringa; (3) potencial para formular una mayor concentración de megestrol que resulta en un volumen de dosis más pequeño y por lo tanto menos volumen para que consuma el sujeto; y (4) más fácil formulación general. Las formas de dosis liquidas de megestrol las cuales son más fáciles de consumir son especialmente importantes cuando se considera a pacientes juveniles, pacientes terminalmente enfermos, y pacientes que padecen de disfunción del tracto gastrointestinal u otras condiciones en donde la náusea y el vómito son síntomas. Por ejemplo, los pacientes que padecen de cáncer o complicaciones relacionadas con el SIDA son comúnmente hipermetabólicos y, en varias etapas de la enfermedad, exhiben disfunción gastrointestinal. Adicionalmente, los fármacos utilizados para tratar estas condiciones frecuentemente ocasionan náusea y vómito. Las formulaciones viscosas o arenosas, y aquellas que requieren un volumen de dosis relativamente grande, no son bien toleradas por las poblaciones de pacientes que padecen de agotamiento asociado con estas enfermedades debido a que las formulaciones pueden exacerbar la náusea y promover el vómito. Las viscosidades de las formas de dosis liquidas de megestrol en nanopartícula de conformidad con la invención son preferiblemente de menos de aproximadamente 1/200, menos de aproximadamente 1/175, menos de aproximadamente 1/150, menos de aproximadamente 1/125, menos de aproximadamente 1/100, menos de aproximadamente 1/75, menos de aproximadamente 1/50, o menos de aproximadamente 1/25 de las composiciones líquidas orales de acetato de megestrol comerciales existentes, por ejemplo Megace®, aproximadamente a la misma concentración por mi de megestrol. Típicamente la viscosidad de las formas de dosis líquidas de megestrol en nanopartícula de la invención es de aproximadamente 175 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, de aproximadamente 150 mPa s a aproximadamente 1 mPa, de aproximadamente 125 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, de aproximadamente 100 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, de aproximadamente 75 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, de aproximadamente 50 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, de aproximadamente 25 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, de aproximadamente 15 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, o de aproximadamente 5 mPa s a aproximadamente 1 mPa s. Dicha viscosidad es mucho más atractiva para el consumo por el sujeto y puede llevar a una mejor aceptación general del sujeto. La viscosidad es dependiente de la concentración y de la temperatura. Típicamente, una mayor concentración resulta en una mayor viscosidad, mientras que una mayor temperatura resulta en una menor viscosidad. La viscosidad como se definió anteriormente se refiere a mediciones tomadas aproximadamente a 20°C. (la viscosidad del agua a 20°C es 1 mPa s.) La invención comprende viscosidades equivalentes medidas a diferentes temperaturas. Una viscosidad de 1.5 mPa s para una dispersión de megestrol en nanopartícula que tiene una concentración de 30 mg/mL, medida a 20°C, se obtuvo por los inventores. Una viscosidad equivalente a 4% de la concentración del agente activo podría ser de 1 .7 mPa s. Se podrían obtener viscosidades mayores y menores al variar la temperatura y la concentración del megestrol. Otro aspecto importante de la invención es que las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención no están turbias. "Turbia", como se utiliza en la presente invención se refiere a la propiedad de la materia en partícula que se puede observar con el ojo desnudo o que se puede sentir como "arenosa." Las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención se pueden sacar o extraer a partir de un contenedor tan fácilmente como el agua, mientras que una forma de dosis líquida convencional comercial estándar del megestrol (por ejemplo, no en partícula o solubilizado) exhibe notablemente características más "lentas". Las formulaciones liquidas de esta invención se pueden formular para dosis en cualquier volumen pero preferiblemente en volúmenes equivalentes o más pequeños que los existentes en las formulaciones comerciales. 2. Rápido inicio de actividad El uso de formulaciones convencionales de megestrol no es ideal debido al inicio de acción retrasado. En contraste, las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención exhiben efectos terapéuticos más rápidos. Preferiblemente, después de la administración las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención tienen una Tmax de menos de aproximadamente 5 horas, menos de aproximadamente 4.5 horas, menos de aproximadamente 4 horas, menos de aproximadamente 3.5 horas, menos de aproximadamente 3 horas, menos de aproximadamente 2.75 horas, menos de aproximadamente 2.5 horas, menos de aproximadamente 2.25 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos de aproximadamente 1.75 horas, menos de aproximadamente 1.5 horas, menos de aproximadamente 1.25 horas, menos de aproximadamente 1.0 horas, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 25 minutos, menos de aproximadamente 20 minutos, menos de aproximadamente 15 minutos, o menos de aproximadamente 10 minutos. 3. Biodisponibilidad incrementada Las composiciones de megestrol en nanoparticula de la invención preferiblemente exhiben biodisponibilidad incrementada y requieren dosis más pequeñas en comparación con las composiciones convencionales previas de megestrol administradas a la misma dosis. Cualquier fármaco, incluyendo megestrol, puede tener efectos laterales adversos. Por lo tanto, se desean las dosis más bajas de megestrol que pueden lograr los mismos efectos terapéuticos o mejores efectos terapéuticos son aquellas observadas con dosis más grandes de composiciones convencionales de megestrol. Dichas dosis menores se pueden llevar a cabo con las composiciones de megestrol en nanoparticula de la invención debido a que la mayor biodisponibilidad observada con las composiciones de megestrol en nanoparticula en comparación con formulaciones convencionales del fármaco significa que se requieren dosis del fármaco más pequeñas para obtener el efecto terapéutico deseado. Específicamente, se considera una dosis al día de aproximadamente 375 mg/5 ml_ (75 mg/mL) de una composición de acetato de megestrol en nanoparticula equivalente a una dosis de 800 mg de Megace®. La administración de las formulaciones de megestrol en nanoparticula de la presente invención puede exhibir biodisponibilidad, como se determina por la AUCO-t, en una cantidad de aproximadamente 3000 ng hr/ml a aproximadamente 15,000 ng hr/ml, en donde Cmax es de aproximadamente 300 ng/ml a aproximadamente 1400 ng/ml, 1500 ng/ml, 1600 ng/ml, 1645 ng/ml o 1700 ng/ml en un sujeto humano alimentado y AUCO-t en una cantidad de aproximadamente 2000 ng hr/ml a aproximadamente 9000 ng hr/ml, en donde Cmax es de aproximadamente 300 ng/ml a aproximadamente 2000 ng/ml en un sujeto humano en ayuno. Preferiblemente, las formulaciones de megestrol en nanoparticula de la presente invención exhiben una biodisponibilidad comparable en un intervalo de entre aproximadamente 75 y aproximadamente 130%, más preferiblemente entre aproximadamente 80% y aproximadamente 125%, del parámetro terapéutico especificado (por ejemplo, AUC0-t o Cmax). 4. Los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de megestrol en nanoparticula de la invención no se afectan sustancialmente por el estado alimentado o en ayuno de sujeto que ingiere las composiciones La invención comprende composiciones de megestrol en nanoparticula en donde el perfil farmacocinético del megestrol no se afecta sustancialmente por el estado alimentado o en ayuno de un sujeto que ingiere la composición. Esto significa que no existe una diferencia sustancial en la cantidad de megestrol absorbido o la velocidad de absorción del megestrol cuando las composiciones de megestrol en nanoparticula se administran en el estado alimentado contra el estado en ayuno. Por lo tanto, la invención comprende composiciones de megestrol en nanoparticula que pueden eliminar sustancialmente el efecto de la comida sobre las farmacocinéticas del megestrol.
La diferencia en absorción de la composición de megestrol en nanopartícula de la invención (Cmax o AUC), cuando se administra en el estado alimentado contra el estado en ayuno, es de menos de aproximadamente 600%, menos de aproximadamente 575%, menos de aproximadamente 550%, menos de aproximadamente 525%, menos de aproximadamente 500%, menos de aproximadamente 475%, menos de aproximadamente 450%, menos de aproximadamente 425%, menos de aproximadamente 400%, menos de aproximadamente 375%, menos de aproximadamente 350%, menos de aproximadamente 325%, menos de aproximadamente 300%, menos de aproximadamente 275%, menos de aproximadamente 250%, menos de aproximadamente 225%, menos de aproximadamente 200%, menos de aproximadamente 175%, menos de aproximadamente 150%, menos de aproximadamente 125%, menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 95%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 85%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 75%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 65%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 55%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 45%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 35%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 3%. Esta es una característica especialmente importante en el tratamiento de pacientes con dificultad para mantener un estado alimentado. Además, preferiblemente la diferencia en la velocidad de absorción (por ejemplo, Tmax) de las composiciones de megestrol en nanoparticula de la invención, cuando se administra en el estado alimentado contra el estado en ayuno, es de menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%, o esencialmente sin diferencia. Los beneficios de una forma de dosis que sustancialmente elimina el efecto de la comida incluyen un incremento en la conveniencia por parte del sujeto, incrementando así la aceptación del sujeto, puesto que el sujeto no necesita asegurar que se toma una dosis ya sea con o sin comida. 5. Bioequivalencia de las composiciones de megestrol de la invención cuando se administra en el estado alimentado contra el estado en ayuno La invención también comprende proveer una composición de megestrol en nanopartícula en la cual la administración de la composición a un sujeto en un estado en ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado alimentado. En una modalidad de la invención, la invención comprende composiciones que comprenden un megestrol en nanopartícula, en donde la administración de la composición a un sujeto en un estado en ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado alimentado, en particular como se define por las guías Cmax y AUC proporcionadas por the U.S. Food and Drug Administration y la European regulatory agency (EMEA) correspondiente. Según las guías U.S. FDA, dos productos o métodos son bioequivalentes si el 90% de los intervalos de confianza (Cl) para AUC y Cmax se encuentran entre 0.80 a 1.25 (las mediciones de Tmax no son relevantes a la bioequivalencia para propósitos reguladores). Para mostrar la bioequivalencia entre dos compuestos o las condiciones de administración con respecto a las guías EMEA de Europa, el 90% de Cl para AUC debe estar entre 0.80 a 1.25 y el 90% de Cl para Cm3x de estar entre 0.70 a 1.43. 6. Perfiles de redispersión de las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención Una característica adicional de las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención es que las composiciones se redispersan de tal manera que el tamaño efectivo promedio de la partícula de las partículas redispersas de megestrol es de menos de aproximadamente 2 mieras. Esto es significativo, puesto que después de la administración las partículas de megestrol en nanopartícula presentes en las composiciones de la invención no se redispersan hasta un tamaño de partícula sustancialmente en nanopartícula, por lo tanto la forma de dosis puede perder los beneficios obtenidos mediante la formulación de megestrol hacia un tamaño de partícula de nanopartícula. Esto es debido a que las composiciones de megestrol en nanopartícula se benefician a partir del tamaño pequeño de partícula de megestrol; si las partículas de megestrol en nanopartícula no se redispersan hacia los tamaños de partícula pequeños después de la administración, entonces se forman los "agregados" o aglomerados de partículas de megestrol. Con la formación de dichas partículas aglomeradas, la bíodisponibilidad de la forma de dosis puede caer. Preferiblemente, las partículas redispersas de megestrol de la invención tienen un tamaño de partícula promedio efectivo, en peso, de menos de aproximadamente 2 mieras, menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1 100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm, como se mide mediante los métodos de diseminación de la luz, microscopía, u otros métodos apropiados. Además, las composiciones de megestrol en nanoparticula de la invención exhiben una redispersión dramática de las partículas de megestrol en nanoparticula después de la administración a un mamífero, tal como un humano o animal, como se demuestra mediante la reconstitución en un medio acuoso biorelevante. Dicho medio acuoso biorelevante puede ser cualquier medio acuoso que exhibe la fuerza iónica y pH deseados, que forma la base para la biorelevancia del medio. El pH y fuerza iónica deseados son aquellos que son representativos de las condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Dicho medio acuoso biorelevante puede ser, por ejemplo, soluciones acuosas de electrolitos o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido, o base, o una combinación de los mismos, que exhiben el pH y fuerza iónica deseados. El pH biorelevante se conoce bien en la técnica. Por ejemplo, en el estómago, el pH tiene un intervalo a partir de ligeramente menos de 2 (pero típicamente mayor de 1) hasta 4 ó 5. En el intestino delgado el pH puede tener un intervalo de 4 a 6, y en el colon puede tener un intervalo de 6 a 8. La fuerza iónica biorelevante también se conoce bien en la técnica. El fluido gástrico en estado en ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.1M mientras que el fluido intestinal en estado en ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.14. Véase por ejemplo, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women", Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997). Se cree que el pH y la fuerza iónica de la solución de prueba es más crítica que el contenido químico específico. Por consiguiente, se pueden obtener los valores apropiados de pH y fuerza iónica a través de numerosas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, conjugados particulares o múltiples de pares ácido-base (por ejemplo, ácidos débiles y sales correspondientes de ese ácido), electrolitos monopróticos y polipróticos, etc. Las soluciones de electrolitos representantes pueden ser, pero no se limitan a, soluciones de HCI, que tienen un intervalo en la concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1 M, y soluciones de NaCI, que tienen un intervalo en la concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1 M, y mezcla de las mismas. Por ejemplo, las soluciones de electrolitos pueden ser, pero no se limitan a, aproximadamente 0.1 M HCI o menos, aproximadamente 0.01 M HCI o menos, aproximadamente 0.001 M HCI o menos, aproximadamente 0.1 M NaCI o menos, aproximadamente 0.01 M NaCI o menos, aproximadamente 0.001 M NaCI o menos, y mezclas de las mismas. De estas soluciones de electrolitos, 0.01 HCI y/o 0.1 M NaCI, son las más representativas de condiciones fisiológicas de humano en ayuno, que corresponden a las condiciones de pH y fuerza iónica de tracto gastrointestinal proximal. Las concentraciones de electrolitos de 0.001 M HCI, 0.01 M HCI, y 0.1 M HCI corresponden a pH 3, pH 2, y pH 1 , respectivamente. Por lo tanto, una solución 0.01 M HCI estimula las condiciones ácidas típicas encontradas en el estómago. Una solución de 0.1 M NaCI provee una aproximación razonable de las condiciones de fuerza iónica encontradas en todo el cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque se pueden emplear concentraciones mayores de 0.1 M para estimular las condiciones de alimentado en el tracto Gl de humano. Las soluciones ejemplares de sales, ácidos, bases o combinaciones de los mismos, que exhiben el pH y fuerza iónica deseados, incluyen pero no se limitan a ácido fosfórico/sales de fosfato + sodio, sales de cloruro de potasio y calcio, ácido acético/sales de acetato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido carbónico/sales de bicarbonato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico/sales de citrato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio. 7. Composiciones bioadhesivas de megestrol en nanoparticula Las composiciones bioadhesivas de megestrol en nanoparticula de la invención comprenden al menos un estabilizante de superficie catiónico, el cual se describe con mayor detalle a continuación. Las formulaciones bioadhesivas de megestrol exhiben una bioadhesión excepcional a las superficies biológicas, tal como mucosa. En el caso de las composiciones bioadhesivas de megestrol en nanopartícula, el término "bioadhesión" se utiliza para describir la adhesión entre las composiciones de megestrol en nanopartícula y un sustrato biológico (por ejemplo mucina gastrointestinal, tejido pulmonar, mucosa nasal, etc.). Véase por ejemplo, Patente de E.U.A. No. 6,428,814 para "Bioadhesive nanoparticulate composiciones Having Cationic Surface Stabilizers," la cual se incorpora específicamente con referencia. Las composiciones bioadhesivas de megestrol de la invención son útiles en cualquier situación en la cual es deseable aplicar las composiciones a una superficie biológica. Las composiciones bioadhesivas de megestrol cubren la superficie blanco en una película continua y uniforme la cual es invisible al ojo humano desnudo. Una composición bioadhesiva de megestrol en nanopartícula hace más lento el tránsito de la composición, y algunas partículas de megestrol también podrían adherirse más probablemente a otro tejido diferente a las células mucosas y por lo tanto produce una exposición prolongada al megestrol, incrementando así la absorción y la biodisponibilidad de la dosis administrada. 8. Perfiles farmacocinéticos de las composiciones de megestrol en nanoparticula de la invención La presente invención también provee composiciones de megestrol en nanoparticula que tienen un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos. El perfil farmacocinético deseable de las composiciones que comprenden megestrol incluye pero no se limita: (1 ) una Cmax para megestrol, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es preferiblemente mayor que la Cmax para una formulación no en nanoparticula del mismo megestrol, administrado a la misma dosis; y/o (2) una AUC para megestrol, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es preferiblemente mayor que la AUC para una formulación no en nanoparticula del mismo megestrol, administrado a la misma dosis; y/o (3) una Tmax para megestrol, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es preferiblemente menor que la Tmax para una formulación no en nanoparticula del mismo megestrol, administrado a la misma dosis. El perfil farmacocinético deseado, como se utiliza en la presente invención, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de megestrol o una sal o derivado del mismo. El perfil farmacocinético deseable de las composiciones de megestrol en nanoparticula preferiblemente comprenden los parámetros: (1 ) que la Tmax del megestrol, cuando se ensaya en el plasma del sujeto mamífero, es menor de aproximadamente 5 horas; y (2) una Cmax de megestrol es mayor de aproximadamente 30 ng/ml. Preferiblemente, el parámetro Tmax del perfil farmacocinético no es mayor de aproximadamente 3 horas. Más preferiblemente, el parámetro Tmax del perfil farmacocinético no es mayor de aproximadamente 2 horas. El perfil farmacocinético deseado, como se utiliza en la presente invención, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de megestrol. Por ejemplo, en un sujeto que recibe 40 mg de megestrol cuatro veces al día, la Tmax y Cmax después de la dosis inicial deben ser menores de aproximadamente 5 horas y mayores de aproximadamente 30 ng/ml, respectivamente. Las composiciones se pueden formular de cualquier manera como se describe a continuación. Las formulaciones actuales de megestrol incluyen suspensiones orales y tabletas. De conformidad con el letrero del empaque de Megace®, el perfil farmacocinético de la suspensión oral contiene parámetros de tal manera que la Tmax media es de 5 horas y la Cmax media es de 753 ng/ml. Además, la Tmax y Cmax para la tableta de Megace® 40 mg, después de la dosis inicial, es de 2.2 horas y 27.6 ng/ml, respectivamente. Physicians Desk Reference, 55a Ed., 2001 . Las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención mejoran simultáneamente en al menos los parámetros Tmax y Cmax del perfil farmacocinético de megestrol. En una modalidad, se alcanza una concentración umbral en plasma sanguíneo de megestrol de aproximadamente 700 ng/ml en menos de aproximadamente 5 horas después de la administración de la formulación, y preferiblemente no más de aproximadamente 3 horas. Una composición preferida de megestrol en nanopartícula de la invención exhibe en las pruebas farmacocinéticas comparativas con una formulación estándar comercial de megestrol, tal como la suspensión oral o tableta Megace® a partir de Bristol Myers Squibb, una Tmax que es menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, o menos de aproximadamente 10% de la Tmax exhibida por la formulación estándar comercial de megestrol. Una composición preferida de megestrol en nanopartícula de la invención exhibe en las pruebas farmacocinéticas comparativas con una formulación estándar comercial de megestrol, tal como la suspensión oral o tableta Megace® a partir de Bristol Myers Squibb, una Cmax que es mayor de aproximadamente 5%, mayor de aproximadamente 10%, mayor de aproximadamente 15%, mayor de aproximadamente 20%, mayor de aproximadamente 30%, mayor de aproximadamente 40%, mayor de aproximadamente 50%, mayor de aproximadamente 60%, mayor de aproximadamente 70%, mayor de aproximadamente 80%, mayor de aproximadamente 90%, mayor de aproximadamente 100%, mayor de aproximadamente 1 10%, mayor de aproximadamente 120%, mayor de aproximadamente 130%, mayor de aproximadamente 140%, mayor de aproximadamente 150%, mayor de aproximadamente 200%, mayor de aproximadamente 500% o mayor de aproximadamente 800% que la Cmax exhibida por la formulación estándar comercial de megestrol. Una composición preferida de megestrol en nanopartícula de la invención exhibe en las pruebas farmacocinéticas comparativas con una formulación estándar comercial de megestrol, tal como la suspensión oral o tableta Megace® a partir de Bristol Myers Squibb, una AUC la cual es mayor de aproximadamente 5%, mayor de aproximadamente 10%, mayor de aproximadamente 15%, mayor de aproximadamente 20%, mayor de aproximadamente 30%, mayor de aproximadamente 40%, mayor de aproximadamente 50%, mayor de aproximadamente 60%, mayor de aproximadamente 70%, mayor de aproximadamente 80%, mayor de aproximadamente 90%, mayor de aproximadamente 100%, mayor de aproximadamente 1 10%, mayor de aproximadamente 120%, mayor de aproximadamente 130%, mayor de aproximadamente 140%, mayor de aproximadamente 150%, mayor de aproximadamente 200%, mayor de aproximadamente 500% o mayor de aproximadamente 800% que la AUC exhibida por la formulación estándar comercial de megestrol. No existe un límite superior critico de la concentración en plasma sanguíneo siempre y cuando las cantidades de dosis establecidas a continuación no se excedan de manera significativa. Una dosis adecuada de megestrol, administrado de conformidad con el método de la invención, típicamente se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día, o de aproximadamente 40 mg/día a aproximadamente 800 mg/día. En una modalidad, una composición de megestrol en nanopartícula se administra a una dosis de 575 mg/día. En otras modalidades, la composición de megestrol en nanopartícula se administra a dosis de 625 mg/día o 675 mg/día. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención es aproximadamente 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, 1 /2, 2/3, 3/4 ó 5/6 de la cantidad terapéuticamente efectiva de las formulaciones de megestrol comercialmente existentes. Se puede utilizar cualquier protocolo farmacocínético estándar para determinar el perfil de concentración en plasma sanguíneo en humanos después de la administración de una composición de megestrol en nanopartícula, y por lo tanto se establece si esa composición alcanza los criterios farmacocinéticos establecidos en la presente invención. Por ejemplo, se puede llevar a cabo un estudio entrecruzado de dosis particular al azar utilizando un grupo de sujetos humanos adultos sanos. El número de sujetos deben ser adecuado para proveer un control adecuado de la variación en un análisis estadístico, y típicamente es de aproximadamente 10 o mayor, aunque para ciertos propósitos puede ser suficiente un grupo más pequeño. Cada sujeto recibe por administración oral en el tiempo cero una dosis particular (por ejemplo, 300 mg) de una formulación prueba de megestrol, normalmente alrededor de las 8 am después de un ayuno durante toda la noche. Los sujetos continúan ayunando y permanecen en una posición erecta por aproximadamente 4 horas después de la administración de la formulación de megestrol. Se recolectan las muestras de sangre a partir de cada sujeto antes de la administración (por ejemplo, 15 minutos) y a varios intervalos después de la administración. Para el presente propósitos se prefieren tomar varias muestras dentro de la primera hora, y muestrear menos frecuentemente posteriormente. De manera ilustrativa, las muestras de sangre se pueden recolectar a 15, 30, 45, 60, y 90 minutos después de la administración, posteriormente cada hora a partir de las 2 a 10 horas después de la administración. También se pueden tomar muestras de sangre adicionales posteriormente, por ejemplo a las 12 y 24 horas después de la administración. Si se van a utilizar los mismos sujetos para el estudio de una segunda formulación prueba, se debe esperar por un período de al menos 7 días antes de la administración de la segunda formulación. El plasma se separa a partir de las muestras de sangre mediante centrifugación y el plasma separado se analiza para megestrol mediante un procedimiento validado de cromatografía líquida de alta resolución (CLAR), tal como por ejemplo Garver et al., J. Pharm. Sci. 74(6): 664-667 (1985), la totalidad del cual se incorpora en la presente invención como referencia. Las concentraciones en plasma de megestrol referidas en la presente invención se pretende que signifiquen las concentraciones totales de megestrol incluyendo tanto el megestrol libre como el megestrol unido. Cualquier formulación que produce el perfil farmacocinético deseado es adecuada para administración de conformidad con los presentes métodos. Los tipos ejemplares de formulaciones que producen dichos perfiles son dispersiones líquidas y formas de dosis sólidas de megestrol en nanopartícula. Se ha probado que las dispersiones de megestrol son estables a temperaturas de hasta 50°C. Si el medio de dispersión líquido es uno en el cual el megestrol en nanopartícula tiene una solubilidad muy baja, las partículas de megestrol en nanopartícula están presentes como partículas suspendidas. Cuanto más pequeñas sean las partículas de megestrol, existe una mayor probabilidad de que la formulación exhiba el perfil farmacocinético deseado. 9. Combinación de composiciones con perfil farmacocinético En incluso otra modalidad de la invención, una primera composición de megestrol en nanopartícula que provee un perfil farmacocinético deseado se co-administra, se administra secuencialmente, o se combina con al menos otra composición de megestrol que genera un perfil farmacocinético diferente deseado. Más de dos composiciones de megestrol se pueden co-administrar, administrar secuencialmente, o combinar. Aunque la primera composición de megestrol tiene un tamaño de partícula de nanopartícula, la composición adicional o más composiciones adicionales de megestrol pueden ser en nanopartícula, solubilizadas, o tienen un tamaño de partícula convencional en micropartícula. Por ejemplo, una primera composición de megestrol puede tener un tamaño de partícula en nanopartícula, confiriendo una corta Tmax y típicamente una mayor Cmax. Esta primera composición de megestrol se puede combinar, co-administrar, o administrar secuencialmente con una segunda composición que comprende: (1 ) megestrol que tiene un mayor tamaño de partícula (pero aún en nanopartícula como se define en la presente invención), y por lo tanto exhibe una absorción más lenta, una más larga Tmax, y típicamente una menor Cmax; o (2) una composición de megestrol en micropartícula o solubilizada, que exhibe una mayor Tmax, y típicamente una menor Cmax. Las segunda, tercera, cuarta, etc., composiciones de megestrol pueden diferir a partir de la primera, y entre sí, por ejemplo: (1 ) en el tamaño efectivo promedio de partículas de megestrol; o (2) en la dosis de megestrol. Dicho composición en combinación puede reducir la frecuencia de dosis requerida. Si la segunda composición de megestrol tiene un tamaño de partícula en nanopartícula, entonces preferiblemente las partículas . de megestrol de la segunda composición tienen al menos un estabilizante de superficie asociado con la superficie de las partículas del fármaco. El uno o más estabilizantes de superficie pueden ser los mismos o diferentes a partir del estabilizante(s) de superficie presente en la primera composición de megestrol. Preferiblemente en donde se desea la co-administración de una formulación de "rápida acción" y una formulación de "mayor duración", las dos formulaciones se combinan con una composición particular, por ejemplo una composición de liberación dual. 10. Composiciones con combinación de agente activo La invención comprende las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención formuladas o co- administradas con uno o más agentes activos no-megestrol, las cuales ser ya sea convencionales (subutilizadas o en microparticula) o en nanopartícula. Los métodos para utilizar dichas composiciones en combinación también se comprenden por la invención. Los agentes activos no-megestrol pueden estar presentes en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalina, una fase semi-amorfa, o una mezcla de las mismas. El compuesto a ser administrado en combinación con una composición de megestrol en nanopartícula de la invención se puede formular separadamente a partir de la composición de megestrol en nanopartícula o co-formular con la composición de megestrol en nanopartícula. En donde una composición de megestrol en nanopartícula se co-formula con un segundo agente activo, el segundo agente activo se puede formular cualquier manera adecuada, tal como liberación inmediata, inicio rápido, liberación sostenida, o forma de liberación dual. Si el agente activo no-megestrol tiene un tamaño de partícula en nanopartícula por ejemplo, un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 2 mieras, entonces preferiblemente éste tendrá uno o más estabilizantes de superficie asociados con la superficie del agente activo. Además, si el agente activo tiene un tamaño de partícula en nanopartícula, entonces preferiblemente es escasamente soluble y dispersable en al menos un medio líquido de dispersión. Por "escasamente soluble" se entiende que el agente activo tiene una solubilidad en un medio líquido de dispersión de menos de aproximadamente 30 mg/mL, menos de aproximadamente 20 mg/mL, menos de aproximadamente 10 mg/mL, o menos de aproximadamente 1 mg/mL. los medios líquido de dispersión útiles incluyen, pero no se limitan a, agua, soluciones salinas acuosas, aceite de cártamo, y solventes tales como etanol, t-butanol, hexano, y glicol. Dichos agentes activos no-megestrol pueden ser, por ejemplo, en agente terapéutico. Un agente terapéutico puede ser un agente farmacéutico, incluyendo biológicos. El agente activo se puede seleccionar a partir de una variedad de clases conocidas de fármacos, incluyendo, por ejemplo, aminoácidos, proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos antiobesidad, estimulantes del sistema nervioso central, carotenoides, corticosteroides, inhibidores de elastasa, anti-fungales, terapias de oncología, anti-eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, tal como inhibidores NSAIDs y COX-2, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos (incluyendo penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarinicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásticos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivirales, ansiolíticos, sedantes (hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes bloqueadores del receptor alfa-adrenérgico, agentes bloqueadores del beta-adrenoceptor, productos sanguíneos y sustitutos, agentes inotrópicos cardiacos, medio de contraste, corticosteroides, supresores de la tos (expectorantes y mucolíticos), agentes diagnósticos, agentes diagnósticos formadores de imagen, diuréticos, dopaminérgicos (agentes antiparkinsonianos), hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratíroide y bifosfonatos, prostaglandinas, radiofarmacéuticos, hormonas sexuales (incluyendo esteroides), agentes anti-alérgicos, estimulantes y anoréticos, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, y xantinas. Una descripción de estas clases de agentes activos y una lista de las especies dentro de cada clase se pueden encontrar en Martindale's The Extra Pharmacopoeia, 31a Edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1996), específicamente incorporado como referencia. Los agentes activos están comercialmente disponibles y/o se pueden preparar mediante técnicas conocidas en la técnica. Los nutracéuticos y suplementos dietéticos ejemplares se describen, por ejemplo, en Roberts et al., Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001), la cual se incorpora específicamente con referencia. Los suplementos dietéticos y nutracéuticos también se describen en Physicians' Desk Reference for Nutritional Supplements, 1 a Ed. (2001) y The Physicians' Desk Reference for Herbal Medicines, 1 a Ed. (2001), ambos también se incorporan como referencias. Un nutracéutico o suplementos dietético, también conocido como un fitoquímico o alimento funcional, generalmente es cualquiera de una clase de suplementos dietéticos, vitaminas, minerales, hierbas, o alimentos que mejoran la cicatrización que tienen efectos médicos o farmacéuticos sobre el cuerpo. Los nutracéuticos o suplementos dietéticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, luteína, ácido fólico, ácidos grasos (por ejemplo, DHA y ARA), extractos de fruta y vegetales, suplementos vitamínicos y minerales, fosfatidilserina, ácido lipóico, melatonina, glucosamina/condroitina, Aloe Vera, Guggul, glutamina, aminoácidos (por ejemplo, arginina, iso-leucina, leucina, lisina, metionina, fenilanina, treonina, triptofano, y valina), té verde, licopeno, alimentos completos, aditivos para alimentos, hierbas, fitonutrientes, antioxidantes, constituyentes flavonoides de frutas, aceite de prímula, semillas de linaza, aceites de pescado y animales marinos, y probióticos. Los nutracéuticos y suplementos dietéticos también incluyen alimentos genéticamente bio-diseñados para que tengan una propiedad deseada, también conocidos como "farma- alimentos". 1. Composiciones de megestrol en nanopartícula esterilizadas mediante filtración Las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención se pueden esterilizar mediante filtrado. Esto elimina la necesidad de la esterilización mediante calentamiento, la cual puede dañar o degradar el megestrol, como también puede resultar en crecimiento del cristal y agregación de la partícula. La esterilización mediante filtración puede ser difícil debido al pequeño tamaño de partícula requerido de la composición. Las filtración es un método efectivo para esterilizar soluciones homogéneas cuando el tamaño de poro del filtro de membrana es menor que o igual a aproximadamente 0.2 mieras (200 nm) debido a que un filtro de 0.2 mieras es adecuado para remover esencialmente todas las bacterias. La esterilización mediante filtración normalmente no se utiliza para esterilizar suspensiones convencionales de megestrol de tamaño de mieras debido a que las partículas de megestrol son demasiado grandes para pasar a través de los poros de la membrana. Una forma de dosis estéril de megestrol en nanopartícula es particularmente útil en el tratamiento de pacientes inmunocomprometidos, pacientes infantiles o juveniles, y los adultos mayores, puesto que estos grupos de pacientes son los más susceptibles a infección ocasionada por una forma de dosis líquida no estéril. Debido a que las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención se pueden esterilizar mediante filtrado, y debido a que las composiciones pueden tener un tamaño efectivo de partícula promedio de megestrol muy pequeño, las composiciones son adecuadas para administración parenteral. 12. Diversos beneficios de las composiciones de megestrol en nanoparticula de la invención Las composiciones de megestrol en nanoparticula preferiblemente exhiben una velocidad de disolución incrementada en comparación con las formas convencionales de megestrol microcristalino. Además, las composiciones de la invención exhiben características de desempeño mejoradas para inyección oral, intravenosa, subcutánea, o intramuscular, tal como una mayor dosis de carga y tableta más pequeña o volúmenes de dosis líquida más pequeña. Además, las composiciones de megestrol en nanoparticula de la invención no requieren solventes orgánicos o pH extremos. Otro beneficio de las composiciones de megestrol en nanoparticula de la invención es que se descubrió de manera sorprendente que después de la administración, las composiciones de acetato de megestrol en nanoparticula alcanzan niveles sanguíneos terapéuticos en una dosis. Esto es un contraste dramático con respecto a la composición de acetato de megestrol comercialmente disponible actualmente (Megace® por Bristol Myers Squibb Co.), la cual requiere múltiples dosis, administración durante varios días a una semana, para alcanzar un nivel terapéutico del fármaco en el torrente sanguíneo.
