CN101242810A - 纳米颗粒甲地孕酮制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含甲地孕酮的纳米颗粒组合物。所述组合物的甲地孕酮颗粒具有小于约2000nm的有效平均粒径。

Description

纳米颗粒甲地孕酮制剂

                 相关申请的信息

本申请是于2005年3月30日提交的第11/093,149号申请的部分继续申请，第11/093,149申请是于2003年4月14日提交的第10/412,669号申请的部分继续申请，第10/412,669号申请要求于2002年4月12日提交的U.S.临时专利申请60/371,680和于2002年12月3日提交的U.S.临时专利申请60/430,348的优先权。此外，本申请要求于2005年6月22日提交的U.S.临时专利申请60/693,127的优先权。

                    发明领域

本发明涉及纳米颗粒组合物，所述组合物含有甲地孕酮和优选至少一种与药物表面结合的表面稳定剂。纳米颗粒甲地孕酮颗粒具有小于约2000nm的有效平均粒径。本发明也包括制备和使用所述组合物的方法。本发明还涉及在患有作为下列疾病的结果的体重降低和/或食欲降低的个体中促进食欲和/或实现体重增加的方法：厌食症和/或恶病质，包括起因于HIV/AIDS、癌症、化疗或相关病症或治疗在内的厌食症/恶病质。

                    本发明背景

A.关于纳米颗粒活性剂组合物的背景

美国专利5,145,684(“′684专利”)中首次描述的纳米颗粒组合物是由难溶性治疗剂或诊断剂组成的颗粒，所述颗粒具有吸附于其表面上或者与其表面结合的未交联的表面稳定剂。′684专利没有描述甲地孕酮的纳米颗粒组合物。

制备纳米颗粒活性剂组合物的方法被描述在例如题为“研磨药物的方法”的美国专利5,518,187和5,862,999，题为“研磨药物的连续方法”的美国专利5,718,388和题为“制备含有纳米颗粒的治疗组合物的方法”的美国专利5,510,118中。纳米颗粒活性剂组合物还被描述在例如以下美国专利中：5,298,262，题为“使用离子浊点改性剂来防止杀菌过程中的颗粒聚集”；5,302,401，题为“在冻干过程中减小粒径增长的方法”；5,318,767，题为“用于医学成像的X射线造影组合物”；5,326,552，题为“使用高分子量非离子表面活性剂的用于X射线血池造影剂的新制剂”；5,328,404，题为“使用碘代芳族丙二酸酯的X射线成像方法”；5,336,507，题为“用带电磷脂来减少纳米粒子聚集”；5,340,564，题为“防止颗粒聚集且增加稳定性的含有Olin 10-G的制剂”；5,346,702，题为“在杀菌过程中用来最小化纳米颗粒聚集的非离子蚀点调节剂”；5,349,957，题为“非常小的磁性葡聚糖颗粒的制备和磁性特性”；5,352,459，题为“用纯化的表面改性剂来防止杀菌过程中的颗粒聚集”；5,399,363和5,494,683，题为“表面改性的抗癌纳米颗粒”，5,401,492，题为“作为磁共振提高剂的水不溶解的非磁性锰颗粒”；5,429,824，题为“使用泰洛沙泊作为纳米颗粒稳定剂”；5,447,710，题为“用高分子量非离子表面活性剂制备纳米颗粒X-射线血池造影剂的方法”；5,451,393，题为“用于医学成像的X-射线造影组合物”；5,466,440，题为“口服肠胃诊断X-射线造影剂与可药用粘土联合的制剂”；5,470,583，题为“制备含有带电磷脂以减少聚集的纳米颗粒组合物的方法”；5,472,683，题为“作为用于血池和淋巴系统成像的X-射线造影剂的纳米颗粒诊断混合氨基甲酸酐”；5,500,204，题为“作为用于血池和淋巴系统成像的X-射线造影剂的纳米颗粒诊断二聚物”；5,518,738，题为“纳米颗粒NSAK制剂”；5,521,218，题为“用作X射线造影剂的纳米颗粒碘二帕胺(Iododipamide)衍生物”；5,525,328，题为“用于血池和淋巴系统成像的纳米颗粒诊断Diatrizoxy Ester X-射线造影剂”；5,543,133，题为“制备含有纳米颗粒的X-射线造影组合物的方法”；5,552,160，题为“表面改性的NSAID纳米颗粒”；5,560,931，题为“作为在可消化油或脂肪酸中的纳米颗粒分散体的化合物制剂”；5,565,188，题为“作为纳米颗粒表面改性剂的聚亚烷基嵌段共聚物”；5,569,448，题为“作为纳米颗粒组合物稳定剂包衣的硫酸化非离子嵌段共聚物表面活性剂”；5,571,536，题为“作为在可消化油或脂肪酸中的纳米颗粒分散体的化合物制剂”；5,573,749，题为“作为用于血池和淋巴系统成像的X-射线造影剂的纳米颗粒诊断混合羧酸酐”；5,573,750，题为“诊断成像X-射线造影剂”；5,573,783，题为“具有保护层的可再分散纳米颗粒薄膜基质”；5,580,579，题为“使用由高分子量线性聚(氧化乙烯)聚合物稳定的纳米颗粒在胃肠道内的位点特异性粘合”；5,585,108；题为“口服肠胃治疗剂与可药用粘土联合的制剂”；5,587,143，题为“氧化丁烯-氧化乙烯嵌段共聚物表面活性剂作为稳定剂涂层用于纳米颗粒组合物”；5,591,456；题为“作为分散体稳定剂的研磨的萘普生与羟丙基纤维素”；5,593,657，题为“通过非离子和阴离子稳定剂稳定的新的钡盐制剂”；5,622,938，题为“用于纳米晶体的基于糖的表面活性剂”；5,628,981，题为“口服胃肠诊断X-射线造影剂和口服胃肠治疗剂的改良制剂”；5,643,552，题为“纳米颗粒诊断混合碳酸酐作为X-射线造影剂用于血池和淋巴系统成像”；5,718,388，题为“研磨药物的连续方法”；5,718,919，关于“含有布洛芬R(-)对映体的纳米颗粒”；5,747,001，题为“含有倍氯米松纳米颗粒分散体的气雾剂(Aerosols Containing Beclomethasone NanoparticleDispersions)”；5,834,025，题为“减少静脉给药纳米颗粒制剂诱导的不利生理反应”；6,045,829，题为“使用纤维素表面稳定剂的人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米结晶制剂”；6,068,858，题为“使用纤维素表面稳定剂制备人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米结晶制剂的方法”；6,153,225，题为“纳米颗粒萘普生的可注射制剂”；6,165,506，题为“纳米颗粒萘普生的新固体剂型”；6,221,400，题为“使用人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米结晶制剂治疗哺乳动物的方法”；6,264,922，题为“含有纳米颗粒分散体的雾化喷雾气雾剂”；6,267,989，题为“防止纳米颗粒组合物中晶体生长和颗粒聚集的方法”；6,270,806，题为“使用PEG衍生的脂质作为表面稳定剂用于纳米颗粒组合物”；6,316,029，题为“快速崩解固体口服剂型”；6,375,986，题为“包含聚合表面稳定剂和丁二酸二辛酯磺酸钠的协同组合的固体剂型纳米颗粒组合物”；6,428,814，题为“具有阳离子表面稳定剂的生物粘附的纳米颗粒组合物”；6,431,478，题为“小规模研磨”；6,432,381，题为“将药物靶向递送至上和/或下胃肠道的方法”；6,592,903，题为“包含聚合表面稳定剂和丁二酸二辛酯磺酸钠的协同组合的纳米颗粒分散体”；6,582,285，题为“用于卫生湿磨的装置”；6,656,504，题为“包含无定形环孢霉素的纳米颗粒组合物”；6,742,734，题为“用于磨碎物质的系统和方法”；6,745,962，题为“小规模磨机及其方法”；6,811,767，题为“纳米颗粒药物的液滴气雾剂”；6,908,626，题为“具有速释和控释特征组合的组合物”；6,969,529，题为“包含乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物作为表面稳定剂的纳米颗粒组合物”；和6,976,647，题为“用于研磨物质的系统和方法”；所有文献特别引用作为参考。

另外，美国专利申请20020012675 A1，题为“控释纳米颗粒组合物”；美国专利申请20050276974，题为“纳米颗粒贝特类药物制剂”；美国专利申请20050238725，题为“含有作为表面稳定剂的肽的纳米颗粒组合物”；美国专利申请20050233001，题为“纳米颗粒甲地孕酮制剂”；美国专利申请20050147664，题为“包含抗体组合物的方法和使用该组合物靶向纳米颗粒活性剂递送的方法”；美国专利申请20050063913，题为“新的美他沙酮组合物”；美国专利申请20050042177，题为“新的西地那非游离碱组合物”；美国专利申请20050031691，题为“凝胶稳定的活性剂组合”；美国专利申请20050019412，题为“新的格列吡嗪组合物”；美国专利申请20050004049，题为“新的灰黄霉素组合物”；美国专利申请20040258758，题为“纳米颗粒托吡酯制剂”；美国专利申请20040258757，题为“稳定的纳米颗粒活性剂的液体剂型组合物”；美国专利申请20040229038，题为“纳米颗粒美洛昔康制剂”；美国专利申请20040208833，“新的氟替卡松制剂”；美国专利申请20040195413，题为“组合物和磨碎材料的方法”；美国专利申请20040156895，题为“包含普鲁兰的固体剂型”；美国专利申请20040156872，题为“新的尼美舒利组合物”；美国专利申请20040141925，题为“新的曲安西龙组合物”；美国专利申请20040115134，题为“新的硝苯地平组合物”；美国专利申请20040105889，题为“低粘度液体剂型”；美国专利申请20040105778，题为“固体纳米活性剂的γ放射”，美国专利申请20040101566，题为“新的苯甲酸酐组合物”；美国专利申请20040057905，题为“纳米颗粒倍氯米松二丙酸盐组合物”；美国专利申请20040033267，题为“血管生成抑制剂的纳米颗粒组合物”；美国专利申请20040033202，题为“纳米颗粒固醇制剂和新的固醇组合物”；美国专利申请20040018242，题为“纳米颗粒制霉菌素制剂”；美国专利申请20040015134，题为“药物递送系统和方法”；美国专利申请20030232796，题为“纳米颗粒polycosanol制剂和新的polycosanol组合物”；美国专利申请20030215502，题为“具有低易脆性的快速溶解剂”；美国专利申请20030185869，题为“具有溶菌酶作为表面稳定剂的纳米颗粒”；美国专利申请20030181411，题为“有丝分裂原-激活的蛋白(MAP)激酶抑制剂的钠米颗粒组合物”；美国专利申请20030137067，题为“具有立即释放和控制释放特性的结合的组合物”；美国专利申请20030108616，题为“包含乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物作为表面稳定剂的纳米颗粒组合物”；美国专利申请20030095928，题为“纳米颗粒胰岛素”；美国专利申请20030087308，题为“使用小尺度磨机或微流体的高通量筛选方法”；美国专利申请20030023203，题为“拖曳递送方法和系统”；美国专利申请20020179758，题为“用于研磨材料的系统和方法”；和美国专利申请20010053664，题为″用于卫生湿式制粉的设备(Apparatus for sanitary wet milling)″，描述了纳米颗粒活性剂组合物，上述文献特别引入本文作为参考。

在例如下列美国专利中描述了无定形小颗粒组合物：4,783,484，题为“颗粒组合物及其作为抗微生物剂的应用”；4,826,689，题为“由水不溶性有机化合物制备均一尺寸颗粒的方法”；4,997,454，题为“由不溶性化合物制备均一尺寸颗粒的方法”；5,741,522，题为“用于包埋气泡于其内的均一尺寸的超小非聚集多孔颗粒及方法”；和5,776,496号，题为“用于提高超声反向散射的超小多孔颗粒”。

B.关于甲地孕酮的背景

醋酸甲地孕酮，也被称作17α-乙酰基氧基-6-甲基孕-4，6-二烯-3，20-二酮，是具有与孕酮类似的孕前作用的合成孕激素。醋酸甲地孕酮被用于流产、子宫内膜异位和月经失调。醋酸甲地孕酮还被用于情况包括治疗乳腺癌、避孕和绝经后的女性中的激素替代治疗。甲地孕酮还通常用作处于消瘦状态例如HIV消瘦、癌症消瘦或厌食症中的患者的食欲提高剂。在与乙炔基雌二醇联合的情况下，醋酸甲地孕酮可以作为口服避孕剂。还可以将醋酸甲地孕酮给药于去势后的个体。

甲地孕酮是用Bristol Myers Squibb Co.注册的商标Megace由ParPharmaceuticals，Inc.销售的。典型的商业制剂体积相对很大。例如ParPharmaceuticals，Inc.醋酸甲地孕酮口服悬浮液每毫升含有40mg微粉化的醋酸甲地孕酮，包装说明书推荐醋酸甲地孕酮口服悬浮液的初始成人剂量为800mg/天(20mL/天)。醋酸甲地孕酮的商业制剂是高粘度悬浮液，其在口中和任何管道中具有相对长的驻留时间。高粘度物质并不为患者群体特别是患有消瘦和插管进行治疗的患者所充分接受。

授予Pharmaceutical Resources，Inc.(Spring Valley，NY)、题为″絮凝状醋酸甲地孕酮悬浮液(Flocculated Suspension of Megestrol Acetate)″的美国专利6,028,065，描述了在水中的絮凝状悬浮液形式的口服药物微粉化醋酸甲地孕酮组合物。该组合物包含至少一种选自聚乙二醇、丙二醇、甘油和山梨糖醇的化合物和表面活性剂，其中聚山梨醇酯和聚乙二醇不同时存在。同样授予Pharmaceutical Resources，Inc.、题为″絮凝状醋酸甲地孕酮悬浮液(Flocculated Suspension of Megestrol Acetate)″的美国专利6,268,356，描述了治疗瘤形成疾病的方法，该方法包括给药美国专利6,028,065组合物。

已经开发出了甲地孕酮制剂的另一公司是Eurand(Milan，Italy)。Eurand′s制剂是具有提高了的生物利用度的醋酸甲地孕酮的改良形式。Eurand在结构上改变不溶解的药物以增加其生物利用度。参见www.eurand.com。对于醋酸甲地孕酮，Eurand使用其“Biorise”方法，在该方法中新物理实体(New Physical Entity(NPE))是通过打破甲地孕酮的晶格产生的。这样形成药物毫微晶体和H/或无定形药物，然后将其用生物惰性载体稳定。Eurand使用三种类型的载体：可膨胀微颗粒、复合可膨胀微颗粒和环糊精。参见例如http://www.eur and.com/page.php？id＝39。这样的递送系统是不合乎需要的，因为“打破”活性剂的晶体结构能够改变活性剂的活性。不改变活性剂的结构的药物递送系统是优选的。

在孕激素中，与母激素(parent hormone)比较，醋酸甲地孕酮是由于其低首过(肝)代谢而可以口服给药的少数孕激素之一。另外，作为避孕剂，由于其对对子宫内膜和阴道的较小的作用，而优于19-去甲化合物。参见Stedman′s Medical Dictionary，25^th Ed.，page 935(Williams &Wilkins，MD 1990)。

在本领域里需要这样的甲地孕酮制剂，其与传统的微颗粒甲地孕酮比较，显示高生物利用度、低可变性、和/或低粘度。本发明满足这些需要。

                      发明概述

本发明涉及纳米颗粒甲地孕酮组合物。该组合物包含甲地孕酮和优选至少一种与甲地孕酮颗粒表面结合的表面稳定剂。纳米颗粒甲地孕酮粒子具有小于约2000nm的有效平均粒径。

本发明的另一方面涉及含有本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的药物组合物。该药物组合物优选含有甲地孕酮、至少一种表面稳定剂和可药用载体以及任何所需的赋形剂。

本发明包括醋酸甲地孕酮组合物，较之传统形式的醋酸甲地孕酮，所述组合物具有改进的物理(粘度)和药物动力学特性(例如低的可变性)。

本发明还公开了制备本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的方法。这样的方法包括将甲地孕酮颗粒和至少一种表面稳定剂在足以提供纳米颗粒甲地孕酮组合物的条件下接触一定时间。该一种或多种表面稳定剂可以在甲地孕酮的尺寸减小以前、减小过程中或减小以后与甲地孕酮接触。

本发明还涉及使用本发明纳米颗粒组合物治疗疾病例如子宫内膜异位、痛经、多毛症、子宫出血、瘤形成疾病的方法，涉及食欲提高、避孕、激素替代治疗和治疗去势后的患者的方法。尤其是，本发明涉及在体重减轻和/或食欲降低的个体中提高食欲和/或实现体重增加(weightgin)的方法，所述体重减轻和/或食欲降低作为厌食症和/或恶病质的结果，包括起因于HIV/AIDS、癌症、化疗或相关病症或治疗的厌食症和/或恶病质。这样的方法包括向个体给药治疗有效量的本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物。

前述概述和下面的附图简述及发明详述都是示例性和解释性的，且目的在于提供对所要求保护的本发明的进一步说明。根据下述本发明的详细描述，本领域技术人员将轻易理解其他目的、优点和新特征。