B. Composiciones La invención provee composiciones que comprenden partículas de megestrol en nanopartícula y preferiblemente al menos un estabilizante de superficie. El uno o más estabilizantes de superficie están preferiblemente asociados con la superficie de las partículas de megestrol. Los estabilizantes de superficie útiles en la presente invención preferiblemente no reaccionan químicamente con las partículas de megestrol o consigo mismo. Las moléculas individuales del estabilizante de superficie están esencialmente libres de enlaces intermoleculares. La presente invención también incluye composiciones de megestrol en nanopartícula junto con uno o más vehículos no tóxicos fisiológicamente aceptables, adyuvantes, o vehículos, colectivamente referidos como vehículos. Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea), administración oral en forma sólida, líquida, o en aerosol, vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal, o administración tópica, y las similares. 1. Partículas de megestrol Como se utiliza en la presente invención el término megestrol, el cual es el ingrediente activo en la composición, se utiliza para que signifique megestrol, acetato de megestrol (17 -acetiloxi-6-metilpregna-4,6-dien-3,20- diona), o una sal del mismo. Las partículas de megestrol pueden estar presentes en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalina, una fase semi-amorfa, o una mezcla de las mismas. El acetato de megestrol se conoce bien en la técnica y se reconoce fácilmente por un experto en la técnica. Generalmente, el megestrol se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer endometrial y, menos frecuentemente, cáncer de próstata. El megestrol también se utiliza frecuentemente como un estimulante del apetito para pacientes en un estado de agotamiento, tal como agotamiento por VIH, agotamiento por cáncer, y anorexia. El megestrol se puede utilizar para otras indicaciones en donde típicamente se utilizan las progestinas, tales como terapia de reemplazo hormonal en mujeres post-menopáusicas y anticoncepción oral. Además, el megestrol se puede utilizar para supresión ovárica en varias condiciones tales como endometriosis, hirsutísimo, dismenorrea, y sangrado uterino, así como en cáncer uterino, cáncer cervical, y cáncer renal. El megestrol también se utiliza en pacientes después de la castración. 2. Estabilizantes de superficie La elección de un estabilizante de superficie para el megestrol no es trivial. Por consiguiente, la presente invención se dirige al sorprendente descubrimiento de que se pueden realizar las composiciones de megestrol en nanopartícula. Las combinaciones de más de un estabilizante de superficie se pueden utilizar en la invención. Los estabilizantes de superficie preferidos incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolimeros al azar de vinil pirrolidona y acetato de vinilo, lauril sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato o una combinación de los mismos. Los estabilizantes de superficie primarios preferidos incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolimeros al azar de vinil pirrolidona y acetato de vinilo, o una combinación de los mismos. Los estabilizantes de superficie secundarios preferidos incluyen, pero no se limitan a, lauril sulfato de sodio y dioctilsulfosuccinato. Otros estabilizantes de superficie que se pueden emplear en la invención incluyen, pero no se limitan a, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales, y agentes tensioactivos. Los estabilizantes de superficie incluyen agentes tensioactivos no iónicos, catiónicos, iónicos, y zwitteriónicos. Los ejemplos representativos de estabilizantes de superficie incluyen hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfatidos), dextrán, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, cetoestearil alcohol, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, polioxietilen alquil éteres (por ejemplo, macrogol éteres tal como cetomacrogol 1000), derivados de polioxietileno aceite de ricino , ésteres de polioxietilen sorbitano ácido graso (por ejemplo, los comercialmente disponibles Tweens® tales como por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxs 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicón coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio aluminio, trietanolamina, polivinil alcohol (PVA), 4-(1 , 1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol polímero con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tiloxapol, superione, y tritón), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68® y F108®, los cuales son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamina 908®, el cual es un copolímero en bloque tetrafuncional derivado a partir de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a la etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.))¡ Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, el cual es un alquil aril poliéter sulfonato (Rohm and Haas); Crodestas F-1 10®, el cual es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), también conocido como Olin-10G® o Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HCO, el cual es Ci8H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D-glucopiranósido; n-decil ß-D-maltopiranósido; n-dodecil ß-D-glucopiranósido; n-dodecil ß-D-maltósido; heptanoil-N- metilglucamida; n-heptil-p-D-glucopiranósido; n-hept¡l ß-D-tioglucósido; n-hexil ß-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucam¡da; n-noil ß-D-glucopiranósido; octano¡l-N-met¡lglucamida; n-oct¡l-ß-D-glucopiGanósido¡ octil ß-D-tioglucopiranósido; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, PEG-derivado de colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros al azar de vinil pirrolidona y acetato de vinilo, y los similares. Los ejemplos de estabilizantes de superficie catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos, y compuestos no poliméricos, tales como estabilizantes zwitteriónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antriul piridínio, fosfolípidos catiónicos, quitosán, polilisina, polivinilimidazol, polibren, bromuro de polimetilmetacrilato trimetilamoniobromuro (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), y polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato dimetil sulfato. Otros estabilizantes catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, lípidos catiónicos, sulfonio, fosfonio, y compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonío, cloruro de o bromuro de coco trimetil amonio, cloruro de o bromuro de coco metil díhidroxietil amonio, cloruro de decil trietil amonio, cloruro de o bromuro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de o bromuro de C-12-15 dimetil hidroxietil amonio, cloruro de o bromuro de coco dimetil hidroxietil amonio, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de o bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de o bromuro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquil (Ci2-i8)dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (Ci4. 8)dimetil-bencil amonio, cloruro de N-tetradecilidmetilbencil amonio monohidrato, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y (C12-14) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado y/o una sal de trialquil amonio etoxilado, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de monohidrato, cloruro de N-alquil(Ci2-i4) dimetil 1-naftilmetil amonio y cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C12, C15, C17 trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina (tal como ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltriamonio y cloruro de di-estearildiamonio), bromuro de o cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), sales de alquil piridinio; aminas, tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, N,N-dialquilaminoalquil acrilatos, y vinil piridina, sales de amina, tales como acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imida azolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli[cloruro de dialil dimetilamonio] y poli-[cloruro de N-metil vinil piridinio]; y guar catiónica. Dichos estabilizantes de superficie catiónicos ejemplares y otros estabilizantes de superficie catiónicos útiles se describen en J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990). Los estabilizantes primarios no poliméricos particularmente preferidos son cualquier compuesto no polimérico, tales como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto oragnometálico catiónico, un compuesto fosforoso cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula NR R2R3R4(+). Para los compuestos de la fórmula NR-|R2R3 4(+): (i) ninguno de R1-R4 es CH3; (iii) tres de R R4 son CH3; (iv) todos de R R4 son CH3; (v) dos de R1-R4 son CH3, uno de R R4 es C6H5CH2, y uno de R R es una cadena alquilo de siete átomos de carbono o menos; (vi) dos de Ri-R son CH3, uno de R R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena alquilo de diecinueve átomos de carbono o más; (vii) dos de RrR4 son CH3 y uno de R1-R4 es el grupo C6H5(CH2)n, en donde n>1 ; (viii) dos de R-i-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un heteroátomo; (ix) dos de R1-R4 son CH3, uno de R R4 es C6H5CH2, y uno de RrR4 comprende al menos un halógeno; (x) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un fragmento cíclico; (xi) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es un anillo fenilo; o (xii) dos de R1-R4 son CH3 y dos de R1-R4 son fragmentos puramente alifáticos. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de behenalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternio-15), cloruro de diestearildimonio (Quaternio-5), cloruro de dodecil dimetil etilbencil amonio (Quaternio-14), Quaternio-22, Quaternio-26, Quaternio-18 hectorita, clorhidrato de dimetilaminoetilcloruro, clorhidrato de cisteina, fosfato de dietanolamonio POE (10) oletil éter, fosfato de dietanolamonio POE (3)oleil éter, cloruro de cebo alconio, dimetil dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifen, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, diclorhidrato de etilendiamina, clorhidrato de guanidina, piridoxina HCI, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, policuaternio- , clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconio hectonite, difluorhidrato de estearil trihidroxietil propilendiamina, cloruro de cebotrimonio, y bromuro de hexadeciltrimetil amonio. La mayoría de estos estabilizantes de superficie sobre excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en detalle en the Handbook of Pharmaceutical Excipients, fabricado conjuntamente con the American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), específicamente incorporado como referencia. Los estabilizantes de superficie están comercialmente disponibles y/o se pueden preparar mediante técnicas conocidas en la técnica. 3. Otros excipientes farmacéuticos Las composiciones farmacéuticas de megestrol de conformidad con la invención también pueden comprender tunoodo o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes para suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes, conservadores, reguladores de pH, agentes humectantes, desintegrantes, agentes efervescentes, y otros excipientes. Dichos excipientes se conocen en la técnica. Los ejemplos de agentes de relleno son monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, y diversos almidones; los ejemplos de agentes aglutinantes son diversas celulosas y polivinilpirrolidona entrecruzada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina, y celulosa microcristalina con sílice (ProSolv SMCC™). Los lubricantes adecuados, incluyendo agentes que actúan sobre la capacidad de flujo del polvo a ser comprimido, son dióxido de silicón coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y gel de sílice. Los ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, tales como sacarosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame, y acsulfame. Los ejemplos de agentes saborizantes son Magnasweet® (marca registrada de MAFCO), sabor de mascar, y sabores de fruta, y los similares. Los ejemplos de conservadores son sorbato de potasio, metilparaben, propilparaben, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres del ácido parahidroxibenzóico tal como butilparaben, alcoholes tales como etil o bencil alcohol, compuestos fenólicos tal como fenol, o compuestos cuaternarios tal como cloruro de benzalconio.
Los diluyentes adecuados incluyen elementos de relleno inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato dibásico de calcio, sacáridos, y/o mezcla de cualesquiera de los precedentes. Los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tales como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa tal como lactosa monohidrato, lactosa anhidra, y Pharmatose® DCL21 ; fosfato dibásico de calcio tal como Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa. Los desintegrantes adecuados incluyen polivinil pirrolidona ligeramente entrecruzada, almidón de grano, almidón de patata, almidón de maíz, y almidones modificados, croscarmelosa sódica, cros-povidona, glicolato de almidón sódico, y mezcla de las mismas. Los ejemplos de agentes efervescentes son duplas efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácidos cíclico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico, y algínico y anhídridos y sales de ácido. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina sódica, carbonato de L-lisina, y carbonato de arginina. Alternativamente, solamente el componente del bicarbonato de sodio de couple efervescente puede estar presente. 4. Megestrol en nanoparticula o tamaño de partícula del agente activo Como se utiliza en la presente invención, el tamaño de partícula se determina con base en el tamaño de partícula promedio en peso como se mide por técnicas convencionales de medición de tamaño de la partícula bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Dichas técnicas incluyen, por ejemplo, fraccionamiento por flujo del campo de sedimentación, espectroscopia por correlación con el fotón, diseminación de la luz, y centrifugación en disco. Las composiciones de la invención comprenden partículas de megestrol en nanoparticula que tienen un tamaño efectivo promedio de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm (por ejemplo, 2 mieras). En otras modalidades de la invención, las partículas de megestrol tienen un tamaño efectivo promedio de partícula de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1 100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm, cuando se miden mediante las técnicas anteriormente mencionadas. Si la composición de megestrol en nanopartícula comprende adicionalmente uno o más agentes activos no de megestrol en nanopartícula, entonces dichos agentes activos tienen un tamaño efectivo promedio de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm (por ejemplo, 2 mieras). En otras modalidades de la invención, los agentes activos no de megestrol en nanopartícula pueden tener un tamaño efectivo promedio de partícula de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1 100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, o menos de aproximadamente 50 nm, como se mide mediante los métodos de diseminación de la luz, microscopía, u otros métodos apropiados. Por "un tamaño efectivo promedio de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm" se entiende que al menos 50% del megestrol en nanoparticula o partículas del agente activo no de mesgestrol en nanopartícula tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm, en peso (o mediante otra técnica de medición adecuada, tal como por número, volumen, etc.), cuando se mide por las técnicas anteriormente mencionadas. Preferiblemente, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, o al menos aproximadamente 99% del megestrol en nanopartícula o partículas del agente activo no de mesgestrol en nanopartícula que tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, por ejemplo, menos de aproximadamente 2000 nm, menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, etc. Si la composición de megestrol en nanopartícula se combina con una composición de megestrol convencional o composición de megestrol en nanopartícula o composición de agente activo no de megestrol, entonces dicha composición se solubiliza o tiene un tamaño efectivo promedio de partícula de más de aproximadamente 2 mieras. Por "un tamaño efectivo promedio de partícula de más de aproximadamente 2 mieras" se entiende que al menos 50% de las partículas convencionales de megestrol o las partículas del agente activo no de megestrol tienen un tamaño de partícula de más de aproximadamente 2 mieras, en peso, cuando se mide por las técnicas anteriormente mencionadas. En otras modalidades de la invención, al menos aproximadamente 70%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, o aproximadamente 99% de las partículas convencionales de megestrol o las partículas del agente activo no de megestrol tienen un tamaño de partícula mayor de aproximadamente 2 mieras. En la presente invención, el valor para D50 de una composición de megestrol en nanopartícula es el tamaño de la partícula por debajo del cual 50% de las partículas de megestrol caen, en peso. De manera similar, D90 es el tamaño de la partícula por debajo del cual 90% de las partículas de megestrol caen, en peso. 5. Concentración de megestrol en nanopartícula y estabilizantes de superficie Las cantidades relativas de megestrol en nanopartícula y uno o más estabilizantes de superficie pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender, por ejemplo, del balance hidrófilo lipófilo (HLB), punto de fusión, y la tensión de superficie de las soluciones acuosas del estabilizante, etc. La concentración de megestrol puede variar de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001 %, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1 %, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5%, en peso, basándose en el peso seco combinado total del megestrol y al menos un estabilizante de superficie, no incluyendo otros excipientes.
La concentración del al menos un estabilizante de superficie puede variar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5%, en peso, basándose en el peso seco combinado total del megestrol y al menos un estabilizante de superficie, no incluyendo otros excipientes. Si se emplea una combinación de dos o más estabilizantes de superficie en la composición, la concentración del al menos un estabilizante de superficie primario puede variar de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 99.5%, de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 95%, o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 90%, en peso, basándose en el peso seco combinado total del megestrol, al menos un estabilizante de superficie primario, y al menos un estabilizante de superficie secundario, no incluyendo otros excipientes. Además, la concentración del al menos un estabilizante de superficie secundario puede variar de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 99.5%, de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 95%, o de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 90%, en peso, basándose en el peso seco combinado total del megestrol, al menos un estabilizante de superficie primario, y al menos un estabilizante de superficie secundario, no incluyendo otros excipientes.
C. Métodos para la elaboración de composiciones de megestrol en nanoparticula Las composiciones de megestrol en nanoparticula se pueden realizar utilizando, por ejemplo, molido, homogenización, precipitación, congelamiento, técnicas de emulsión de molde, o cualquier combinación de las mismas. Los métodos ejemplares para la elaboración de composiciones del agente activo en nanoparticula se describen en la patente '684. Los métodos para la elaboración de composiciones en nanoparticula también se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,518,187 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente de E.U.A. No. 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente de E.U.A. No. 5,862,999 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente de E.U.A. No. 5,665,331 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente de E.U.A. No. 5,662,883 para "Co- Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente de E.U.A. No. 5,560,932 para "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; Patente de E.U.A. No. 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; Patente de E.U.A. No. 5,534,270 para "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; Patente de E.U.A. No. 5,510, 1 8 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; y Patente de E.U.A. No. 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation," todas las cuales se incorporan específicamente como referencias. Las composiciones resultantes de megestrol en nanopartícula se pueden utilizar en formulaciones de dosis sólidas o liquidas, tales como formulaciones de liberación controlada, formulaciones de dosis sólidas de fundido rápido, formulaciones en aerosol, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, etc. 1. Molido para obtener dispersiones de megestrol en nanopartícula El molido del megestrol para obtener una dispersión de megestrol en nanopartícula comprende dispersar las partículas de megestrol en un medio liquido de dispersión en el cual el megestrol es escasamente soluble, seguido por la aplicación de medios mecánicos en la presencia de un medio para molido para reducir el tamaño de la partícula de megestrol hasta el tamaño de partícula promedio efectivo deseado. El medio para dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t- butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano, o glicol. Las partículas de megestrol se pueden reducir en tamaño en la presencia de al menos un estabilizante de superficie. Alternativamente, las partículas de megestrol se pueden poner en contacto con uno o más estabilizantes de superficie después de la atrición. Otros compuestos, tal como un diluyente, se pueden añadir a la composición del megestrol/estabilizante de superficie ya sea antes, durante, o después del procedimiento de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden elaborar continuamente o en un modo en lote. 2. Precipitación para obtener composiciones de megestrol en nanoparticula Otro método para formar la composición deseada de megestrol en nanoparticula es mediante microprecipitación. Este es un método para la preparación de dispersiones estables de agentes activos escasamente solubles en la presencia de uno o más estabilizantes de superficie y uno o más agentes activos de superficie que mejoran la estabilidad del coloide libres de cualesquiera trazas de solventes tóxicos o impurezas solubilizadas de metal pesado. Dicho método comprende, por ejemplo: (1 ) disolver el megestrol en un solvente adecuado; (2) añadir la formulación a partir del paso (1) a una solución que comprende al menos un estabilizante de superficie; y (3) precipitar la formulación a partir del paso (2) utilizando un solvente apropiado. El método puede ser seguido por la remoción de cualquier sal formada, si esta presente, mediante diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión por medios convencionales. 3. Homoqenización para obtener composiciones de megestrol en nanoparticula Los métodos ejemplares de homogenización para la preparación de composiciones del agente activo en nanopartícula se describen en la Patente de E.U.A. No. 5,510,1 18, para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Dicho método comprende dispersar las partículas de megestrol en medio de liquido dispersión, seguido por someter la dispersión a homogenización para reducir el tamaño de la partícula del megestrol hacia el tamaño de partícula promedio efectivo deseado. Las partículas de megestrol se pueden reducir en tamaño en la presencia de al menos un estabilizante de superficie. Alternativamente, las partículas de megestrol se pueden poner en contacto con uno o más estabilizantes de superficie ya sea antes o después de la atrición. Otros compuestos, tal como un diluyente, se puede añadir a la composición de megestrol/estabilizante de superficie ya sea antes, durante, o después del proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden elaborar continuamente o en un modo en lote. 4. Metodologías criogénicas para obtener composiciones de megestrol en nanopartícula Otro método para formar el megestrol deseado en composiciones en nanopartícula es mediante congelamiento por aspersión en un líquido (SFL). Esta tecnología comprende una solución orgánica u organoacuosa de megestrol con estabilizantes, el cual se inyecta dentro de un líquido criogénico, tal como nitrógeno líquido. Las gotas de la solución del megestrol se congelan a una velocidad suficiente para minimizar la cristalización y el crecimiento de la partícula, formando así partículas de megestrol nanoestructuradas. Dependiendo de la elección del sistema solvente y de las condiciones de procesamiento, las partículas de megestrol en nanoparticula pueden tener una variable morfología de la partícula. El paso de aislamiento, el nitrógeno y el solvente se mueven bajo condiciones que evitan la aglomeración o maduración de las partículas de megestrol. Como una tecnología complementaría a SFL, el congelamiento ultra rápido (URF) también se puede utilizar para crear partículas de megestrol nanoestructuradas equivalentes con un área de superficie mejorada mejorada en gran medida. URF comprende una solución orgánica u organoacuosa de megestrol en estabilizante sobre un sustrato criogénico. 5. Metodología de emulsión para obtener composiciones de megestrol en nanoparticula Otro método para formar la composición deseada de megestrol en nanoparticula es mediante emulsión molde. La emulsión molde crea partículas de megestrol nanoestructuradas con una distribución controlada del tamaño de partícula y un rápido desempeño en disolución. El método comprende una emulsión de aceite-en-agua que se prepara, luego se hincha con una solución no acuosa que comprende el megestrol y estabilizantes. La distribución del tamaño de partícula de las partículas de megestrol es un resultado directo del tamaño de las gotas de emulsión antes de la carga con el megestrol una propiedad que se puede controlar y optimizar en este procedimiento. Además, a través del uso selecto de los solventes y estabilizantes, se alcanza una estabilidad de la emulsión sin maduración o con maduración suprimida de Ostwald. Subsecuentemente, se removieron el solvente y el agua, y se recuperaron las partículas estabilizadas de megestrol nanoestructuradas. Diversas morfologías de las partículas de megestrol se pueden alcanzar por el control apropiado de las condiciones del procesamiento.
D. Métodos para el uso de las formulaciones de megestrol en nanopartícula de la invención 1. Aplicaciones de las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención Las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención se pueden utilizar como un estimulante del apetito para tratar las condiciones de agotamiento o caquexia. Como se utiliza en la presente invención, el término "agotamiento" se utiliza para que signifique una condición en donde el paciente está perdiendo masa corporal como un efecto lateral del progreso de la enfermedad, un tratamiento de la enfermedad, u otra condición. Los ejemplos de condiciones en donde el agotamiento es prevalente incluyen, pero no se limitan a, VIH o SIDA, cáncer, caquexia y anorexia. Las condiciones adicionales en donde se pueden utilizar las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedades neoplásticas en donde la enfermedad normalmente regresa o los síntomas de paciente normalmente se reducen en respuesta a megestrol, o cualquier otra progestina. Las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención también se pueden utilizar para tratar condiciones tales como cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de próstata, y cáncer renal. Como se utiliza en la presente invención, el término "cáncer" se utiliza como un experto en la técnica podría reconocer el término. Los ejemplos de cánceres incluyen, pero no se limitan a, neoplasias (o neoplasmas), hiperplasias, displasias, metaplasias, e hipertrofias. Los neoplasmas pueden ser benignos o malignos, y se pueden originar a partir de cualquier tipo celular, incluyendo pero no limitadas a células epiteliales de diversos orígenes, células musculares, y células endoteliales. La presente invención también provee métodos para terapia de reemplazo hormonal en mujeres post-menopáusicas, o en sujetos después de la castración, que comprenden administrar una composición de megestrol en nanopartícula de la invención. Además, las composiciones de la presente invención se pueden utilizar para supresión ovárica en varias situaciones tales como endometriosis, hirsutismo, dismenorrea, y sangrado uterino. La presente invención también provee métodos para anticoncepción oral que comprenden administrar una composición de megestrol en nanopartícula de la invención. En una modalidad, las composiciones de la invención se administran en combinación con estrógenos o un estrógeno sintético. 2. Formas de dosis de la invención Las composiciones de megestrol en nanoparticula de la invención se pueden administrar a un sujeto vía cualesquiera medios convencionales incluyendo, pero no limitados a, oralmente, rectamente, ocularmente, parenteralmente (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea), intracisternalmente, pulmonarmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, localmente (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o como una aspersión bucal o nasal. Como se utiliza en la presente invención, el término "sujeto" se utiliza para que signifique un animal, preferiblemente un mamífero, incluyendo un humano o no humano. Los términos paciente y sujeto se pueden utilizar de manera intercambiable. Además, las composiciones de megestrol en nanoparticula de la invención se pueden formular en cualquier forma de dosis adecuada, incluyendo pero no limitados a dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fundido rápido, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retrasada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones mezcladas de liberación inmediata y de liberación controlada. Las composiciones de megestrol en nanoparticula adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y polvos estériles para reconstitución en soluciones estériles inyectables o dispersiones. Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados, diluyentes, solventes, o vehículos incluyendo agua, etanol, polioles (propilenglicol, políetilen-glicol, glicerol, y los similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tal como etil oleato. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de agentes tensioactivos. Las composiciones de megestrol en nanopartícula también pueden contener adyuvantes tales como agentes para conservación, humectación, emulsificant.es, y para dispersión. La prevención del crecimiento de microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes antibacterianos y antifungales, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y los similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y los similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede llevar a cabo mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En dichas formas de dosis sólidas, el agente activo se mezcla con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes inertes (o vehículos), tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico; (b) rellenadores o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia; (d) humectantes, tal como glicerol; (e) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato de sodio; (f) retardadores de solución, tal como parafina; (g) aceleradores de la absorción, tal como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como cetil alcohol y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como kaolina y bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, o mezcla de los mismos. Para las cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH. Las formas de dosis líquidas de megestrol en nanopartícula para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires. Además del megestrol, las formas de dosis líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes solubilizantes, y emulsificantes. Los emulsificantes ejemplares son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, bencil benzoato, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de ajonjolí, glicerol, tetrahidrofurfuril alcohol, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitano, o mezclas de estas sustancias, y los similares. Además de dichos diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y para suspensión, edulcorantes, saborizantes, y agentes para perfume. 3. Cantidades de dosis para las composiciones de megestrol en nanopartícula de la invención La presente invención provee un método para lograr niveles plasmáticos terapéuticamente efectivos de megestrol en un sujeto a una menor dosis que las formulaciones comerciales estándares. Esto puede permitir el uso de menores volúmenes de dosificación dependiendo de la concentración del megestrol elegida. Dicho método comprende oralmente administrar a un sujeto una cantidad efectiva de una composición de megestrol en nanopartícula. La composición de megestrol en nanopartícula, cuando se prueba en sujetos en ayuno de conformidad con la práctica farmacocinética estándar, produce un perfil de concentración máxima de megestrol en plasma sanguíneo de más de aproximadamente 30 ng/ml en menos de aproximadamente 5 horas después de la dosis inicial de la composición. Como se utiliza en la presente invención, la frase "concentración máxima en plasma" se interpreta como la concentración máxima en plasma que alcanzará el megestrol en los sujetos en ayuno. Una dosis adecuada de megestrol, administrada de conformidad con el método de la invención, típicamente se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1 mg/dia a aproximadamente 1000 mg/dia, o de aproximadamente 40 mg/dia a aproximadamente 800 mg/dia. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva del megestrol de esta invención es de aproximadamente 1/6, aproximadamente 1/5, aproximadamente 1/4, aproximadamente 1/3 o aproximadamente 1/2 de la cantidad terapéuticamente efectiva de las formulaciones de megestrol comercialmente existentes, por ejemplo, Megace®. "Cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente invención con respecto a la dosis del fármaco, debe significar aquella dosis que provee la respuesta farmacológica específica para la cual el fármaco se administra en un número significativo de sujetos que necesitan de dicho tratamiento. Se enfatiza que la "cantidad terapéuticamente efectiva", administrada a un sujeto particular en un caso particular no siempre será efectiva en el tratamiento de las enfermedades descritas en la presente invención, aún cuando dicha dosis se considera como una "cantidad terapéuticamente efectiva" por aquellos expertos en la técnica. Se debe entender adicionalmente que las dosis del fármaco son, en casos particulares, medidas como dosis orales, o con referencia a los niveles del fármaco como se miden en la sangre. Un experto en la técnica apreciará que las cantidades efectivas de megestrol se pueden determinar de manera empírica y que se pueden emplear en forma pura o, en donde dichas formas se presentan, en formas de sal farmacéuticamente aceptable, éster, o profármaco. Los niveles reales de dosis del megestrol en las composiciones en nanopartícula de la invención pueden variar para obtener una cantidad de megestrol que es efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición particular y método de administración. Por lo tanto, el nivel de dosis seleccionado depende del efecto terapéutico deseado, la ruta de administración, la potencia del megestrol administrado, la duración deseada del tratamiento, y otros factores. Las composiciones en dosis unitaria pueden contener dichas cantidades de dichos submúltiplos de las mismas como se pueden utilizar para la elaboración de la dosis diaria. Sin embargo, se entenderá, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores: el tipo y grado de la respuesta celular o fisiológica a ser alcanzada; la actividad del agente específico o de la composición empleada; los agentes específicos o composiciones empleadas; la edad, peso corporal, salud general, sexo, y dieta del paciente; en tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el agente específico; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención. Sin embargo, se debe entender, que la invención no debe limitarse a las condiciones especificas o detalles descritos en estos ejemplos. A lo largo de la especificación, cualquiera y todas las referencias a un documento disponible al público, incluyendo una patente de E.U.A., se incorporan específicamente como referencias. En los ejemplos a continuación, el valor para D50 es el tamaño de la partícula por debajo del cual 50% de las partículas de megestrol caen. De manera similar, D90 es el tamaño de la partícula por debajo del cual 90% de las partículas de megestrol caen. Las formulaciones en los ejemplos a continuación también se investigaron utilizando un microscopio de luz. En la presente invención, las dispersiones "estables" en nanopartícula (movimiento Browniano uniforme) se distinguieron fácilmente a partir de las dispersiones "agregadas" (partículas no uniformes sin movimiento, relativamente grandes). Estable, como se conoce en la técnica y se utiliza en la presente invención, significa que las partículas no se agregan sustancialmente o maduran (incremento en el tamaño de la partícula fundamental).
EJEMPLO 1 El propósito de este ejemplo fue describir la preparación de las dispersiones en nanoparticula de acetato de megestrol. Las formulaciones 1 , 2, 3, 4 y 5, mostradas en el cuadro 1 , se molieron bajo condiciones de molido a alta energía utilizando un NanoMill® (Elan Drug Delivery, Inc.) (véase por ejemplo, WO 00/72973 para "Small-Scale Mili and Method Thereof) y un Dyno®-Mill (Willy Bachofen AG).
CUADRO 1 * Plasdone S630 (ISP) es un al copolímero al azar de acetato de vinilo y vinil pirrolidona. Las formulaciones 1-5 mostraron partículas bien dispersas, pequeñas utilizando el analizador para distribución de tamaño de partícula por diseminación láser Horiba La-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA) y microscopía de luz. Las formulaciones 1 -5 fueron estables en fluidos de electrolito y tuvieron una estabilidad física aceptable a 5°C por 4 semanas. Los fluidos de electrolitos son representativos de las condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Las formulaciones 1 , 2, 3, y 4 también exhibieron una estabilidad aceptable a 25°C y 40°C por 4 semanas. La formulación 5 exhibió una estabilidad aceptable a 40°C por al menos 3 semanas.
EJEMPLO 2 Este ejemplo compara los parámetros farmacocinéticos de formulaciones de acetato de megestrol en nanopartícula de la presente invención con formulaciones convencionales de acetato de megestrol en micropartícula. Doce perros beagles, de al menos doce meses de edad, se dividieron en 2 grupos basándose en si se encontraban en ayuno o alimentados. Los perros se aclimataron por trece días antes de la dosificación. Los animales pesaban aproximadamente 1 1.4 a 14.3 kg en el momento de la dosificación, y la dosis se ajustó a 10 mg/kg. El agua se encontraba disponible ad libitum. Los animales estaban en ayuno (solamente alimento) por doce a dieciséis horas antes de la dosificación al día 1 . Al día 1 , cada perro fue administrado con una formulación mediante cebadura. Después de la dosificación, el tubo de cebadura se lavó a chorro con 18 mi de agua. En el estudio alimentado, los animales fueron alimentados con un alimento con alto contenido de grasas por aproximadamente 1 hora antes de la dosificación. Los perros se subdividieron en cuatro grupos, con cada grupo recibiendo ya sea la formulación A (dispersión de megestrol en nanopartícula #1 , que comprende 4.0% de acetato de megestrol, 0.8% de HPMC, y 0.4% de DOSS), formulación B (dispersión de megestrol en nanopartícula #2, que comprende 4.0% de acetato de megestrol, 0.8% de HPMC, y 0.04% de SLS), formulación C (suspensión de microparticulate acetato de megestrol, Par Pharmaceutical, Inc., New York) o formulación D (Megace® suspensión oral, la cual es una suspensión de acetato de megestrol en micropartícula). Cada formulación se ajustó para administrar una dosis de 10 mg/kg de acetato de megestrol al sujeto. Antes de la dosificación, se tomaron muestras de sangre a partir de cada sujeto. Las muestras de sangre se recolectaron entonces a partir de cada sujeto a los 15 y 30 minutos, así como a las 1 , 2, 3, 4, 6, 8, 24, 48, y 72 horas después de la dosificación y se centrifugaron. Posteriormente se separó el plasma y se diluyó en caso de ser necesario, y subsecuentemente se analizó para acetato de megestrol mediante CLAR. Los cuadros 2 y 3 resumen los datos farmacocinéticos de cuatro formulaciones administradas a los perros en ayuno y perros alimentados, respectivamente.
CUADRO 2 Resumen de los datos farmacocinétícos en perros en ayuno AUCo-t (ng.hr/ml) = Area bajo la curva a partir del tiempo cero respecto a la ultima concentración que se mide; AUCo.¡nf (ng.hr/ml)= Area bajo la curva a partir del tiempo cero respecto al infinito; Cmax (ng/ml)= concentración máxima en plasma; max (hr)= Tiempo de ocurrencia de Cmax; t-i/2 (hr)= Vida media de eliminación aparente; Kei (1/hr)= Constante de la velocidad de eliminación; * n = 1.
CUADRO 3 Resumen de los datos farmacocinéticos en perros alimentado AUCo-t (ng.hr/ml) = Area bajo la curva a partir del tiempo cero con respecto a la ultima concentración que se mide; AUCo-inf (ng.hr/ml)= Area bajo la curva a partir del tiempo cero con respecto al infinito; Cmax (ng/ml)= concentración máxima en plasma; ma (hr)= Tiempo de ocurrencia de Cmax; Un (hr)= Vida media de eliminación aparente; Kei (1/hr)= Constante de la velocidad de eliminación; * n = 2. Los resultados en los perros en ayuno muestran que las formulaciones de megestrol en nanopartícula (formulaciones A y B) mostraron una biodisponibilidad dramáticamente superior, como es evidente por los resultados superiores de AUC y Cmax, en comparación con las formulaciones convencionales de megestrol en microparticula (formulaciones C y D). La formulación A, con una Cmax de 2210, tuvo una concentración máxima mayor de 4 1/2 veces en comparación con aquella de la formulación C (485), y una concentración máxima mayor de 6 1/2 veces en comparación con aquella de la formulación D (340). La formulación B, con una Cmax de 1563, tuvo una concentración máxima mayor de 3.2 veces en comparación con aquella de la formulación C (485), y una concentración máxima mayor de 4.6 veces en comparación con aquella de la formulación D (340). También, la formulación A, con una AUC de 49,409 ng hr/mL, tuvo una biodisponibilidad mayor de 7 veces en comparación con aquella de la formulación C (6948 ng hr/mL) y una biodisponibilidad oral mayor de 4 veces en comparación con aquella de la formulación D (12007 ng hr/mL). La formulación B, con una AUC de 27,864 ng hr/mL, tuvo una biodisponibilidad mayor de 4 veces en comparación con aquella de la formulación C (6949 ng hr/mL) y una biodisponibilidad oral mayor de 2 veces en comparación con aquella de la formulación D (12,007 ng hr/mL). Además, en los perros en ayuno las formulaciones de megestrol en nanopartícula (formulaciones A y B) mostraron un inicio de acción más rápido dramáticamente superior, como es evidente por los resultados superiores de Tmax, en comparación con las formulaciones convencionales de megestrol en microparticula (formulaciones C y D). La formulación A, con una Tmax de 0.83 horas, alcanzó una concentración máxima de megestrol menor de 1/20 de tiempo en comparación con la formulación C ( 8.67 horas), y menor de 1/3 de tiempo en comparación con la formulación D (2.67 horas). La formulación B, con una Tmax de 0.50 horas, alcanzó una concentración máxima menor de 1/37 de tiempo en comparación con la formulación C ( 18.67 hora), y menor de 1/5 de tiempo en comparación con la formulación D (2.67 horas). De manera similar, los resultados en los perros alimentado mostraron que las formulaciones de megestrol en nanopartícula (formulaciones A y B) mostraron una biodisponibilidad dramáticamente superior, como es evidente por los resultados superiores de AUC y Cmax, en comparación con las formulaciones convencionales de megestrol en micropartícula (formulaciones C y D). La formulación A, con una Cmax de 3777, tuvo una concentración máxima de aproximadamente más de 1.7 veces en comparación con aquella de la formulación C (2181 ), y una concentración máxima de aproximadamente más de 1.5 veces en comparación con aquella de la formulación D (2578). La formulación B, con una Cmax de 2876, tuvo una concentración máxima de aproximadamente más de 1.3 veces en comparación con aquella de la formulación C (2181 ), y una concentración máxima de aproximadamente más de 1.1 veces en comparación con aquella de la formulación D (2578). La formulación A, con una AUC de 61 ,735 ng hr/mL, tuvo una biodisponibilidad de más de 1 .9 veces en comparación con aquella de la formulación C (31721 ng hr/mL) y más de 1.5 veces aquella de la formulación D (40219 ng hr/mL). La formulación B, con una AUC de 42788 ng hr/mL, tuvo una biodisponibilidad de más de 1.3 veces en comparación con aquella de la formulación C (31721 ng hr/mL) y una biodisponibilidad oral de más de 1 .1 veces en comparación con aquella de la formulación D (40218 ng hr/mL).
EJEMPLO 3 Este ejemplo demuestra la estabilidad física de las dispersiones de acetato de megestrol a diversas concentraciones y con la adición de sacarosa, saborizante, y conservadores. El acetato de megestrol se molió bajo condiciones de molido a alta energía utilizando un NanoMill™2 System (Elan Drug Delivery, Inc.) en la presencia de un sistema de conservador/regulador de pH que consiste de benzoato de sodio, ácido cítrico monohidrato, y citrato de sodio dihidrato. Después del molido, la dispersión resultante se diluyó con agua, sacarosa, saborizante, y conservador/regulador de pH adicional para preparar dispersiones que contienen 3% (p/p), 5% (p/p), o 9% (p/p) de acetato de megestrol. Las formulaciones resultantes se muestran en el cuadro 4. La estabilidad física de las formulaciones se monitoreó entonces a 25°C, 40°C, y 50°C.
CUADRO 4 Resumen de la formulación API = ingrediente farmacéutico activo (por sus siglas en inglés) Las mediciones del tamaño de partícula (cuadro 5) se utilizaron para evaluar la estabilidad física. Los resultados casi no mostraron incremento en el tamaño medio de partícula ya sea a 25°C o 40°C, y solamente se mostró un incremento ligero en el tamaño medio de partícula a 50°C. Se obtuvieron mediciones de 126 días de estabilidad para las dispersiones al 5% y 9% y se obtuvieron 33 días de estabilidad para dispersión al 3%, la cual se preparó en una fecha posterior.
CUADRO 5 Tamaño medio de partícula (nm) EJEMPLO 4 El propósito de este ejemplo fue demostrar las características mejoradas de viscosidad de las dispersiones de la invención. Se determinaron las viscosidades de tres formulaciones de esta invención (E, F, y G como se describen en el ejemplo 3) y dos formulaciones comerciales convencionales (formulaciones C y D como se describen en el ejemplo 2) utilizando un reómetro (modelo CVO-50, Bohlin Instruments). Las mediciones se llevaron a cabo a una temperatura de 20°C utilizando un una geometría de doble espacio (40/50). Las viscosidades de la formulaciones de esta invención se encuentran cercanas a las Newtonianas (por ejemplo, la viscosidad siendo independiente de la velocidad de fuerza cortante), y fueron de 1 .5, 2.0, y 3.5 mPa s para las concentraciones 30, 50, y 90 mg/mL, respectivamente. La dependencia de la viscosidad con respecto a la concentración se ilustra en la figura 1. Las formulaciones comerciales C y D fueron de menor fuerza cortante en naturaleza. Muchas muestras no se pueden caracterizar por una viscosidad particular sino más bien por una serie de viscosidades medidas a diferentes velocidades de fuerza cortante. Esto se ilustra de manera más conveniente como cuerdas de viscosidad - velocidad de fuerza cortante como se muestra en la figura 2. Las muestras comerciales y las tres formulaciones de esta invención se comparan en el cuadro 6 a continuación. Las viscosidades se encuentran en unidades de mPa s.
CUADRO 6 Velocidades de fuerza cortante de las formulaciones comerciales de megestrol (D y C) en las formulaciones de megestrol en nanopartícula de la invención (E, F, y G) Estas muestras no se midieron a las velocidades de fuerza cortante de 0.1 y 1 s" (el intervalo de fuerza cortante fue cercana de 2 a 100 s" ) pero la evaluación de que éstas exhiben propiedades de flujo tipo Newtoniano justifica los ingresos.
EJEMPLO 5 El propósito de este ejemplo fue demostrar visualmente la diferencia entre las características de viscosidad de las formulaciones líquidas de megestrol de la invención en comparación con las formulaciones liquidas convencionales de megestrol. Una muestra de una dispersión de acetato de megestrol 50 mg/mL en nanopartícula y dos formulaciones comerciales convencionales a 40 mg/mL (formulaciones C y D como se describen en el ejemplo 2) se colocó cada una en un vial, el cual se agitó entonces. Anexa como la figura 3 se encuentra una fotografía de los tres viales, que de izquierda a derecha son la dispersión de acetato de megestrol en nanoparticula, la formulación C, y la formulación D. El vial con la dispersión en nanoparticula muestra una película delgada, sedosa, de fuerza cortante que recubre el vial. En contraste, los viales que contenían las dos formulaciones comerciales muestran un revestimiento con un residuo arenoso. Dicho residuo arenoso es el mismo residuo que recubre la boca y la garganta del paciente después de la administración. Dicho recubrimiento es altamente desagradable, particularmente para los pacientes que padecen de agotamiento (por ejemplo, incapaces de comer). Por lo tanto, la figura 3 de muestra visualmente lo apetitoso de una formulación oral liquida de megestrol en nanoparticula de la invención en comparación con formulaciones convencionales comerciales de megestrol liquido oral.
EJEMPLO 6 El propósito de este ejemplo fue preparar composiciones de acetato megestrol en nanoparticula utilizando diversos estabilizantes de superficie. 5% de acetato de megestrol (Par Pharmaceuticals, Inc.) se combinó con 1 .25% de diversos estabilizantes de superficie: tiloxapol (Sterling Organics), Tween 80 (Spectrum Quality Products), Pluronic F-108 (BASF), Plasdone S-630 (ISP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (Shin Etsu), hidroxipropilcelulosa (HPC-SL) (Nippon Soda Co., Ltd.), Kollidon K29/32 (polivinilpirrolidona) (ISP), o lisozima (Fordras). Para cada combinación de acetato de megestrol y estabilizante de superficie, el estabilizante de superficie se disolvió inicialmente en 7.875 g de agua para inyección (WFI) (Abbott Laboratories, Inc.), seguido por la adición del medio para molido, PolyMill™-500 (Dow Chemical, Co.), y 0.42 g de megestrol. Las pastas aguadas se cargaron en cada una de las ocho cámaras de 18 ce NanoMill® (Elan Drug Delivery) y se molieron por 30 minutos. Después del término del molido las dispersiones de cosecharon con una aguja calibre 26 produciendo los siguientes tamaños de partículas que se muestran en el cuadro 7. Todos los análisis de distribución del tamaño de partícula se llevaron a cabo con un analizador de distribución del tamaño de partícula por diseminación de la luz láser Horiba LA-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA). Se utilizó RO-agua como el medio líquido de dispersión y se utilizó un flujo a través de la célula muestra para todas las mediciones. Todas las muestras se ensayaron en 50 ce del medio líquido.
CUADRO 7 Los resultados muestran que tiloxapol, Tween 80, y lisozima produjeron partículas pequeñas sin agregación sustancial. Pluronic F- 108, Plasdone S-630, HPMC5 HPC-SL, y K29/32 tuvieron tamaño de partícula más grandes, indicando que se presentó agregación. Por lo tanto, a la concentración particular del fármaco y del estabilizante de superficie, utilizando el método de molido descrito, Pluronic F-108, Plasdone S-630, HPMC, HPC-SL5 y K29/32 no fueron estabilizantes de superficie preferibles. Estos estabilizantes de superficie puedan ser útiles en composiciones de megestrol en nanopartícula a diferentes concentraciones de fármaco o de estabilizante de superficie, o cuando se utilizan en conjunción con otro estabilizante de superficie.
EJEMPLO 7 El propósito de este ejemplo fue preparar composiciones de acetato de megestrol en nanopartícula utilizando diversos estabilizantes de superficie. El acetato de megestrol (Par Pharmaceuticals, Inc.) y diversos estabilizantes de superficie, como se muestra en el cuadro 8, se combinaron y se molieron, seguido por la determinación del tamaño de partícula y la estabilidad de la composición resultante. Los materiales se obtuvieron como en el ejemplo 6. Todas las muestras se molieron utilizando un Dyno®-Mill (Modelo KDL-Series, Willy Bachofen AG, Basel, Suiza) equipado con una cámara del lote de acero inoxidable de 150 ce. Se hizo circular agua fría (temperatura aproximada de 5°C) a través del molino y de la cámara durante la operación. Todos los análisis de distribución del tamaño de partícula se llevaron a cabo con un analizador de distribución del tamaño de partícula por diseminación de la luz láser Horiba LA-910 (Horiba Instruments, Irvine, CA), como se describió anteriormente en el ejemplo 6. Las evaluaciones microscópicas cuantitativas de las formulaciones se llevaron a cabo utilizando un microscopio de luz Leica (Tipo 301-371.010). La preparación de la muestra incluyó la dilución de las dispersiones del producto en RO-agua y la dispersión de aproximadamente 10 µ? sobre un portaobjetos de vidrio. La inmersión de aceite se utilizó en conjunción con una amplificación de 1000x. La estabilidad física se evaluó mediante el almacenamiento de la dispersión en viales para centelleo de vidrio de 20 mi en una cámara de temperatura/humedad controlada ya sea a 5°C, (25°C/60% de HR), (40°C/75% de HR), (50°C/75% de HR), o 55°C. Las muestras se tomaron a intervalos de tiempo variables y se analizó el tamaño de la partícula. Para todas las formulaciones, el estabilizante(s) de superficie se disolvió inicialmente en WFI (Abbott Laboratories, Inc.) (75.0 g para los experimentos Nos. 1 , 2, 3, 7, y 8; 75.2 g para los experimentos Nos. 4 y 9; 74.9 g para los experimentos Nos. 5 y 6; 70.3 g para los experimentos Nos. 10 y 1 1), seguido por la combinación de la solución de estabilizante de superficie con acetato de megestrol y medio para molido PolyMill™-500 polimérico. Esta mezcla se añadió entonces a la cámara de molido adecuada, se molieron por el periodo de tiempo que se muestra en el cuadro 8, seguido por cosecha y secado al vacío de la dispersión de acetato de megestrol.
CUADRO 8 No. de Concentración Estabilizante(s) Tiempo Tamaño estabilidad experimento de megestrol de superficie y de medio concentración molido de partícula 1 5% 1.25% de 20 209 nm la muestra mostró lisozima minutos agregación sustancial después de la incubación en solución salina normal por 30 minutos como se determinó mediante microscopía óptica 2 5% 1.25 de tween 75 157 nm Después del 80 minutos almacenamiento a 5°C por 15 días la muestra creció hasta un diámetro medio de 577 nm. 3 5% 1.25% de 2 horas 208 nm La microscopía tiloxapol óptica reveló la presencia de cristales elongados "semejantes agujas". 4 5% 1% de Pluronic 2 horas 228 nm Después del F127 almacenamiento a 25°C por 5 días la muestra creció hasta un diámetro medio de 308 nm. 5 5% 1.25% de 75 161 nm Después del HPMC minutos almacenamiento a 0.0625& de 40°C por 19 días, la SLS1 muestra creció hasta un diámetro medio de 171 nm. La incubación por 30 minutos a 40°C en 0.01 HCI o solución salina normal resultó en tamaños de partículas de 164 nm y 209 nm, respectivamente. 6 5% 1.25% de HPC- 60 167 nm Después del SL, 0.05% de minutos almacenamiento a SLS 40°C por 15 días, la muestra creció hasta un diámetro medio de 194 nm. La incubación por 30 minutos a 40°C en 0.01 HCI o solución salina normal resultó en tamaños de partículas de 183 nm y 179 nm, respectivamente. 5% 1.25 de HPMC 45 185 nm Después del minutos almacenamiento a 40°C por 6 días, la muestra creció hasta un diámetro medio de 31 nm. La incubación por 30 minutos a 40°C en 0.01 HCI o solución salina normal resultó en tamaños de partículas de 2041 nm y 1826 nm, respectivamente. La microscopía óptica reveló agregación tanto en las muestras de solución salina como en las muestras de HCI. 5% 1.25% de HPC- 45 176 nm Después del SL minutos almacenamiento a 40°C por 6 días, la muestra creció hasta un diámetro medio de 24 nm. La incubación por 30 minutos a 40°C en 0.01 HCI o solución salina normal resultó en tamaños de partículas de 873 nm y 524 nm, respectivamente. La microscopía óptica reveló agregación tanto las muestras de solución salina como en las muestras de HCI. 5% 1% de HPMC 70 152 nm La incubación por 30 0.05% de SLS minutos minutos a 40°C en 0.01 HCI o solución salina normal resultó en tamaños de partículas de 155 nm y 539 nm, respectivamente. La microscopía óptica confirmó que la agregación estuvo presente en las muestras incubadas en solución salina. 10% 2% de HPMC 70 150 nm Después de la 0.1% de minutos cosecha la muestra DOSS2 se diluyó a 4% de API mediante la adición de WFL. Después del almacenamiento 40°C por 40 días, la muestra tuvo un diámetro medio de 146 nm. La microscopía óptica reveló partículas pequeñas, bien dispersas. 10% 2% de HPMC 70 146 nm Después del 0.1 % de SLS minutos almacenamiento 40°C por 19 días, la muestra tuvo un diámetro medio de 149 nm. La microscopía óptica reveló partículas pequeñas, bien dispersas. 10% 4% de lisozima 60 108 nm Después del minutos almacenamiento 40°C por 9 días la muestra tuvo un diámetro medio de 124 nm. La microscopía óptica reveló partículas pequeñas, bien dispersas. 1EI lauril sulfato de sodio (Spectrum Quality Products) 2sulfosuccinato de dioctilo sódico (Cytec) Los resultados mostrados en el cuadro 8 indican que el uso de lisozima (Exp. No. 1 ) como un estabilizante de superficie resultó en partículas pequeñas bien dispersas con con tamaño medio de partícula de 209 nm, pero la formulación mostró agregación cuando se diluyó con una solución salina normal. Una muestra de acetato de megestrol/tiloxapol también fue estable a mayores concentraciones del fármaco y del estabilizante (Exp. No. 12). Tween 80, tiloxapol, y Pluronic F127 (Exp. Nos. 2, 3, y 4) fueron estabilizante de superficie primarios efectivos y produjeron partículas bien dispersas sin agregación significativa. Sin embargo, las mediciones de estabilidad revelaron un rápido crecimiento del cristal para los tres estabilizantes. 5% de acetato de megestrol/1.25% de Tween 80 crecieron de 157 nm a 577 nm después de 15 días a 5°C. 5% de acetato de megestrol/1 .25% de tiloxapol mostraron cristales semejantes agujas cuando se observaron bajo microscopía óptica. 5% de acetato de megestrol/1 .25% de Pluronic F127 crecieron de 228 nm a 308 nm después de 5 días a 25°C. Debido al rápido crecimiento del cristal observado, Tween 80, tiloxapol, y Pluronic F127 fueron considerados como estabilizantes de superficie no estables a las concentraciones descritas de fármaco/estabilizante de superficie preparadas según las condiciones anteriormente descritas. La formulación HPC-SL (Exp. No. 8) mostró una agregación sustancial indicando que podría ser necesario un estabilizante cargado secundario. SLS se añadió (Exp. No. 6) y la nueva formulación creció de 167 a 194 nm después del almacenamiento a 40°C por 15 días y no mostró ninguna agregación sustancial después de la incubación ya sea en 0.01 N HCI o solución salina normal. El SLS pareció efectivo para prevenir la agregación pero la muestra mostró cierto crecimiento del tamaño de partícula. La formulación HPMC (Exp. No. 7) mostró una agregación sustancial indicando que podría ser necesario un estabilizante cargado secundario. SLS se añadió (Exp. Nos. 5 y 1 1 ), y las formulaciones novedosas mostraron solamente un crecimiento mínimo de 161 nm a 171 nm (Exp. No. 5), y de 146 a 149 nm (Exp. No. 1 1 ), después del almacenamiento a 40°C por 19 días. Además, la composición de Exp. No. 5 no mostró ninguna agregación sustancial después de la incubación ya sea con 0.0 IN HCI o solución salina normal. El SLS fue efectivo para prevenir la agregación sin ocasionar crecimiento significativo del cristal. Se realizó un intento para reducir la concentración de los estabilizantes primarios y secundarios (Exp. No. 9) y resultó en un diámetro medio post-molido de 152 nm. La incubación por 30 minutos a 40°C en solución salina normal resultó en tamaños de partícula de 539 nm. La microscopía óptica confirmó que la agregación estuvo presente en la muestra incubada en solución salina. Se ensayó el docusato de sodio (DOSS) como un estabilizante secundario (Exp. No. 10) y resultó en partículas bien dispersas con un diámetro medio de 150 nm. Después del almacenamiento a 40°C por 40 días, la muestra tuvo un diámetro medio de 146 nm. La microscopía óptica reveló partículas pequeñas, bien dispersas. DOSS pareció resultar en un crecimiento del tamaño de partícula incluso menor que con SLS.