                    附图简述

图1：说明作为浓度的函数的以mPa为单位的粘度。圆圈表示实验值，曲线说明预期趋势；

图2：说明两个商业样本-Bristol Myers Squibb和ParPharmaceuticals，两者皆处于40mg/mL的活性浓度-的作为剪切速率的函数的以Pa为单位的粘度；和

图3：从左到右显示醋酸甲地孕酮的纳米颗粒分散体、ParPharmaceuticals销售的醋酸甲地孕酮的商业样本和Bristol Myers Squibb销售的醋酸甲地孕酮的商业样本的照片。

图4：该图用图解法显示几种纳米颗粒甲地孕酮组合物(575mg/5ml、625mg/5ml和675mg/5ml)与Bristol Myers Squibb销售的常规醋酸甲地孕酮的比较生物利用度(通过血浆浓度(ng/mL))。

图5：该图用图解法显示了在自然对数标度上几种纳米颗粒甲地孕酮组合物(575mg/5ml、625mg/5ml和675mg/5ml)与Bristol Myers Squibb销售的常规醋酸甲地孕酮的比较生物利用度(通过血浆浓度(ng/mL))。

图6A&B：包含显示每一位接受MEGACE OS醋酸甲地孕酮口服悬浮液(常规微晶醋酸甲地孕酮)的个体在12周期间内的体重(Kg)的数据。还显示了平均数据以及标准偏差和百分比变化。数据可包括估算值。

图7：包含显示每一位接受口服剂量的纳米颗粒醋酸甲地孕酮分散液的个体在12周期间内的体重(Kg)的数据。还显示了平均数据以及标准偏差和百分比变化。数据可包括推算值。

图8：包括两个图。第一个图显示在12周期间之后从初始基准体重的体重百分比变化。第二个图表示个体在12周期间内的平均体重。两个图皆包含MEGACE OS醋酸甲地孕酮口服悬浮液(常规微晶醋酸甲地孕酮)和口服剂量的纳米颗粒醋酸甲地孕酮分散液的数据点。数据可包括推算值。

图9A&B：包含关于个体对第五个BACRI问题“自从开始治疗以来你的食欲变化到什么程度？[非常变坏-非常变好]”的回答的数据，这是针对接受MEGACE OS醋酸甲地孕酮口服悬浮液(常规微晶醋酸甲地孕酮)的那些患者。还显示了平均数据以及标准偏差。数据可包括推算值。

图10A&B：包含关于个体对第五个BACRI问题“自从开始治疗以来你的食欲变化到什么程度？[非常变坏-非常变好]”的回答的数据，这是针对接受口服剂量的纳米颗粒醋酸甲地孕酮分散液的那些患者。还显示了平均数据以及标准偏差。数据可包括推算值。

图11：含有描绘平均体重BACRI分数的图，所述分数是关于个体对第五个问题“自从开始治疗以来你的食欲变化到什么程度？[非常变坏-非常变好]”的回答的分数，这是针对接受口服剂量的纳米颗粒醋酸甲地孕酮分散液的那些患者和接受MEGACE OS醋酸甲地孕酮口服悬浮液(常规微晶醋酸甲地孕酮)的那些患者。数据可包括推算值。

图12A&B：含有关于个体对24小时回忆问题“你怎样描述你昨天吃的食物的量”的回答的数据，评分标准是这样的，1＝正常，2＝相当地更少，3＝相当地更多，这是针对接受MEGACE OS醋酸甲地孕酮口服悬浮液(常规微晶醋酸甲地孕酮)的那些患者。还显示了平均数据以及标准偏差。数据可包括推算值。

图13A&B：含有关于个体对24小时回忆问题“你怎样描述你昨天吃的食物的量”的回答的数据，评分标准是这样的，1＝正常，2＝相当地更少，3＝相当地更多，这是针对接受口服剂量的纳米颗粒醋酸甲地孕酮分散液的那些患者。还显示了平均数据以及标准偏差。数据可包括推算值。

图14A&B：含有的数据表明了个体在第1天(基准)和第12周的生物阻抗数据，以及在12周内身体脂肪与肌肉的变化，这是针对接受MEGACE OS醋酸甲地孕酮口服悬浮液(常规微晶醋酸甲地孕酮)的那些患者。还显示了平均数据以及标准偏差。数据可包括推算值。

图15A&B：含有的数据表明了个体在第1天(基准)和第12周的生物阻抗数据，以及在12周内身体脂肪与肌肉的变化，这是针对接受口服剂量的纳米颗粒醋酸甲地孕酮分散液的那些患者。还显示了平均数据以及标准偏差。数据可包括推算值。

图16：含有表明第12周肌肉和身体脂肪的量与第1天肌肉和身体脂肪的量的图，这是针对接受口服剂量的纳米颗粒醋酸甲地孕酮分散液的那些患者和接受MEGACE OS醋酸甲地孕酮口服悬浮液(常规微晶醋酸甲地孕酮)的那些患者。数据可包括推算值。

                   发明详述

本发明涉及包含具有小于约2微米的有效平均粒径的甲地孕酮颗粒的纳米颗粒组合物。该组合物包含甲地孕酮和优选至少一种与药物的表面结合的表面稳定剂。

如′684专利所讲授，并非所有表面稳定剂与活性物质的组合都将生成稳定的纳米颗粒组合物。然而，令人惊讶的发现，可以制备稳定的纳米颗粒甲地孕酮组合物。

例如，含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)和十二烷基硫酸钠(SLS)作为表面稳定剂的纳米颗粒甲地孕酮组合物，在模拟胃的生理pH的电解质溶液中保持稳定。含有HPMC和SLS的纳米颗粒甲地孕酮组合物在最高40℃下在几个星期内是稳定的，只有极小的粒径增长。另外，含有羟丙基纤维素(HPC)和琥珀酸二辛酯磺酸钠(DOSS)作为表面稳定剂、HPMC和DOSS作为表面稳定剂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和DOSS作为表面稳定剂以及Plasdone S630和DOSS作为表面稳定剂的纳米颗粒甲地孕酮组合物在电解质液体中是稳定的，并且在5℃显示4个星期的可接受的稳定性。(Plasdone S630(ISP)是醋酸乙烯酯与乙烯吡咯烷酮的无规共聚物)。而且，纳米颗粒甲地孕酮/HPMC/SLS and纳米颗粒甲地孕酮/HPMC/DOSS组合物还在25℃和40℃显示4个星期的可接受的物理稳定性。

本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的优点包括但不限于：(1)低粘度液体纳米颗粒甲地孕酮剂型；(2)对于具有低粘度的液体纳米颗粒甲地孕酮组合物-由于易于服用和消化的较淡制剂的感觉而具有更好的受治疗者的顺从性，；(3)对于具有低粘度的液体纳米颗粒甲地孕酮组合物-因为可以使用杯子或注射器而易于分配；(4)更快地发挥作用；(5)与常规微晶形式的甲地孕酮相比获得相同的药理学作用需要更小的甲地孕酮药物剂量；(6)与常规微晶形式的甲地孕酮相比提高的生物利用度；(7)当在进食状态给药时，相对于禁食条件下，纳米颗粒甲地孕酮组合物具有基本上类似的药动学性质；(8)当在进食状态给药时，相对于禁食条件下，纳米颗粒甲地孕酮组合物具有生物等效性；(9)给药后，在本发明组合物中存在的纳米颗粒甲地孕酮颗粒具有再分散能力；(10)纳米颗粒甲地孕酮组合物的生物粘着性；(11)改进的药动学性质，例如给药后更快的甲地孕酮吸收，更高的甲地孕酮吸收，和在血液中更长的甲地孕酮剂量保留；(12)本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物可以与其他活性剂联合使用；(13)与常规微晶形式的甲地孕酮相比，本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物优选表现出提高的溶解速度；(14)对于口服、静脉内、皮下或肌内注射，具有改善的性能，例如更高剂量负载以及更小的片剂或液体剂量体积；(15)本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物适于胃肠外给药；(16)本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物可无菌过滤；和(17)本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物不需要有机溶剂或pH极限。

此外，已惊奇地表明，与MEGACE醋酸甲地孕酮口服悬浮液相比，施用纳米颗粒甲地孕酮制剂，例如纳米颗粒醋酸甲地孕酮，能够提供改善的食欲、增加的体重以及增加的食物摄取，所述悬浮液是常规微颗粒醋酸甲地孕酮的组合物。特别是，根据本文提供的临床试验方案进行试验获得了附图6-16中显示的数据，并且在实施例11中进一步详细描述。

为了总结在实施例11中描述的试验的结果，在12周的试验期间，接受纳米颗粒醋酸甲地孕酮组合物(“MEGACE ES”)的个体体重平均增加了5.3kg，38％的患者报告食物摄取增加。相反，接受MEGACE OS醋酸甲地孕酮口服悬浮液(常规微颗粒醋酸甲地孕酮组合物)的患者体重仅平均增加了3.55kg，并且只有19％的患者报告食物摄取增加。

在实施例11中描述的试验表明，在用纳米颗粒醋酸甲地孕酮组合物治疗的前12周内，在成年HIV-阳性个体中有体重增加，所述个体已经发生了与ATDS-相关的消瘦(厌食症/恶病质)有关的体重减轻。试验结果显著表明了，在施用纳米颗粒甲地孕酮制剂后，不仅在健康患者中观察到了体重增加，而且在具有可能影响其代谢的病症或影响体重增加的其他因素的个体中观察到了体重增加。

因此，本发明涉及提高食欲、体重和食物摄取中至少一个的方法，所述方法包括给有此需要的个体施用有效量的纳米颗粒甲地孕酮组合物例如纳米颗粒醋酸甲地孕酮。

本文使用如下提出的并贯穿该申请的几个定义来描述本发明。

本领域技术人员将理解，如本文使用的，“约”将根据其应用的上下文在一定程度上变化。如果根据该术语应用的上下文，对于本领域技术人员而言，其使用不是清楚的，那么“约”意思是不超过具体表达(term)的正或负10％。

本文在提及稳定药物颗粒时，“稳定的”是指甲地孕酮颗粒不会因为粒子间吸引力而显著絮凝或凝聚或者粒径增加。

“常规活性剂或药物”是指活性剂或增溶的活性剂或药物的非纳米颗粒组合物。非纳米颗粒活性剂具有大于约2微米的有效平均粒径。

A.本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的优选特征

1.低粘度

甲地孕酮例如Megace的典型市售制剂是具有较大体积的高粘性物质，其不能被患者群体，特别是患有消瘦的个体良好地接受。“消瘦”是这样的病症，其中个体发现由于食物使得个体恶心而难以进饭。高粘性药物与治疗这样的病症不相容，因为高粘性物质可能经常引起另外的恶心。

此外，粘性溶液在胃肠外给药中可能有问题，因为这些溶液需要缓慢的注射器推动，并且可能与管道粘着。此外，对于静脉内给药技术，水溶性不佳的活性剂例如甲地孕酮的常规制剂往往不安全，这样的给药技术主要是与高水溶性物质联合给药。

相对于常规液体甲地孕酮剂型，本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的液体剂型提供了显著优点。本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的液体剂型的低粘度和丝滑质地在制备和使用方面都提供了优点。这些优点包括例如：(1)由于感觉到易于消耗和消化的较轻制剂，个体更好地配合；(2)由于可以使用杯子或注射器，易于分散配药；(3)能够配制成更高浓度的甲地孕酮，这样带来更小的剂量体积以及由此带来供个体使用的更小体积；和(4)更易于整体制剂考虑。

当考虑青少年患者，疾病晚期患者，以及患有胃肠道功能障碍或其中恶心和呕吐是症状的其他病症的患者时，更易于使用的液体甲地孕酮剂型是特别重要的。例如，患有癌症或AIDS-相关并发症的患者通常是高代谢性的，并且在疾病的各个阶段表现出胃肠道功能障碍。此外，用于治疗这些病症的药物经常引起恶心和呕吐。粘性或砂砾般的制剂，以及需要较大剂量体积的制剂，不能被患有与这些疾病有关的消瘦的患者群体良好耐受，因为这些制剂可加重恶心和引发呕吐。

在大约每毫升中相同浓度甲地孕酮下，本发明纳米颗粒甲地孕酮的液体剂型的粘度优选小于目前市售液体口服醋酸甲地孕酮组合物，例如Megace的约1/200、小于约1/175、小于约1/150、小于约1/125、小于约1/100、小于约1/75、小于约1/50或小于约1/25。

本发明液体纳米颗粒甲地孕酮剂型的粘度通常为约175mPa s-约1mPa s，约150mPa s-约1mPa，约125mPa s-约1mPa s，约100mPas-约1mPa s，约75mPa s-约1mPa s，约50mPa s-约1mPa s，约25mPa s-约1mPa s，约15mPa s-约1mPa s，或约5mPa s-约1mPas。对于个体使用，这样的粘度是更有吸引力的，并且可以带来更好的整体个体配合。

粘度与粘度以及温度有关。典型地，更高浓度导致更高粘度，而更高温度导致更低的粘度。如上所定义的粘度是指在约20℃进行的测定(水在20℃的粘度为1mPa s)。本发明包括在不同温度测定的等效浓度。

对于浓度为30mg/mL的纳米颗粒甲地孕酮分散液，在20℃测定的1.5mPa s的粘度是由本发明者们获得的。在4％活性剂浓度的等效粘度是1.7mPa s。更高和更低的粘度可以通过改变甲地孕酮的温度和浓度来获得。

本发明的另一个重要方面是，本发明的纳米颗粒甲地孕酮组合物不是浑浊的。如本文所使用的“浑浊”是指可用肉眼可以看到的颗粒性质，或者可以感受为“有砂砾感”。本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物可以从容器中象水一样容易地倒出来或者抽取出来，而常规标准市售(即非纳米颗粒或增溶的)甲地孕酮液体剂型表现出显著的更“呆滞”的性质。

本发明的液体制剂可以配制成任何体积的剂量，但是优选具有比目前市售制剂相同或更小的体积。

2.迅速的活性开始

使用常规甲地孕酮制剂不是理想的，因为其具有延迟的开始作用。相反，本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物表现出更快的治疗效果。

优选地，给药之后，本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物具有小于约5小时、小于约4.5小时、小于约4小时、小于约3.5小时、小于约3小时、小于约2.75小时、小于约2.5小时、小于约2.25小时、小于约2小时、小于约1.75小时、小于约1.5小时、小于约1.25小时、小于约1.0小时、小于约50分钟、小于约40分钟、小于约30分钟、小于约25分钟、小于约20分钟、小于约15分钟或小于约10分钟的T_max。

3.提高的生物利用度

与现有技术常规甲地孕酮组合物相比，以相同剂量给药时，本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物优选表现出提高的生物利用度，并且需要更小的剂量。

任何药物，包括甲地孕酮，可能具有不利的副作用。因此，与用较高剂量常规甲地孕酮组合物所观测的疗效相比，可达到相同或更好疗效的较低剂量的甲地孕酮是期望的。这样的较低剂量可以用本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物实现，因为与用常规药物制剂相比，用纳米颗粒甲地孕酮组合物观测到的更大生物利用度意味着，获得所需疗效需要较小药物剂量。具体来说，每天一次约375mg/5mL(75mg/mL)日剂量的纳米颗粒醋酸甲地孕酮组合物视为等效于800mg剂量的Megace。

施用本发明纳米颗粒甲地孕酮制剂可表现出如通过AUC_0-t测定的以下生物利用度：约3000ng hr/ml-约15,000ng hr/ml，其中在进食人个体中的C_max为约300ng/ml-约1400ng/ml、1500ng/ml、1600ng/ml、1645ng/ml或1700ng/ml，并且AUC_0-t为约2000ng hr/ml-约9000nghr/ml，其中在禁食人个体中的C_max为约300ng/ml-约2000ng/ml。优选地，本发明纳米颗粒甲地孕酮制剂，在指定的治疗参数(例如AUC_0-t或C_max)的约75-约130％，更优选为约80％-约125％范围内，表现出的相差不大的生物利用度。

4.本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的药动学特征基本上不受消化该组合物的个体的进食或禁食状态的影响。

本发明包括纳米颗粒甲地孕酮组合物，其中甲地孕酮的药动学特征不受消化该组合物的个体的进食或禁食状态的影响。这是指，当把纳米颗粒甲地孕酮组合物在进食状态相对于禁食状态施用时，所吸收的甲地孕酮的量或甲地孕酮吸收速度没有任何显著不同。因此，本发明包括的纳米颗粒甲地孕酮组合物可基本上消除食物对于甲地孕酮的药动学特征的影响。

当在进食状态相对于禁食状态施用时，本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的吸收(C_max或AUC)的差异小于约600％、小于约575％、小于约550％、小于约525％、小于约500％、小于约475％、小于约450％、小于约425％、小于约400％、小于约375％、小于约350％、小于约325％、小于约300％、小于约275％、小于约250％、小于约225％、小于约200％、小于约175％、小于约150％、小于约125％、小于约100％、小于约95％、小于约90％、小于约85％、小于约80％、小于约75％、小于约70％、小于约65％、小于约60％、小于约55％、小于约50％、小于约45％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％或小于约3％。在治疗难以保持进食状态的患者时，这是特别重要的特征。

此外，当在进食状态相对禁食状态施用时，本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的吸收速度(即T_max)的差异优选小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约3％或者基本上没有差异。