EJEMPLO 8 El propósito de este ejemplo fue preparar composiciones de acetato de megestrol en nanopartícula utilizando diversos estabilizantes de superficie e incluyendo adicionalmente conservadores o excipientes. Los materiales y métodos fueron los mismos que en el ejemplo 7, excepto que para varios de los ejemplos se utilizaron diferentes fuentes de acetato de megestrol (Véase cuadro 9). Además, para los experimentos No. 5, se utilizó un sistema de molido NanoMill® (Elan Drug Delivery). Se prepararon varias combinaciones diferentes de acetato de megestrol, estabilizante de superficie(s), y uno o más conservadores o excipientes, después de probar las composiciones para tamaño de partícula y estabilidad. El estabilizante(s) de superficie y uno o más conservadores se disolvieron inicialmente en WFI, después de la combinación de la solución con acetato de megestrol y el medio de molido. Esta mezcla se añadió entonces a la cámara de molido y se molieron por el período de tiempo establecido anteriormente en el cuadro 9, a continuación. Para varios de los experimentos, después del molido del acetato de megestrol la dispersión se combinó con una suspensión saborizada. Posteriormente se evaluó la estabilidad de la composición resultante. Los detalles y resultados de la formulación se muestran en el cuadro 9, a continuación.
CUADRO 9 Experimento concentración Estabilizante(s) conservadores/ tiempo tamaño estabilidad de megestrol de superficie y excipientes de medio de concentración molido partícula 1 10% 2% de HPMC Benzoato de 75 146 nm Después del 0.1 % de DOSS sodio (0.4 g) minutos molido, se preparó Citrato de sodio una suspensión dihidrato (20 saborizada mg) mediante la Ácido cítrico adición de monohidrato sacarosa (2.5 g), (0.3 g) goma xantán (0.113 g), glicerol (13.75), sabor de limón (0.1 g), WFI (18.6 g), y 20.0 g de la dispersión molida. Después del almacenamiento 40°C por 24 días, la muestra mostró agregación con un diámetro medio de 837 nm. La incubación por 30 minutos a 40°C en 0.01 HCI o solución salina normal resultó en tamaños de partículas de 206 nm y 3425 nm, respectivamente. La microscopía óptica confirmó que la muestra incubada en solución salina se había agregado. 2 25% 5% de HPMC Benzoato de 95 véase la 16 g de la 0.05% de DOSS sodio (0.11 g) minutos columna dispersión del Acido cítrico de la fármaco molido se monohidrato derecha combinaron con (0.08) sacarosa (5 g), sabor de lima (80 mg), y WFI (78.9 g). La dispersión del fármaco diluido tuvo un diámetro medio de 192. Después de 6 dias a 55°C las partículas tuvieron un diámetro medio de 10 mieras, indicando agregación sustancial.
Pharmacia 2 Pharmabios En el Exp. No. 1 de cuadro 9, se preparó una dispersión edulcorada, saborizada al imitar la formulación comercial actual de acetato de megestrol que contiene sacarosa, goma xantán, glicerol, sabores de limón y lima, y se conservó y se reguló en su pH con benzoato de sodio y ácido cítrico. Después del almacenamiento a 40°C por 24 días la muestra mostró agregación con un diámetro medio de 837 nm. La incubación por 30 minutos a 40°C en 0.01 N HCI o solución salina normal resultó en tamaños de partícula de 206 nm y 3425 nm, respectivamente. La microscopía óptica confirmó de la muestra incubada en solución salina se había agregado. La agregación después del almacenamiento indicó que esta combinación particular de fármaco y estabilizante de superficie, a las concentraciones utilizadas y metodología empleada para la realización de las composiciones, podría no ser una formulación efectiva. Para los experimentos Nos. 4 y 5, la formulación se escaló en un sistema NanoMill™-2 para determinar si la escala podría afectar la estabilidad física. Dos diferentes fuentes de acetato de megestrol fueron probadas: Pharmacia y Pharmabios. El producto del Exp. No. 4 tuvo un diámetro medio de 160 nm sin ultrasonido. Después del almacenamiento a 50°C por 44 días el diámetro medio fue de 190 nm. La composición del Exp. No. 5 tuvo un diámetro medio post-molido de 147 nm sin ultrasonido. Después del almacenamiento a 50°C por 44 días el diámetro medio fue de 178 nm. Ambas fuentes del agente activo se molieron de manera efectiva y mostraron poco crecimiento del tamaño de la partícula incluso a 50°C.
Los resultados de los ejemplos 6 y 7 mostraron que un molido a alta energía con medio de atrición polimérica podría ser utilizado para producir dispersiones coloidales de acetato de megestrol en nanoparticula estables adecuadas para administración oral a los animales o humanos. El estabilizante primario HPMC requirió la presencia de DOSS o SLS para prevenir la agregación a las concentraciones del fármaco y del estabilizante evaluados (otras combinaciones del fármaco y concentraciones de HPMC puedan resultar en una composición estable sin la adición de un segundo estabilizante de superficie). En general, se podría obtener los tamaños promedio de partícula de menos de aproximadamente 160 nm. Las pruebas que se llevaron a cabo con dos fuentes de acetato de megestrol revelaron que ambas fuentes se molieron de manera efectiva y exhibieron estabilidad física excelente. Basándose en el tamaño medio de partícula, estabilidad física, y el estudio pre-clínico en perro, la mejor formulación de acetato de megestrol en nanoparticula para el desarrollo comercial, basándose en los resultados de los datos proporcionados los ejemplos, consistió de 32.5% de acetato de megestrol, 6.5% de HPMC, y 0.325% de DOSS (por ejemplo, una relación de fármaco:HPMC de 1 :5 y una relación de fármaco:DOSS de 1 :100. La formulación efectivamente molida en la presencia de agua conservada (0.2% de benzoato de sodio, 0.01 % de citrato de sodio dihidrato, y 0.15% de ácido cítrico monohidrato). Después de la dilución con agua conservada, sabores, y sacarosa ninguna de las dispersiones mostró agregación severa, excepto por las dispersiones que contenían goma xantán (datos no mostrados) o bajos niveles de DOSS. Los sabores basados en alcohol no afectaron la estabilidad física ni tampoco lo hicieron los diversos ciclos de congelamiento-descongelamiento (datos no mostrados).
EJEMPLO 9 Este ejemplo compara los parámetros farmacocinéticos de formulaciones de acetato de megestrol en nanopartícula de la invención con una formulación convencional de acetato de megestrol en micropartícula. Los resultados se obtuvieron a partir un grupo de estudio en ayuno que consistía de 36 sujetos varones, 18 años de edad o mayores. Para un grupo de estudio alimentado, se analizaron los resultados a partir de 32 sujetos. Los sujetos en el grupo de estudio en ayuno y el grupo de estudio alimentado fueron administrados por los fármacos del estudio en cuatro periodos sucesivos. El tratamiento A (1 x 150 mg de fármaco como 5 mi de una formulación al 3% de acetato de megestrol en nanopartícula) se administró en el primer período. El tratamiento de referencia B (1 x 800 mg de fármaco como 20 mi de una suspensión oral al 4% de acetato de megestrol egace®) se administró en el segundo periodo. El tratamiento C (1 x 250 mg de fármaco como 5 mi de una formulación al 5% de acetato de megestrol en nanopartícula) se administró en el tercer periodo. El tratamiento D (1 x 450 mg de fármaco como 5 mi de una formulación al 9% de acetato de megestrol en nanopartícula) se administró en el cuarto periodo. Las formulaciones de los tratamientos A, C, y D se listan en el cuadro 10 a continuación, con la información de tamaño de la partícula (mieras) provista en el cuadro 1 1 . En cada período, los sujetos se confinaron por al menos 10 horas antes de la administración del fármaco hasta después de la última recolección de muestra. En el grupo de estudio en ayuno, no se consumió alimento por al menos 10 horas antes de la dosificación hasta al menos 4 horas después de la dosificación. En el grupo de estudio alimentado, un desayuno con alto contenido de calorías (que contiene aproximadamente 800 a 1000 calorías, aproximadamente 50% de las cuales provienen de la grasa) se sirvió dentro de los primeros 30 minutos antes de la dosificación; la dosificación ocurrió dentro de los primeros 5 minutos después del término del desayuno. Se sirvió una comida controlada a ambos grupos después de 4 horas después de la dosificación, y las comidas estándares se sirvieron en momentos apropiados posteriormente. Las comidas en los cuatro periodos fueron idénticas. Los sujetos en el grupo de estudio en ayuno no se les permitió beber fluidos a partir de 1 hora antes de la dosificación hasta 1 hora después de la misma. Los sujetos en el grupo de estudio alimentado tampoco se les permitió beber fluidos durante este período excepto por fluidos que provenían del desayuno con la concentración de calorías. El agua se proveyó ad libitum a ambos grupos de estudio en todos los otros tiempos. Las muestras de sangre se obtuvieron antes de la dosificación, a intervalos de media hora en las 6 horas después de la dosificación, y a 7, 8, 12, 16, 20, 24, 36, 48, 72, y 96 horas después de la dosificación. Posteriormente se determinó el acetato de megestrol en las muestras de plasma. El cuadro 12 a continuación resume los datos farmacocinéticos para el grupo de estudio en ayuno, y el cuadro 13 a continuación resume los datos farmacocinéticos para el grupo de estudio alimentado. Los tratamientos A, C, y D en los sujetos en ayuno produjeron valores con dosis normalizada para AUCO-t y AUCO-inf que fueron aproximadamente el doble en comparación con aquellos del tratamiento de referencia B. Las concentraciones máximas con dosis normalizada de acetato de megestrol en los tratamientos A, C, y D fueron aproximadamente 9 a 12 veces aquellas del tratamiento de referencia B. La concentración máxima de acetato de megestrol para la dosis de tratamiento A de 150 mg fue aproximadamente el doble que la dosis del tratamiento de referencia B de 800 mg. Además, se observaron valores comparables de AUC0-t y AUCO-inf para la dosis de tratamiento D de 450 mg y la dosis del tratamiento de referencia B de 800 mg. Los tratamientos A, C, y D en los sujetos alimentado produjeron valores con dosis normalizada para AUC0-t y AUCO-inf que fueron aproximadamente 8 a 10% mayores en comparación con aquella del tratamiento de referencia B. Las concentraciones máximas con dosis normalizada de acetato de megestrol en los tratamientos A, C, y D fueron de aproximadamente 38 a 46% mayores en comparación con aquella del tratamiento de referencia B. El acetato de megestrol de inicio para los tratamientos A, C, y D fue comparable con el tratamiento de referencia B. Por lo tanto, las formulaciones de acetato de megestrol en nanopartícula, exhibieron una biodisponibilidad oral superior, en relación con la suspensión oral Megace®, en los sujetos humanos en ayuno y alimentados.
CUADRO 10 Formulaciones para suspensiones orales de acetato de megestrol al 3. 5% y 9% CUADRO 11 Datos del tamaño de partícula para las suspensiones orales de acetato de megestrol* * Todos los tamaños de partícula se proporcionan en mieras. "d(0.1 )" significa la distribución del 10% de las partículas más pequeñas, por ejemplo, d(0.1) 10 µ?? significa 10% de las partículas son menores de 10%. De manera similar, "d(0.5)" significa la distribución del 50% de las partículas más pequeñas, y "d(0.9)" significa la distribución de 90% de las partículas más pequeñas. Por lo tanto, d(0.9) significa que 90% de las partículas son menores de XX µ?t?.
CUADRO 12 Resumen de los datos farmacocinéticos en sujetos humanos en ayuno* AUCo-t (ng.hr/ml) = Area bajo la curva a partir del tiempo cero on respecto a la ultima concentración que se mide; AUCo-inf (ng.hr/ml)= Area bajo la curva a partir del tiempo cero on respecto al infinito; Cmax (ng/ml)= concentración máxima en plasma; Tmax (hr)= Tiempo de ocurrencia de Cmax; t-i/2 (hr)= Vida media de eliminación aparente; Kei ( 1/hr)= Constante de la velocidad de eliminación; * n = 36.
CUADRO 13 Resumen de los datos farmacocinéticos en sujetos humanos alimentados* AUCo-t (ng.hr/ml) = Area bajo la curva a partir del tiempo cero n respecto a la ultima concentración que se mide; AUCo-inf (ng.hr/ml)= Area bajo la curva a partir del tiempo cero n respecto al infinito; Cmax (ng/ml)= concentración máxima en plasma; Tmax (hr)= Tiempo de ocurrencia de Cmax; ti/2 (hr)= Vida media de eliminación aparente; Kei ( 1/hr)= Constante de la velocidad de eliminación; * n = 36.
EJEMPLO 10 Este ejemplo compara los parámetros farmacocinéticos de formulaciones de acetato de megestrol en nanopartícula en comparación con una formulación convencional de acetato de megestrol en micropartícula (Megace® por Bristol Myers Squibb Co.). Los resultados se obtuvieron a partir un grupo de estudio en ayuno se consistía de 33 sujetos varones, 18 años de edad o mayores. Las composiciones de acetato de megestrol en nanopartícula se prepararon como se describe en el ejemplo 10. A los sujetos se les administraron los fármacos del estudio en cuatro períodos sucesivos. El tratamiento A (575 mg de formulación de acetato de megestrol en nanopartícula en 5 mi de suspensión oral) se administró en el primer período. El tratamiento de referencia B (800 mg de acetato de megestrol (Megace® por Bristol Myers Squibb Co.) en 20 mi de suspensión oral) se administró en el segundo periodo. El tratamiento C (625 mg de acetato de formulación de megestrol en nanopartícula en 5 mi de suspensión oral) se administró en el tercer periodo. El tratamiento D (675 mg de acetato de megestrol en formulación de nanopartícula en 5 mi de suspensión oral) se administró en el cuarto periodo. El cuadro 14 provee las formulaciones de los tratamientos A, C y D.
CUADRO 14 Formulaciones de las suspensiones orales de acetato de megestrol en nanopartícula Las formulaciones de acetato de megestrol en nanoparticula se prepararon mediante molido de una dispersión concentrada de la sustancia fármaco seguido por la dilución para producir los productos finales. Hidroxipropilmetilcelulosa y docusato de sodio se utilizaron como agentes estabilizantes. Las formulaciones se procesaron en un molino NanoMill-10 horizontal media (Netzsch EUA) por 20 horas. El medio de atrición utilizado fue poliestireno estrecruzado 500 µ?t? (PolyMill™-500). La dispersión comprendía adicionalmente 0.13% de benzoato de sodio, 0.01 % de citrato de sodio dihidrato, y 0.1 % de ácido cítrico monohidrato. La dispersión molida se diluyó hasta concentraciones finales de acetato de megestrol de 1 15 mg/mL (575 mg/5 mL), 125 mg/mL (625 mg/5 mL) y 135 mg/mL (675 mg/5 mL). Las composiciones finales adicionalmente contenían agentes edulcorantes y agentes saborizantes. Las determinaciones del tamaño de partícula se llevaron a cabo en un aparato Malvern Mastersizer 2000. Las distribuciones del tamaño de partícula de las composiciones de acetato de megestrol en nanoparticula se proveen en el cuadro 15.
CUADRO 15 En cada período, los sujetos se confinaron por al menos 1 1 horas antes de la administración del fármaco hasta después de 24.0 horas post-recolección de la muestra de dosis. Después de ayuno supervisado de al menos 10 horas, los sujetos fueron alimentados con una comida con alto contenido de calorías que contiene aproximadamente 800 a 1000 calorías (aproximadamente 150 calorías a partir de los carbohidratos y 500-600 calorías a partir de la grasa). La comida consistió de dos huevos fritos en mantequilla, dos rebanadas de pan tostado con mantequilla, dos tiras de tocino, aproximadamente 128 g de patatas "hash brown" (patatas y cebollas doradas en sartén) y 200 mi de leche entera. Las comidas en los cuatro periodos fueron idénticas. La comida se completó dentro de los primeros 30 minutos, y los sujetos se dosificaron 30 minutos después del inicio de la comida. Las suspensiones de los tratamientos A, B, C y D se administraron vía una jeringa Slip Tip directamente dentro de la boca y se tragaron. La jeringa se enjuagó tres (3) veces con aproximadamente 5 mi (tratamientos A, C y D) o 20 mi (tratamiento B) de agua. Después de la administración del fármaco, se ingirieron aproximadamente 225 mi (tratamientos A, C y D) o 180 mi (tratamiento B) de agua. Para cada período, se retiró un total de 24 muestras de sangre a partir de cada sujeto. Las muestras de sangre se recolectaron en tubos para sangre con EDTA antes de la administración del fármaco y 0.250, 0.500, 0.750, 1.00, 1.50, 2.00, 2.50, 3.00, 3.50, 4.00, 4.50, 5.00, 5.50, 6.00, 8.00, 12.0, 16.0, 20.0, 24.0, 36.0, 48.0, 72.0 y 96.0 horas post-dosis (1 x 7 mL para cada tiempo de muestreado). El cuadro 16 a continuación resume los datos farmacocinéticos, mientras que el cuadro 17 provee las comparaciones estadísticas de los tratamientos.
CUADRO 16 Parámetros farmacocínéticos *Se presentan la Media y los intervalos intercuartiles. AUCo-t (ng.h/ml) = Area bajo la curva a partir del tiempo cero con respecto a la ultima concentración que se mide AUCo.¡nf (ng.h/ml) = Area bajo la curva a partir del tiempo cero con respecto al infinito Cmax (ng/ml) = concentración máxima en plasma Tmax (h) = Tiempo de ocurrencia de Cmax T1/2 e1 (h) = vida media de eliminación Ke1 (l/h) = Constante de la velocidad de eliminación CUADRO 17 Comparaciones del tratamiento Calculado utilizando las medias de los mínimos cuadrados 290% del intervalo de confianza geométrico utilizando los datos transformados-ln. Los cuadros 16 y 17 demuestran que los tratamientos A, C, y D produjeron farmacocinéticas similares en comparación con el tratamiento B. Las figuras 4 y 5 muestran que los tratamientos A, C y D producen curvas similares de concentración-tiempo en comparación con el tratamiento B.
EJEMPLO 11 Este ejemplo describe un estudio piloto al azar, abierto marcado, de múltiples centros, multinacional, que compara el efecto de la ganancia de peso en sujetos adultos positivos a VIH de (1 ) una composición de acetato de megestrol en nanoparticula en comparación con (2) MEGACE OS, el cual es una formulación convencional, en micropartícula de acetato de megestrol. La formulación de acetato de megestrol en nanoparticula contenía 1 15 mg de acetato de megestrol en nanoparticula por mi, docusate sodio e hidroxiproil metilcelulosa como estabilizantes de superficie, alcohol, sabor artificial de lima, ácido cítrico monohidrato, sabor natural y artificial de limón, agua purificada, benzoato de sodio, citrato de sodio dihidrato, y sacarosa. Las partículas de acetato de megestrol en la formulación de acetato de megestrol en nanoparticula tuvieron un volumen medio ganado no mayor de 180 nm (esto aproximadamente equivalente a un tamaño de partícula D50).
Sinopsis del protocolo Metodología: Este es un estudio piloto al azar, abierto-marcado, de múltiples centros, multinacional que se pretende para explorar las diferencias en la ganancia de peso en las primeras 12-semanas de tratamiento con la formulación de acetato de megestrol NCD o Megace® en hombres y mujeres adultas con agotamiento relacionado con el SIDA. Este estudio piloto incluye un total de 60 adultos positivos a VIH que tienen pérdida de peso asociada con agotamiento relacionado con el SIDA y satisfacen los criterios de inclusión/exclusión. Los sujetos serán colocados al azar centralmente en proporciones iguales para recibir uno de los dos tratamientos proporcionados como suspensiones orales: formulación de acetato de megestrol NCD 575 mg o Megace® 800 mg por día como dosis diarias particulares por 12-semanas. Los sujetos regresaron a la clínica semanalmente por las 12 semanas del tratamiento y luego siguió una breve visita a la clínica 30 días después. Las evaluaciones relacionadas con el estudio para el estudio se resumen en el cuadro 2. Las evaluaciones seriales de variables farmacocinética serán evaluadas el primer día de tratamiento y a la semana 6 de visita. Las muestras de sangre se obtendrán después de una comida estandarizada en los siguientes puntos de tiempo (horas después de la dosis): línea basal (0), 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 12.0, y 24.0 horas. A través de los niveles de estudio el fármaco será recolectado al día 3 (+-1 día) después del inicio del tratamiento y en todas las otras visitas a la clínica antes del momento de la dosis diaria. Número de sujetos (planeados y analizados): Total de 60 sujetos enrolados para producir un total de 40 sujetos adultos positivos a VIH, que se pueden evaluar (30 enrolados por grupo de tratamiento).
Diagnóstico y criterios principales para inclusión: Hombres y mujeres adultos con infección por MIV entre las edades de 18 y 70 años de edad que tienen una pérdida de peso no intencional que resulta en 10% menor que el límite inferior de peso corporal ideal para el tamaño de la complexión (como se menciona en Metropolitan Height and Weight Tables o en otras tablas estandarizadas apropiadas para este objetivo) o a una historia reciente de pérdida de peso no intencional de 10% a partir de la línea basal de los sujetos. Las pérdidas de peso deben estar clínicamente asociadas con agotamiento relacionado con el SIDA. Las mujeres como potencial de quedar preñadas no deben estar embarazadas o amamantando y deben acceder al uso de anticoncepción efectiva durante la duración del estudio y por dos semanas después de la última dosis.
Los sujetos deben ser capaces de y desear regresar a la clinica regularmente para las visitas de estudio; deben estar dispuestos a abstenerse de cualesquiera sustancias tipo droga ilegales o recreacionales por la duración del ensayo; deben abstenerse de tomar cualesquiera otros medicamentos o sustancias que se sabe que afectan el apetito o la ganancia de peso (por ejemplo, esteroides [diferentes de aquellos inhalados para tratamiento de condiciones asmáticas], suplementos nutritivos, dronabinol). Los sujetos pueden no tener ninguno de los siguientes criterios: enfermedad que define el SIDA activo u otros problemas médicos o anormalidades de laboratorio clínicamente significativas o no controladas; evidencia de o historia de diabetes mellitus, hipoadrenalismo o insuficiencia adrenal (Cortisol estimulado por suero de evaluación del registro de evidencia de depresión clinica identificada por GRID-HAMD-17; historia reciente de enfermedad siquiátrica significativa que puede comprometer la capacidad del sujeto para cumplir con los requerimientos del estudio; o una historia o evidencia de eventos tromboembolíticos (o cualquier primer grado relativo con una historia de eventos tromboembolíticos).
Prueba de producto, dosis y modo de administración, número de lote: formulación de suspensión oral de acetato de megestrol NCD con 1 15 mg de acetato de megestrol nanocrístalino ppr mL para una dosis diaria de 575 mg por día (5 mL de dosis). Número de lote. 041787. Duración del tratamiento: 12-semanas Producto de referencia, dosis y modelo de administración, número de lote: Megace® (acetato de megestrol) suspensión oral (Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ) contiene 40 mg de acetato de megestrol micronizado por mL. Dosis: 800 mg diariamente. Número de lote: 4D80437. Criterios para evaluación: Puntos terminales primarios: La ganancia de peso se evaluó en la línea basal, luego semanalmente x 2 durante el tratamiento. Las mediciones seriales en peso para cada sujeto se deben obtener utilizando la misma escala para cada evaluación aproximadamente al mismo tiempo del día. Los sujetos deben ser pesados en ropa de calle y sin zapatos.
Criterios para evaluación: (continuación) Puntos terminales secundarios: masa corporal magra, grasa corporal y masa corporal libre de grasa serán evaluados mediante análisis de bioimpedancia en la línea basal, semanas 6 y 12. La masa muscular corporal total será evaluada mediante mediciones antropométricas (medición de los pliegues de piel del brazo medio, muñeca y circunferencias de la cadera y tríceps). El apetito y la ingesta de alimento serán evaluados mediante el término de 3 ingestas de alimento al día antes de cada visita a la clínica y una enumeración del alimento diario por 24 horas en el momento de la visita a la clínica. Las evaluaciones de la calidad de vida se realizará en utilizando un un aparato validado QOL, instrumento para la recuperación de Anorexia/caquexia de Bristol-Myers (BACRI), administrar semanalmente a través de 12 semanas y en la visita a los treinta días después del tratamiento. El apetito será evaluado vía una escala análoga visual incluida como parte del BACRI. La seguridad será evaluada mediante la recolección de eventos adversos y signos vitales en cada visita a la clínica. Los exámenes físicos y muestras de laboratorio clínico de rutina incluyendo hematología, química del suero, perfil de lípidos y análisis de orina de rutina serán evaluados en la línea basal, semanas 3, 6, y 12. Las evaluaciones de laboratorio adicionales serán realizadas a la discreción del investigador. A través de los niveles de fármacos durante el estudio y de la medicación concomitante la información será recolectada en cada visita clínica. Las evaluaciones farmacocinética serán obtendidas el primer día y a la semana 6 de visita e incluirán Cmax (ng/mL), AUC 0-t (ng/mL), y Tmax (h). Metodología analítica: los cambios y cambios porcentuales a partir de la línea basal para las mediciones continuas se calcularán a las semanas 1 hasta 6, 9, y 12. Para la ganancia de peso, también se puede realizar un análisis de "área bajo la curva" para evaluar la diferencia general en el efecto de las dos terapias durante las primeras 12 semanas. Los eventos adversos serán codificados utilizando el diccionario MedDRA y se reportaron por el término preferido y el grupo de tratamiento. Se planeó un análisis provisional para reportar los resultados de todos los puntos terminales para los primeros 40 sujetos.