基本上消除食物影响的剂型的优点包括提高个体方便性，由此提高患者配合性，因为个体不需要确保他们在进食或不进食情况下给药。

5.当在进食状态相对于禁食状态施用时本发明甲地孕酮组合物的生物等效性

本发明还提供了纳米颗粒甲地孕酮组合物，其中组合物对禁食状态个体的给药与组合物对进食状态个体的给药是生物等效的。

在本发明的一个实施方案中，本发明包括含有纳米颗粒甲地孕酮的组合物，其中组合物对禁食状态个体的给药与组合物对进食状态个体的给药是生物等效的，特别是如C_max和AUC指导所定义的，该指导是由美国食品和药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)以及相应的欧洲管理机构(EMEA)所给出的。在U.S.FDA指导下，对于AUC和C_max，如果90％置信区间(CI)为0.80-1.25(对于管理目的，T_max度量与生物等效性无关)，则两种产品或方法是生物等效的。根据欧洲EMEA指导，为了表明两种化合物或给药条件的生物等效性，对于AUC，90％ CI必须为0.80-1.25，对于C_max，90％ CI必须为0.70-1.43。

6.本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的再分散能力

本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的另外一个特征是，组合物能够再分散，这样再分散的甲地孕酮颗粒的有效平均粒径小于约2微米。这是很重要的，因为如果在给药后存在于本发明组合物中的纳米颗粒甲地孕酮颗粒不能再分散成基本上纳米颗粒粒径，那么剂型可失去通过把甲地孕酮配制成纳米颗粒粒径而获得的优点。

这是因为纳米颗粒甲地孕酮组合物的优点是由甲地孕酮的小粒径带来的；如果纳米颗粒甲地孕酮颗粒在给药后不能再分散成小的粒径，则会形成“凝块”或凝聚的甲地孕酮颗粒。在形成这样的凝聚颗粒后，剂型的生物利用度可降低。

优选地，再分散的本发明甲地孕酮颗粒具有如下有效平均粒径(重均)：小于约2微米、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm，这是通过光散射方法、显微镜检查或其他合适的方法来测定的。

此外，在对哺乳动物例如人或动物给药后，本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物表现出纳米颗粒甲地孕酮颗粒的显著再分散，正如通过在生物相关水介质中再构成来证实的。这样的生物相关水介质可以是表现出所需的离子强度和pH的任何水介质，这形成介质生物相关性的基础。所需pH和离子强度是代表人体中生理条件的那些。这样的生物相关水介质可以是例如表现出所需pH和离子强度的电解质水溶液或任何盐、酸或碱或其组合的水溶液。

生物相关pH是本领域众所周知的。例如，在胃中，pH范围为稍小于2(但是通常大于1)至最高达4或5。在小肠中，pH可以为4-6，在结肠中，pH可以为6-8。生物相关离子强度也是本领域众所周知的。禁食状态的胃液具有约0.1M的离子强度，而禁食状态的肠液具有约0.14的离子强度。参见例如Lindahl等人，“Characterization of Fluids from theStomach and Proximal Jejunum in Men and Women，”Pharm.Res.，14(4)：497-502(1997)。

据信，测试溶液的pH和离子强度比具体化学组成更重要。因此，合适的pH和离子强度值可通过强酸、强碱、盐、单个或多个共轭酸-碱对(即弱酸和该酸的相应的盐)、一元和多元电解质等的多种组合来获得。

代表性电解质溶液可以是但不限于，浓度为约0.001-约0.1M的HCl溶液，以及浓度为约0.001-约0.1M的NaCl溶液，及其混合物。例如，电解质溶液可以是但不限于约0.1M或更小的HCl，约0.01M或更小的HCl，约0.001M或更小的HCl，约0.1M或更小的NaCl，约0.01M或更小的NaCl，约0.001M或更小的NaCl，及其混合物。在这些电解质溶液中，0.01M HCl和/或0.1M NaCl是最有代表性的禁食人生理条件，因为其最接近胃肠道的pH和离子强度条件。

0.001M HCl、0.01M HCl和0.1M HCl的电解质浓度分别相当于pH3、pH2和pH1。因此，0.01M HCl溶液模拟在胃中存在的典型酸性条件。0.1M NaCl的溶液提供了在整个身体中存在的合理近似的离子强度条件，包括胃肠道流体，虽然可采用大于0.1M的浓度来模拟人GI道内的进食条件。

表现出所需pH和离子强度的盐、酸、碱或其组合的示例溶液包括但不限于磷酸/磷酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐，乙酸/乙酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐，碳酸/碳酸氢盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐，和柠檬酸/柠檬酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐。

7.生物粘着纳米颗粒甲地孕酮组合物

生物粘着性的本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物包含至少一种在下面更详细描述的至少一种阳离子表面稳定剂。甲地孕酮的生物粘着制剂对于生物表面例如粘液表现出异常的生物粘着。

对于生物粘着性的纳米颗粒甲地孕酮组合物，术语“生物粘着”是用于描述纳米颗粒甲地孕酮组合物与生物表面(即胃肠道粘蛋白、肺组织、鼻粘膜等)之间的粘着。参见例如美国专利6,428,814有关“具有阳离子表面稳定剂的生物粘着性的纳米颗粒组合物”，其专门引入本文以供参考。

本发明的生物粘着性的甲地孕酮组合物可用于其中希望把组合物施加给生物表面上的任何情况。生物粘着性的甲地孕酮组合物以人肉眼看不见的连续均匀薄膜包被靶表面。

生物粘着性的纳米颗粒甲地孕酮组合物减缓组合物的通过，并且某些甲地孕酮颗粒还最有可能与粘液细胞之外的组织粘着，因此延长对甲地孕酮的暴露，从而提高了给药剂型的吸收和生物利用度。

8.本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的药动学特征

本发明还提供了纳米颗粒甲地孕酮组合物，当对哺乳动物个体给药时，所述组合物具有所希望的药动学特征。包含甲地孕酮的组合物的所希望的药动学特征包括但不限于：(1)以相同剂量给药，当在给药后的哺乳动物个体的血浆中测定时，甲地孕酮的C_max优选大于相同甲地孕酮的非纳米颗粒制剂的C_max；和/或(2)以相同剂量给药，当在给药后的哺乳动物个体的血浆中测定时，甲地孕酮的AUC优选大于相同甲地孕酮的非纳米颗粒制剂的AUC；和/或(3)以相同剂量给药，当在给药后的哺乳动物个体的血浆中测定时，甲地孕酮的T_max优选大于相同甲地孕酮的非纳米颗粒制剂的T_max。本文所用的希望的药动学特征是在初次剂量的甲地孕酮或其盐或衍生物之后测定的药动学特征。

纳米颗粒甲地孕酮组合物的所需药动学特征优选包括以下参数：(1)当在哺乳动物个体血浆中测定时，甲地孕酮的T_max小于约5小时；和(2)甲地孕酮的C_max大于约30ng/ml。优选地，药动学特征的T_max参数不大于约3小时。最优选地，药动学特征的T_max参数不大于约2小时。

本文所用的希望的药动学特征是在初次剂量的甲地孕酮之后测定的药动学特征。例如，在每天接受4次40mg甲地孕酮的个体中，初次剂量之后的T_max和C_max必须分别是小于约5小时，和大于约30ng/ml。可以按照如下所述的任何途径来配制。

目前的甲地孕酮制剂包括口服悬浮液和片剂。根据Megace的包装插入物，口服悬浮液的药动学特征含有参数，使得中值T_max为5小时，并且平均C_max为753ng/ml。此外，对于Megace 40mg片剂，初次剂量之后，T_max和C_max分别为2.2小时和27.6ng/ml。Physicians DeskReference，55^th Ed.，2001。本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物同时提高了甲地孕酮药动学特征的至少T_max和C_max参数。

在一个实施方案中，在制剂给药后小于约5小时，优选不大于约3小时，达到了约700ng/ml的甲地孕酮的阈值血浆浓度。

本发明优选的纳米颗粒甲地孕酮组合物在用标准的市售甲地孕酮制剂，例如Megace口服悬浮液或得自Bristol Myers Squibb的片剂进行的比较药动学试验中，表现出的T_max为标准市售甲地孕酮所表现出的T_max的小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％或小于约10％。

本发明优选的纳米颗粒甲地孕酮组合物在用标准的市售甲地孕酮制剂，例如Megace口服悬浮液或得自Bristol Myers Squibb的片剂进行的比较药动学试验中，表现出的C_max为标准市售甲地孕酮所表现出的C_max的大于约5％、大于约10％、大于约15％、大于约20％、大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％、大于约90％、大于约100％、大于约110％、大于约120％、大于约130％、大于约140％、大于约150％、大于约200％、大于约500％或大于约800％。

本发明优选的纳米颗粒甲地孕酮组合物在用标准的市售甲地孕酮制剂，例如Megace口服悬浮液或得自Bristol Myers Squibb的片剂进行的比较药动学试验中，表现出的AUC为标准市售甲地孕酮所表现出的AUC的大于约5％、大于约10％、大于约15％、大于约20％、大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％、大于约90％、大于约100％、大于约110％、大于约120％、大于约130％、大于约140％、大于约150％、大于约200％、大于约500％或大于约800％。

对于血浆浓度没有严格上限，只要下面列出的剂量没有被显著超过即可。根据本发明方法给药的甲地孕酮的适当剂量通常为约1mg/天-约1000mg/天，或约40mg/天-约800mg/天。在一个实施方案中，纳米颗粒甲地孕酮组合物以575mg/天的剂量给药。在其他实施方案中，纳米颗粒甲地孕酮组合物以625mg/天或675mg/天的剂量给药。优选地，本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的治疗有效量为目前市售甲地孕酮制剂的治疗有效量的1/6、1/5、1/4、1/3、1/2、2/3、3/4或5/6。

可使用任何标准药动学方案来测定施用纳米颗粒甲地孕酮组合物之后人中的血浆浓度特征，由此确立组合物是否满足本文提出的药动学标准。例如，可使用一组健康常年人个体来进行随机单剂量交叉试验。个体的数量应当在统计学分析中足以提供充分的差异对照，并且通常为约10个或更多，虽然对于一些目的，较小的组也可以是足够的。每一个体在时间0通过口服给药接受一次剂量(例如300mg)的甲地孕酮测试制剂，通常在禁食过夜后大约早晨8点给药。在施用甲地孕酮制剂之后，个体继续禁食，并且保持直立姿势约4小时。在给药之前(例如15分钟)，以及在给药之后的几个间隔，从每一个体收集血样。对于本发明目的，优选在第一个小时内取几个样本，之后取样频率较小。例如，可以在给药之后第15、30、45、60和90分钟收集血样，然后，在给药后2-10小时，每小时收集一次血样。之后还可以收集另外的血样，例如在给药后第12和24小时收集血样。如果在第二个测试制剂试验中准备使用相同个体，在给予第二个制剂之间，需要至少7天的间隔。通过离心从血样中分离出血浆，并且通过批准的高效液相色谱(HPLC)法来分析分离出的血浆中的甲地孕酮，例如Garver等人，J.Pharm.Sd.74(6)：664-667(1985)中描述的方法，其引入本文以供参考。本文提及的甲地孕酮血浆浓度是指包括游离和结合的甲地孕酮的总甲地孕酮浓度。

给出所需药动学特征的任何制剂适于根据本发明方法给药。给出这样特征的制剂的示例类型是纳米颗粒甲地孕酮的液体分散体和固体剂型。已证实了甲地孕酮的分散液在最高达50℃的温度下是稳定的。如果液体分散介质是其中纳米颗粒甲地孕酮具有非常低溶解度的介质，则纳米颗粒甲地孕酮颗粒作为悬浮的颗粒存在。甲地孕酮颗粒越小，制剂表现出所希望的药动学特征的概率就越高。

9.组合药动学特征组合物

在本发明的另一个实施方案中，将提供所需药动学特征的第一纳米颗粒甲地孕酮组合物与产生所需不同药动学特征的至少一种其他甲地孕酮组合物共同给药，顺序给药，或者组合给药。可将两种以上的甲地孕酮组合物共同给药，顺序给药，或者组合给药。虽然第一甲地孕酮组合物具有纳米颗粒粒径，但是另外的一种或多种甲地孕酮组合物可以是纳米颗粒，增溶的，或者具有常规微颗粒粒径。

例如，第一种甲地孕酮组合物可具有纳米颗粒粒径，带来短的T_max和通常更高的C_max。第一甲地孕酮组合物可以与第二组合物组合给药，共同给药，或顺序给药，所述第二组合物包含：(1)甲地孕酮，所述甲地孕酮具有较大(但是仍然是如本文所定义的纳米颗粒)粒径，并因此表现出较慢吸收，较长的T_max，以及通常较低的C_max；或(2)微颗粒或增溶的甲地孕酮组合物，表现出较长的T_max，和通常较低的C_max。

第二、第三、第四等甲地孕酮组合物可以与第一组合物不同，并且可以彼此不同，例如在下列方面不同：(1)甲地孕酮的有效平均粒径；或(2)甲地孕酮剂量。这样的联合组合物可降低所需给药频率。

如果第二甲地孕酮组合物具有纳米颗粒粒径，则第二组合物的甲地孕酮颗粒优选具有至少一种与药物颗粒表面结合的表面稳定剂。一种或多种表面稳定剂可以与存在于第一甲地孕酮组合物中的表面稳定剂相同或者不同。

优选地，当希望共同给药“快速作用”制剂与“长时间持续”制剂时，将这两种制剂在一个组合物中合并，例如双重释放组合物。

10.联合活性剂组合物

本发明包括与一种或多种非甲地孕酮活性剂配制或共同给药的本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物，所述非甲地孕酮活性剂是常规(增溶的或微颗粒)或纳米颗粒。本发明还包括使用这样的联合组合物的方法。所述非甲地孕酮活性剂可以以晶体相、无定形相、半晶体相、半无定形相或其混合物存在。

用于与本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物联合给药的化合物可以与纳米颗粒甲地孕酮组合物隔开配制，或者与纳米颗粒甲地孕酮组合物一起配制。当把纳米颗粒甲地孕酮组合物与第二活性剂一起配制时，第二活性剂可以以任何适当方式配制，例如即释、快速作用型、持续释放或双重释放形式。

如果非甲地孕酮活性剂具有纳米颗粒粒径，即小于约2微米的粒径，其优选具有一种或多种与活性剂表面结合的一种或多种表面稳定剂。此外，如果活性剂具有纳米颗粒粒径，则其优选是弱溶解的，并且可以在至少一种液体分散介质中分散。“弱溶解”是指活性剂在液体分散介质中的溶解度小于约30mg/mL、小于约20mg/mL、小于约10mg/mL或小于约1mg/mL。有用的液体分散介质包括但不限于水，盐的水溶液，红花油，和溶剂例如乙醇、叔丁醇、己烷和二醇。

这样的非甲地孕酮活性剂可以是例如治疗剂。治疗剂可以是药物活性剂，包括生物学物质。所述活性剂可以选自多种已知类别的药物，包括例如氨基酸，蛋白，肽，核苷酸，抗肥胖药物，中枢神经系统刺激剂，类胡萝卜素，皮质类固醇药物，弹性蛋白酶抑制剂，抗真菌剂，肿瘤学治疗剂，抗呕吐剂，镇痛剂，心血管治疗剂，抗炎剂例如NSAID和COX-2抑制剂，驱肠虫剂，抗心律失常剂，抗生素(包括青霉素类)，抗凝血剂，抗抑郁剂，抗糖尿病剂，抗癫痫剂，抗组胺剂，抗高血压剂，抗毒蕈碱剂，抗分枝杆菌剂，抗肿瘤剂，免疫抑制剂，抗甲状腺剂，抗病毒剂，抗焦虑剂，镇静剂(安眠药和神经安定药)，收敛剂，α-肾上腺素能受体阻断剂，β-肾上腺素能受体阻断剂，血液产品和替代品，心收缩剂、造影剂，皮质类固醇药物，镇咳剂(祛痰剂和粘液溶解剂)，诊断剂，诊断造影剂，利尿剂，多巴胺能剂(抗帕金森剂)，止血剂，免疫剂，脂质调节剂，肌肉松弛剂，拟交感神经药物，甲状旁腺降钙素和双膦酸酯，前列腺素，放射药物，性激素(包括类固醇)，抗变态反应剂，兴奋剂和减食欲物质，拟交感神经剂，甲状腺剂，血管扩张剂，和黄嘌呤类。

这些活性剂类别以及每一种类内所列物质的描述可参见Martindale′s The Extra Pharmacopoeia，31^st Edition(The PharmaceuticalPress，London，1996)，其引入本文以供参考。活性剂可商购获得和/或可通过本领域已知的技术制得。

示例性nutraceutical和饮食补充剂公开在例如Roberts等人，Nutraceuticals：The Complete Encyclopedia of Supplements，Herbs，Vitamins，and Healing Foods(American Nutraceutical Association，2001)中，其引入本文以供参考。饮食补充剂和nutraceutical还公开在Physicians′Desk Reference for Nutritional Supplements，1^st Ed.(2001)和The Physicians′Desk Reference for Herbal Medicines，1^st Ed.(2001)中，这二者均引入本文以供参考。也称为植物化学物质或功能食品的nutraceutical或饮食补充剂通常是任何一个种类的饮食补充剂、维生素、矿物质、中药或对于身体具有医疗或药理作用的治疗性食品。