Seguridad: la seguridad será evaluada mediante efectos adversos, signos vitales, examen físico periódico y evaluación de laboratorio clínico de rutina. Las muestras para la hematología de rutina (conteo de sangre completa con conteo de plaquetas), química del suero (sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, BUN, albúmina, glucosa, creatinina, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, pruebas de función hepática, y panel de lípidos) y análisis de orina de rutina (dispositivo en varilla) serán recolectados en la línea basal/registro, semanas 3, 6 y 12. La evaluación de la preñez se llevará a cabo en todas las mujeres con potencial de quedar embarazadas en el registro/línea basal (suero ß-hCG) y en cada visita clínica (mediante la prueba de preñez por orina) a través de las dos semanas. Prueba de estimulación por adrenocorticotropína (ACTH), incluyendo niveles en reposo de Cortisol, y hemoglobina A1 C serán evaluados en el registro y a la semana 12 (o última visita a la clínica). Métodos estadísticos: El objetivo principal para este estudio piloto es explorar la relación de ganancia de peso durante las primeras 12 semanas de tratamiento con formulación de acetato de megestrol NCD o suspensiones orales de Megace®. Se planearon análisis estadísticos no formales; solamente se llevaron a cabo análisis exploratorios. Los resultados para cada variable serán provistos con los resúmenes estadísticos apropiados. Debido a la naturaleza exploratoria de los análisis, las observaciones individuales faltantes serán interpoladas basándose en los valores previos y subsecuentes. Las diferencias de tratamiento serán estimadas y se proverán intervalos al 95% de confianza. Los análisis se llevarán a cabo en una población que se pretende tratar que incluirá todos los sujetos al azar con al menos una visita posterior al azar. La población Por-Protocolo incluida todos los sujetos que completan los requerimientos del estudio con no más de la ausencia de una visita y sin violaciones mayores protocolo. La población de seguridad incluirá todos los sujetos que recibieron cualquier medicamento del estudio.
Fecha de la versión de sinopsis: 01 noviembre 2004 Lista de abreviaturas y definiciones de términos µ?^? microgramos por decilitro ACTH Adrenocorticotropina AE(s) evento(s) adverso(s) SIDA síndrome de inmunodeficiencia adquirida ALT (SGPT) Alanina aminotransferasa AST (SGOT) Aspartato aminotransferasa AUC área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco-tiempo ß-hCG Beta gonadotropina coriónica de humano BACRI instrumento para recuperación de Anorexia/caquexia de Bristol-Myers BIA análisis de bioimpedancia BUN nitrógeno de la urea en sangre CBC cuentas en sangre completa CD4+ Linfocitos T específicos disminuidos en pacientes con infecciones de VIH Cmax concentración pico del fármaco CRF forma de reporte del caso GCP buena práctica clínica GGT Gama-glutamil transferasa GRID-HAMD estructura de la guía de la entrevista para evaluar la depresión en múltiples áreas funcionales HAART terapia antiretroviral altamente activa HAMD escala de clasificación Hamilton para depresión HIV virus de inmunodeficiencia de humano ICH International Conference on Harmonization IEC Independent Ethics Committee IRB Institutional Review Board ITT intento a tratamiento IU unidad internacional L litro LDH dehidrogenasa láctica LFT pruebas de función hepática MedDRA diccionario médico para actividades reguladoras mg miligramo NCD dispersión NanoCrystal™ PK farmacocinéticas PP Por-Protocolo QOL Calidad de vida RBC eritrocitos SAE(s) Evento(s) adverso severo t-1/2 vida media terminal aparente Tmax tiempo de concentración máxima observada VAS escala análoga visual WBC leucocitos 1.0 Introducción El síndrome de agotamiento relacionado con el SIDA (agotamiento por VIH) como se define por Center for Disease Control and Prevention (CDC) es una enfermedad que define el SIDA caracterizada por una pérdida de peso profunda involuntaria de >10% del peso corporal de la línea basal más cualquier diarrea crónica o debilidad crónica y fiebre documentada en la ausencia de una enfermedad concurrente o condición diferente a la infección por VIH se explica estos hallazgos.1 La naturaleza de la pérdida de peso se caracteriza por la pérdida de masa corporal magra, predominantemente proteína de músculo.2 Incluso los pacientes asintomáticos en las etapas tempranas de la enfermedad pueden tener una reducción en la masa corporal3 y continuas pérdidas de peso, masa libre de grasa, masa celular corporal y masa grasa son indicadores significativos de la mortalidad en el síndrome de agotamiento relacionado con el SIDA.4,5 Para los propósitos de este estudio, el agotamiento relacionado con el SIDA se definirá como la pérdida de peso involuntaria de >10% del peso de la linea basal en la ausencia de una enfermedad concurrente o condición diferente a la infección por VIH. Los criterios adicionales de diarrea crónica, debilidad crónica o fiebre documentada requerida por la definición CDC del agotamiento relacionado con el SIDA no necesitan estar presentes para calificar para el estudio. Aunque el agente causal no es evidente, las consecuencias del agotamiento relacionado con el SIDA están bién documentadas. Tang et al6 reportado en un estudio longitudinal de 678 participantes positivos al VIH que recibieron terapia antiretroviral altamente activa (HAART) en el estudio de nutrición para vivir saludablemente esa pérdida de peso de >10% ya sea a partir de la linea basal o a partir de la visita previa se asoció significativamente con un un incremento de cuatro a seis veces en la mortalidad en comparación con el mantenimiento de o el incremento en el peso. Incluso un episodio de pérdida de peso >3% a partir de la línea basal o >5% a partir de la visita previa fue un pronóstico de la mortalidad en esta población. En el estudio de Tang, la pérdida de peso surgió como el elemento de pronóstico particular independiente más fuerte de la mortalidad en comparación con los cambios en la masa libre de grasa, masa celular corporal o masa grasa. A pesar del éxito para mejorar la supervivencia general con la llegada de HAART, el agotamiento relacionado con el SIDA sigue siendo problemático. Wanke7 et al reportaron en los resultados de una cohorte prospectiva de 469 adultos infectados con VIH para estudiar de impacto del VIH sobre la nutrición en los pacientes que toman HAART. En la población estudiada, 58% de la pérdida de cohorte >1.5 kg de peso en 6 meses (entre 2 visitas de estudio) a pesar de la prevalencia de la terapia HAART. Aunque no se ha establecido una causa definitiva para esta condición, se han propuesto varias teorías posibles incluyendo gasto energético incrementado, ingesta de energía disminuida, mala absorción, uso ineficiente de la energía, factores hormonales y efectos de la citoquina.8, 9| 10, 11 , 12 Las terapias actuales para agotamiento relacionado con el SIDA incluyen educación nutricional y mantenimiento, suplementación nutricional, terapias hormonales (testosterona y análogos de testosterona, oxandrolona, nandrolona, otros compuestos androgénicos), hormona de crecimiento recombinante de humano, entrenamiento por ejercicio y moduladores de citoquina.13 2.0 Antecedentes El acetato de megestrol es un derivado sintético de progesterona. Tiene una actividad glucocorticoide ligera y un grado muy ligero de actividad mineralocorticoide. El megestrol no tiene actividad estrogénica, androgénica o anabólica.14 El mecanismo preciso por medio del cual el acetato de megestrol produce efectos en la anorexia y caquexia se desconoce en este momento. Sin embargo, la evidencia a partir de los estudios clínicos indica que el incremento en el peso corporal observado durante la terapia con megestrol se relaciona el estimulante del apetito del fármaco o los efectos metabólicos en lugar de con sus efectos semejantes glucocorticoide o la producción de edema. Se ha sugerido que el megestrol y/o sus metabolitos pueden estimular, ya sea directamente o indirectamente el apetito resultado de una ganancia de peso o pueden alterar las vías metabólicas vía interferencia con la producción o la acción de mediadores tal como caquectina (una hormona que inhibe enzimas lipogénicas del adipocito). 14 La suspensión oral de acetato de megestrol (Megace®, Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ) se ha estudiado ampliamente como un tratamiento para anorexia y caquexia tanto en pacientes cancerosos15, 16,17 como en pacientes con el síndrome de agotamiento relacionado con el SIDA.18, 19, 20. Aunque el mecanismo exacto por medio del cual el acetato de megestrol mejora el apetito y facilita la ganancia de peso no es evidente, los resultados de los estudios previos han demostrado su eficiencia en estas poblaciones. Los estudios publicados han reportado ganancia de peso y mejoría en el apetito después de 4 y 12 semanas de tratamiento; sin embargo, los reportes de ganancia de peso y cambios de apetito en las primeras pocas semanas no han sido reportados. Los estudios clave para el compuesto parental, Megace® 18, 19, tienen relaciones de atrición del paciente significativas de aproximadamente 25-29% de los sujetos enrolados en las primeras 12 semanas de tratamiento. Las razones para el nivel relativamente significativo de atrición no son evidentes en los reportes publicados. Coincidentalmente, el mismo nivel de atrición fue evidente tanto en los grupos tratados con megestrol como con los grupos tratados con placebo. Las relaciones de atrición comparables pueden indicar factores relacionados con el paciente que incluyen la motivación de continuar el tratamiento no medida en estos estudios tal como una falta de mejoría subjectiva temprana en el curso de tratamiento. Oster et al18 reportaron un resumen de las razones para discontinuar el tratamiento en pacientes durante el estudio de 12 semanas; sin embargo, no se reportaron detalles de las razones para la atrición por intervalo. La cuestión científica a ser explorada en este estudio es si o no el inicio de la mejoría en el apetito, ganancia de peso y percepción de calidad de vida would mejorada empieza más temprano con la formulación de acetato de megestrol NCD que el producto de referencia, Megace®. La importancia clínica de esta hipótesis podría ser si los pacientes anotaron una mejoría más pronto después del inicio del tratamiento, esto podría influir posiblemente en la aceptación del paciente para continuar con el tratamiento. 3.0 Objetivos del estudio 3.1 Objetivo primario El objetivo primario del estudio es: • explorar la ganancia de peso en sujetos adultos, positivos al VIH que tienen pérdida de peso asociada con agotamiento relacionado con el SIDA (anorexia/caquexia) en las primeras 12 semanas de tratamiento ya sea con formulación de suspensión oral de acetato de megestrol NCD o Megace®. 3.2 Objetivos secundarios Los objetivos secundarios de este estudio son: • explorar los cambios a partir de las evaluaciones de línea basal en la masa corporal magra, masa libre de grasa, masa de músculo corporal total, apetito, y calidad de vida en múltiples puntos de tiempo durante un período de 12 semanas entre los sujetos que recibieron la formulación de suspensión oral de acetato de megestrol NCD o Megace® • evaluar la seguridad y tolerancia de la formulación de suspensión oral de acetato de megestrol NCD y Megace® en sujetos adultos positivos a VIH que tienen pérdida de peso asociada con agotamiento relacionado con el SIDA • explorar las variables farmacocinéticas en la población blanco. 4.0 Plan de investigación 4.1 diseño del estudio y racionalización del diseño del estudio Este es un estudio piloto al azar, abierto-marcado, de múltiples centros, multinacional que se pretende para explorar las diferencias en la ganancia de peso en las primeras 12-semanas de tratamiento con formulación de acetato de megestrol NCD o Megace® en hombres y mujeres adultas con agotamiento relacionado con el SIDA. Este estudio piloto incluye un total de 60 adultos positivos a VIH que tienen pérdida de peso asociada con agotamiento relacionado con el SIDA y satisfacen los criterios de inclusión/exclusión. Los sujetos serán colocados al azar centralmente en proporciones iguales para recibir uno de los dos tratamientos: formulación de acetato de megestrol NCD 575 mg o suspensiones orales de Megace® 800 mg por día como dosis particulares por 12-semanas. Los sujetos regresarán a la clínica semanalmente por las 12 semanas de tratamiento y tienen una breve visita a la clínica a los 30 días después del paro del tratamiento. Las evaluaciones seriales de variables farmacocinética serán evaluadas el primer día de tratamiento y a la semana 6 de visita. Las muestras de sangre se obtendrán después de una comida estandarizada en los siguientes puntos de tiempo (horas post dosis): línea basal (0), 0.5, 1 .0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 12.0, y 24.0 horas. A través de los niveles de estudio el fármaco será recolectado en todas las otras visitas a la clínica antes del momento de la dosis diaria. Los resultados a partir de este estudio piloto se pueden utilizar en el diseño del tamaño de la muestra, naturaleza y número de evaluaciones planeadas para el siguiente estudio clave. 4.2 Selección de la población de estudio Los sujetos serán reclutados a partir de sitios en los Estados Unidos, India y Sudáfrica que provean cuidado para esta población. Los sujetos enrolados en este estudio deben satisfacer todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión. Las excepciones a estos criterios solamente se pueden realizar después de acuerdo por Par y el monitor médico responsable de la realización del ensayo. 4.2.1 Criterios de inclusión 1. Hombres o mujeres adultos entre las edades de 18 y 70 años de edad; 2. Capaz de y que desea proveer consentimiento informado; 3. Evidencia de infección por VIH (ya sea seropositivo a VIH, conteo de células T-CD4+ <350/mm3 u otro indicador clínicamente aceptado); 4. Una pérdida de peso no intencional que resulta en un peso 10% menor que el límite inferior del peso corporal ideal para el tamaño de complexión (como se menciona en Metropolitan Height and Weight Tables o en otras tablas estandarizadas apropiadas para este objetivo) o una una historia reciente de pérdida de peso no intencional de 10% a partir de la línea basal de los sujetos; 5. Las pérdidas de peso deben estar clínicamente asociadas con agotamiento relacionado con el SIDA y no relacionadas con cualquier otro proceso de enfermedad; 6. Las mujeres con potencial de quedar embarazadas deben acceder al uso de anticoncepción efectiva durante la duración del estudio y por dos semanas después de la última dosis; 7. Los valores de laboratorio clínico deben estar dentro de límites normales o los límites fuera del intervalo se deben designar como no estadísticamente significativos. Los siguientes valores fuera del intervalo de laboratorio pueden ser permisibles basándose en circunstancias individuales: • los valores de hemoglobina (Hgb) deben ser > 9.0 gm/dL; sin embargo, los valores entre 7.0 y 8.9 gm/dL se pueden admitir después de consulta con el monitor médico del estudio, los valores Hgb < 7.0 gm/dL son excluyentes • pruebas de función hepática (LFT) incluyendo AST5 ALT, LDH) deben ser < 3 veces los límites superiores en comparación con los niveles normales (ULN). La aceptación de los valores LFT 3-5x ULN se debe basar en la importancia clínica como se determina por el investigador y requiere notificación del monitor médico 8. función adrenal normal en la línea basal como se evidencia por los niveles básales de Cortisol (de >10 µg dL) y los niveles de cortisol estimulados por adrenocorticotropina (ACTH) (de >18 µg dL); 9. capaces de leer y escribir en los documentos relacionados del estudio traducidos hacia la lengua local primaria; 10. Capaces de y que desean regresar a la clínica regularmente para las visitas de estudio; 1 1. Debe estar tomando un régimen estable de tratamientos anti-retrovirales VIH aceptado por al menos dos semanas antes del ingreso al estudio; 12. Capaz de completar un diario de ingesta de alimento 3 veces al día con instrucciones; 13. Está dispuesto a abstenerse de cualquier sustancia de tipo de droga ilegal o recreacional por la duración del ensayo; y 14. Está dispuesto a abstenerse de tomar cualesquiera otros medicamentos o sustancias que se sabe que afectan el apetito o la ganancia de peso (por ejemplo, esteroides [diferentes de aquellos inhalados para tratamiento de condiciones asmáticas], suplementos nutritivos [otros diferentes a vitaminas o minerales], dronabinol, hormona de crecimiento recombinante de humano, etc.). 4.2.2 Criterios de exclusión 1. Edad menor de 18 años y mayor de 70 años de edad; 2. Pérdida de peso debida a otros factores diferentes al agotamiento relacionado con el SIDA; 3. Enrolamiento cualquier otro ensayo clínico; 4. Falta de acceso a comidas regulares; 5. Las mujeres con potencial de quedar embarazadas no pueden estar preñadas o amamantando; 6. La depresión clínicamente severa evidenciada por una evaluación de linea basal de 17 o más en la escala de clasificación de depresión Hamilton (GRID-HAMD-17); 7. Evidencia reciente de o historia de enfermedad siquiátrica significativa que puede comprometer la capacidad del sujeto para cumplir con los requerimientos del estudio; 8. Vómito intratable o frecuente que interfiere regularmente con el comer; 9. Diarrea clínicamente significativa que podría interferir con la absorción de alimentos o medicamentos; 10. Lesiones orales clínicamente significativa o condiciones dentales que intervienen con el comer o con la dieta regular; 11. Historia o evidencia de eventos tromboembolíticos o cualquier primer grado relativo con una historia de eventos tromboembolíticos; 12. Enfermedad que define el SIDA activo u otros problemas médicos clínicamente significativos o no controlados; 13. Evidencia actual de o historia de diabetes mellitus o hipoadrenalismo o, 14. Tratamiento sistémico con glucocorticoides dentro de los últimos 12 meses. 4.2.3 Remoción, reemplazo, o retiro temprano de los pacientes a partir de la terapia o evaluación 4.2.3.1 retiro de los sujetos Un sujeto es libre de retirarse del estudio en cualquier momento por cualquier razón sin perjudicar su cuidado médico futuro por el médico o en la institución. El investigador o patrocinador también puede retirar al sujeto en cualquier momento en el interés de la seguridad del sujeto o integridad del estudio. Cualquier sujeto que desarrolla diabetes mellitus de novo o insuficiencia adrenal mientras se encuentra en el estudio será discontinuado de tomar el fármaco adicional del estudio, seguido por y tratado de manera apropiada. Por favor refiérase a la sección 10.4 para una guía adicional de estas circunstancias. Adicionalmente, Par se reserva el derecho de terminar del estudio en cualquier momento. La razón primaria para retirar a los sujetos se debe registrar en el expediente médico del sujeto y en la forma de retiro en la forma de reporte de caso (CRF). El retiro de un sujeto a partir del estudio se debe discutir siempre y cuando sea posible con el monitor médico antes de que el sujeto detenga la toma de medicación. Las evaluaciones finales se llevarán a cabo tan completamente como sea posible en el momento de retiro del sujeto (refiérase a la sección 7.1.11). Cualesquiera comentarios (espontáneos o inducidos) o quejas hechas por el sujeto y la razón para el término, fecha de detención de la medicación del estudio y la cantidad total de la medicación del estudio se deben registrar en el CRF y en los documentos fuente. Se debe realizar un intento por hacer una evaluación de seguimiento. Si en sitio es incapaz de contactar al sujeto después de tres llamadas telefónicas y una carta certificada, el sujeto debe ser considerado como una pérdida para el seguimiento. Si un sujeto se retira por más de una razón, cada razón debe ser documentada en el documento fuente y la razón médicamente más significativa debe ser registrada en el CRF. Los objetos que se remueven o se retira de manera temprana no serán reemplazados. 5.0 Tratamientos del estudio 5.1 Identidad de los productos investigados 5.1.1 Formulación de suspensión oral de acetato de megestrol NCD La formulación en dispersión oral de acetato de megestrol NanoCrystal™ (NCD) contiene -acetato de megestrol, un derivado sintético de la hormona esteroide progesterona que se presenta de manera natural. El acetato de megestrol es un sólido blanco cristalino y químicamente descrito como acetato de 17-hidroxi-6-metilpregna-4,6-dien-3,20-diona. Se abastece una suspensión oral de acetato de megestrol NCD como una suspensión que contiene 1 15 mg de -acetato de megestrol nanocristalino por ml_. Este también contiene los siguientes ingredientes inactivos: alcohol (máximo 0.06% v/v a partir del sabor), sabor artificial de lima, ácido cítrico monohidrato, docusato de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, sabor natural y artificial de limón, agua purificada, benzoato de sodio, citrato de sodio dihidrato, y sacarosa. 5.1.2 Meqace® (suspensión oral de acetato de megestrol) Megace® (suspensión oral de acetato de megestrol, Bristol-Myers Squibb, Princeton NJ) es una suspensión oral comercialmente aceptable con acetato de megestrol micronizado. Esta contiene los siguientes ingredientes inactivos: alcohol (máximo 0.06% v/v a partir del sabor), ácido cítrico, sabor de limón-lima, polietilenglicol, polisorbato 80, agua purificada, benzoato de sodio, citrato de sodio, sacarosa y goma xantán. Megace® se abastece como una suspensión oral que contiene 40 mg de acetato de megestrol micronizado por ml_.
Estructura química de acetato de megestrol CH3 CUADRO 1 Comparación de las características de acetato de megestrol NCD y Megace® Nota: no estuvo disponible en un dato de la elaboración para el producto Megace®; sin embargo, la fecha de caducidad provista por el fabricante de mayo del 2006. Ambas formulaciones son soluciones de sabor de limón-lima y son idénticas en apariencia. Los medicamentos del estudio se dispensarán en contenedores marcados solamente por la marca de investigación. Un ejemplo de la marca de investigación se exhibe en la sección 5.4. 5.2 Métodos para asignar los pacientes al grupo de tratamiento Los sujetos serán colocados al azar mediante cartas de tratamiento al azar selladas para recibir ya sea una formulación de acetato de megestrol NCD o Megace® en una relación 1 :1. El tratamiento será abierto-marcado. 5.3 Dosis, programa de dosis y ruta de administración La formulación de acetato de megestrol NCD se administra como una dosis diaria particular de 575 mg administrada como una dosis de 5 mL (concentración de 1 15 mg/mL). Megace® será proporcionado de conformidad con la dosis estándar especificada en el rótulo del producto con una dosis particular diaria de 800 mg de acetato de megestrol administrada como una dosis de 20 mL (concentración de 40 mg/mL). En ambos grupos de tratamiento, los sujetos serán instruidos para tomar una dosis por la boca por día cada mañana por un total de 12 semanas. 5.4 empaquetamiento, marcado y retención de suministros Los lotes particulares de cada medicamento de estudio serán utilizados para el estudio. Megace® se obtendrá a partir de un lote comercialmente disponible provisto por Par Pharmaceutical y enviado a Quintiles, Inc. en su empaque original (botellas de 240 mL). Par Pharmaceutical proveer a la formulación de acetato de megestrol NCD a Quintiles, Inc en botellas de 150 mL. Quintiles, Inc. re-etiquetará el medicamento de estudio en sus botellas originales con marcas clínicas y los distribuirá hacia los sitios de investigación. La marca clínica será una marca perforada en 2-partes que contiene la siguiente información: Par Pharmaceutical, número de protocolo, número de paciente, iniciales del paciente, número al azar (número de tratamiento asignado), fecha de administración, instrucciones de dosificación, establecimiento de precauciones requeridas por la ley federal, requerimientos de almacenamiento, y número de lote.
Los medicamentos de estudio serán dispensados en botellas de 240 mL (Megace® como se encuentran comercialmente disponibles) y 1 50 mL (formulación NCD) junto con un recipiente para la toma del medicamento de plástico, reutilizable un volumen de 20 mL. Las instrucciones para dosificación para la formulación de acetato de megestrol NCD será marcada como 5 mL por dosis. Para el Megace®, la dosificación será marcada como 20 mL por dosis. Estarán disponibles recipientes para medición adicionales en los sitios de investigación.