示例性nutraceutical和饮食补充剂包括但不限于叶黄素、叶酸、脂肪酸(例如DHA和ARA)，水果和植物提取物，维生素和无机补充剂，磷脂酰丝氨酸，硫辛酸，褪黑激素，葡糖胺/软骨素，芦荟(Aloe Vera)，Guggul，谷氨酰胺，氨基酸(例如精氨酸，异亮氨酸，亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸)，绿茶，番茄红素，完整食品，食品添加剂，中药，植物营养素，抗氧化剂，水果的黄酮类组分，evening primrose油，亚麻子，鱼类和海洋动物油，和probiotics。nutraceutical和饮食补充剂还包括经基因加工而具有所需性质的生物工程化食品，还称为“药用食品”。

11.无菌过滤的纳米颗粒甲地孕酮组合物

可以将本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物无菌过滤。这避免了热灭菌的必要性，热灭菌可能损害或降解甲地孕酮，以及导致晶体生长和颗粒聚积。

无菌过滤可能是困难的，因为需要组合物的粒径小。当膜滤器孔径小于或等于约0.2微米(200nm)时，对于消毒均相溶液，过滤是有效方法，因为0.2微米滤器足以除去基本上所有细菌。通常不使用无菌过滤来灭菌微米粒径甲地孕酮常规悬浮液，因为甲地孕酮颗粒太大而不能穿过膜孔。

无菌纳米颗粒甲地孕酮剂型可特别用于治疗免疫功能受损的患者、婴儿或青少年患者，以及老年人，因为这些患者组最容易被没有灭菌的液体剂型感染。

因为本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物可以无菌过滤，并且因为组合物可具有非常小的甲地孕酮有效平均粒径，所以组合物适于胃肠外给药。

12.本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的其他优点

与常规微晶形式的甲地孕酮相比，纳米颗粒甲地孕酮组合物优选表现出提高的溶解速度。此外，对于口服、静脉内、皮下或肌内注射，本发明组合物表现出改善的性能，例如较高的药物负载量以及较小的片剂或液体剂量体积。此外，本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物不需要有机溶剂或pH限度。

惊奇地发现了本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的另一个优点，在给药后，醋酸甲地孕酮的纳米颗粒组合物在一次剂量内就达到了治疗血液水平。这与目前市售的醋酸甲地孕酮组合物(Bristol Myers Squibb Co.的Megace)显著不同，后者需要多次剂量，给药几天至一周，以达到药物在血流中的治疗水平。

B.组合物

本发明提供了组合物，所述组合物包含纳米颗粒甲地孕酮颗粒和优选至少一种表面稳定剂。所述一种或多种表面稳定剂优选与甲地孕酮颗粒的表面结合。本文使用的表面稳定剂优选不与甲地孕酮颗粒或其自身发生化学反应。表面稳定剂的各个分子基本上不含分子间交联。

本发明还包括纳米颗粒甲地孕酮组合物与在一起的一种或多种无毒生理可接受的载体、助剂或赋形剂，其统称为载体。可以将组合物配制成用于胃肠外注射(例如静脉内、肌内或皮下)的剂型，口服给药的固体、液体剂型，或气雾剂，阴道给药剂型、经鼻给药剂型、直肠给药剂型、眼给药剂型、局部给药剂型(粉剂、膏剂或滴剂)、颊给药剂型、池内给药剂型、腹膜内给药剂型或局部给药剂型等。

1.甲地孕酮颗粒

作为组合物中活性组分的本文所用术语甲地孕酮用于表示甲地孕酮、醋酸甲地孕酮(17α-乙酰基氧基-6-甲基孕-4，6-二烯-3，20-二酮)或其盐。甲地孕酮颗粒可以以晶体相、无定形相、半晶体相、半无定形相或其混合物存在。

醋酸甲地孕酮是本领域众所周知的，并且很容易被本领域技术人员认识。甲地孕酮通常被用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌以及较不经常地用于治疗前列腺癌。甲地孕酮还经常用作处于消瘦状态例如HTV消瘦、癌症消瘦或厌食症中的患者的食欲刺激剂。甲地孕酮可用于其中通常使用孕酮的其他适应症，例如在绝经后的女性中的激素替代治疗和口服避孕。此外，甲地孕酮可用于在几种病症例如子宫内膜异位、多毛症、痛经和子宫出血，以及子宫癌、子宫颈癌和肾癌中用于卵巢抑制。甲地孕酮还用于去势后的患者。

2.表面稳定剂

用于甲地孕酮的表面稳定剂的选择是重要的。因此，本发明涉及可制得纳米颗粒甲地孕酮组合物的惊奇发现。

在本发明中可使用一种以上表面稳定剂的组合。优选的表面稳定剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的无规共聚物、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯或其组合。优选的主要表面稳定剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的无规共聚物或其组合。优选的次要表面稳定剂包括但不限于十二烷基硫酸钠和磺基琥珀酸二辛酯。

可用于本发明的其他表面稳定剂包括但不限于已知的有机或无机药物赋形剂。这些赋形剂包括各种聚合物、低分子量的低聚物、天然产物和表面活性剂。表面稳定剂包括非离子型、阳离子型、离子型和两性离子型表面活性剂。

表面稳定剂的代表性实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇单鲸蜡基醚乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧化乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚、如聚西托醇1000)、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如市售的Tween^，如Tween 20^和Tween 80^(ICI SpecialityChemicals))；聚乙二醇(例如Carbo waxes 3550^和934^(UnionCarbide))，聚氧化乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称作泰洛沙泊，四丁酚醛和triton)、泊洛沙姆(例如，Pluronics F68^和F108^，它们是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；Poloxamines(例如，Tetonic908^，也称为Poloxamine 908^，它是由环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成到乙二胺上衍生形成的四官能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，N.J.))；Tetronic 1508^(T-1508)(BASF WyandotteCorporation)，Triton X-200^(一种烷基芳基聚醚磺酸酯，Rohn and Haas)；Crodestas F-110^(蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物，CrodaInc.)；对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)，也称作Olin-lOG^或Surfactant10-G^(Olin Chemicals，Stamford，CT)；Crodestas SL-40^(Croda，Inc.)；和SA9OHCO(C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂，EastmanKodak Co.)；癸酰-N-甲基葡糖胺；正癸基β-D-吡喃葡糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基β-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基β-D-麦芽糖苷；庚酰-N-甲基葡糖胺；正庚基β-D-吡喃葡糖苷；正庚基β-D-硫葡糖苷；正己基β-D-吡喃葡糖苷；壬酰-N-甲基葡糖胺；正壬酰β-D-吡喃葡糖苷；辛酰-N-甲基葡糖胺；正辛基β-D-吡喃葡糖苷；辛基β-D-硫吡喃葡糖苷；PEG-磷脂，PEG-胆固醇，PEG-胆固醇衍生物；PEG-维生素A，PEG-维生素E，溶菌酶，乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的无规共聚物等。

适用的阳离子表面稳定剂的实例包括但不限于：聚合物、生物聚合物、多糖化合物、纤维素、藻酸盐、磷脂、和非聚合的化合物、例如两性离子型稳定剂、聚-N-甲基吡啶、氯化蒽基吡啶、阳离子型磷脂、甲壳糖、聚赖氨酸、聚乙烯基咪唑、聚凝胺、聚甲基丙烯酸甲酯溴化三甲铵溴化物(PMMTMABr)、溴化己基二苯乙酮基三甲基铵(HDMAB)、和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸酯。

其它可用的阳离子型稳定剂包括但不限于：阳离子类脂，锍，，和季铵化合物，例如氯化硬脂基三甲铵，溴化苄基二(2-氯乙基)乙基铵，氯化或溴化椰子基三甲铵，氯化或溴化椰子基甲基二羟乙基铵，氯化癸基三乙铵，氯化或溴化癸基二甲基羟乙基铵，氯化或溴化C_12-15二甲基羟乙基铵，氯化或溴化椰子基二甲基羧乙基铵，硫酸十四烷基三甲铵甲基酯，氯化或溴化十二烷基二甲基苄基铵，氯化或溴化十二烷基二甲基(乙烯氧基)₄铵，氯化N-烷基(C_12-18)二甲基苄基铵，氯化N-烷基(C_14-18)二甲基苄基铵，氯化N-十四烷基二甲基苄基铵一水合物，氯化二甲基二癸基铵，氯化N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘甲基铵，卤化三甲铵，烷基三甲铵盐和二烷基二甲基铵盐，氯化十二烷基三甲铵，乙氧基化烷基酰胺基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐，氯化二烷基苯二烷基铵，氯化N-二癸基二甲基铵，氯化N-十四烷基二甲基苄基铵一水合物，氯化N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘甲基铵和氯化十二烷基二甲基苄基铵，氯化二烷基苯烷基铵，氯化十二烷基三甲铵，氯化烷基苄基甲基铵，溴化烷基苄基二甲胺，溴化C₁₂、C₁₅、C₁₇三甲基铵，氯化十二烷基苄基三乙铵，氯化聚二烯丙基二甲基铵(DADMAC)，氯化二甲铵，卤化烷基二甲基铵，氯化三-十六烷基甲基铵，溴化癸基三甲基铵，溴化十二烷基三乙基铵，溴化十四烷基三甲基铵，氯化甲基三辛基铵(ALIQUAT 336^TM)，POLYQUAT 10^TM，溴化四丁铵，溴化苄基三甲铵，胆碱酯(例如脂肪酸的胆碱酯)，苯扎氯铵，氯化硬脂基二甲基苄基铵(Stearalkonium)化合物(例如氯化硬脂基三甲基铵(stearyltrimonium)和氯化二硬脂基二甲基铵(stearyldimonium))，溴化或氯化十六烷基吡啶，季铵化聚氧乙基烷基胺卤化物盐，MIRAPOL^TM和ALKAQUAT^TM(Alkaril Chemical Company)，烷基吡啶盐；胺，例如烷基胺、二烷基胺、链烷醇胺、聚乙烯多胺，N，N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯和乙烯基吡啶；胺盐，例如十二烷乙酸铵、十八胺乙酸铵、烷基吡啶盐和烷基咪唑盐，以及氧化胺类；咪唑啉imideazolinium盐；质子化的季型丙烯酰胺；甲基化的季型聚合物，例如聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚[N-甲基乙烯基氯化吡啶]；以及阳离子型瓜尔胶。

这些示例性的阳离子型表面稳定剂和其它有用的阳离子型表面稳定剂描述于以下文献中：J.Cross and E.Singer，Cationic Surfactants：Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker，1994)；P.and D.Rubingh(Editor)，Cationic Surfactants：Physical Chemistry(Marcel Dekker，1991)；和J.Richmond，Cationic Surfactants：Organic Chemistry，(MarcelDekker，1990)。

特别优选的非聚合的主要稳定剂是任何非聚合的化合物，例如苯扎氯胺、碳化合物、化合物、氧化合物、卤化合物、阳离子型有机金属化合物、季磷化合物、吡啶化合物、苯胺化合物、铵化合物、羟基铵化合物、伯铵化合物、仲铵化合物、叔铵化合物、式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾的季铵化合物。对于式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾的化合物：

(i)R₁-R₄都不是CH₃；

(ii)R₁-R₄中的1个是CH₃；

(iii)R₁-R₄中的3个是CH₃；

(iv)R₁-R₄都是CH₃；

(v)R₁-R₄中的2个是CH₃，R₁-R₄中的1个是C₆H₅CH₂，和R₁-R₄中的1个是具有7个或更少碳原子的烷基链；

(vi)R₁-R₄中的2个是CH₃，R₁-R₄中的1个是C₆H₅CH₂，和R₁-R₄中的1个是具有19个或更多碳原子的烷基链；

(vii)R₁-R₄中的2个是CH₃，R₁-R₄中的1个是基团C₆H₅(CH₂)_n，其中n＞1；

(viii)R₁-R₄中的2个是CH₃，R₁-R₄中的1个是C₆H₅CH₂，且R₁-R₄中的1个包含至少一个杂原子；

(ix)R₁-R₄中的2个是CH₃，R₁-R₄中的1个是C₆H₅CH₂，且R₁-R₄中的1个包含至少一个卤原子；

(x)R₁-R₄中的2个是CH₃，R₁-R₄中的1个是C₆H₅CH₂，且R₁-R₄中的1个包含至少一个环状片段；

(xi)R₁-R₄中的2个是CH₃，且R₁-R₄中的1个是苯基环；或

(xii)R₁-R₄中的2个是CH₃，且R₁-R₄中的2个是纯的脂族片段。

这样的化合物包括但不限于：二十二烷基苄基二甲基氯化铵，异辛基苯氧基乙氧基乙基苄基二甲基氯化铵，氯化十六烷基吡啶，氯化二十二烷基三甲基铵，氯化十二烷基苄基二甲基铵，氯化十六烷基苄基二甲基铵，溴化十六烷基三甲基铵，氯化十六烷基三甲基铵，氢氟化十六烷基胺，氯化氯烯丙基六亚甲基四胺(Quaternium-15)，氯化二硬脂基二甲基铵(Quaternium-5)，氯化十二烷基二甲基乙基苄基铵(Quaternium-14)，Quaternium-22，Quaternium-26，Quaternium-18锂蒙脱石，氯乙基二甲基胺盐酸盐，半胱氨酸盐酸盐，二乙醇铵POE(10)油基醚磷酸盐，二乙醇铵POE(3)油基醚磷酸盐，牛油基苄基二甲基氯化铵，二甲基二(十八烷基)铵膨润土，氯化十八烷基苄基二甲基铵，杜灭芬，2，6-二甲基苯基氨基氧乙基二乙基苄基苯甲酸铵，氯化十四烷基苄基二甲基铵，氯化十二烷基三甲基铵，乙二胺二盐酸盐，盐酸胍，盐酸吡哆醇，盐酸碘非他胺，盐酸葡甲胺，甲苄索氯铵，溴化十四烷基三甲铵，氯化油基三甲铵，Polyquaternium-1，盐酸普鲁卡因，椰油基甜菜碱，硬脂基苄基二甲基铵膨润土，硬脂基苄基二甲基锂蒙脱石，硬脂基三羟乙基丙二胺二氢氟酸盐，氯化牛油基三甲铵和溴化十六烷基三甲铵。

这些表面稳定剂的大多数是已知的药物赋形剂，在美国药物联合会和英国药物学会联合出版的Hhandbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press，2000)中有详细说明，在这里专门引用作为参考。表面稳定剂可商购获得和/或可以通过本领域已知技术制得。

3.其他药物赋形剂

本发明的药物甲地孕酮组合物还可以含有一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、风味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、泡腾剂和其它赋形剂。这些赋形剂是本领域已知的。

填充剂的实例是一水合乳糖、无水乳糖和各种淀粉；粘合剂的实例是各种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素如Avicel^ PH 101和Avicel^ PH 102，微晶纤维素，和硅化的微晶纤维素(ProSolvSMCC^TM)。

合适的润滑剂，包括对要被压缩的粉末的流动性起作用的试剂，是胶体二氧化硅，例如Aerosil^ 200、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。

甜味剂的实例是天然或人工甜味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己氨磺酸盐、天冬甜素和乙酰舒泛。风味剂的实例是Magnasweet^(商品名称MAFCO)，泡泡糖香精和水果香精等。

防腐剂的实例是山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸及其盐，对羟基苯甲酸的其它酯，例如对羟基苯甲酸丁酯，醇例如乙醇或苯甲醇，酚类化合物如苯酚，以及季铵化合物如苯扎氯铵。

合适的稀释剂包括可药用的惰性填料，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或上述任何物质的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素，例如Avicel^ PH101和Avicel^ PH 102；乳糖，例如一水合乳糖、无水乳糖和Pharmatose^ DCL 21；磷酸氢钙例如Emcompress^；甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖和葡萄糖。

合适的崩解剂包括轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮，谷物淀粉，马铃薯淀粉，玉米淀粉及改性淀粉，交联的羧甲基纤维素钠，交联的聚乙烯吡咯烷酮，淀粉羟乙酸钠及他们的混合物。

泡腾剂的实例是泡腾配对物，例如有机酸与碳酸盐或碳酸氢盐。合适的有机酸包括例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、丁二酸和藻酸以及酸酐和酸式盐。合适的碳酸盐和碳酸氢盐包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。或者，可以只存在泡腾配对物中的碳酸氢钠组分。

4.纳米颗粒甲地孕酮或活性剂粒径

本文使用的粒径是用本领域技术人员所熟知的常规的粒径测定技术，在重均粒径的基础上确定的。这类技术包括例如沉降场流动分级、光子相关谱法、光散射和盘式离心法。

本发明组合物包含纳米颗粒甲地孕酮颗粒，所述颗粒具有小于约2000nm(即2微米)的有效平均粒径。在本发明的其他实施方案中，甲地孕酮颗粒具有如下平均粒径：小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm，所述粒径是通过上述技术测定的。

如果纳米颗粒甲地孕酮组合物还包括一种或多种非甲地孕酮纳米颗粒活性剂，则所述活性剂具有小于约2000nm(即2微米)的有效平均粒径。在本发明的其他实施方案中，纳米颗粒非甲地孕酮活性剂可具有如下有效平均粒径：小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm，这是通过光散射方法、显微镜检查或其他合适的方法来测定的。

“有效平均粒径小于约2000nm”意味着，当通过上述技术测定时，按重量计(或按其他合适的测定技术计，例如按数量、体积等计)，至少50％的纳米颗粒甲地孕酮或纳米颗粒非甲地孕酮活性剂的粒径小于约2000nm。优选地，至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％的纳米颗粒甲地孕酮或纳米颗粒非甲地孕酮活性剂具有小于有效平均粒径，即小于约2000nm、小于约1900nm、小于约1800nm等的粒径。

如果将纳米颗粒甲地孕酮组合物与常规或微颗粒甲地孕酮组合物或非甲地孕酮活性剂组合物组合，则这样的组合物是增溶的或者具有大于约2微米的有效平均粒径。“大于约2微米的有效平均粒径”意味着，当通过上述技术测定时，按重量计，至少50％的常规甲地孕酮或非甲地孕酮活性剂颗粒具有大于约2微米的粒径。在本发明的其他实施方案中，至少约70％、约90％、约95％或约99％的常规甲地孕酮或非甲地孕酮活性剂颗粒具有大于约2微米的粒径。

在本发明中，纳米颗粒甲地孕酮组合物的D50值是一种粒径，按重量计50％的甲地孕酮颗粒低于该粒径。类似地，D90一种粒径，按重量计90％的甲地孕酮低于该粒径。

5.纳米颗粒甲地孕酮和表面稳定剂的浓度

纳米颗粒甲地孕酮和一种或多种表面稳定剂的相对量可在很宽范围内变化。各个组分的最佳量取决于例如所选择的表面稳定剂的例如亲水亲油平衡(HLB)、熔点和表面稳定剂水溶液的表面张力等。

甲地孕酮的浓度可以为约99.5％重量-约0.001％重量，约95％重量-约0.1％重量，或约90％重量-约0.5％重量，基于不包括其它赋形剂在内的甲地孕酮与至少一种表面稳定剂的总合并干重计。

至少一种表面稳定剂的浓度可以为约0.5％重量-约99.999％重量，约5.0％重量-约99.9％重量，或约10％重量-约99.5％重量，基于不包括其它赋形剂在内的甲地孕酮与至少一种表面稳定剂的总合并干重计。

如果在组合物中使用两种或多种表面稳定剂的组合，则至少一种主要表面稳定剂的浓度可以为约0.01％重量-约99.5％重量，约0.1％重量-约95％重量，或约0.5％重量-约90％重量，基于不包括其它赋形剂在内的甲地孕酮、至少一种主要表面稳定剂和至少一种次要表面稳定剂的总合并干重计。此外，至少一种次要表面稳定剂的浓度可以为约0.01％重量-约99.5％重量，约0.1％重量-约95％重量，或约0.5％重量-约90％重量，基于不包括其它赋形剂在内的甲地孕酮、至少一种主要表面稳定剂和至少一种次要表面稳定剂的总合并干重计。

C.制备纳米颗粒甲地孕酮组合物的方法

纳米颗粒甲地孕酮组合物可以用例如研磨、匀化、沉淀、冷冻、模板乳化技术或其任何组合制得。在专利′684中描述了制备纳米颗粒活性剂组合物的方法实例。

制备纳米颗粒组合物的方法还描述于以下专利文献中：美国专利5,518,187，题为“研磨药物的方法”；美国专利5,718,388，题为“研磨药物的连续方法”；美国专利5,862,999，题为“研磨药物的方法”；美国专利5,665,331，题为“纳米颗粒药物与晶体生长调节剂的共微沉淀”；美国专利5,662,883，题为“纳米颗粒药物与晶体生长调节剂的共微沉淀”；美国专利5,560,932，题为“纳米颗粒药物的微沉淀”；美国专利5,543,133，题为“制备含有纳米颗粒的X-射线造影组合物的方法”；美国专利5,534,270，题为“制备稳定药物纳米颗粒的方法”；美国专利5,510,118，“制备含有纳米颗粒的治疗组合物的方法”；和美国专利5,470,583，题为“制备含有带电荷磷脂以减轻聚集的纳米颗粒组合物的方法”，所有这些专利文献都引入本文以供参考。

所得纳米颗粒甲地孕酮组合物可以以固体或液体剂型的形式使用，例如控释制剂、固体剂量速熔制剂、气雾剂、冻干制剂、片剂、胶囊等。

1.研磨以获得纳米颗粒甲地孕酮分散体

研磨甲地孕酮以获得纳米颗粒甲地孕酮分散体包括，将甲地孕酮颗粒分散在甲地孕酮在其中是弱溶性的液体分散介质中，然后在研磨介质存在下施用机械工具，以把甲地孕酮的粒径降至所需有效平均粒径。分散介质可以是例如水、红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或二醇。

可在至少一种表面稳定剂存在下减小甲地孕酮颗粒的粒径。或者，可在摩擦之后将甲地孕酮颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。在粒径减小加工之前、期间或之后，可以向甲地孕酮/表面稳定剂组合物中加入其他化合物例如稀释剂。分散体可以连续或者批量生产。

2.获得纳米颗粒甲地孕酮组合物的沉淀法

形成所需纳米颗粒甲地孕酮组合物的另一方法是通过微沉淀来形成。这是在一种或多种表面稳定剂与不含任何微量毒性溶剂或增溶重金属杂质的提高胶体稳定性的一种或多种表面活性剂存在下制备弱溶性活性剂的稳定分散体的方法。这样的方法包括例如：(1)将甲地孕酮溶解在合适的溶剂中；(2)将得自步骤(1)的制剂加到包含至少一种表面稳定剂的溶液中；和(3)使用合适的非溶剂将得自步骤(2)的制剂沉淀。在该方法之后，如果存在的话，可通过用常规装置把分散体透析或渗滤并浓缩来除去所形成的任何盐。

3.获得纳米颗粒甲地孕酮组合物的匀化法

制备纳米颗粒活性剂组合物的示例性匀化方法描述在美国专利5,510,118，题为“制备含有纳米颗粒的治疗组合物的方法”中。

这样的方法包括，将甲地孕酮颗粒分散在液体分散介质中，然后将分散体匀化以把甲地孕酮的粒径减小至所需有效平均粒径。可在至少一种表面稳定剂存在下减小甲地孕酮颗粒的粒径。或者，可在摩擦之前或之后将甲地孕酮颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。在粒径减小加工之前、期间或之后，可以向甲地孕酮/表面稳定剂组合物中加入其他化合物例如稀释剂。分散体可以连续或者批量生产。

4.获得纳米颗粒甲地孕酮组合物的低温法

形成所需纳米颗粒甲地孕酮组合物的另一方法是通过喷雾冷冻成液体(SFL)。这项技术包括甲地孕酮与稳定剂的有机溶液或有机水溶液，将其注射到低温液体例如液氮内。甲地孕酮溶液小滴以足以把结晶和颗粒生长降至最小程度的速度冷冻，由此配制纳米结构甲地孕酮颗粒。根据溶剂系统与加工条件的选择，纳米颗粒甲地孕酮可具有多种不同颗粒形态。在分离步骤中，将氮和溶剂在避免甲地孕酮颗粒聚集或熟化的条件下除去。

作为对于SFL的补充技术，还可以使用超快冷冻(URF)来产生具有大大增加的表面积的等同纳米结构甲地孕酮颗粒。URF包括甲地孕酮与稳定剂在低温基质上的有机溶液或有机水溶液。

5.获得纳米颗粒甲地孕酮组合物的乳化技术

形成所需纳米颗粒甲地孕酮组合物的另一种方法是通过模板乳化。模板乳化产生具有控制的粒径分布与速溶性能的纳米结构甲地孕酮颗粒。该方法包括制备水包油溶液，然后用包含甲地孕酮与稳定剂的非水溶液膨胀。甲地孕酮颗粒的粒径分布是加载甲地孕酮之前乳液液滴大小的直接结果，这是在该方法中可以控制和优化的特征。此外，通过选择使用溶剂和稳定剂，能够实现溶液稳定性，而没有Ostwald熟化或者Ostwald熟化被抑制。然后，除去溶剂和水，并收集稳定化的纳米结构甲地孕酮颗粒。通过适当控制加工条件可以获得各种不同的甲地孕酮颗粒形态。

D.使用本发明纳米颗粒甲地孕酮制剂的方法

1.本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的应用

本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物可用作食欲刺激剂来治疗消瘦病症或恶病质。本文所用术语“消瘦”是指这样的病症，其中作为疾病发展、疾病治疗或其他状况的副作用，患者体重下降。其中普遍存在消瘦的病症的实例包括但不限于HIV或AIDS、癌症、恶病质和厌食症。

其中可使用本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的另外的病症包括但不限于瘤形成疾病，其中作为对于甲地孕酮或任何其他孕酮的反应，所述疾病通常被抑制或者患者症状通常减轻。

本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物还可用于治疗病症例如乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、子宫颈癌、前列腺癌和肾癌。本领域技术人员知道本文所用术语“癌症”的含义。癌症的实例包括但不限于瘤(或肿瘤)、增生、发育异常、组织转化和肥大。肿瘤可以是良性的或恶性的，并且他们可以产生自任何细胞类型，包括但不限于各种起源的上皮细胞、肌肉细胞和内皮细胞。

本发明还提供了在绝经后女性中或者在去势后个体中进行激素替代治疗的方法，所述方法包括施用本发明的纳米颗粒甲地孕酮组合物。此外，本发明的组合物可用于在几种病症例如子宫内膜异位、多毛症、痛经和子宫出血中进行卵巢抑制。

本发明还提供了口服避孕的方法，所述方法包括施用本发明的纳米颗粒甲地孕酮组合物。在一个实施方案中，本发明组合物与雌激素或合成雌激素联合给药。

2.本发明的剂型

本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物组合物可以经由任何常规途径对个体给药。包括但不限于口服、直肠给药、胃肠外给药(例如静脉内、肌内或皮下)、池内给药、经肺给药、阴道内给药、腹膜内给药、局部给药(例如粉剂、膏剂或滴剂)，或者作为颊或鼻喷雾剂给药。本文所用术语“个体”是指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类动物。术语患者和个体可以交替使用。

此外，本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物可以被配制成任何合适的剂型，包括但不限于液体分散体、凝胶剂、气雾剂、膏剂、霜剂、控释制剂、速熔制剂、冻干制剂、片剂、胶囊、延迟释放制剂、延释制剂、脉动释放制剂和混合的速释和控释制剂。

适于胃肠外注射的纳米颗粒甲地孕酮组合物可包含生理可接受的无菌水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳剂，以及用于重新配制成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的酯例如油酸乙酯。可通过例如以下手段来保持合适的流动性：使用包衣如卵磷脂，对于分散体保持所需粒径，以及使用表面活性剂。

纳米颗粒甲地孕酮组合物还可以含有助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来防止微生物的生长。还有可能希望包括等渗剂例如糖、氯化钠等。注射药物剂型的延长吸收可通过使用延迟释放剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

用于口服给药的固体剂型包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂，在这样的固体剂型中，将活性剂与至少一种以下组分混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填充剂或增量剂，例如糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(d)增湿剂，例如甘油；(e)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶解阻滞剂，例如石蜡；(g)吸收加速剂，例如季铵化合物；(h)润湿剂，例如十六醇和甘油单硬脂酸酯；(i)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和(j)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型中还可含有缓冲剂。

用于口服给药的液体纳米颗粒甲地孕酮剂型包括可药用乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了甲地孕酮以外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂。乳化剂的实例有乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油，甘油，四氢呋喃甲醇，聚乙二醇，脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物等。

除了惰性稀释剂以外，组合物还可以包含助剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，甜味剂、矫味剂和芳香剂。

3.本发明纳米颗粒甲地孕酮组合物的剂量

本发明提供了在个体中以低于标准市售制剂的剂量在个体中达到治疗有效甲地孕酮血浆水平的方法。根据所选择的甲地孕酮浓度，这可容许较小的给药体积。这样的方法包括对个体口服施用有效量的纳米颗粒甲地孕酮组合物。

当根据标准药动学实践在禁食个体中测试时，在组合物的初次剂量之后小于约5小时内，纳米颗粒甲地孕酮组合物产生大于约30ng/ml的甲地孕酮最大血浆浓度。

本文所用术语“最大血浆浓度”是指甲地孕酮在禁食个体中达到的最大血浆浓度。

根据本发明方法施用的甲地孕酮的合适剂量通常为约1mg/天-约1000mg/天，或约40mg/天-约800mg/天。优选地，本发明甲地孕酮的治疗有效量为目前市售甲地孕酮制剂例如Megace的治疗有效量的约1/6、约1/5、约1/4、约1/3或约1/2。

本文在药物剂量方面使用的“治疗有效量”是指这样的剂量，在需要这样的治疗的大量个体中施用药物，该剂量提供特定药理反应。需要强调的是，在特定情况下施用给特定个体的“治疗有效量”并不总是能够有效地治疗本文所述疾病，即使这样的剂量被本领域技术人员认为是“治疗有效量”。还应当理解，在特定情况下，药物剂量是作为口服剂量来测定的，或者是参照如在血液中测定的药物水平。

本领域技术人员应当理解，甲地孕酮的有效量可凭经验确定，并且可以以纯的形式，或者如果存在的话，以可药用盐、酯或前药的形式采用。对于特定组合物和给药方法，可以改变本发明纳米颗粒组合物中甲地孕酮的实际剂量水平以获得能够实现所需治疗反应的甲地孕酮的量。因此，所选择的剂量水平取决于所需治疗作用、给药途径、施用的甲地孕酮的效力、所需治疗持续时间以及其他因素。

剂量单位组合物可以含有这样量的次级多剂量，以用来构成日剂量。然而应该清楚，对于任何特定的患者，具体的剂量水平将取决于多种因素：要达到的细胞或生理反应的类型和程度；使用的具体药物或组合物的活性；使用的具体药物或组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和药物的排泄速度；治疗的持续时间；与具体药剂联合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。

                   * * * * *

给出以下实施例用以举例说明本发明。但是应该清楚，本发明不限于在这些实施例中描述的具体条件或细节。在说明书中，公众能够获得的任何和所有参考文献，包括美国专利，都专门被引用作为参考。

在下面的实施例中，有关D50的值是50％甲地孕酮颗粒都落入其中的粒径。类似地，有关D90的值是90％甲地孕酮颗粒都落入其中的粒径。

还使用光学显微镜来评估实施例中的制剂。其中，“稳定的”纳米颗粒分散体(均匀布朗运动)容易与“聚集的”分散体(不运动的较大的非均匀颗粒)区分开。本领域已知的以及本文所使用的稳定，是指颗粒基本上不聚集或熟化(基本粒径增加)。

实施例1

本实施例的目的是描述醋酸甲地孕酮的纳米颗粒分散体的制备。

使用NanoMill(Elan Drug Delivery，Inc.)(参见例如WO 00/72973有关“小规模研磨及其方法”)和Dyno-Mill(Willy Bachofen AG)，在高能研磨条件下将在表1中显示的制剂1、2、3、4和5研磨。

表1
						制剂	甲地孕酮的量	主要表面稳定剂和其量	次要表面稳定剂和其量	平均(nm)	D90(nm)
1	5％	1％ HPC-SL	0.05％ DOSS	167	224
						2	5％	1％ HPMC	0.05％ DOSS	156	215
3	5％	1％ PVP	0.05％ DOSS	167	226
						4	5％	1％ PlasdoneS630*	0.05％ DOSS	164	222
5	5％	1％ HPMC	0.05％ SLS	148	208

^*Plasdone S630(ISP)是乙酸乙烯酯与乙烯吡咯烷酮的无规共聚物。

使用Horiba La-910 Laser Scattering Particle Size DistributionAnalyzer(Horiba Instruments，Irvine，CA)和光学显微镜，制剂1-5表现出小的良好分散的颗粒。制剂1-5在电解液中是稳定的，并且在5℃于4周时间内具有可接受的物理稳定性。电解液代表人体中的生理条件。在25℃和40℃于4周时间内，制剂1、2、3和4也表现出可接受的稳定性。制剂5在40℃于至少3周时间内表现出可接受的稳定性。

实施例2

本实施例比较本发明纳米颗粒醋酸甲地孕酮制剂与常规醋酸甲地孕酮微颗粒制剂的药动学参数。

将至少12个月大的12只小猎兔犬(beagle)按照是禁食还是进食来分为两个组。使犬在给药之前适应环境13天。在给药时将动物称体重，大约11.4-14.3kg，并将剂量调节至10mg/kg。水是任意可得的。在第一天给药前，将动物禁食(只是食物)12-16小时。在第一天，将每只犬通过管饲法给药制剂。给药后，将管饲管用18ml水冲洗。在进食研究中，将动物在给药之前1小时给予高脂肪食物。

把犬再分为四个组，每个组接受制剂A(纳米颗粒甲地孕酮分散体#1，含有4.0％醋酸甲地孕酮、0.8％ HPMC和0.4％ DOSS)、制剂B(纳米颗粒甲地孕酮分散体#2，含有4.0％醋酸甲地孕酮、0.8％ HPMC和0.04％ SLS)、制剂C(微颗粒醋酸甲地孕酮的悬浮液，Par Pharmaceutical，Inc.，New York)或制剂D(Megace Oral Suspension，其为微颗粒醋酸甲地孕酮的悬浮液)。对每一制剂进行调节，以便向受试动物给药10mg/kg醋酸甲地孕酮剂量。

给药前，从每一受试动物中采集血液样本。然后在给药后的15和30分钟以及1、2、3、4、6、8、24、48和72小时从每一受试动物中采集血液样本并离心。然后将血浆分离并在需要时稀释，随后用HPLC对醋酸甲地孕酮进行分析。

表2和3分别概述了给药于禁食犬和进食犬的四种制剂的药动学数据。

表2禁食犬的药动学数据概述
					参数	制剂A n＝3(平均值±SD)	制剂B n＝3(平均值±SD)	制剂C n＝3(平均值±SD)	制剂D n＝3(平均值±SD)
AUC0-t	37774.23±11648.60	21857.68±10737.53	17395.95±10428.73	10094.30±1990.89
					AUC0-inf	49408.88±3392.80	27863.56±15279.16	6948.48±*	12007.13±1923.80
Cmax	2209.74±351.54	1563.02±787.37	484.98±321.70	339.92±175.86
					Tmax	0.83±0.29	0.50±0.00	18.67±9.24	2.67±0.58
t1/2	42.01±33.81	30.09±19.37	26.57±*	25.59±7.11
					Kel	0.025±0.018	0.032±0.024	0.026±*	0.028±.0.007

AUC_0-t(ng.hr/ml)＝从时间零到最后可测量浓度的曲线下面积；

AUC_0-inf(ng.hr/ml)＝从时间零到无穷大的曲线下面积；

C_max(ng/ml)＝最大血浆浓度；

T_max(hr)＝达到C_max的时间；

T_1/2(hr)＝表观消除半寿期；

Kel(l/hr)＝消除速率常数；

●n＝1.