En producto de investigación marcado estará de acuerdo con los requerimientos regulatorios locales. Un ejemplo de la marca de la investigación se muestra a continuación: Precaución: solamente para uso de investigación No: de estudio PAR-002 Número al azar: Número de ID del sujeto Fecha de administración: Agite bien el contenedor antes de su uso Instrucciones de dosificación: tome 5 (o 20) mL por la boca cada mañana Número de lote: Protéjase del calor y manténgase entre 59° y 77°F (15° a 25° C) Patrocinado por: PAR Pharmaceutical, Inc., Spring Valley, NY EUA 5.5 Aceptación del tratamiento Se pedirá a los sujetos que regresen los contenedores la semana previa a cada visita clínica para determinar cada aceptación. Además, a través de los niveles en sangre para el estudio se obtendrá el medicamento en cada una de las visitas clínicas. 5.6 Tratamientos previos y concomitantes El uso de otros medicamentos estimulantes del apetito incluyendo cualesquiera de los siguientes debe ser discontinuado al menos 1 mes antes del ingreso al estudio. Además, no se puede tomar ningún otro medicamento estimulante del apetito de manera concurrente durante el estudio. Esto incluye (pero no se limita a) los siguientes medicamentos: • acetato de megestrol (Megace®) · dronabinol (Marinol®) • ciproheptadina (Períactin®) • esteroides androgénicos anabólicos incluyendo: > testosterona, intramuscular (Depo-testosterona® y otras), geles transdermales, tópicos > análogos de testosterona (dihidrotestosterona o DHT) > esteroides anabólicos incluyendo oximetolona (Anadrol®), oxandrolona (Oxandrin®), metandrostenolona (Dianabol®) > otros compuestos androgénicos (dihidroepiandrosterona, androstenediona) • hormona de crecimiento recombinante de humano (Serostim®) • modulares de citoquina (talidomida, pentoxifilina) Los esteroides inhalados para asma y condiciones similares al asma se pueden proporcionar como sea necesario asi como tratamientos de esteroides tópicos de corto plazo para condiciones cutáneas localizadas (por ejemplo, hiedra venenosa o dermatitis por contacto). El régimen actual del medicamento anti-retroviral para el tratamiento de HIV se debe establecer bien por al menos dos semanas antes del ingreso al estudio. Los sujetos que requirieron cambios frecuentes en la medicación deben ser eliminados hasta que se establezca un régimen adecuado de medicamento y probablemente no varían considerablemente a partir del régimen de la línea basal. La historia médica se debe recolectar cuidadosamente en la línea basal y actualizar en cada visita clínica. No se deben utilizar otros agentes no investigados concurrentemente durante este estudio. La exposición sistémica a cualesquiera glucocorticoides dentro de los últimos 12 meses antes de registro produce la exclusión. Cualesquiera suplementos (herbales, productos vendidos sobre mostrador, u otros) que pueden afectar el apetito de cualquier forma se excluyen de manera específica; sin embargo, se permiten los suplementos multivitamínicos y suplementos minerales. Se permiten los productos nutricionales que se pretenden como suplementos de alimentos calóricos (por ejemplo, bebidas fortificadas en proteínas). 6.0 Eficiencia y seguridad de las variables del análisis 6.1 Eficiencia 6.1.1 Punto terminal de la eficiencia primaria El punto terminal de la eficiencia primaria es la ganancia de peso a partir del valor de la línea basal. El peso de la línea basal será establecido en el registro y luego se evaluará semanalmente por las 12 semanas de tratamiento y al día 30 del seguimiento. Los sujetos serán pesados en la misma báscula, con ropa de calle y sin zapatos para cada evaluación. 6.1.2 Puntos terminales secundarios Los puntos terminales secundarios incluyen cambios a partir de la línea basal en: • masa corporal magra, grasa corporal y evaluación corporal libre de grasa mediante análisis de bioimpedancia a las semanas 6 y 12 después del tratamiento · La masa muscular corporal total se evaluó para las medidas antropométricas (mediciones de los pliegues de piel en la parte media del brazo, muñeca y circunferencia de la cadera y tríceps) semanalmente hasta la semana 12 • la ingesta de alimento será evaluada mediante 1 ) registro diario del número y tiempo de las comidas durante un intervalo de 3-día empezando en la línea basal y antes de cada visita clínica y 2) un registro de 24-hora de la comida diaria que se obtiene en cada visita clinica · apetito evaluado semanalmente por escala análoga visual (incluida en la evaluación de calidad de vida descrita a continuación) • evaluaciones de la calidad de vida (Bristol-Myers Anorexia/caquexia Recovery Instrument o BACRI) completado semanalmente desde la semana 1 hasta la semana 12 y al día 30 del seguimiento · Los estudios farmacocinéticos se llevaron a cabo en las visitas del día 1 y semana 6. A través de los niveles de estudio el fármaco será recolectado al día 3 (±1 día) después del inicio del tratamiento y en cada visita clínica durante el período de tratamiento 6.2 Seguridad Los puntos terminales de seguridad incluyen evaluaciones semanales de: incidencia y naturaleza de los eventos adversos, cambios en los signos vitales, y prueba de embarazo para mujeres con potencial de quedar embarazadas. Las evaluaciones de rutina de laboratorio clínico (hematología, química, y análisis de orina) serán evaluadas en la línea basal y semanas 3, 6 y 12 (término del estudio), y se llevarán a cabo exámenes físicos en la línea basal y semana 12. Se llevarán a cabo las pruebas de hemoglobina AIC y estimulación de ACTH en el momento del registro y semana 12 (o última visita). Adicionalmente se realizarán evaluaciones de laboratorio clínico adicionales a discreción del investigador principal si se indica clínicamente. Las muestras de laboratorio clínico de rutina para los sitios en los Estados Unidos serán procesadas por un laboratorio clínico centralizado y enviadas a la siguiente dirección: Quintiles Laboratories, Ltd. 5500 Highlands Parkway Suite 600 Smyrna, GA 30082 Las muestras de laboratorio clínico de rutina para los sitios en Sudáfrica serán procesadas por un laboratorio clínico centralizado y enviadas a la siguiente dirección: Quintiles Laboratories South Africa Pencardia 1 Ground Floor 509 Pretorius Street Pretoria, RSA Las muestras de laboratorio clínico de rutina para los sitios en la india serán procesadas por un laboratorio clínico centralizado y serán enviadas a la siguiente dirección: SRL Ranbaxy Ltd. 1 13, MIDC-15th Street Andheri (East), Mumbai - 400 093 INDIA 6.3 Farmacocinéticas Se llevarán a cabo dos estudios farmacocinéticos (PK) en cada sujeto; el primero se llevará a cabo el primer día de tratamiento y el segundo, durante la visita clínica a la semana 6. Los tiempos de muestreado para los estudios PK serán idénticos en cada estudio y se describen en las siguientes secciones. Las evaluaciones farmacocinéticas incluirán Cmax, AUC0-t, y Tmax. A través de los niveles para estudio el fármaco también será evaluado durante cada visita a la clínica. 6.3.1 Día 1 estudio farmacocinético Después de que se ha establecido la elegibilidad, se pedirá a los sujetos que vayan a la clínica después de al menos un ayuno de 10-horas en el día 1. Se colocará un dispositivo de acceso venoso entrante para permitir la toma de múltiples muestras de sangre y se retirará la muestra de línea basal. La dosis diaria del medicamento de estudio asignada será administrada y se registrará el tiempo. A continuación al sujeto se le servirá un desayuno estandarizado. Los contenidos de la comida estandarizada variarán por país y se especificarán los requerimientos mínimos en el manual de procedimientos del estudio. El programa para las muestras subsecuentes de PK es como sigue (los puntos de tiempo se refieren a las horas post dosis): Línea basal (0), 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 12.0, y 24.0 horas. A los sujetos se les servirá una comida adicional aproximadamente 4 horas después de la dosis de fármaco de estudio y la cantidad de alimento consumido será registrada de conformidad con los estándares definidos en la ingesta de alimentos diaria 3 veces al día. Los detalles adicionales con respecto a estas ingestas diarias se presentan en el manual de procedimientos del estudio. 6.3.2 Semana 6 estudio farmacocinético El segundo estudio PK seguirá el mismo procedimiento que el primer estudio con tiempos de muestreado idénticos. Linea basal (0), 0.5, 1 .0, 1 .5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 12.0, y 24.0 horas. Durante el estudio PK, al sujeto se le pedirá registrar su ingesta de alimento en el diario de la ingesta de alimento 3 veces al día. 6.3.3 Procesamiento de las muestras farmacocinéticas Las muestras para la evaluación farmacocinética serán marcadas con la identificación única del sujeto, fecha y tiempo de muestra. Cada muestra requiere 5 mL de sangre recolectada en un tubo EDTA K3. Las muestras deben ser almacenadas en hielo húmedo hasta su centrifugación, luego se centrifugan por 50 minutos y el plasma resultante se separa en 2 volúmenes iguales y se almacena en 2 criotubos marcados de 5 mL de volumen. Las alícuotas se deben almacenar aproximadamente a -20°C (nominalmente) o enfriar en un congelado con temperatura monitoreada hasta su envío. Las muestras congeladas se deben almacenar hasta que Par (o el designado) indique el momento de envío de la muestra. Las muestras deben ser enviadas con suficiente hielo seco para mantener las muestras congeladas por aproximadamente 72 horas. Las muestras deben ser enviadas mediante correo nocturno a la siguiente dirección: SFBC Anapharm Inc. 2050, blvd. René-Lévesque West Sainte-Foy (Quebec), Canadá, GIV 2K8 tel.: (418) 527-4000 Fax: (418) 527-3456 Atención: Mr. Louis-Philippe Beauregard, coordinador del control de la muestra. Los detalles adicionales con respecto al manejo de las muestras PK se proveen en el apéndice D. 7.0 Procedimientos del estudio y programa Los procedimientos específicos del estudio incluyendo los protocolos para el análisis de bioimpedancia, y evaluaciones antropométricas (mediciones de pliegues de piel en la parte media del brazo, muñeca y circunferencia de la cadera y tríceps) serán provistas para cada investigador en manual adicional de procedimientos del estudio. 7.1 Programa del estudio Las evaluaciones relacionadas con el programa de estudio se resumen por intervalos en el cuadro 2. 7.1 .1 Registro de las visitas Las evaluaciones del registro pueden satisfacer los requerimientos de la línea basal si las evaluaciones del registro se completan dentro de los primeros 7 días del ingreso al estudio. La prueba de preñez, sin embargo, se determina inmediatamente antes de la aplicación del fármaco del estudio sin importar el tiempo previo de la prueba de preñez. Se realizaron las siguientes evaluaciones en el momento del registro: • Procedimientos de revisión del estudio y obtención del consentimiento informado · Historia médica con particular atención a la revisión del sistema gastrointestinal • Altura y peso (con ropa de calle sin zapatos) • examen físico incluyendo signos vitales (temperatura, pulso, presión sanguínea y respiraciones) · Laboratorios clínicos de rutina incluyendo: > hematología incluyendo cuenta sanguínea completa con cuenta diferencial y cuenta de plaquetas y hemoglobina AIC > química del suero incluyendo sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, BUN, albúmina, glucosa, creatinina, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, pruebas de función hepática (AST/SGOT, ALT/SGPT, LDH), y panel de lípidos > Análisis de orina de rutina mediante un dispositivo en varilla (pH, gravedad específica, glucosa, proteina, cetonas, nitritos, leucocito esterasa y urobilinógeno) > beta gonadotropina coriónica de humano (ß-hCG) para mujeres con potencial de quedar embarazadas • Estudio de estimulación por ACTH con muestras de Cortisol en suero a la línea basal, 30 y 60 minutos después de la estimulación • Escala de clasificación de Hamilton para depresión (GRID- HAMD-17) CUADRO 2 Programa de evaluaciones relacionadas con el estudio mínimos para el fármaco de estudio11 Dispensa de la X X X X X X X X medicación del estudio Dispensa de X carta ID para billetera Dispensa del X X X X X X X X diario de ingesta de alimento' Registro diario X X X X X X X X X de alimento por 24 horas" Evaluación X X X X X X X X X X BACRI1 Mediciones X X X X X X X X X atropométricasm Análisis de X X X bioimpedancia Evaluación del X X X X X X X X evento adverso Revisión de X X X X X X X X X Medicaciones concomitantes avisita de seguimiento programada a los 30 días después de la visita a la semana 12 para evaluar el peso, calidad de vida (BACRI) y estado de cualesquiera eventos adversos al término del tratamiento. bSi la visita de registro se encuentra en los 7 días de línea basal, los valores de registro se pueden utilizar para los datos de línea basal. Los paréntesis indican un tiempo opcional o alterno para una evaluación. caltura solamente en la línea basal. El peso se debe obtener en la misma báscula cada visita para un sujeto dado vestido con ropa de calle y sin zapatos. devaluación provisional de las evaluaciones de laboratorio clínico de rutina solamente necesaria si se indica clínicamente. esolamente para mujeres con potencial de embarazo: suero ß- HCG durante el registro y posterior prueba de embarazo por orina en cada visita clínica. Se considera que todas las mujeres tienen potencial de embarazo a menos que estén quirúrgicamente esterilizadas o son postmenopáusicas (al menos 12 meses desde la última menstruación). f escala de clasificación de Hamilton para depresión evaluado solamente en el momento de registro. La evaluación de 17 o más es exclusiva. 9Las evaluaciones PK se llevaron a cabo el primer día de dosificación y se repitieron a la semana 6 de seguimiento. Tiempo de muestra para PK: pre-dosis, 30 minutos por 3 horas, cada hora por 4-8 horas, luego a las 12 y 24 horas post dosis. Cada muestra requires 5 mL de sangre en un tubo EDTA K3. hprimer nivel mínimo al día 3 (±1 día), luego a la semana 1 de visita. Niveles mínimos subsecuentes antes de la administración de dosis diarias durante cada visita clínica (tubo de 5 ml_ EDTA). 'dispensa de la cantidad del fármaco de estudio por 1 -12 semanas a intervalos de una semana. jel diario de ingesta de alimento incluye un registro cuantitativo de 3 días del número y tamaño relativo de las comida. Se debe completar en la línea basal antes de la semana 1 y antes de cada visita clínica. klas actividades de línea basal incluyen entrenamiento del sujeto por el personal del estudio para asegurar que el diario se completa de manera correcta. Los registros incluyen registros de comidas específicas y cantidades de alimentos consumidos. ' El instrumento para registro de anorexia/caquexia de Bristol-Myers (BACRI) incluye una escala análoga visual para la evaluación del apetito. mlncluye mediciones de los pliegues de piel en la parte media del brazo, muñeca y circunferencia de la cadera y tríceps. 7.1.2 línea basal y tratamiento día (día 1 ) Las siguientes actividades se deben completar después de que se ha determinado la elegibilidad y el sujeto accede a enrrolarse en el estudio: • revisión de los criterios de elegibilidad y evaluaciones del registro • revisar que el consentimiento informado está apropiadamente firmado • actualizar cualesquiera evaluaciones del registro si el registro inicial fue antes de 7 antes del día de estudio 1 • obtener el peso de línea basal • obtener la prueba de preñez por orina para las mujeres con potencial de quedar embarazadas • obtener el asignamiento de tratamiento al azar. Si el sujeto continúa siendo elegible, entonces insertar el dispositivo de acceso venoso entrante para el estudio farmacocinético. 7.1 .2.1 estudio farmacocinético > Tiempo 0: muestra de línea basal de aproximadamente 5 mL en tubo EDTA K3 que será retirada, marcado con el identificador único del sujeto, fecha y tiempo > la dosis diaria del medicamento asignado en el estudio al azar se administrará, se registrará el tiempo, y luego al sujeto se le servirá un desayuno estandarizado > muestras para el análisis PK requieren 5 mL en un tubo que contiene EDTA K3 para cada muestra. El programa para las muestras PK subsecuentes es como sigue (los puntos de tiempo se refieren a las horas post dosis): 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 12.0, y 24.0 horas. > Una comida adicional será servida aproximadamente a las 4 horas post dosis y se registrará el tiempo de la comida. Durante esta comida, el sujeto será instruido en el llenado adecuado del diario de ingesta de alimento 3 veces al día > después de la conclusión del estudio PK, el sujeto recibirá el medicamento de estudio remanente para ser tomado en casa. La muestra post-dosis a las 24 horas se debe obtener antes de la dosis al siguiente día Las siguientes evaluaciones se pueden realizar durante el conducto del estudio PK: • evaluaciones antropométricas (mediciones de los límites de la piel de la parte medía del brazo, muñeca y circunferencia de la cintura y tríceps) • análisis de bioimpedancia • programa de seguimiento para el post- tratamiento al día 3 y 7 (semana 1) • dispensar el medicamento de estudio • dispensar la tarjeta de identificación del sujeto y revisar su uso • dispensar el diario de registro de alimento 3 veces al día y revisión de su uso • completar el registro diario de alimento cada 24 horas y registrar los hallazgos y • Los sujetos deben ser instruidos para que no tomen la siguiente dosis de estudio antes de ir a la siguiente visita clínica con el objeto de obtener niveles adecuados. La dosis diaria del medicamento de estudio se puede tomar en cualquier momento después de que sea retirado el nivel 7.1.3 Post-tratamiento día 3 • se debe obtener un nivel del fármaco de estudio en la primera semana de dosificación, preferiblemente al día 3 (+-1 día) • completar la evaluación de calidad de vida BACRI • los eventos adversos y los medicamentos concomitantes también se deben evaluar en este momento 7.1 .4 Post-tratamiento semanas 1 y 2 Se debe tratar que las citas de seguimiento sean aproximadamente al mismo tiempo del día cada semana (preferiblemente en la mañana) si es posible. Todas las visitas pueden variar por una ventana de 2-días a cada lado de la fecha esperada. • peso en la misma báscula utilizada para la línea basal; sujeto en ropa de calle y sin zapatos · signos vitales (temperatura, pulso, respiraciones y presión sanguínea) • prueba de preñez por orina para las mujeres con potencial de quedar embarazadas antes de dispensar el fármaco del estudio • niveles del fármaco del estudio (5 ml_ en un tubo EDTA K3) • revisar el diario de la ingesta de alimento 3 veces al día para precisión, proveer un diario en blanco para la siguiente semana • completar cada 24 horas el registro del diario de alimento y registrar los hallazgos • completar la evaluación de calidad de vida BACRI • evaluaciones antropométricas (mediciones de pliegues de piel en la parte media del brazo, muñeca y circunferencia de la cadera y tríceps) • regresar el fármaco de estudio dispensado a partir de la primera semana, dispensar el fármaco de estudio para la siguiente semana • evaluar los eventos adversos o cambios en los medicamentos concomitantes • programar una cita para la siguiente semana Las evaluaciones de laboratorio no programadas se pueden obtener en cualquier momento para asegurar la seguridad y bienestar del sujeto basándose en el juicio clínico de investigador principal. Los valores anormales de laboratorio que se obtuvieron como parte de las evaluaciones de rutina se pueden repetir si el investigador juzga que los resultados son sospechosos y se podría indicar la repetición clínica de la prueba. Sin embargo, si las anormalidades persisten en una evaluación subsecuente la anormalidad será considerada como un evento adverso. 7.1.5 Post-tratamiento semana 3 Se debe tratar que las citas de seguimiento sean aproximadamente al mismo tiempo del día cada semana (mañana) si es posible. · peso en la misma báscula utilizada para una línea basal; sujeto en ropa de calle y sin zapatos • signos vitales (temperatura, pulso, respiraciones y presión sanguínea) • Se deben obtener las muestras de laboratorio clínico de rutina en el estado en ayuno. Se deben obtener las muestras para las siguientes evaluaciones: > hematología incluyendo conteo de sangre completa con conteo diferencial y de plaquetas > química del suero incluyendo sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, BUN, albúmina, glucosa, creatinina, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, pruebas de función hepática (AST/SGOT, ALT/SGPT, LDH) y panel de lípidos > análisis de orina de rutina mediante dispositivo en varilla (pH, gravedad especifica, glucosa, proteína, cetonas, nitritos, leucocito esterasa y urobilinógeno) - prueba de preñez por orina para las mujeres con potencial de quedar embarazadas antes de dispensar el fármaco del estudio • niveles de fármaco del estudio (5 mL en un tubo EDTA K3) • regresar el fármaco del estudio dispensado a partir de la primera semana, dispensar el fármaco del estudio para la siguiente semana • revisar el diario de la ingesta de alimento 3 veces al día para precisión, proveer un diario en blanco para la siguiente semana · completar cada 24 horas el registro del diario de alimento y registrar los hallazgos • completar la evaluación de calidad de vida BACRI • evaluaciones antropométricas (mediciones de pliegues de piel en la parte media del brazo, muñeca y circunferencia de la cadera y tríceps) · evaluar los eventos adversos o cambios en los medicamentos concomitantes • programar una cita la siguiente semana 7.1.6 Post-tratamiento semanas 4 y 5 Repetir las evaluaciones de las semanas 1 y 2. 7.1.7 Post-tratamiento semana 6 Los sujetos deben programar la visita a la semana 6 para una cita por la mañana con el objeto de obtener la muestra de sangre de línea basal para el estudio PK en un estado en ayuno y antes de la toma del medicamento de estudio de la dosis diaria de la mañana. • repetir las evaluaciones de las semana 3 e incluir las siguientes evaluaciones adicionales • examen físico • análisis de bioimpedancia • repetir el estudio farmacocinético (mismo que al día 1 ): > tiempo 0: la muestra de línea basal de aproximadamente 5 ml_ será retirada y se añade a un tubo EDTA K3, marcado con el identificador único del sujeto, fecha y tiempo > se administrará la dosis diaria del medicamento de estudio asignado al azar, se registrará el tiempo, y luego al sujeto se le servirá un desayuno estandarizado > cada muestra subsecuente para el análisis PK requiere 5 míen un tubo EDTA K3. El programa para las subsecuentes muestras PK es como sigue (los puntos de tiempo se refieren a las horas post dosis) 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 12.0, y 24.0 horas > Una comida adicional será servida aproximadamente a las 4 horas post dosis y se registrará el tiempo de la comida. Durante esta comida, el sujeto registrará el consumo de alimento en el diario de ingesta de alimento 3 veces al día > después de la conclusión del estudio PK, el sujeto recibirá el medicamento del estudio remanente para ser tomado en casa. La muestra post-dosis a las 24 horas se debe obtener antes de la dosis al siguiente día 7.1.8 Post-tratamiento semanas 7 y 8 • repetir las evaluaciones de las semanas 1 y 2 7.1.9 Post-tratamiento semana 9 • repetir las evaluaciones de las semana 3 • las muestras de laboratorio clínico se pueden omitir a menos que se indique clínicamente como se juzgue por el investigador principal 7.1.10 Post-tratamiento semanas 10 y 1 1 • repetir las evaluaciones de las semanas 1 y 2 7.1.1 1 Post-tratamiento semana 12 (visita del término del estudio de tratamiento con el fármaco) • repetir las evaluaciones de las semanas 1 y 2 • Se deben obtener las muestras de laboratorio clínico de rutina en el estado en ayuno. Se deben obtener las muestras para las siguientes evaluaciones > hematología incluyendo conteo de sangre completa con conteo diferencial, de plaquetas y hemoglobina AIC > química del suero incluyendo sodio, potasio, cloruro, bicarbonato, BUN, albúmina, glucosa, creatinina, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, pruebas de función hepática (AST/SGOT, ALT/SGPT, LDH) y panel de lípídos > análisis de orina de rutina mediante un dispositivo en varilla (pH, gravedad especifica, glucosa, proteina, cetonas, nitritos, leucocito esterasa y urobilinógeno) • repetir la prueba de estimulación por ACTH · revisar el último diario de ingesta de alimento 3 veces al día • completar cada 24 horas el registro del diario de alimento y registrar los hallazgos • no dispensar el diario adicional de ingesta de comida o el fármaco de estudio · programa de seguimiento a los 30 días 7.1.12 Seguimiento a los 30 días (visita de término del estudio) • peso en la misma báscula utilizada para una línea basal; sujeto en ropa de calle y sin zapatos · completar la evaluación de calidad de vida BACRI • revisar el estado de cualesquiera eventos adversos en el proceso en la última visita clínica (semana 12) y evaluar para cualesquiera eventos novedosos adversos importantes 8.0 Estadísticas 8.1 Plan estadístico 8.1.1 Análisis de punto terminal primario El punto terminal primario es el cambio en peso corporal a partir de la línea basal. El objetivo principal para este estudio piloto es explorar la relación de ganancia de peso en comparación con los intervalos de tiempo; por lo tanto, solamente se llevaron a cabo análisis exploratorios. Para la ganancia de peso, también se llevará a cabo un análisis de "área bajo la curva" para evaluar la diferencia general en el efecto de las dos terapias durante las primeras 12 semanas. Cada medición se proveerá con las estadísticas de resumen apropiadas. Las diferencias del tratamiento serán estimadas y 95% se proveerán los intervalos de confianza. Las observaciones individuales faltantes serán interpoladas basándose en los valores previos y subsecuentes. 8.1.2 Análisis de punto terminal secundario Para los análisis de los puntos terminales secundarios, se proveerá cada variable con las estadísticas de resumen apropiadas. Se explorarán los cambios a partir de la línea basal para los puntos terminales secundarios por el grupo de tratamiento. Las diferencias en el tratamiento serán estimadas y se proveerá los intervalos de confianza 95%. Sin embargo, debido a la naturaleza exploratoria del análisis, las observaciones individuales faltantes serán interpoladas basándose en los valores previos y subsecuentes. El análisis de seguridad incluirá la incidencia de eventos adversos codificados utilizando el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), versión 6.0 y ser reportada mediante el término preferido y grupo de tratamiento. Se utilizarán las estadísticas descriptivas para los datos de laboratorio clínico y los datos de signos vitales. Se presentan las anormalidades en datos no numéricos (por ejemplo, resultados del examen físico) en forma de lista. 8.1.3 Poblaciones de estudio Las poblaciones de estudio que se pretenden para el análisis serán definidas como sigue: intento a prueba, por protocolo y segura. 8.1.3.1 Intento a prueba La población intento a prueba consistirá de todos los sujetos al azar a los que se les dispensó medicación y tuvieron al menos una visita posterior al azar. Los sujetos serán analizados mediante el tratamiento asignado. Los análisis del punto terminal primario se llevarán a cabo en las poblaciones de intento a prueba y Por- protocolo 8.1.3.2 Por-Protocolo La población Por-Protocolo (evaluable) incluirá todos los sujetos que completan los requerimientos del estudio con no más de la ausencia de una visita y sin violaciones mayores al protocolo. 8.1.3.3 Población segura La población segura consistirá de todos los sujetos que recibieron al menos una dosis del medicamento de estudio y se analizarán de conformidad con tratamiento real recibido en lugar de con el tratamiento asignado. 8.1.4 Análisis planeado 8.1.4.1 Disposición del paciente Se provee una descripción detallada de la disposición del paciente e incluirá: • un resumen de las fechas en que el paciente descontinuó • un resumen de las fechas del estado de calificación general de todos los pacientes • una cuenta de todas las violaciones identificadas al protocolo Todos los pacientes al azar que entraron en este estudio serán considerados para el resumen. Se especificará el número de pacientes que no califican para el análisis, que murieron, o que descontinuaron antes del inicio del tratamiento. Los pacientes que descontinuaron debido a la falta de efecto del tratamiento serán considerados como fallas en el tratamiento. 8.1 .4.2 Características del paciente Las características del paciente incluirán un resumen de las siguientes: • Demografía del paciente · Línea basal de las características de la enfermedad • Historia médica • Medicaciones previas • Fármacos concomitantes Otras características del paciente serán resumidas como se considere apropiado. 8. .4.3 Análisis de seguridad Los eventos adversos serán codificados utilizando MedDRA, versión 6.0. La frecuencia de AEs se calculará para cada clase del órgano del sistema y el término preferido por grupo de tratamiento. Se resumirá el número de pacientes y la proporción que reporta cada AE. La severidad de AE y la relación con el medicamento de estudio se resumirá para cada clase del órgano del sistema y término preferido por grupo de tratamiento. Estadísticas descriptivas (número de observaciones, media, desviación estándar, valores mínimos, medios y máximos) se calcularán para las pruebas de laboratorio clínico (hematología, química del suero y análisis de orina) en las visitas aplicables. Los signos vitales (presión sanguínea sistólica y diastólica, y pulso) y resultados del examen físico serán resumidos por el grupo de tratamiento utilizando las estadísticas descriptivas apropiadas. Se resumirán las variables continuas utilizando el número de observaciones, media, desviación estándar, a valores mínimos, medios, y máximos. Los valores categóricos serán resumidos utilizando el número de observaciones y los porcentajes. El retiro a partir del estudio se resumirá por grupo de tratamiento. Los detalles adicionales con respecto a los análisis pretendidos se proveen en el plan de análisis estadístico. 8.2 Determinación del tamaño de la muestra Este es un estudio exploratorio; por lo tanto, el tamaño de la muestra no fue restringido después de los números enrolados requeridos para lograr un número estadístico adecuado. 9.0 Eventos adversos 9.1 Definiciones del evento adverso Un evento adverso (AE) es cualquier ocurrencia de un evento médico no deseable reportado en sujeto enrolado en una investigación clínica que no necesariamente tiene una causa relacionada con el tratamiento del estudio. Por lo tanto un evento adverso puede ser cualquier signo desfavorable y no pretendido (incluyendo un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma, enfermedad o exacerbación de una condición preexistente temporalmente asociada con el uso de un producto medicinal (de investigación)) (ICH Guidance E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting, octubre 1994) Cada AE requiere una descripción completa y extensa incluyendo la fecha de inicio y las acciones correctivas tomadas. Adicionalmente, se debe reportar la intensidad del AE y su relación con el producto de investigación, así como su resultado. Con el objeto de evitar prejuicios en la inducción de los AEs, a los sujetos se les debe preguntar, con una pregunta que no produzca una tendencia, tal como Cómo se siente?' también es importante que la pregunta al sujeto no sea una pregunta que dirija acerca de los cambios en su salud o el uso médico concomitante desde su última visita. Esta información se debe recolectar antes del término de la evaluación en todas las visitas de estudio. Además, se debe reportar cualesquiera síntomas/condiciones durante las evaluaciones que se consideren clínicamente significativas por el investigador. Todos los AEs (relacionados y no relacionados, severos y no severos) serán registrados desde el intervalo empezando con el momento en que se firma el consentimiento informado hasta 30 días después del término de la exposición al tratamiento. Todos los AEs se deben registrar como sea apropiado en las páginas AE en la Case Report Form (CRF) y en los documentos fuente. Siempre que sea posible, se debe registrar un diagnóstico más que una lista de síntomas. Si no se ha realizado un diagnóstico, entonces cada síntoma debe ser listado individualmente. Todos los AEs serán seguidos hasta que se alcance uno de los siguientes estatutos: 1 ) el evento se resolvió (definido como que la salud del sujeto ha regresado a su estado de línea basal o todas las variables han regresado a normal); 2) el evento se estabilizó o se designó como una condición crónica (el investigador no espera ninguna mejoría adicional o empeoramiento del evento); o 3) el evento se explicó de otra manera sin importar si el sujeto aún está participando en el estudio. Siempre que sea apropiado, se llevarán a cabo pruebas médicas y exámenes para documentar la resolución del evento(s). 9.2 Reporte de la intensidad del evento adverso En general, la intensidad de un AE particular se reporta como la experiencia de peor intensidad por el sujeto durante el curso del evento. Sin embargo, el empeoramiento de los eventos de pre-tratamiento después del inicio del producto de investigación o un incremento en la severidad de un evento adverso post- tratamiento previamente reportado ser debe registrar como un nuevo AEs. Por~ejemplo, si un~ sujeto experimenta hipertensión moderada al inicio del estudio (antes de la dosificación de del producto de investigación) y la hipertensión se vuelve severa y más frecuente después de que el producto de investigación ha sido administrado, se registrará un nuevo AE de hipertensión severa (con la fecha de inicio apropiada indicando el cambio en la severidad) en el CRF apropiado. De manera similar, sin un evento adverso se identifica inicialmente como moderado y luego se incrementa en severidad durante el estudio, se debe registrar un evento adverso adicional para documentar el cambio en la severidad. La evaluación médica de la intensidad será determinada mediante el uso de las siguientes definiciones: leve: el AE se tolera fácilmente y no interfiere con la actividad usual. Moderado: El AE interfiere con la actividad diaria, pero el sujeto aún es capaz de funcionar. Severo; El AE es incapacitante y en sujeto es incapaz de trabajar o de completar su actividad usual. 9.3 Reporte de relaciones de eventos adversos para estudiar el fármaco El investigador debe hacer la determinación de la relación entre el evento y el producto de investigación para cada AE. El investigador debe decidir si, a su juicio médico, existe una posibilidad razonable de que el evento pueda haber sido ocasionado por el producto de investigación. Si no existen razones válidas para sugerir una relación, entonces el AE debe ser clasificado como "no relacionado". De otra manera, si existe cualquier razón válida, incluso si no ha sido determinada o ensayada, para sospechar de una posible relación causa y efecto entre el producto de investigación y la ocurrencia del AE, entonces el AE debe ser considerado "relacionado". No relacionado: el evento se puede explicar fácilmente por otros factores tales como la condición médica subyacente del sujeto, terapia concomitante o accidente y no existe una relación temporal evidente entre el producto de investigación y el evento. Posiblemente relacionado: puede existir cierta relación temporal entre el evento y la administración del producto de investigación pero permanece cierta ambigüedad como la causa. Probabilidad relacionada: la relación temporal entre el evento y la administración del producto de investigación es evidente, y/o sigue un patrón de respuesta conocido o sospechado para ese producto, y el evento no se puede explicar por la condición médica del sujeto, otras terapias o accidente. Si la relación causal entre un AE y el producto de investigación se determina como 'posible' o 'probable' el evento será considerado como relacionado con el producto de investigación para los propósitos de reporte regulador. 9.4 Notificación acerca de eventos adversos severos o inesperados Un evento adverso severo (SAE) es cualquier ocurrencia médica desagradable (ya sea que se considere relacionada con el producto de investigación o no) que a cualquier dosis: • resulta en muerte • en amenaza de la vida NOTA: El término "amenaza de la vida" en la definición de "severo" se refiere a un evento en el cual el paciente está en riesgo de muerte en el momento del evento; no se refiere a un evento en el cual hipotéticamente se pueda ocasionar la muerte si fuera más severo. • requiere hospitalización del paciente o prolongación de la hospitalización existente • resulta en discapacidad/incapacidad persistente o significativa • es un defecto congénito anormal/de nacimiento El juicio médico y científico se debe ejercitar para decidir si se debe realizar un reporte apropiado en otras situaciones. Los eventos médicos importantes que pueden no ser inmediatamente amenazantes de la vida o que resultan en muerte u hospitalización pero que pueden poner en riesgo al paciente o pueden requerir intervención para prevenir uno de los otros resultados listados en la definición anterior deben ser considerados para el reporte rápido. Estos también deben ser considerados usualmente como importantes. Todos los SAEs (relacionados y no relacionados) serán registrados a partir del tiempo en que el consentimiento informado se firma hasta 30 días después del término de la exposición al tratamiento. Cualesquiera SAEs considerados posiblemente probablemente relacionados con el producto de investigación y descubiertos por el investigador en cualquier intervalo después del estudio se deben reportar. Todos los SAEs se deben reportar el día de la primera noticia del evento. El investigador debe completar, firma y anotar la fecha en las páginas SAE, verificar la precisión de la información registrada en las páginas SAE con los documentos fuente correspondientes, y enviar una copia (por fax) a la oficina de Quintiles Pharmacovigilance utilizando los números de contacto sin cobro mencionados en el cuadro continuación. El grupo de Quintiles Pharmacovigilance se puede contactar directamente por teléfono a partir de las 8:00 AM hasta las 5:00 PM (GMT); sin embargo, los reportes en fax se pueden enviar en cualquier momento.