表3进食犬的药动学数据概述
					参数	制剂A n＝3(均值±SD)	制剂B n＝3(均值±SD)	制剂C n＝3(均值±SD)	制剂D n＝3(均值±SD)
AUC0-t	48543.56±11608.55	36687.92±12016.26	27332.11±6488.79	31397.16±5823.79
					AUC0-inf	61734.90±4918.52	42787.74±14630.92	31720.98±5580.32	40218.66±8649.33*
Cmax	3777.34±2489.41	2875.82±1334.32	2180.73±406.28	2577.83±665.31
					Tmax	1.67±2.02	3.00±4.33	1.00±0.00	0.83±0.29
T1/2	34.35±12.10	26.67±7.80	26.16±10.88	36.60±9.62*
					Kel	0.022±0.009	0.028±0.010	0.31±0.16	0.20±0.005

AUC_0-t(ng.hr/ml)＝从时间零到最后可测量浓度的曲线下面积；

AUC_0-inf(ng.hr/ml)＝从时间零到无穷大的曲线下面积；

C_max(ng/ml)＝最大血浆浓度；

T_max(hr)＝达到C_max的时间；

T_1/2(hr)＝表观消除半寿期；

Kel(l/hr)＝消除速率常数；

^*n＝2.

禁食犬的结果显示，与常规微颗粒甲地孕酮制剂(制剂C和D)相比，纳米颗粒甲地孕酮制剂(制剂A和B)表现出由优良AUC和C_max结果所证明的显著优良的生物利用度。制剂A(具有2210的C_max)的最大浓度是制剂C(485)的4¹/₂倍以上，并且是制剂D(340)的6¹/₂倍以上。制剂B(具有1563的C_max)的最大浓度是制剂C(485)的3.2倍以上，并且是制剂D(340)的4.6倍以上。同样，制剂A(具有49,409ng hr/mL的AUC)的口服生物利用度是制剂C(6948ng hr/mL)的7倍以上，并且是制剂D(12007ng hr/mL)的4倍以上。制剂B(具有27,864ng hr/mL的AUC)的口服生物利用度是制剂C(6949ng hr/mL)的4倍以上，并且是制剂D(12,007ng hr/mL)的2倍以上。

另外，在禁食的犬中，与常规微颗粒甲地孕酮制剂(制剂C和D)相比，纳米颗粒甲地孕酮制剂(制剂A和B)表现出由优良T_max结果所证明的显著优良的更加快速的作用开始。制剂A，具有0.83hr的T_max，达到甲地孕酮的最大浓度所需的时间是制剂C(18.67hr)所需时间的不到1/20，并且是制剂D(2.67hr)所需时间的不到1/3。制剂B，具有0.50hr的T_max，达到最大浓度所需的时间是制剂C(18.67hr)所需时间的不到1/37，并且是制剂D(2.67hr)所需时间的不到1/5。

类似地，进食的犬的结果显示，由优良AUC和C_max结果所证明，与常规微颗粒甲地孕酮制剂(制剂C和D)相比，纳米颗粒甲地孕酮制剂(制剂A和B)表示出显著优良的生物利用度。制剂A(具有3777的C_max)的最大浓度是制剂C(2181)的约1.7倍以上，并且是制剂D(2578)的约1.5倍以上。制剂B(具有2876的C_max)的最大浓度是制剂C(2181)的约1.3倍以上，并且是制剂D(2578)的约1.1倍以上。制剂A(具有61,735nghr/mL的AUC)的口服生物利用度是制剂C(31721ng hr/mL)的1.9倍以上，并且是制剂D(40219ng hr/mL)的1.5倍以上。制剂B(具有42788nghr/mL的AUC)的口服生物利用度是制剂C(31721ng hr/mL)的1.3倍以上，并且是制剂D(40218ng hr/mL)的1.1倍以上。

实施例3

本实施例证明在各种浓度以及加入蔗糖、调味剂和防腐剂的醋酸甲地孕酮分散体的物理稳定性。

将醋酸甲地孕酮在高能研磨条件下，使用NanoMill^TM2 System(ElanDrug Delivery，Inc.)，在含有苯甲酸钠、柠檬酸一水合物和柠檬酸钠二水合物的防腐剂/缓冲系统存在下研磨。研磨后，将所得分散体用水、蔗糖、调味剂和另外的防腐剂/缓冲剂稀释以制得含有3％(w/w)、5％(w/w)或9％(w/w)醋酸甲地孕酮的分散体。所得制剂示于表4。任何在25℃、40℃和50℃监测制剂的物理稳定性。

表4制剂概述
						浓纳米颗粒分散体	稀释的、调味的分散体
		制剂E3％分散体	制剂F5％分散体	制剂G9％分散体
					API和赋形剂	g/kg	g/kg	g/kg	g/kg
醋酸甲地孕酮，USP	325.000	30.000	50.000	90.000
					羟丙基甲基纤维素，USP	65.000	6.000	10.000	18.000
多库酯钠，USP	3.250	0.300	0.500	0.900
					苯甲酸钠，USP	1.214	1.826	1.777	1.681
柠檬酸钠二水合物，USP	0.910	0.091	0.089	0.084
					柠檬酸一水合物，USP	0.061	1.369	1.333	1.260
蔗糖，USP		50.000	50.000	50.000
					天然和人造柠檬调味剂		0.400	0.400	0.400
人造酸橙调味剂		0.400	0.400	0.400
					纯净水，USP	604.600	909.614	885.500	837.280

API＝活性药物组分

用粒径测量(表5)来评估物理稳定性。结果显示，在25℃或40℃平均粒径几乎没有增大，在50℃平均粒径只是略微增大。对于5％和9％的分散体，获得126天的稳定性测量，对于3％分散体(其在较晚的日期制备)，获得33天的稳定性。

表5平均粒径(nm)
											3％分散体			5％分散体			9％分散体
	25℃	40℃	50℃	25℃	40℃	50℃	25℃	40℃	50℃
0天	148	148	148	169	169	169	169	169	169
										30天				172	171	187	172	170	179
33天	141	144	173
										126天				171	174	188	168	175	182

实施例4

本实施例目的是证明本发明分散体的改进的粘度特征。

用流变仪(型号CVO-50，Bohlin Instruments)测定本发明的三种制剂(实施例3中描述的E、F和G)和两者常规商业制剂(实施例2中描述的制剂C和D)的粘度。测量是在20℃温度下使用双缝隙(double gap)(40/50)几何学进行的。

发现本发明制剂的粘度接近Newtonian(即粘度与剪切速率无关)并且对于30、50和90mg/mL浓度分别为1.5、2.0和3.5mPa s。

图1说明了粘度与浓度的关系。

商业制剂C和D在本质上是剪切稀化的。这样的样本不能通过单一粘度、而是要通过在不同剪切速率测定的一系列粘度来表征。最方便地，将其作为图2中所示的粘度-剪切速率曲线来显示。

市售的样本和本发明的三种制剂在下表6中比较。粘度以mPa s为单位。

表6市售甲地孕酮制剂(D和C)和本发明纳米颗粒甲地孕酮制剂(E、F和G)的剪切速率
						剪切速率	市售样本		制剂E、F和G
s-1	制剂D(mPa s)	制剂C(mPa s)	(E)30mg/mL(mPa s)	(F)50mg/mL(mPa s)	(G)90mg/mL(mPa s)
						0.1	4010	2860	1.5	2.0	3.5
1	929	723	″	″	″
						10	215	183	″	″	″
100	49.9	46.3	″	″	″

″这些样本在0.1和1s^-1剪切速率(剪切范围为约2-100s^-1)未被测量，但是这些样本表现出Newtonian流动性的评估证明了输入这样的条目。

实施例5

本实施例目的是直观地证明本发明液体甲地孕酮制剂与作为比较的常规液体甲地孕酮制剂的粘度特征之间的差异。

把50mg/mL醋酸甲地孕酮的纳米颗粒分散体样本和40mg/mL两种常规市售制剂(实施例2中描述的制剂C和D)分别放入小瓶内，然后将其摇晃。附图3是这些小瓶的照片，从左到右分别为纳米颗粒醋酸甲地孕酮分散体、制剂C和制剂D。

装有纳米颗粒分散体的小瓶显示稀薄、平滑、覆盖小瓶的几乎剪切膜。相反，含有两者市售制剂的小瓶显示有砂砾的残余物的涂层。这样的有砂砾的残余物是在给药后覆盖患者的口腔和咽喉的同样的残余物。这样的涂层是非常令人不愉快的，对于饱受消瘦之苦(即不能进食)的患者尤其如此。因此，图3直观地证明了与常规市售液体口服甲地孕酮制剂比较，本发明口服纳米颗粒甲地孕酮制剂的吸引力。

实施例6

本实施例的目的是用各种表面稳定剂制备醋酸甲地孕酮的纳米颗粒组合物。

将5％醋酸甲地孕酮(Par Pharmaceuticals，Inc.)与1.25％各种表面稳定剂混合：泰洛沙泊(Sterling Organics)、Tween 80(Spectrum QualityProducts)、Pluronic F-108(BASF)、Plasdone S-630(ISP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(Shin Etsu)、羟丙基纤维素(HPC-SL)(Nippon Soda Co.，Ltd.)、Kollidon K29/32(聚乙烯吡咯烷酮)(ISP)或者溶菌酶(Fordras)。

对于醋酸甲地孕酮与表面稳定剂的每一组合，首先将表面稳定剂溶解在7.875g注射用水(WFI)(Abbott Laboratories，Inc.)中，然后加入研磨介质、PolyMill^TM-500(Dow Chemical，Co.)和0.42g甲地孕酮。

把浆液装载到8个18cc NanoMill(R)(Elan Drug Delivery)室当中的每一个中，并研磨30分钟。研磨完成后，用26号针头收集分散体，产生以下表7中所示的粒径。

所有粒径分布分析都是在Horiba LA-910 Laser Light ScatteringParticle Size Distribution Analyzer(Horiba Instruments，Irvine，CA)上进行的。将RO-水用作液体分散介质，并将流通样品池用于所有测定。所有测定都是在150cc液体介质中进行的。

表7
			甲地孕酮浓度	表面稳定剂/浓度	平均粒径
5％	泰洛沙泊；1.25％	214nm
			5％	Tween 80；1.25％	210nm
5％	Pluronic F-108；1.25％	459nm
			5％	Plasdone S-630；1.25％	292nm
5％	HPMC；1.25％	314nm
			5％	HPC-SL；1.25％	623nm
5％	PVP K29/32；1.25％	24816nm
			5％	溶菌酶；1.25％	179nm

结果显示，泰洛沙泊、Tween 80和溶菌酶产生没有显著聚集的小颗粒。Pluronic F-108、Plasdone S-630、HPMC，HPC-SL和K29/32具有较大的粒径，表明发生了聚集。因此，在特定浓度的药物和表面稳定剂的情况下，使用所描述的研磨方法，Pluronic F-108、Plasdone S-630、HPMC、HPC-SL，和K29/32不是优选的表面稳定剂。在不同的药物或表面稳定剂浓度下，或者当与另外的表面稳定剂联合使用时，这些表面稳定剂可以用于甲地孕酮的纳米颗粒组合物中。

实施例7

本实施例的目的是用各种表面稳定剂来制备醋酸甲地孕酮的纳米颗粒组合物。

将醋酸甲地孕酮(Par Pharmaceuticals，Inc.)和表8中所示的各种表面稳定剂合并并研磨，然后测定所得组合物的粒径和稳定性。材料是如实施例6那样获得的。

将所有样本用配备有150cc不锈钢批量室(batch chamber)的Dyno-Mill(Model KDL-Series，Willy Bachofen AG，Basel，Switzerland)研磨。在操作过程中将冷却水(大约温度5℃)穿过研磨机和室循环。

如实施例6中所述，在LA-910 Laser Light Scattering Particle SizeDistribution Analyzer(Horiba Instruments，Irvine，CA)上进行全部粒径分布分析。

用Leica光学显微镜(Type 301-371.010)进行制剂的定性微观评估。样本制备包括将产物分散体在RO-水中稀释，并将约10μL分配在载玻片上。联合使用油浸法与1000×放大率。

通过在5℃、(25℃/60％ RH)、(40℃/75％ RH)、(50℃/75％ RH)和55℃下的温度/湿度控制的室中的20ml玻璃闪烁瓶中贮存分散液，测定物理稳定性。以不同的时间间隔取得样本，并分析粒径。

对于所有制剂，首先把表面稳定剂溶解在WFI(Abbott Laboratories，Inc.)(对于实例1、2、3、7和8，使用75.0g；对于实例4和9，使用75.2g；对于实例5和6，使用74.9g；对于实例10和11，使用70.3g)中，然后将表面稳定剂溶液醋酸甲地孕酮和PolyMill^TM-500聚合研磨介质合并。之后把该混合物加到适宜的研磨容器中，研磨表8中所示时间，然后将醋酸甲地孕酮分散体收集并真空过滤。

表8
						实例号	甲地孕酮浓度	表面稳定剂和浓度	研磨时间	平均粒径	稳定性
1	5％	1.25％溶菌酶	20分钟	209nm	通过光学显微镜测定，在生理盐水中培养30分钟后，样本表现显著聚集
						2	5％	1.25％ Tween80	75分钟	157nm	在5℃贮存15天后，样本生长至平均直径577nm。
3	5％	1.25％泰洛沙泊	2小时	208nm	光学显微镜显示存在伸长的“针状”晶体。
						4	5％	1％ PluronicF127	2小时	228nm	在25℃贮存5天后，样本生长至平均直径308nm。
5	5％	1.25％HPMC0.0625％SLS1	75分钟	161nm	在40℃贮存19天后，样本生长至平均直径171nm。在0.01N HCl或生理盐水中于40℃培养30分钟，分别产生164nm和209nm的粒径。
						6	5％	1.25％HPMC-SL，0.05％ SLS	60分钟	167nm	在40℃贮存15天后，样本生长至平均直径194nm。在0.01N HCl或生理盐水中于40℃培养30分钟，分别产生183nm和179nm的粒径。

7	5％	1.25％HPMC	45分钟	185nm	在40℃贮存6天后，样本生长至平均直径31nm。在0.01N HCl或生理盐水中于40℃培养30分钟，分别产生2041nm和1826nm的粒径。光学显微镜显示在盐水和HCl样本中都发生聚集。
						8	5％	1.25％HPC-SL	45分钟	176nm	在40℃贮存6天后，样本生长至平均直径24nm。在0.01N HCl或生理盐水中于40℃培养30分钟，分别产生873nm和524nm的粒径。光学显微镜显示在盐水和HCl样本中都发生聚集。
9	5％	1％ HPMC0.05％ SLS	70分钟	152nm	在0.01N HCl或生理盐水中于40℃培养30分钟，分别产生155nm和539nm的粒径。光学显微镜确认在盐水中培养的样本中存在聚集。

表8
						实例号	甲地孕酮浓度	表面稳定剂和浓度	研磨时间	平均粒径	稳定性
10	10％	2％ HPMC0.1％ DOSS2	70分钟	150nm	收获后，通过加入WFI将样本稀释至4％ API。在40℃贮存40天后，样本具有平均直径146nm。光学显微镜显示小的、充分分散的颗粒。
						11	10％	2％ HPMC0.1％ SLS	70分钟	146nm	在40℃贮存19天后，样本具有平均直径149nm。光学显微镜显示小的、良好分散的颗粒。
12	10％	4％溶菌酶	60分钟	108nm	在40℃贮存9天后，样本具有平均直径1124nm。光学显微镜显示小的、良好分散的颗粒。

¹十二烷基硫酸钠(光谱质量产品)

²琥珀酸二辛酯磺酸钠(Cytec)

表8中所示的结果表明用溶菌酶(实例1)作为表面稳定剂使用产生小的良好分散的颗粒，平均粒径209nm，但是当稀释到生理盐水溶液内时制剂显示聚集作用。醋酸甲地孕酮/泰洛沙泊样本在较高的药物和稳定剂浓度下也是稳定的(实例12)。

Tween 80、泰洛沙泊和Pluronic F127(实例2、3和4)是有效的主要表面稳定剂并且产生没有显著聚集的良好分散的颗粒。然而，对于全部三种稳定剂，稳定性测定显示快速的晶体生长。在5℃ 15天后，5％醋酸甲地孕酮/1.25％ Tween 80从157nm生长至577nm。在光学显微镜下观察时，5％醋酸甲地孕酮/1.25％泰洛沙泊显示针状晶体。在25℃ 5天后，5％醋酸甲地孕酮/1.25％ Pluronic F127从228nm生长至308nm。由于观察到快速的晶体生长，所以在上面描述的条件下制备的所述药物/表面稳定剂浓度下，Tween 80、泰洛沙泊和Pluronic F127被认为是不适当的表面稳定剂。

HPC-SL制剂(实例8)表现出显著的聚集，表明需要次要带电荷的稳定剂。加入SLS(实例6)，在40℃ 15天后新制剂从167nm生长至194nm，并且在0.01N HCl或生理盐水中培养后没有显示任何显著的聚集。SLS表现出在防止聚集上是有效的，但是样本显示一些粒径增长。

HPMC制剂(实例7)显示出显著的聚集，表明需要次要带电荷的稳定剂。加入SLS(实例5和11)，在40℃贮存19天后，新制剂仅显示出从161nm至171nm(实例5)和从146至149nm(实例11)的最小生长。另外，在0.01N HCl或生理盐水中培养后，实例5的制剂没有显示任何显著的聚集。SLS防止聚集是有效的，没有引起显著晶体生长。

作出尝试来降低主要和次要稳定剂(实例9)的浓度，并且产生研磨后152nm的平均直径。于40℃在生理盐水中培养30分钟，产生539nm的粒径。光学显微镜证实，在盐水中培养的样本中存在聚集。

将多库酯钠(DOSS)试验作为次要稳定剂(实例10)，结果产生具有150nm中值直径的良好分散的颗粒。在40℃贮存40天，样本具有平均直径146nm。光学显微镜显示小的、良好分散的颗粒。DOSS似乎产生比SLS更小的粒径增长。

实施例8

本实施例目的是使用各种表面稳定剂并且包括防腐剂或赋形剂，来制备醋酸甲地孕酮纳米颗粒组合物。

除了几个实例使用不同来源的醋酸甲地孕酮之外，材料和方法与实施例7中的材料和方法相同(参见表9)。另外，对于实例5，使用NanoMill研磨系统(Elan Drug Delivery)。制备醋酸甲地孕酮、表面稳定剂和一种或多种防腐剂或赋形剂的几种不同组合，然后对组合物进行粒径和稳定性试验。

把表面稳定剂和一种或多种防腐剂首先溶解在WFI中，然后将该溶液与醋酸甲地孕酮和研磨介质混合。然后把该混合物加到研磨容器中并研磨下表9中设定的时间。

对于几个试验，研磨后将醋酸甲地孕酮分散体与调味悬浮液混合。然后评价所得组合物的稳定性。

制剂的详述和结果示于下表9。

表9
							实例	甲地孕酮浓度	表面稳定剂和浓度	防腐剂/赋形剂	研磨时间	平均粒径	稳定性
1	10％	2％HPMC0.1％DOSS	苯甲酸钠(0.4g)柠檬酸钠二水合物(20mg)柠檬酸一水合物(0.3g)	75分钟	146nm	研磨后，通过加入蔗糖(2.5g)、黄原胶(0.113g)、甘油(13.75g)、柠檬调味剂(0.1g)、WFI(18.6g)和20.0g研磨的分散体来制备调味悬浮液。于40℃保存24天后，样本显示出聚集，平均直径837nm。于40℃在0.01NHCl或生理盐水中培养30分钟，分别产生206nm和3425nm的粒径。光学显微镜显示，在盐水中，培养的样本发生了聚集。
							2	25％	5％HPMC0.05％DOSS	苯甲酸钠(0.11g)柠檬酸一水合物(0.08g)	95分钟	见右栏	将16g研磨的药物分散体与蔗糖(5g)、酸橙调味剂(80mg)和WFI(78.9g)合并。稀释的药物分散体具有平均直径192nm。在55℃6天后，颗粒具有平均直径10微米，表明显著的聚集。

3	25％	5％HPMC0.15％DOSS	苯甲酸钠(0.11g)柠檬酸一水合物(0.08g)	95分钟	见右栏	将16g研磨的药物分散体与蔗糖(5g)、酸橙调味剂(80mg)和WFI(78.9g)合并。稀释的药物分散体具有平均直径173nm。在55℃12天后，颗粒具有平均直径295nm。
							4	32.5％	6.5％HPMC0.33％DOSS	苯甲酸钠(13.07g)柠檬酸钠二水合物(0.65g)柠檬酸一水合物(9.8g)	15.5小时	160nm	在50℃贮存44天后，平均直径为190nm。
5	32.5％	6.5％HPMC0.33％DOSS	苯甲酸钠(9.71g)柠檬酸钠二水合物(0.49g)柠檬酸一水合物(7.28g)	12小时	147nm	在50℃贮存44天后，平均直径为178nm。

¹Pharmacia

²Pharmabios

在表9中的实例1中，变甜的调味分散体是通过模拟含有蔗糖、黄原胶、甘油、柠檬和酸橙调味剂的当前市售的醋酸甲地孕酮制剂来制备的，并用苯甲酸钠和柠檬酸来防腐和缓冲。于40℃贮存24天后，样本显示具有平均直径837nm的聚集。于40℃在0.01N HCl或生理盐水中培养30分钟，分别产生206nm和3425nm的粒径。光学显微镜证实在盐水中培养的样本已经聚集。贮存后的聚集表明，在所用浓度和制备组合物所使用的方法下，所述药物和表面稳定剂的特定组合不是有效的制剂。

对于实例4和5，将制剂在NanoMill^TM-2系统中扩大规模以测定规模扩大是否会影响物理稳定性。对两个不同来源的醋酸甲地孕酮进行试验：Pharmacia和Pharmabios。在没有采取超声处理的情况下，实例4的产物具有平均直径160nm。于50℃贮存44天后，平均直径为190nm。在没有采取超声处理的情况下，实例5的组合物具有研磨后平均直径147nm。于50℃贮存44天后，平均直径为178nm。两个来源的活性组分有效研磨并即使在50℃也显示很小的粒径增长。

实例6和7的结果显示，用聚合研磨介质的高能研磨能够用来产生适合于向动物或人口服给药的稳定的醋酸甲地孕酮纳米颗粒胶状分散体。主要稳定剂HPMC需要存在DOSS或SLS以防止在药物和稳定剂的试验浓度下的聚集(在不添加次要表面稳定剂的情况下，药物和HPMC浓度的其它组合可以产生稳定的组合物)。一般情况下，可以获得小于约160nm的平均粒径。用两个来源的醋酸甲地孕酮进行的试验表明，两个来源皆有效研磨并显示极好的物理稳定性。

基于平均粒径、物理稳定性和临床前对犬做的试验，对于商业开发来说，基于实例中给出的数据的结果，最好的纳米颗粒醋酸甲地孕酮制剂由32.5％醋酸甲地孕酮、6.5％ HPMC和0.325％ DOSS构成(即1∶5的药物∶HPMC比率和1∶100的药物∶DOSS比率)。该制剂在防腐水(0.2％苯甲酸钠、0.01％柠檬酸钠二水合物和0.15％柠檬酸一水合物)的存在下有效研磨。在用防腐水、调味剂和蔗糖稀释后，除了含有黄原胶(没有显示数据)或低水平的DOSS的分散体之外，无一分散体显示严重的聚集。基于醇的调味剂既不影响物理稳定性也不影响几个冷冻-解冻循环(没有显示数据)。

实施例9

本实施例对本发明纳米颗粒醋酸甲地孕酮制剂和甲地孕酮的常规微颗粒制剂的药物学参数进行比较。结果是从由36名18岁或18岁以上的男性受试个体的禁食试验组获得的。对于进食试验组，对得自32个受试个体的结果进行分析。

在四个连续期间里向禁食试验组和进食试验组中的受试个体给药试验药物。在第一个期间给予治疗A(1×150mg药物作为5ml 3％醋酸甲地孕酮纳米颗粒制剂)。在第二个期间给予参考治疗B(1×800mg药物作为20ml 4％醋酸甲地孕酮Megace口服悬浮液)。在第三个期间给予治疗C(1×250mg药物作为5ml 5％醋酸甲地孕酮纳米颗粒制剂)。在第四个期间给予治疗D(1×450mg药物作为5ml 9％醋酸甲地孕酮纳米颗粒制剂)。治疗A、C和D的制剂列在下表10中，粒径资料(微米)提供在表11中。

在每一期间，在给药前至少10小时至最后的样本采集后，将受试个体的行动加以限制。在禁食试验组，在给药前的至少10小时至给药后至少4小时不消耗食物。在进食试验组，在给药前30分钟内提供高卡路里早餐(含有约800-1000卡路里，大约其中50％得自脂肪)；早餐完成后5分钟内给药。给药后4小时，向两个组提供对照膳食，并在其后适宜的时间提供标准膳食。所有四个期间的膳食都是同样的。在给药前1小时至给药后1小时，禁食试验组中的个体不允许液体摄入。在此期间，进食试验组中的受试个体也不允许除了提供高卡路里早餐的液体之外的液体摄入。在所有其他时间，水对于两个试验组是无限制提供的。

在给药前，在给药后6小时内每半小时间隔，在给药后7、8、12，16、20、24、36、48、72和96小时，分别采取血液样本。然后测定血浆中的醋酸甲地孕酮。

下表12概述了禁食试验组的药动学数据，下表13概述了进食试验组的药动学数据。

禁食受试个体中的治疗A、C和D产生AUC_0-t和AUC_o-inf的剂量-标准化值，所述剂量-标准化值是参照治疗B的大约两倍。治疗A、C和D中的最大剂量-标准化醋酸甲地孕酮浓度是参照治疗B的大约9-12倍。治疗A的150mg-剂量的最大醋酸甲地孕酮浓度是参照治疗B的800mg-剂量的最大醋酸甲地孕酮浓度的大约两倍。而且，对于治疗D的450mg-剂量和参照治疗B的800mg-剂量，观察到了AUC_0-t和AUC_o-inf的相差不大的值。

进食受试个体中的治疗A、C和D产生AUC_0-t和AUC_o-inf的剂量-标准化值，所述剂量-标准化值比参照治疗B高大约8-10％。治疗A、C和D中的最大剂量-标准化醋酸甲地孕酮浓度比参照治疗B的高大约38-46％。对于治疗A、C和D，其醋酸甲地孕酮的作用开始与参照治疗B相差不大。

因此，在禁食和进食人受试个体中，较之Megace口服悬浮液，纳米颗粒醋酸甲地孕酮制剂表现出了优良的口服生物利用度。

表10醋酸甲地孕酮口服悬浮液3％、5％和9％制剂
				组分	强度
3％w/w(30mg/mL)	5％w/w(50mg/mL)	9％w/w(90mg/mL)
			醋酸甲地孕酮		3.000	5.000	9.000
羟丙基甲基纤维素	0.600	1.000		1.800
			多库酯钠		0.030	0.050	0.090
苯甲酸钠	0.183	0.178		0.168
			柠檬酸钠二水合物		0.009	0.009	0.008
柠檬酸一水合物	0.137	0.133		0.126
			蔗糖		5.000	5.000	5.000
天然和人造柠檬调味剂	0.040	0.040		0.040
			人造酸橙调味剂		0.040	0.040	0.040
纯净水	90.961	88.550		83.727
			总共		100.000	100.000	100.000

表11醋酸甲地孕酮口服悬浮液的粒径数据
											强度30mg/g			强度50mg/g			强度90mg/g
	d(0.1)	d(0.5)	d(0.9)	d(0.1)	d(0.5)	d(0.9)	d(0.1)	d(0.5)	d(0.9)
										初始	0.068	0.123	0.223	0.069	0.125	0.229	0.068	0.124	0.227
ACC/1个月	0.070	0.129	0.237	0.070	0.127	0.231	0.070	0.127	0.230
										ACC/2个月	0.070	0.127	0.231	0.070	0.127	0.233	0.073	0.126	0.221
ACC/3个月	0.070	0.129	0.237	0.070	0.128	0.235	0.070	0.128	0.234
										RT3个月	0.070	0.128	0.237	0.073	0.128	0.224	0.067	0.121	0.223

^*所有粒径是用微米表示的。“d(0.1)”是指最小10％颗粒的分布，即d(0.1)10μm是指10％的颗粒小于10％。同样，“d(0.5)”是指最小的50％颗粒的分布，而“d(0.9)”是指最小的90％颗粒的分布。因此，d(0.9)是指90％颗粒小于XXμm。

表12禁食的人受试个体*中的药动学概述
					参数	治疗A(平均值±SD)	参照治疗B(平均值±SD)	治疗C(平均值±SD)	治疗D(平均值±SD)
AUC0-t	2800±900	7000±5000	4700±1800	8500±3200
					AUC0-inf	3100±1000	9000±9000	5200±2100	9000±4000
Cmax	410±120	190±110	650±200	950±270
					Tmax	1.7±0.9	6±6	1.6±1.0	1.7±1.1
t1/2	35±13	31±19	34±10	34±12
					Kel	0.023±0.011	0.026±0.009	0.022±0.008	0.023±0.008

AUC_0-t(ng.hr/ml)＝从时间零到最后可测量浓度的曲线下面积；

AUC_0-inf(ng.hr/ml)＝从时间零到无穷大的曲线下面积；

C_max(ng/ml)＝最大血浆浓度；

T_max(hr)＝达到C_max的时间；

T_1/2(hr)＝表观消除半寿期；

Kel(l/hr)＝消除速率常数；

^*n＝36。

表13在进食的人受试个体*中的药动学数据的概述
					参数	治疗A(平均值±SD)	参照治疗B(平均值±SD)	治疗C(平均值±SD)	治疗D(平均值±SD)
AUC0-t	3500±1100	17000±5000	5700±1600	10500±3000
					AUC0-inf	3900±1300	19000±6000	6300±2000	12000±4000
Cmax	380±140	1400±400	590±170	1080±290
					Tmax	3.8±3.5	3.9±0.9	3.4±1.7	3.2±1.7
t1/2	35±12	33±9	35±10	38±12
					Kel	0.023±0.013	0.023±0.007	0.023±0.009	0.021±0.008

AUC_0-t(ng.hr/ml)＝从时间零到最后可测量浓度的曲线下面积；

AUC_0-inf(ng.hr/ml)＝从时间零到无穷大的曲线下面积；

C_max(ng/ml)＝最大血浆浓度；

T_max(hr)＝达到C_max的时间；

T_1/2(hr)＝表观消除半寿期；

Kel(l/hr)＝消除速率常数；

^*n＝32。

实施例10

本实施例将纳米颗粒醋酸甲地孕酮制剂与醋酸甲地孕酮的常规微颗粒制剂(Bristol Myers Squibb Co.生产的梅格施(Megace))的药动学参数进行比较。结果是从由18岁或更年长的33名男性受试个体构成的禁食试验组获得的。

纳米颗粒醋酸甲地孕酮组合物是如实施例10所描述那样制备的。

在四个连续期间里对受试个体给予试验药物。向第一个期间里给予治疗A(在5ml口服悬浮液中的575mg纳米颗粒醋酸甲地孕酮制剂)。在第二个期间里给予参照治疗B(在20ml口服悬浮液中的800mg醋酸甲地孕酮(Bristol Myers Squibb Co.生产的Megace)。在第三个期间给予治疗C(在5ml口服悬浮液中的625mg纳米颗粒醋酸甲地孕酮制剂)。在第四个期间里给予治疗D(在5ml口服悬浮液中的675mg纳米颗粒醋酸甲地孕酮)。

表14提供治疗A、C和D的制剂。

表14纳米颗粒醋酸甲地孕酮口服悬浮液的制剂
							剂量	115mg/mL		125mg/mL		135mg/mL
最终量	重量(g)	浓度(mg/mL)	重量(g)	浓度(mg/mL)	重量(g)	浓度(mg/mL)
							醋酸甲地孕酮	37,500.0	115.00	37,500.0	125.00	37,500.0	135.00
HPMC	7,500.0	23.00	7,500.0	25.00	7,500.0	27.00
							多库酯钠	375.0	1.15	375.0	1.25	375.0	1.35
苯甲酸钠	530.4	1.63	481.4	1.60	439.7	1.58
							柠檬酸钠二水合物	26.5	0.08	24.0	0.08	22.0	0.08
柠檬酸一水合物	397.8	1.22	361.1	1.20	329.8	1.19
							蔗糖	15,473.0	47.45	14,044.0	46.81	12,826.7	46.18
柠檬调味剂	123.8	0.38	112.4	0.37	102.6	0.37
							酸橙调味剂	123.8	0.38	112.4	0.37	102.6	0.37
水	277,080.1	-	251,489.7	-	229,690.5	-
							总(重量，g)	339,130.4		312,000.0	-	288,888.9	-
总(体积，L)	326.1		300.0	-	277.8	-