Como mínimo, se deben proveer el nombre del evento adverso, el nombre de la persona que realiza el reporte, el nombre del producto de investigación sospechoso, y los identificadores del paciente, y una descripción del evento. La evaluación preliminar del investigador con respecto a la causalidad se debe proveer en el momento del reporte inicial. La información de seguimiento adicional, si se requiere o está disponible, se debe enviar por fax a Quintiles Pharmacovigilance un día laboral. Esto se debe completar con una forma de seguimiento SAE y se debe colocar con el original en la sección apropiada del archivo de estudio CRF. Se solicita que el investigador discuta con el monitor médico de Quintiles cualesquiera AEs con respecto al tema del nivel de reporte en caso de que esté poco claro o haya dudas. Par Pharmaceutical (o designado) es responsable de notificar a las autoridades reguladoras relevantes de los eventos severos adversos. Adicionalmente, algunos eventos pueden requerir un reporte inmediato para las autoridades reguladoras locales relevantes de conformidad con los requerimientos locales. Es la responsabilidad el investigador principal notificar a Institutional Review Board (IRB), Independent Ethics Committee (IEC) o a la autoridad reguladora local relevante de todos los SAEs que se presentan en su sitio. Los investigadores también serán notificados de todos los eventos inesperados, severos, relacionados con el fármaco (7/15-Day Safety Reports) que se presentan en otros sitios durante el estudio. Cada sitio es responsable de notificar su IRB, IEC o autoridad regulador local relevante de estos SAEs adicionales. 9.5 Notificación de eventos adversos de interés El patrocinador ha identificado ciertos eventos adversos de interés que deben ser reportados a Quintiles Pharmacovigilance de la misma manera y marco de tiempo que se especificó previamente Sección para reporte de eventos adversos severos. Como se mencionó previamente, se han presentado de manera rara diabetes mellitus de novo e hipoadrenalismo en los sujetos en estado estresado y no estresado que habían recibido acetato de raegestrol. Investigador debe observar o sospechar cualesquiera de estos eventos, los reportes se deben realizar rápidamente al patrocinador vía Quintiles Pharmacovigilance siguiendo los mismos mecanismos reportados como para SAEs. Además, cualquier embarazo identificado en este estudio se debe seguir hasta su término y cualesquiera anormalidades fetales detectadas se deben reportar por los mismos mecanismos de reporte rápido. Cualquier sujeto que se embaraza durante el estudio debe ser descontinuado del estudio pero seguido hasta el partoo término del embarazo. 10.0 Procedimientos de emergencia 10.1 Contacto del Patrocinador de emergencia En el caso de un emergencia, se debe contactar al monitor médico responsable del estudio. La información de contacto para el monitor médico responsable se exhibe a continuación: Richard Levine, D Quintiles Medical Advisor 1801 Rockville Pike, Suite 300 Rockville, MD 20852 tel. de oficina: (301) 272-3224 teléfono móvil: (301 ) 266-0132 (24 horas) Fax: (301) 272-2153 Email:RichardXevine@quintiles.com 10.2 Identificación de emergencia del medicamento de estudio Este es un estudio abierto-marcado; por lo tanto, la identificación de emergencia del medicamento de estudio no es aplicable. 10.3 Tratamiento de emergencia 10.3.1 Sobredosis Se esperan efectos laterales no severos o inesperados a partir de estudios que incluyen la suspensión oral de acetato de megestrol (Megace®) administrado en dosis tan altas como 1200 mg/dia. El acetato de megestrol no ha sido evaluado para diálisis; sin embargo, debido a su baja solubilidad, se postula que la diálisis no podría ser un medio efectivo para el tratamiento de la sobredosis.21 10.4 Guia para el investigador con respecto a la posibilidad de insuficiencia adrenal La actividad glucocorticoide de la suspensión oral de Megace® no se ha evaluado completamente. Los casos clínicos de diabetes mellitus de novo, exacerbación de la diabetes mellitus pre- existente, y síndrome de Gushing se han reportado en asociación con el uso crónico de Megace®. Además, los casos clínicos de insuficiencia adrenal en los estados de estrés y no estrés han sido observados en pacientes que reciben o a los que recientemente son retirados de la terapia crónica con Megace®. Además, la prueba de estimulación con adrenocorticotropina (ACTH) ha revelado la frecuente ocurrencia de supresión asintomática del eje hipotalámico-pituitaria-adrenal en dichos pacientes.21 Finalmente, existen reportes en la literatura de estos eventos ocurriendo en sujetos dentro de las primeras semanas de terapia con Megace®.22 Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de insuficiencia adrenal en el diagnóstico diferencial cuando los pacientes que reciben o que recientemente han sido retirados de cualquier forma de terapia con acetato de megestrol (NCD o Megace®) presentan síntomas y/o signos que sugieren hopoadrenalismo (por ejemplo, hipotensión, náusea, vómito, vértigo o debilidad) en cualquier estado estresado o no estresado. La evaluación del laboratorio para descartar insuficiencia adrenal y la consideración del tratamiento con dosis de reemplazo o de estrés de un glucocorticoide de acción rápida se recomienda para dichos pacientes. La incapacidad de reconocer la supresión del eje hipotalámico-pituitaria-adrenal puede resultar, en ciertos casos, en muerte. Finalmente, durante los períodos de estrés o enfermedad interrecurrente severa (por ejemplo, cirugía o infección severa) en los pacientes que reciben o que recientemente han sido retirados de cualquier forma de terapia de acetato de megestrol, se debe considerar el uso de terapia empírica con una dosis de estrés de un glucocorticoide de acción rápida. Si, en cualquier momento durante el estudio un paciente manifesta síntomas, que sugieren insuficiencia adrenal, y la evaluación subsecuente del laboratorio revela un nivel de cortisol en suero significativamente bajo (<10 ug/dL) y/o un nivel de cortisol estimulado por suero (<18 µg dL) 30 minutos después de la administración de ACTH, el paciente debe ser retirado del estudio y se debe descontinuar el medicamento de estudio. Estos pacientes sintomáticos deben ser tratados con reemplazos apropiados o dosis de estrés de terapia de glucocorticoide (puesto que los pacientes sintomáticos que manifestan insuficiencia adrenal clínica al término del estudio o después del retiro de la terapia de acetato de megestrol). Además, al término del estudio (cuando se ha programado que se realice la evaluación de estimulación de ACTH dirigida por el protocolo), si se observa un nivel basal en suero de cortisol anormal (típicamente acompañado por un cortisol en suero estimulado de manera normal) en un paciente asintomático, también se debe instituir la terapia de reemplazo de glucocorticoide. En cualquier caso anteriormente descrito, se deben llevar a cabo las pruebas de estimulación serial con ACTH a intervalos apropiados. Cuando el nivel basal de cortisol en suero excede los 10ug/dl_, se pueden descontinuar la terapia de mantenimiento diario. Sin embargo, hasta que el nivel de cortisol estimulado por suero exceda 18 ug/dL, la terapia lipídica con dosis de estrés de un glucocorticoide de acción rápida se debe proveer durante el estrés o la enfermedad intercurrente severa y el paciente debe portar un identificador de tarjeta en su billetera debido al potencial de insuficiencia adrenal. 1 1.0 Etica 1 1 .1 Junta de revisión institucional o comité de ética independiente El investigador someterá el protocolo y el consentimiento informado para la junta de revisión institucional o comités de ética institucional - the Institutional Review Board o Institutional Ethics Committee (IRB/DEC) responsables de llevar a cabo los ensayos en humano. Además, el investigador está de acuerdo en proveer a Par (o designado) la documentación de la aprobación del protocolo y del documento de consentimiento informado por la junta de revisión ética - ethical review board (ERB/IEC) antes del inicio del estudio en el sitio de investigación. Cualquier miembro de la junta de revisión ética que esté afiliado directamente con éste estudio como un investigador o como personal del sitio debe abstenerse de votar en la junta de revisión ética sobre la aprobación del protocolo. La junta de revisión ética recibirá el protocolo y cualquier enmienda subsecuente al estudio antes de la implementación. Mínimamente, el investigador suministrará los siguientes documentos al IRB/IEC para su revisión y aprobación: · el protocolo aprobado por Par (o designado) • cualesquiera enmiendas elaboradas al protocolo después de la aprobación del original • la información del investigador actual, marca del empaque y cualesquiera actualizaciones elaboradas a estos documentos durante el curso del estudio • el documento de consentimiento informado El investigador enviará la documentación escrita de la aprobación IRB/BEC a Par (o designado) antes de el envío de cualesquiera medicaciones del estudio. El investigador también responsable de notificar a ERB/IEC en tiempo y manera de cualesquiera eventos adversos severos (SAEs) reportados por los sujetos enrolados así como cualquier comunicación subyacente de Par (o designado) al investigador aconsejando al investigador de SAEs reportar los otros sitios. 1 1.2 Conducta ética del estudio Se espera que el investigador principal lleve a cabo el estudio de conformidad con los principios éticos que tienen su origen en la declaración de Helsinki y de manera consistente con la buena práctica clínica - Good Clinical Practice (GCP), así como la adhesión a las guías reguladoras locales local y federales. 1 1.3 Información al sujeto y consentimiento informado El investigador es responsable de asegurar que el paciente entiende los riesgos y beneficios de participar en el estudio. Esto incluye la respuesta de cualesquiera preguntas que el paciente tiene a lo largo del estudio y compartió cualquier información nueva que sea relevante para que el paciente desee continuar con su participación en el ensayo de manera controlada. El documento de consentimiento informado será utilizado para explicar los riesgos y beneficios de la participación en el estudio al paciente en términos simples antes de que el paciente se enrole en el estudio. Además, el consentimiento informado documenta que el paciente está satisfecho con su entendimiento de los riesgos y beneficios de participar en el estudio y desea participar en el estudio. El consentimiento informado también debe aclarar los riesgos del sujeto a la privacidad en relación con la protección de la información de la salud personal como un objetivo de la investigación. El investigador es responsable de asegurar que el consentimiento informado dado a cada paciente o representante legal se apruebe por la IRB/CEC y sea específico de este estudio. Esta responsabilidad incluye la obtención de las firmas apropiadas y fechas del documento de consentimiento informado antes de llevar a cabo cualquier procedimiento de protocolo, incluyendo registro, y antes de la administración del fármaco del estudio. 1 1.4 Enmiendas al protocolo Cualesquiera enmiendas al protocolo deben ser aprobadas por Par (o designado) y el responsable de DRB/IEC en el sitio de la investigación antes de llevar a cabo cualquier cambio al protocolo. 12.0 Administración del estudio 12.1 Monitoreo clínico Con el objeto de asegurar la calidad de los datos, el investigador principal está de acuerdo en permitir que los representantes de Par (o designado) revisen periódicamente los documentos del estudio, audite los datos clínicos recolectados durante la realización del ensayo, y revise la documentación fuente y los registros de contabilidad del fármaco de conformidad con las guías GCP. En monitoreo clínico también puede incluir autoridades reguladoras si se indica. El personal de monitoreo, se atiende al secreto profesional, no exhibirá ninguna información protegida de la salud o información de la medicación personal fuera de cumplir con sus responsabilidades para asegurar la integridad de los datos. 12.2 Aseguramiento de la calidad de los datos Los métodos de aseguramiento de la calidad ser utilizados para asegurar la calidad e integridad de los datos. Estos métodos incluyen las siguientes actividades asociadas con la realización del estudio: • provee material instruccional a los sitios estudio, como sea apropiado • patrocinar una sesión de entrenamiento inicial para instruir a los investigadores y coordinadores del estudio. Esta sesión proporcionará instrucción con respecto al protocolo, el llenado de las CRFs, y los procedimientos de estudio. • elaboración de visitas periódicas al sitio de estudio • estar disponible para consulta y permanece en contacto con el personal del sitio de estudio por correo, teléfono, y/o fax Además, las prácticas de aseguramiento de la calidad de los datos incluirán prácticas estandarizadas de conformidad con the Standard Operating Procedures de the Data Management team at Quintiles, Inc. (el responsable del contrato de la organización de la investigación) incluyendo, pero no limitados a los siguientes: la realización de auditorías periódicas de los datos en los sitios clínicos en contra de los documentos fuente, el ingreso doble de datos (u otros métodos de duplicación de verificación), las auditorías periódicas de la serie de datos electrónicos de los datos clínicos en contra de las Case Report Forms, cotejo de los datos en los programas para inconsistencies y resolución de búsquedas de datos relevantes y aclaraciones antes de asegurar la base de datos. Los datos de laboratorio electrónicamente centralizados serán almacenados en la instalación de laboratorio central y transferidos al equipo de manejo de datos en el momento adecuado. 12.3 Retención de los registros de estudio 12.3.1 Formas de reporte de los casos Las formas de reporte de los casos (Case Report Forms -CRFs) serán abastecidas por Quintiles y deben ser manejadas de conformidad con instrucciones del personal de Quintiles. El investigador es responsable de mantener los documentos fuente y CRFs adecuados y precisos. Las CRFs han sido designadas para registrar todas las observaciones y otros datos pertinentes a la investigación clínica y se deben llenar completamente por el investigador (o designado representante del sitio de estudio). Todas las CRFs se deben completar de manera limpia, legible para asegurar la interpretación precisa de los datos. Se deben utilizar plumas con punta tipo bolígrafo para asegurar la claridad de las copias reproducidas de todas las CRFs. Los registros incorrectos deben ser cruzados con una línea sencilla. Las correcciones se deben realizar de manera adyacente al artículo que va a ser alterado, al colocar las iniciales y fechado con la razón de corrección si es necesaria, por un miembro autorizado del equipo del sitio de investigación (por ejemplo, investigador o designado). La sobre-escritura de esta información o el uso del fluido corrector líquido no se permite. Las CRFs son revisadas, firmadas y fechadas por el investigador. Una vez que el monitor médico ha verificado los contenidos de las páginas CRF completadas en contra de los datos fuente, se colectarán las páginas duplicadas y serán enviadas a Quintiles para el registro de los datos. Las búsquedas de datos se pueden generar si los datos no están claros o son contradictorios; estas búsquedas deben ser dirigidas por el investigador. 12.3.2 Registro, y retención de los datos fuente Los datos fuente colectados durante este estudio incluirán, pero no se restringen a: los archivos médicos del sujeto, diarios del sujeto, reportes originales de laboratorio, o cualesquiera otros registros médicos generados durante el tiempo en qué se lleva a cabo el estudio. Todos los datos clínicos registrados en la CRF también se deben registrar en las notas médicas del sujeto. El monitor (auditores, DEC TRB o inspectores reguladores) verificarán los ingresos de las CRF en contra de los documentos fuente. La forma de consentimiento incluirá una declaración en la cual los sujetos permiten que el monitor/auditor/inspector de IEC/IRB o autoridad reguladora tenga acceso a los datos fuente (por ejemplo, archivo médicos del sujeto, libros de citas, reportes originales de laboratorio, rayos X, etc.) cuya información sustancial se registra en las formas de reporte de caso. Como se describe en las guías ICH GCP, 'documentos esenciales', incluyen documentos fuente CRFs, documentos fuente, formas de consentimiento, resultados de las pruebas de laboratorio, y registros de la medicación de la invención. Estos registros se deben resguardar por el investigador hasta: 1) al menos 2 años después de la última aprobación de una aplicación de comercialización en una región ICH y no existen aplicaciones pendientes o no se contemplan aplicaciones para comercialización en una región ICH o 2) tienen al menos 2 años de lapso de que termina el estudio de desarrollo clínico del producto de investigación. Estos documentos deben ser resguardados por un periodo más largo, sin embargo, si se requiere por los requerimientos reguladores aplicables o por un acuerdo con Par. El investigador debe obtener permiso escrito de Par antes de la destrucción de cualquier documento del estudio. Estos registros estarán disponibles en momentos razonables para la inspección y duplicación, si se requiere, por un representante adecuadamente de the United States Food and Drug Administration de conformidad con 21 CFR 312.68 u otras autoridades reguladoras. 12.3.3 Contabilidad del fármaco del estudio Todos los fármacos del estudio requeridos para el término de este estudio serán provistos por Par (o designado). El recipiente recibirá el fármaco indicando el contenido del envío y la condición. Los envíos dañados serán reemplazados. Se mantendrán los registros precisos de todos los fármacos de estudio dispensados, utilizados y regresados. 12.4 Confidencialidad Los datos recolectados durante este estudio se puede utilizar para mantener el desarrollo, registro o comercialización de la formulación en suspensión oral de acetato de megestrol NCD. Todos los datos recolectados durante el estudio serán controlados por Par (o designado) y estarán protegidos por todas las leyes de protección de datos relevantes y regulaciones de conformidad con los estándares de los países participantes. Después de que los sujetos han consentido en fomar parte del estudio, se revisarán sus registros médicos y los datos recolectado durante el estudio por representantes de Par (o designado) para confirmar que los datos recolectados son precisos para analizar los resultados. Estos registros y datos resultantes adicionalmente pueden ser revisados por los auditores, partes comercialmente interesadas o por autoridades reguladoras. Sin embargo, el nombre del sujeto, no será revelado fuera de sitio del estudio. Los datos del sujeto, fuera de los registros fuente del sitio de investigación, solamente serán identificados por un número sujeto único. El manejo de la confidencialidad de los datos de estudio estará de acuerdo con las guias establecidas por los estándares de los países participantes tales como the Health Insurance Portabílity y Accountability Act de 1996 (HIPAA), Final Rule, publicada el 17 de agosto, 2000 para sitios en los Estados Unidos. 12.5 Póliza de publicación Todos los manuscritos, resúmenes u otros modos de presentación que se generan a partir de los resultados de este estudio se deben revisar el aprobar en escrito por Par, antes de ser sometidos. La revisión tiene el objetivo de proteger la información de patente preexistente de Par y los intereses comerciales. La información adicional con respecto a las publicaciones debe ser manejada de conformidad con lo firmado entre cada centro individual y PAR. El investigador someterá cualquier publicación propuesta con relación a o que se refiere a los resultados de este estudio a Par para revisión al menos sesenta (60) días antes de la fecha propuesta de registro para publicación. Par completará esta revisión de la publicación propuesta dentro de los sesenta (60) días después de recibida y, dependiendo de la respuesta escrita de Par, la publicación propuesta será retrasada por sesenta (60) días adicionales para permitir que Par asegure la protección de la propiedad intelectual adecuada de la información confidencial que podría ser afectada por la publicación propuesta. Ninguna publicación de la información confidencial se debe realizar sin el consentimiento escrito previo de Par. Ninguna publicación se debe realizar antes del término del estudio de múltiples sitios. Si no se ha realizado una publicación de múltiples sitios por los seis (6) meses después del término de este estudio, el investigador puede publicar de conformidad con los términos del acuerdo del investigador firmado entre el investigador y Par. El consentimiento escrito de Par para que el investigador publique los datos a partir de este estudio no será impedido de manera irrazonable. El contenido de la publicación, ya sea escrito u oral, será proporcionado a Par para permitir el tiempo suficiente para considerar algún comentario. El objetivo de esta póliza es asegurar la consistencia entre los datos sometidos a las autoridades reguladoras y aquellos que aparecen en la publicación. 13.0 Firma(s) del investiqador(es) He leído este protocolo farmacéutico Par Pharmaceutical No.
PAR-002: Título: A Randomized, Open-labeled, Pilot Study Comparing Weight Gain in Adults with AIDS-related Wasting Given Either Megestrol Acétate NCD® Formulation Oral Suspensión or Megestrol Acétate Oral Suspensión (Megace®). -Estudio piloto al azar, abierto-marcado, que compara la ganancia de peso en adultos con agotamiento relacionado con SIDA a los que se les proporciona ya sea acetato de megestrol NCD® formulación oral en suspensión o una formulación oral de acetato de megestrol (Megace®). He discutido de manera extensa los objetivos de este ensayo y los contenidos de este protocolo con el representante del patrocinador (Par Pharmaceutical). Entiendo que la información en este protocolo es confidencial y no debe de cuidarse, de otra manera que aquélla directamente incluida en la ejecución de la revisión ética del estudio, sin autorización escrita de Par. Sin embargo, es permisible proveer información a un sujeto con el objeto de obtener su consentimiento una vez que se ha obtenido la aprobación por IRB/IEC.
Estoy de acuerdo en llevar a cabo este ensayo de conformidad con este protocolo y cumplir con sus requerimientos, sujeto a consideraciones y guias éticas y de seguridad, y para conducir el ensayo de conformidad con las guías ICH en GCP y con los requerimientos reguladores aplicables. Entiendo que Par puede decidir suspender o terminar prematuramente el ensayo en cualquier momento por cualquier razón; dicha decisión me será comunicada por escrito. Contrariamente, si decido retirarme de la ejecución del ensayo comunicaré mi intención inmediatamente por escrito a Par. Firma del investigador: Fecha: Nombre y título del Investigator: Sitio de la investigación: Dirección del investigador: 14.0 Referencias 1. Centers for Disease Control and Prevention. 1993 Revised classification system for HIV infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescents and adults. MMWR 1992; 41 (RR-17): 1-19 2. Coodley GO, Loveless MO, Merrill TM. The HIV Wasting Syndrome; a review. J Acquir Immune Defic Syndr. 1994; 7: 681 -694 3. Ott M, Lembcke B, Fischer H, Jager R, Polat H, Geier H, et la. Early changes of body composition in human immunodeficiency virus-infected patients; tetrapolar body impedance analysis indicates significant malnutrition.
Am J Clin Nutr 1992; 15-19. 4. Tang AM. Weight loss, wasting, and survival in HlV-positive patients: current strategies. AIDS Read. 2003; 13(12 Suppl): S23-27. 5. Wheeler DA. Weight loss and disease progression in HIV infection. AIDS Read. 1999; 9 (5): 347-353. 6. Tang AM, Forrester J, Spiegelman D, Knox TA, Tchetgen E, Gorbach S. Weight loss and survival in HlV-positive patients in the era of highiy active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Def Syndr. 2002: 31 (2): 230-236. 7. Wanke CA, Silva M, Knox TA, Forrester J, Speigelman D, Gorbach SL. Weight loss and wasting remain common complications in individuáis infected with human immunodeficiency virus in the era of highiy active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis. 2000; 31 : 803-805. 8. Grunfeld C, Pang M, Shimizu L, et al. Resting energy expenditure, calorie intake and short term weight change in immunodeficiency virus infection and acquired immunodeficiency syndrome. Am J Clin Nutr. 1992; 55: 455-460. 9. McCallan DC, Nobel C, Baldwin C et al. Calorie expenditure and wasting in human immunodeficiency virus infection. New Engl J Med 1995; 333: 83-88. 10. Hellerstein MK, Gruunfeld C, Wu K, et al. Increased de novo hepatic lipogenesis in human immunodeficiency virus infection. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: 559-565. 1 1 . Mulligan K, Grunfeld C, Hellerstein MK et al. Anabolic effects de recombinant human growth hormone in patients with wasting associated human immunodeficiency virus infection. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 956-962. 12. Dibbs AS, Dempsey MA, Ladenson PW, Polk BF. Endocrine disorders in men infected with human immunodeficiency virus. Am J Med 1988, 84: 61 1-616. 13. Corcoran C, Grinspoon S. Treatments for wasting in patients with acquired immunodeficiency syndrome. New Engl J Med 1999; 340: 1740-1750. 14. McEvoy GK, ed. AHFS Drug Information® 2001 , American Society of Health-System Pharmacists, Betesda, MD. Published by the American Society de Health-System Pharmacists; 2001 : 1050-1052. 15. Loprinzi C, Kugler JW, Sloan JA, Malliard JA, Krook JE, Wilwerding MB, et at. Randomized comparison of megestrol acétate versus dexamethasone versus fluomesterone for the treatment of cáncer anorexia/cachexia. J Clin Oncol 1999; 17 (10): 3299-3306. 16. Jatoi A, Windschitl HE, Loprinzi CL, Sloan JA, Dakhil SR, Mailliard JA, et at. Dronabinol versus megestrol acétate versus combination therapy for cancer-associated anorexia: a North Central Cáncer Treatment Group Study. J Clin Oncol 2002; 20 (2): 567-573. 17. Aisner J, Parnés H, Tait N, Hickman M, Forrest A, Greco FA, Tchekmedyian NS. Appetite stimulation and weight gain with megestrol acétate. Sem Oncol 1990: 17 (6): 2-7. 18. Oster MH, Enders SR, Samuels SJ, Cone LA, Hooton TM, Browden HP, Flynn NM. Megestrol acétate in patients with AIDS and cachexia. Ann Intern Med 1994, 121 (6): 400- 408. 19. Von Roenn JH, Armstrong D, Kotler DP, Conn DL, Klimas NG, Tchekmedyian NS, et at. Megestrol acétate in patients with AIDS-related cachexia. Ann Intern Med 1994; 121 (6): 393-399. 20. Tchekmedyian NS. Hickman M, Heber D. Treatment of anorexia and weight loss with megestrol acétate in patients with cáncer or acquired immunodeficiency syndrome. Sem Oncol 1991 ; 18(1 Suppl 2): 35-42. 21 . Megace® Oral Suspensión (megestrol acétate) Product Labeling. Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ, Revisado 2002. 22. Mann M, Koller E, Murgo A, Malozowski S, Bacsanyi J, Leinung M. Glucocorticoids activity of megestrol. A summary of Food and Drug Administration experience and review of the literature. Arch Intern Med 1997; 157 (15): 1651-1656.
Apéndice A: tablas metropolitanas de altura y peso Tabla 1 Tablas metropolitanas de altura y peso para hombres y mujeres 1 De conformidad con sus estructuras óseas, edades 25-59 Mujeres Pesos en kg (con ropa interior)* Tabla 1 Tablas metropolitanas de altura y peso para hombres y mujeres 1 De conformidad con sus estructuras óseas, edades 25-59 Hombres Pesos en kg (con ropa interior)* Apéndice B: escasa de clasificación de la depresión de Hamilton Estas preguntas son representativas de las cuestiones preguntadas en la guía de entrevista estructural GRTO-HAMD-17 (GRTO-HAMD-17 Structured Interview Guide). Por favor refiérase a la guía de entrevista estructurada GWD-HAMD-17 en los procedimientos de estudio para información específica con respecto a la evaluación. Nombre del paciente (o identificador del estudio) Fecha de la evaluación Para cada artículo, escriba el número correcto en la linea contigua al articulo. (Solamente una respuesta por articulo) 1 . Humor deprimido (tristeza, desesperanza, desválido, sin valor) 0= ausencia 1 = estos estados de los sentimientos solamente se indican en el cuestionario 2= estos estados de los sentimientos se reportan espontáneamente de manera total 3= comunica estados de los sentimientos de manera no verbal, a través de la expresión facial, postura, voz y tendencia a llorar 4= el paciente reporta virtualmente solamente estos estados de sentimientos en su comunicación verbal espontánea y no verbal 2. Sentimientos de culpa 0= ausente 1 = autorecirminación, siente que ha desilusionado a la gente 2= ideas de culpa o remordimientos de errores pasados o actos pecaminosos 3= la enfermedad actual es un castigo. Delirio de culpa 4 = escucha voces acusatorias o recriminatorias o experimenta alucinaciones visuales amenazantes 3. Suicida 0= ausente 1 = siente que no vale la pena vivir la vida 2= desea estar muerto o cualquier tipo de pensamientos de muerte de él/ella mismo(a) 3= ideas o gestos suicidas 4= intentos suicidas (cualquier intento suicida severo se clasifica como 4) 4. Insomnio temprano 0= sin dificultades para quedarse dormido 1 = se queja de dificultades ocasionales para para quedarse dormido- es decir, más de 1/2 hora 2= se queja de dificultad nocturna para quedarse dormido 5. Insomnio moderado 0= sin dificultades 1= el paciente se queja de permanecer sin descanso y alterado durante la noche 2= camina durante la noche- cualquier salida de la cama se clasifica como 2 (excepto evacuación) 6. Insomnio tardío 0= sin dificultades 1 = camina en las horas tempranas de la mañana pero se duerme de nuevo 2= incapaz de dormirse de nuevo si sale de la cama 7. Trabajo y actividades 0= sin dificultades 1 = pensamientos y sentimientos en capacidad, fatiga o debilidad relacionada con las actividades; trabajo o pasatiempos 2= pérdida de interés en la actividad; pasatiempos o trabajo - ya sea directamente reportada por el paciente o indirectamente a partir de indiferencia, indecisión, y vacilación (siente que tiene que impulsarse para trabajar o para realizar actividades) 3= disminución del empleo de tiempo real en actividades o productividad disminuida 4= has dejado de trabajar debido a la enfermedad actual 8. Retraso: psicomotor (disminución de la velocidad de los pensamientos y del habla, alteración en la capacidad de concentrarse; actividad motora disminuida) 0= habla y pensamientos normales 1 = ligero retraso al contestar la entrevista 2= retraso evidente para el entrevistador 3= dificultad para llevar a cabo una entrevista 4= estupor total 9. Agitación 0= ninguna 1 = tensión e irritabilidad subjetivas 2= preocupación acerca de asuntos menores 3= actitud aprehensiva evidente en la cara o en el habla 4= miedo expresado sin ningún tipo de cuestionamiento 10. Ansiedad (psicológica) 0= sin dificultades 1= tensión e irritabilidad subjetivas 2= preocupación acerca de asuntos menores 3= actitud aprehensiva evidente en la cara o en el habla 4= miedo expresado sin ningún tipo de cuestionamiento 1 1. Ansiedad somática: eventos fisiológicos concomitantes a la ansiedad (es decir efectos de sobreactividad autonómica, "mariposas", indigestión, calambres estomacales, eructo, diarrea, palpitaciones, híperventilación, parestesia, sudoración, bochorno, temblores, dolor de cabeza, frecuencia urinaria). Evitar preguntar acerca de efectos colaterales posibles el medicamento (es decir, boca seca, estreñimiento) 0= ausente 1 = leve 2= Moderado 3= Severo 4= incapacitante 12. Síntomas somáticos (gastrointestinal): 0= ninguno 1= pérdida de apetito pero come sin ser presionado por otras personas - ingesta de alimento aproximadamente normal. 2= dificultad para comer sin ser presionado por otras personas. Marcada reducción del apetito y de la ingesta de alimento 13. Síntomas somáticos generales 0= ninguno 1 = sensación de pesadez en las extremidades, espalda, o cabeza. Dolores de la espalda, dolores de cabeza, dolores musculares. Pérdida de energía y fatiga 2= cualquier síntoma evidente se clasifica como 2 14. Síntomas genitales (síntomas tales como pérdida de libido; desempeño sexual alterado; alteraciones menstruales) 0= ausente 1 =le e 2= Severo 15. Hipocondrías 0= no están presentes 1 = auto-absorbidas (corporalmente) 2= preocupación acerca de la salud 3= quejas frecuentes, solicitudes de ayuda, etc. 4= alucinaciones hipocondriales 16. Pérdida de peso (A. Cuando se clasifica por la historia) 0= sin pérdida de peso 1 = pérdida de peso probablemente asociada con la enfermedad actual 2= pérdida de peso definitiva (de acuerdo con el paciente) 3= no evaluada 17. Discernimiento 0= está consciente de estar deprimido y enfermo 1 = está consciente en su enfermedad pero atribuye su causa a una mala alimentación, clima, trabajo excesivo, virus, necesidad de descanso, etc. 2= niega estar enfermo 8. Variación diurna A. nota que algunos síntomas son peores en la mañana o en la tarde. Si NO es variación diurna, no marque ninguna 0= sin variaciones 1 = peor en A.M. 2= peor en in P.M. B. cuando está presente, marque la severidad de la variación. Marque "ninguna" si NO no hay variación 0= ninguna 1 = leve 2= Severa 19. Despersonalización y irrealidad (tales como: sentimientos de irrealidad; ¡deas nihilísticas) 0= ausente 1 =leve 2= Moderado 3= Severo 4= incapacitante 20. Síntomas paranoides 0= ninguna 1 = dudoso 2= Ideas de referencia 3= ilusiones de referencia e ilusiones de persecución 21. Síntomas obsesivos y compulsivos 0= ausentes 1 = leves 2= Severos Adaptado de Hedlung y Viewig, The Hamilton rating scale for depression. Journal of Operational Psychiatry, 1979; 10(2): 149-165. 1997 Glaxo Wellcome Inc. todos los derechos reservados Apéndice C: el instrumento de operación de anorexia/caquexia de BRISTOL-MYERS (BACRI) Instrucciones (para ser llenado por el paciente) A continuación se encuentran varias preguntas que se relacionan a su bienestar. Para contestar una pregunta, coloque una "X" sobre la línea por debajo de cada pregunta en el punto de mejor nos muestre qué está pasando con usted actualmente. (La descripción "normal para mí" en algunos casos significa que en la normal antes de la enfermedad). En algunas preguntas, sino se ha presentado ningún cambio, Marque el punto medio de la línea para significa eso.
Ejemplo: cómo se siente acerca de su capacidad para concentrarse? No se puede se puede concentrar concentrar Esta "X" muestra que usted es capaz de concentrarse bastante bien. 1 . Desde que empezó el tratamiento con el fármaco de prueba, siente que algún cambio en el peso ha tenido un impacto significativo en su salud? Salud salud empeorada mejorada 2. Está usted más o menos preocupado acerca de su peso ahora que cuando empezó el tratamiento? Mucho menos Mucho más preocupado preocupado 3. Hasta qué grado ha cambiado su apariencia desde el inicio del tratamiento? Mucho peor mucho mejor 4. Basándose en comentarios de amigos, colaboradores y queridos, cómo siente que ha cambiado su apariencia desde el inicio del tratamiento? favorablemente desfavorablemente 5. Hasta qué grado ha cambiado su apetito desde el inicio del tratamiento? Mucho peor mucho mejor 6. Disfruta comer más o menos que antes de iniciar tratamiento? Mucho menos mucho más 7. Desde el inicio del tratamiento, en general se siente mejor o peor? mucho mejor 8. Piensa que este tratamiento ha sido de beneficio para usted? 9. Desde el inicio del tratamiento, su calidad de vida se ha vuelto mejor o peor? Mucho peor mucho mejor Tomado de: Celia DF, VonRoenn J, Lloyd S, Browder HP. The Bristol-Myers Anorexia/Cachexia Recovery Instrument (BACRI): a brief assessment of patient's subjective response to treatment for anorexia/cachexia. Qual of Life Res. 1995; 4:221 -231 .
Apéndice D: manejo de la muestra farmacocinética Los siguientes procedimientos serán seguidos para la evaluación farmacocinética (incluyendo muestras míminas). 1 ) Las muestras de 5 mL de sangre venosa serán recolectadas de manera estérl dentro de un tubo EDTA K3 al vacio para cada muestra. 2) la muestra se colocará inmediatamente en un contenedor con una mezcla de hielo-agua a una temperatura de aproximadamente 4°C hasta la separación. 3) las muestras se deben centrifugar dentro de los primeros 50 minutos de la toma de la muestra. 4) las muestras se deben centrifugar a 3000 rpm por 10 minutos en una centrífuga refrigerada (4°C). No deben existir más de 60 minutos desde el inicio de la centrifugación hasta que las alícuotas están separadas. 5) el plasma resultante se alícuota en al menos dos muestras separadas en tubos de propileno con un volumen de al menos 5 mL con no más de 1 .2 mL por alícuota. Cada alícuota se debe rotular con el identifícador del sujeto, fecha, tiempo de toma de la muestra y tiempo de la muestra (por ejemplo, pre-, 0.5 h, 1 .0 h, etc.). Las muestras se deben almacenar en cajas separadas puesto que serán enviadas al laboratorio de análisis farmacocinético en 2 envíos separados. Cada muestra debe tener un rótulo idéntico con la información pertinente claramente legible. 6) las alícuotas se deben almacenar tan pronto como sea posible en una posición erecta en un congelador de -20°C o a menor temperatura. El congelador debe ser mantenido y monitoreado en caso de falla de energía. 7) las muestras para un sujeto individual se deben retener por el laboratorio de investigación hasta que se complete el segundo estudio farmacocinético para ese paciente. En ese momento, el investigador debe enviar una serie de muestras de cada uno de los dos estudios farmacocinéticos para un sujeto dado en suficiente hielo seco para asegurar que las muestras permanezcan congeladas por al menos 72 horas. Se puede enviar más de una muestra del sujeto en un envío particular; sin embargo, ningún envío debe contener todas las muestras de un paciente de cualesquiera datos de la prueba PK. Una vez que el laboratorio bioanalítico confirme haber recibido la primera serie de muestras para un paciente dado, entonces se puede enviar la segunda serie de muestras. 8) las muestras se deben enviar vía correo nocturno el lunes o martes a: SFBC Anapharm 2050, boul Réné-Lévesque Ouest Québec (Québec) G1V 2K8 CANADA Con atención a: M. Louis-Phillipe Beauregard, coordinador controlador de las muestras Será evidente a aquellos expertos en la técnica que se pueden realizar cualesquiera modificaciones y variaciones a los métodos y composiciones de la presente invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la presente invención abarque las modificaciones y variaciones de esta invención con la condición de que se consideren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 - Una composición en nanopartícula de megestrol que comprende: (a) partículas de megestrol, acetato de megestrol, o una sal o derivado del mismo que tiene un tamaño efectivo promedio de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm; y (b) al menos un estabilizante de superficie.
2 - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el megestrol, acetato de megestrol, o una sal o derivado del mismo se selecciona a partir del grupo que consiste de una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalina, una fase semi-amorfa, y mezclas de las mismas.
3 - La composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque el tamaño efectivo promedio de la partícula de las partículas de megestrol, acetato de megestrol, o una sal o derivado del mismo se selecciona a partir del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1 100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm. 4. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque la composición se formula: (a) para ser administrable por medio de una ser administrada por medio de una inyección parenteral, administración oral en forma sólida, líquida, o en aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, óticamente, ocular, local, bucal, intracisternal, intraperitoneal, y tópica; (b) en una forma de dosis seleccionada a partir del grupo que consiste de dispersiones liquidas, geles, sachets, soluciones, aerosoles, ungüentos, tabletas, cápsulas, cremas, y mezclas de las mismas; (c) en una forma de dosis seleccionada a partir del grupo que consiste de formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fundido rápido, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retrasada, formulaciones de liberación extendida, formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones mezcladas de liberación inmediata y de liberación controlada; o (d) cualquier combinación de las mismas. 5. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, vehículos, o una combinación de los mismos. 6. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque: (a) el megestrol se presenta en una cantidad seleccionada a partir del grupo que consiste de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001 %, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1 %, y de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5%, en peso, basándose en el peso total combinado del megestrol y al menos un estabilizante de superficie, no incluyendo otros excipientes; (b) el al menos un estabilizante de superficie se presenta en una cantidad seleccionada a partir del grupo que consiste de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 95%, y de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5%, en peso, basándose en el peso seco combinado total del megestrol y al menos un estabilizante de superficie, no incluyendo otros excipientes; o (c) cualquier combinación de los mismos. 7. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque comprende al menos dos estabilizantes de superficie. 8. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el estabilizante de superficie se selecciona a partir del grupo que consiste de un estabilizante de superficie no iónico, un estabilizante de superficie iónico, un estabilizante de superficie aniónico, un estabilizante de superficie catiónico, y un estabilizante de superficie zwitteriónico. 9.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el al menos un estabilizante de superficie se selecciona a partir del grupo que consiste de cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfatidos, dextrán, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, cetoestearil alcohol, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, polioxietilen alquil éteres, derivados de polioxietileno aceite de ricino , ésteres de polioxietilen sorbitano ácido graso, polietilenglicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicón coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropil celulosas, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio aluminio, trietanolamina, polivinil alcohol, polivinilpirrolidona, polímero de
4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un fosfolipido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de ácido sulfosuccínico sódico, lauril sulfato de sodio, sulfonatos de alquil aril poliéter, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D-glucopiranósido; n-decil ß-D-maltopiranósido; n-dodecil ß-D-glucopiranósido; n-dodecil ß-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil^-D-glucopiranósido; n-heptil ß-D-tioglucósido; n-hexil ß-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-non¡l ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-p-D-glucopiranósido; octil ß-D-tioglucopiranósido; lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolimeros al azar de acetato de vinilo y vinil pirrolidona, un polímero catiónico, un biopolímero catiónico, un polisacárido catiónico, un celulósico catiónico, un alginato catiónico, un compuesto no polimérico catiónico, un fosfolípido catiónico, bromuro de polimetilmetacrilato trimetilamonio, dimetil sulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato, bromuro de hexadeciltrimetilo, lípidos catiónicos, compuestos de sulfonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de coco trimetil amonio, bromuro de coco trimetil amonio, cloruro de coco metil dihidroxietil amonio, bromuro de coco metil dihidroxietil amonio, cloruro de decil trietil amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro de cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de hidroxietil amonio, bromuro de cloruro de C 2-i5dimetil hidroxietil amonio, cloruro de coco dimetil hidroxietil amonio, bromuro de coco dimetil hidroxietil amonio, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, bromuro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquil (C12-i8)dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquilo de (C-|4- i8)dimetil-bencil amonio, cloruro de N-tetradecilidmetilbencil amonio monohidrato, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquilo y (C-i2--i4) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado, una sal de trialquil amonio etoxilado, cloruro de dialquilbencen dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro monohidrato, cloruro de N-alquilo de (Ci2-i4)dimetil 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de d2 trimetil amonio, bromuros de C15 trimetil amonio, bromuros de C17 trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™, ALKAQUAT™, sales de alquil piridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de ¡mida azolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, lisozima, y guar catiónica. 10.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque la cantidad de megestrol se selecciona a partir del grupo que consiste de 3 por ciento en peso, 5 por ciento en peso, y 9 por ciento en peso. 1 1. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un agente activo no-megestrol. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque el agente activo se selecciona a partir del grupo que consiste de aminoácidos, proteínas, péptidos, nucleótídos, fármacos antiobesidad, nutracéuticos, suplementos dietéticos, estimulantes de síntomas del sistema nervioso central, carotenoides, corticosteroides, inhibidores de elastasa, anti-fungales, alquilxantina, terapias de oncología, antieméticos, analgésicos, opioides, antipiréticos, agentes cardiovasculares, agentes anti-¡nflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arrítmicos, antibióticos, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antiepilépticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes antimuscarínicos, agentes antimicobacterianos, agentes antineoplásticos, inmunosupresores, agentes antitiroideos, agentes antivirales, ansiolíticos, sedantes, astringentes, agentes bloqueadores del receptor alfa-adrenérgico, agentes bloqueadores del beta-adrenoceptor, productos sanguíneos, sustitutos de sangre, agentes inotrópicos cardiacos, medio de contraste, corticosteroides, supresores de tos, agentes diagnósticos, agentes diagnósticos formadores de imágen, diuréticos, dopaminérgícos, hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes reguladores de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos, calcitonina paratiroide y bifosfonatos, prostaglandinas, radio-farmacéuticos, hormonas sexuales, agentes anti-alérgicos, estimulantes, anoréticos, simpatomiméticos, agentes tiroideos, vasodilatadores, vasomoduladores, xantinas, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos, inhibidores de la toma de monoamtna, agentes reguladores de adenosina, derivados de canabinoide, antagonistas de la Sustancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-1 , y bloqueadores del canal de sodio. 13.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada además porque el medicamento se adapta para ser administrado de tal manera que: (a) después de la administración la composición se redispersa de tal manera que las partículas de megestrol tienen un tamaño de partícula seleccionado a partir del grupo que consiste de menos de aproximadamente 2 mieras, menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1 100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm; (b) la composición se redispersa en un medio biorelevante de tal manera que las partículas de megestrol tienen un tamaño de partícula seleccionado a partir del grupo que consiste de menos de aproximadamente 2 mieras, menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1 100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 150 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm; o (c) cualquier combinación de las mismas. 14.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque la composición: (a) no produce niveles de absorción significativamente diferentes (AUC) cuando es administrable bajo condiciones de alimentación en comparación con las condiciones en ayuno; (b) no produce velocidades de absorción significativamente diferentes (Tmax) cuando es administrable bajo condiciones de alimentación en comparación con las condiciones en ayuno; (c) no produce una Cmax significativamente diferente cuando es administrable bajo condiciones de alimentación en comparación con las condiciones en ayuno; o (d) cualquier combinación de las mismas. 1
5 - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada además porque: (a) la diferencia en absorción de la composición de megestrol en nanopartícula, cuando es administrable en el estado de alimentación contra el estado en ayuno, se selecciona a partir del grupo que consiste de menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 35%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, y menos de aproximadamente 3%; (b) la diferencia en la Tmax para la composición de megestrol en nanopartícula, cuando es administrable en el estado de alimentación contra el estado en ayuno, es de menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, y menos de aproximadamente 3%; (c) la diferencia en Cmax para la composición de megestrol en nanopartícula, cuando es administrable en el estado de alimentación contra el estado en ayuno, es de menos de aproximadamente 600%, menos de aproximadamente 575%, menos de aproximadamente 550%, menos de aproximadamente 525%, menos de aproximadamente 500%, menos de aproximadamente 475%, menos de aproximadamente 450%, menos de aproximadamente 425%, menos de aproximadamente 400%, menos de aproximadamente 375%, menos de aproximadamente 350%, menos de aproximadamente 325%, menos de aproximadamente 300%, menos de aproximadamente 275%, menos de aproximadamente 250%, menos de aproximadamente 225%, menos de aproximadamente 200%, menos de aproximadamente 175%, menos de aproximadamente 150%, menos de aproximadamente 125%, menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 95%, menos de aproximadamente 90%, menos de aproximadamente 85%, menos de aproximadamente 80%, menos de aproximadamente 75%, menos de aproximadamente 70%, menos de aproximadamente 65%, menos de aproximadamente 60%, menos de aproximadamente 55%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 45%, menos de aproximadamente 40%, menos de aproximadamente 35%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 25%, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 3%; o (d) cualquier combinación de las mismas. 1
6 - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada además porque la composición tiene una Tmax seleccionada a partir del grupo que consiste de menos de aproximadamente 5 horas, menos de aproximadamente 4.5 horas, menos de aproximadamente 4 horas, menos de aproximadamente 3.5 horas, menos de aproximadamente 3 horas, menos de aproximadamente 2.75 horas, menos de aproximadamente 2.5 horas, menos de aproximadamente 2.25 horas, menos de aproximadamente 2 horas, menos de aproximadamente 1.75 horas, menos de aproximadamente 1.5 horas, menos de aproximadamente 1.25 horas, menos de aproximadamente 1.0 horas, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 25 minutos, menos de aproximadamente 20 minutos, menos de aproximadamente 15 minutos, y menos de aproximadamente 10 minutos. 17.- La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada además porque: (a) la Tmax de megestrol o una sal o derivado del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero, es menor que la Tmax para una composición no en nanopartícula del mismo megestrol, administrado a la misma dosis; (b) la Cmax de megestrol o una sal o derivado del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero, es mayor que la Cmax para una composición no en nanopartícula del mismo megestrol, administrado a la misma dosis; (c) la AUC de megestrol o una sal o derivado del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero, es mayor que la AUC para una composición no en nanopartícula del mismo megestrol, administrado a la misma dosis; o (d) cualquier combinación de las mismas. 18. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada además porque en las pruebas farmacocinéticas comparativas con una composición estándar comercial no en nanopartícula de megestrol, a la misma dosis, la composición no en nanopartícula exhibe una Cmax seleccionada a partir del grupo que consiste de mas de aproximadamente 5%, más de aproximadamente 10%, más de aproximadamente 15%, más de aproximadamente 20%, más de aproximadamente 30%, más de aproximadamente 40%, más de aproximadamente 50%, más de aproximadamente 60%, más de aproximadamente 70%, más de aproximadamente 80%, más de aproximadamente 90%, más de aproximadamente 100%, más de aproximadamente 1 10%, más de aproximadamente 120%, más de aproximadamente 130%, más de aproximadamente 140%, más de aproximadamente 150%, más de aproximadamente 200%, más de aproximadamente 500% y más de aproximadamente 800% que la Cmax exhibida por la composición no en nanopartícula de megestrol. 19. - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada además porque la cantidad terapéuticamente efectiva del megestrol se selecciona a partir del grupo que consiste de 1/6, 1/5, 1/4, 1/3, o 1/2 de la cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación estándar comercial de megestrol. 20 - La composición de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada además porque la composición está en una forma de dosis liquida oral, y: (a) la viscosidad de la composición se selecciona a partir del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1/200, menos de aproximadamente 1/175, menos de aproximadamente 1/150, menos de aproximadamente 1/125, menos de aproximadamente 1/100, menos de aproximadamente 1/50, y menos de aproximadamente 1/25 de la viscosidad de una formulación estándar comercial de megestrol liquido oral aproximadamente a la misma concentración por mi de megestrol; (b) la viscosidad de la composición se selecciona a partir del grupo que consiste de aproximadamente 175 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, de aproximadamente 150 mPa s a aproximadamente 1 mPa, de aproximadamente 125 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, de aproximadamente 100 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, de aproximadamente 75 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, de aproximadamente 50 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, de aproximadamente 25 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, de aproximadamente 15 mPa s a aproximadamente 1 mPa s, y de aproximadamente 5 mPa s a aproximadamente 1 mPa s; o (c) cualquier combinación de las mismas. 21 .- Un método para elaborar una composición de megestrol en nanopartícula que comprende poner en contacto partículas de megestrol con al menos un estabilizante de superficie por un tiempo y bajo condiciones adecuadas para proveer una composición de megestrol en nanopartícula que tiene un tamaño efectivo promedio de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm. 22 - El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque dicho contacto comprende molido, molido en húmedo, homogenización, precipitación, congelamiento, emulsión del molde, o una combinación de los mismos. 23.- El método de conformidad con la reivindicación 21 o la reivindicación 22, caracterizado además porque el tamaño efectivo promedio de partícula de las partículas de megestrol en nanopartícula se selecciona a partir del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1 100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm. 24.- El uso de una composición de megestrol que comprende: (a) partículas de megestrol, acetato de megestrol, o una sal o derivado del mismo que tiene un tamaño efectivo promedio de partícula de menos de aproximadamente 2000 nm; y (b) al menos un estabilizante de superficie, para la elaboración de un medicamento útil para tratar una condición en un sujeto que necesita una formulación de megestrol en nanopartícula. 25 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde la condición a ser tratada se selecciona a partir del grupo que consiste de enfermedades neoplásticas, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de próstata, cáncer renal, terapia de reemplazo hormonal en mujeres postmenopáusicas, endometriosis, hirsutismo, dismenorrea, sangrado uterino, agotamiento por VIH, agotamiento por cáncer, caquexia, anorexia, castración, y anticoncepción oral. 26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 24 o la reivindicación 25, en donde la condición a ser tratada es anorexia y/o caquexia asociada con infección por el virus de inmunodeficiencia de humano (VIH) y/o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). 27.- El uso como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en la forma de una suspensión oral. 28.- El uso como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde el medicamento se adapta para ser administrable de tal manera que una concentración máxima en plasma sanguíneo de megestrol, acetato de megestrol, o una sal o derivado del mismo: (a) se alcanza en aproximadamente 1 hora o menos después de la administración de la formulación de megestrol en nanopartícula en sujetos en ayuno; (b) se obtienen al menos aproximadamente 700 ng/ml; (c) es de al menos aproximadamente 700 ng/ml y se alcanza en menos de 5 horas después de la administración de la formulación de megestrol en nanopartícula; (d) es de al menos aproximadamente 400 ng/ml y se alcanza en menos de 5 horas después de la administración de la formulación de megestrol en nanopartícula; o (e) cualquier combinación de las mismas. 29.- El uso como el que se reclama cualesquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde el medicamento se adapta para ser administrable en una cantidad que provee: (a) de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 1000 mg/día de megestrol; (b) de aproximadamente 40 mg/día a aproximadamente 800 mg/día de megestrol; (c) de aproximadamente 500 mg/día a aproximadamente 700 mg/día de megestrol; (d) aproximadamente 575 mg/día; (e) aproximadamente 625 mg/día; o (f) aproximadamente 675 mg/día. 30.- El uso como el que se reclama en cualesquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde el tamaño efectivo promedio de la partícula de las partículas de megestrol, acetato de megestrol, o una sal o derivado del mismo se selecciona a partir del grupo que consiste de menos de aproximadamente 1900 nm, menos de aproximadamente 1800 nm, menos de aproximadamente 1700 nm, menos de aproximadamente 1600 nm, menos de aproximadamente 1500 nm, menos de aproximadamente 1400 nm, menos de aproximadamente 1300 nm, menos de aproximadamente 1200 nm, menos de aproximadamente 1 100 nm, menos de aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 900 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de aproximadamente 700 nm, menos de aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 500 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm, menos de aproximadamente 75 nm, y menos de aproximadamente 50 nm.
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