纳米颗粒醋酸甲地孕酮制剂是通过将药物的浓缩分散体研磨然后稀释以形成最终产物来制备的。将羟丙基甲基纤维素和多库酯钠用作稳定剂。将制剂在NanoMill-10水平介质研磨机(Netzsch USA)中加工20小时。使用的摩擦介质是500μm交联聚苯乙烯(PolyMill^TM-500)。分散体还含有0.13％苯甲酸钠、0.01％柠檬酸钠二水合物和0.1％柠檬酸一水合物。把研磨的分散体稀释至最终醋酸甲地孕酮浓度115mg/mL(575mg/5mL)、125mg/mL(625mg/5mL)和135mg/mL(675mg/5mL)。最终组合物另外含有甜味剂和调味剂。

粒径测定是在Malvern Mastersizer 2000仪器上进行的。纳米颗粒醋酸甲地孕酮组合物的粒径分布提供在表15中。

表15
				浓度(mg/mL)	平均粒径(nm)	50％＜(nm)	90％＜(nm)
115	144	130	234
				125	144	127	237
135	145	131	236

在每一期间，在给药前至少11小时至给药后24小时样本采取，将受试个体的行动加以限制。在监督禁食的至少10小时后，向个体提供含有约800-1000卡路里(大约150卡路里得自碳水化合物，500-600卡路里得自脂肪)的高卡路里膳食。膳食由两个在黄油中煎炸的鸡蛋、两片黄油吐司、两块熏肉、大约128g洋葱土豆煎饼(hash brown potatoes)和200ml全脂牛奶。全部四个期间中的膳食是同样的。膳食在30分钟内完成，并且在膳食开始30分钟后将受试个体给药。

通过Slip Tip注射器将治疗A、B、C和D的制剂悬浮液直接给予到口中并吞咽。将注射器用大约5ml(治疗A、C和D)或20ml(治疗B)水冲洗三(3)次。给予药物后，咽下大约225ml(治疗A、C和D)或180ml(治疗B)水。

对于每一期间，从每一受试个体中抽取24份血液样本。在给药前以及给药后0.250、0.500、0.750、1.00、1.50、2.00、2.50、3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50、6.00、8.00、12.0、16.0、20.0、24.0、36.0、48.0、72.0和96.0小时将血样样本收集在EDTA血液管中(每次取样1×7mL)。

下表16概述了药动学数据，表17提供了治疗的统计学比较。

表16药动学参数
										参数		试验-1(醋酸甲地孕酮575mg/5mL(A))				参考：(Megace 40mg/mL(B))
平均值	±	SD	CV(％)	平均值	±	SD	Cv(％)
								AUCo-tAUCo-infCmaxTmaxTmax *KelT1/2el	(ng-h/mL)(ng-h/mL)(ng/mL)(h)(h)(h-1)(h)			13657.5214743.331420.733.754.500.022432.78	±±±±±±±	3900.504451.31420.791.571.000.00627.47	28.5630.19296241.85-27.4422.80	16896.2118274.061400.663.884.500.023830.53	±±±±±±±	4942.515623.07350.571.021.000.00546.66	29.2530.7725.0326.38-22.8421.80
										参数		试验-2(醋酸甲地孕酮625mg/5mL(C))				试验-3(醋酸甲地孕酮675mg/5mL(D))
平均值	±	SD	CV(％)	±	±	SD	Cv(％)
								AUCo-tAUCo-infCmaxTmaxTmax *KelT1/2el	(ng-h/mL)(ng-h/mL)(ng/mL)(h)(h)(h-1)(h)			14682.3716081.761516.792.522.500.021134.75	±±±±±±±	4844.605563.09389.011.603.500.00557.81	33.0034.5925.6563.52-26.2122.48	15323.2916738.881645.743.133.500.021134.83	±±±±±±±	4525.945432.52455.711.643.000.00548.12	29.5432.4527.6952.55-25.6423.30

^*呈现中值和四分位数间范围

AUC_0-t(ng.hr/ml)＝从时间零到最后可测量浓度的曲线下面积；

AUC_0-inf(ng.h/ml)＝从时间零到无穷大的曲线下面积；

C_max(ng/ml)＝最大血浆浓度；

T_max(h)＝达到C_max的时间；

T_1/2(h)＝表观消除半寿期；

Kel(l/h)＝消除速率常数

表17治疗比较
						统计学分析	治疗	比率1	90％  几何  CL2		个体内CV
(ANOVA)	比较		下限	上限
						AUC0-t	醋酸甲地孕酮575mg/5mL(A)vsMegace 40mg/mL(B)	81.06％	78.20％	84.03％	8.82％
	醋酸甲地孕酮625mg/5mL(C)vsMegace 40mg/mL(B)	86.29％	83.24％	89.45％

表17治疗比较
						统计学分析	治疗	比率1	90％  几何  CL2		个体内CV
(ANOVA)	比较		下限	上限
							醋酸甲地孕酮675mg/5mL(D)vsMegace 40mg/mL(B)	90.63％	87.43％	93.95％
AUC0-inf	醋酸甲地孕酮575mg/5mL(A)vsMegace 40mg/mL(B)	80.92％	77.95％	84.00％	9.16％
							醋酸甲地孕酮625mg/5mL(C)vsMegace 40mg/mL(B)	87.33％	84.12％	90.65％
	醋酸甲地孕酮675mg/5mL(D)vsMegace 40mg/mL(B)	91.31％	87.96％	94.79％
						Cmax	醋酸甲地孕酮575mg/5mL(A)vsMegace 40mg/mL(B)	100.62％	94.10％	107.69％	16.51％
	醋酸甲地孕酮625mg/5mL(C)vsMegace 40mg/mL(B)	108.18％	101.17％	115.69％
						醋酸甲地孕酮675mg/5mL(D)vsMegace 40mg/mL(B)	116.72％	109.15％	124.82％

¹使用最小二乘方分析计算的

²使用内转化数据(In-transformed data)的90％几何置信区间

表16和17证明治疗A、C和D产生与治疗B类似的药动学。图4和5显示治疗A、C和D产生与治疗B类似的浓度-时间曲线。

实施例11

本实施例描述随机、开放标签、多中心、跨国的小规模试验研究，所述研究比较(1)纳米颗粒醋酸甲地孕酮组合物与(2)MEGACE OS在成人HIV-阳性个体中的体重增加作用，其中MEGACE OS是常规微颗粒醋酸甲地孕酮制剂。

纳米颗粒醋酸甲地孕酮制剂含有115mg纳米颗粒醋酸甲地孕酮/ml、作为表面稳定剂的多库酯钠和羟丙基甲基纤维素、酒精、人造酸橙调味剂、柠檬酸一水合物、天然和人造柠檬调味剂、纯净水、苯甲酸钠、柠檬酸钠二水合物和蔗糖。纳米颗粒醋酸甲地孕酮制剂中的醋酸甲地孕酮颗粒具有不大于180nm的体积加权平均值(其约略等于D50粒径)。

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方案概要

赞助商/公司名称：Par Pharmaceutical
	化合物名称：醋酸甲地孕酮口服悬浮液NanoCrystalTMDispersion(NCD)制剂		活性组分名称：醋酸甲地孕酮(纳米晶体制剂)
研究标题：在给予醋酸甲地孕酮口服悬浮液NCD制剂或醋酸甲地孕酮口服悬浮液(Megace)的患有AlDS-相关消瘦(厌食症/恶病质)的成人中比较体重增加的随机、开放标记、小规模试验
	研究人员：在印度、南非和美国的多个中心(大约20个中心)
研究中心：TBD
	研究期间(年)			开发阶段
计划的第一个注册日期计划的完成日期					2004年11月2005年4月		II
	目的：主要目的：研究具有AIDS-相关消瘦(厌食症/恶病质)有关的体重减轻的成人HIV-阳性个体在用醋酸甲地孕酮口服悬浮液NCD制剂或Megace治疗的第一个12周中的体重增加。次要目的1)在接受醋酸甲地孕酮口服悬浮液NCD制剂和Megace的个体中，在12周期间的多个时间点，研究瘦体重、非脂体、食欲和生活质量评估从基准的变化，2)在具有AIDS-相关消瘦的成人HIV-阳性个体中评估醋酸甲地孕酮口服悬浮液NCD制剂和和Megace的安全性和耐受性和3)在目标人群中研究药动学变量。
方法：本方法是探索在具有AIDS-相关消瘦的成年男性和女性中，在用醋酸甲地孕酮NCD制剂或Megace治疗的第一个12-周内，体重增加方面的差异的随机、开放标记、多中心、跨国的小规模试验。该小规模试验包括总共60位具有与AIDS-相关消瘦有关的体重减轻并满足入选/排除标准的HIV-阳性成人。将个体以均等的比例中央随机分配以接受作为口服悬浮液提供的两种治疗中的一种：12-周每日一次醋酸甲地孕酮NCD制剂575mg或Megace 800mg。在治疗的12周，个体每周回诊一次，然后在30天后进行简短的临床随诊。对于该研究的研究-相关评估概述于表2。

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方法：(续)在治疗的第一天和第六周临床随诊时进行药动学变量的系列评估。在以下时间点的标准膳食后获得血液样本：基准(0)、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、12.0和24.0小时。在开始治疗后的第3天(±1天)和所有其他临床随诊时在每日给药的时间之前收集试验药物的谷值水平(trough levels)。
	个体数目(计划的和分析的)：总共60名登记个体以提供总共40名可评估的HIV-阳线成人个体(每个治疗组登记30名个体)。
入选的诊断和主要标准：年龄在18-70岁之间的被HIV感染的成年男性和女性，其具有导致体重低于身材尺寸的理想体重(Ideal Body Weight forframe size)(如大城市身高和体重表或适合于本地的其它标准表中所定义)下限10％的非故意体重减轻，或者从个体基准降低10％的非故意体重减轻的新近史。体重减轻必须是与AIDS-相关消瘦有关的。在研究过程中和最后给药后的两周，育龄女性必需是未怀孕的或者未哺育的。个体必须是能够或者愿意定期返回门诊部以便进行研究调查；在试验过程中，必须愿意放弃任何不合规定的或娱乐性药物；必须放弃服用一种影响食欲或体重增加的任何其它药物或物质(例如类固醇[吸入治疗哮喘病的那些除外]、营养补充剂、屈大麻酚)。个体可以不具有下列任何标准：活性AIDS-定义的疾病或其它未控制的或者临床显著医学问题或实验室异常；糖尿病、肾上腺功能减退或肾上腺功能不全(刺激的血清皮质醇＜18μg/dL)的证据或病史；由GRID-HAMD-17筛检评价鉴定的临床抑郁证据；危及顺从研究要求的显著的精神病的新近病史；血栓栓塞性事件的病史或证据(或具有血栓栓塞性事件病史的任何直系亲属)。
	试验产品、给药剂量和方式，批号：含有115mg纳米晶体醋酸甲地孕酮/mL的醋酸甲地孕酮口服悬浮液NCD制剂，日剂量575mg/天(5mL剂量)。批号：041787。
治疗持续时间：12周
	参考产品、给药剂量和方式，批号：含有40mg微粉化醋酸甲地孕酮/mL

的Megace(醋酸甲地孕酮)口服悬浮液(Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ)。剂量：每日800mg。批号：4D80437。
	评价标准：主要终点：在基准然后在试验过程中的每周(共12周)评估。每一受试给体的连续体重测定应当在白天的大约相同时间使用每一评估的相同的体重计获得的。个体应当穿着外出服并且不穿鞋子称体重。

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评价标准：(续)第二终点：瘦体重、体脂和非脂体重是在基准、第6和12周通过生物阻抗分析法来评估的。全身肌重是通过人体测量(上臂、腰围和臀围和三头肌皮肤褶测量法)来评估的。通过完成3天食物摄取日记(在每一次临床随诊之前完成)和在临床随诊时进行的24小时回忆食物日记来评估食欲和食物摄入。生活质量评估是这样作出的：使用认证的QOL仪、Bristol-MyersAnorexia/Cachexia Recovery Instrument(BACRI)，在12周期间每周施用一次并且在治疗临床随诊后30天施用。食欲是通过被包括作为BACRI的部分的视觉模拟评分法来评估的。安全性是通过在每一次临床随诊时收集不利事件和生命体征来评估的。在基准、第3、6和12周评估体格检查和常规临床实验室样本包括血液学、血清化学、脂质特征和常规尿分析。根据研究人员的判断可进行另外的实验室评估。在每一次临床随诊时收集试验药物和附加药物的谷值水平。药动学评估是在第一天和在第6周临床随诊时获得的，并且包括Cmax(ng/mL)、AUCo-t(h.ng/mL)和Tmax(h)。
	分析方法：在第1、6、9和12周计算连续测定从基准的变化和百分比变化。对于体重增加，也可以进行“曲线下面积”分析来评估两种治疗在第一个12周中的效果方面的全部差异。不利事件是用MedDRA词典编码并且通过优选的术语和治疗组报告的。对于第一批40名个体，计划报告所有终点的结果的临时分析。
安全性：通过不利事件、生命体征、定期体检和常规临床实验室试验来对安全性进行评估。在基准/筛选、第3、6和12周收集用于常规血液学(全

血细胞计数和血小板计数)、血清化学(钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、BUN、白蛋白、葡萄糖、肌酐、碱性磷酸酶、总胆红素、肝功能检验和脂质组(lipidpanel))和常规尿检(纤维素试纸)的样本。在筛选/基准(血清β-hCG)以及在每一次临床随诊(通过尿妊娠测试)至第12周对所有育龄女性进行妊娠测试。在筛选时以及在第12周(或最后临床随诊时)对促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验包括休息皮质醇水平(resting Cortisol levels)和血色素A1C进行评估。
	统计方法：本小规模试验的主要目的是探究在用醋酸甲地孕酮NCD制剂或Megace口服悬浮液治疗的第一个12周期间体重增加的速度。没有计划正式的统计分析；仅进行探究性分析。给每一变量的结果提供适当的概括统计。由于分析的研究特性，可以根据在前和后来的值来以内插法获得缺少的个体观测数据。评估治疗差异，并且提供95％置信区间。分析是在具有至少一次随机化后临床随诊的包括所有随机化个体的意向治疗(Intent-to-Treat)人群上进行的。符合方案(Per-Protocol)人群包括完成研究要求，没有超过一次缺席临床随诊和没有主要协议违反的所有个体。安全人群包括接受任何试验药物治疗的所有个体。

概要版本日期：2004年11月1日

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术语的缩写和定义列表

μg/Dl                 微克/分升

ACTH                   促肾上腺皮质激素

AE(s)                  不利事件

AIDS                   获得性免疫缺陷综合征

ALT(SGPT)              丙氨酸转氨酶

AST(SGOT)              天冬氨酸转氨酶

AUC                    血浆药物浓度-时间曲线下面积

β-hCG                 β人绒毛促性腺激素

BACRI                  Bristol-Myers Anorexia/Cachexia Recovery

                       Instrument(Bristol-Myers Anorexia/Cachexia

               Recovery Instrument)

BIA            生物阻抗分析

BUN            血尿素氮

CBC            全血细胞计数

CD4+           在具有HTV感染的患者中减少的特异性T淋巴细

               胞

C_max           峰值药物浓度

CRF            病例报告表(Case Report Form)

FFM            非脂体

GCP            药品临床试验管理规范(Good Clinical Practice)

GGT            γ-谷氨酰转移酶

GRID-HAMD      在多功能区域中评估抑郁的结构面谈指导

HAART          高活性抗逆转录病毒治疗

HAMD           汉密尔顿抑郁评分等级

HIV            人免疫缺陷病毒

ICH            国际协调会议

IEC            独立伦理委员会(Independent Ethics Committee)

IRB            伦理委员会(Institutional Review Board)

ITT            意向治疗

IU             国际单位

L              升

LDH            乳酸脱氢酶

LFT            肝功试验

MedDRA         国际医学用语词典

Mg             毫克

NCD            NanoCrystal^TM Dispersion

PK             药动学

PP             符合方案(Per-Protocol)

QOL            生活质量

RBC            红血细胞

SAE(s)         严重的不利事件

T_1/2           明显的终端半衰期(Apparent terminal half-life)

T_max            观察到最大浓度的时间

VAS             视觉模拟评分法

WBC             白血细胞

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1.0导言

AIDS-相关消瘦(HIV-消瘦)综合征，如由疾病控制和预防中心(CDC)所定义，是AIDS-限定的疾病，其特征在于，在不存在除HIV感染以外的并发疾病或病症的情况下，解释这些发现的大于10％基准体重的深度非自愿体重减轻以及慢性腹泻或慢性虚弱和证明的发烧(documentedfever)。¹体重减轻的性质在于瘦体重(主要是肌肉蛋白)的降低。²甚至在该疾病的早期没症状的患者也可以具有体质量³的下降，并且体重、非脂体、体细胞质量和体脂的持续减少在AIDS-相关性消瘦综合征中是死亡的重要指标。^4，5对于本研究的目的来说，可以将AIDS-相关消瘦定义为，在不存在HTV感染以外的并发疾病或病症的情况下，大于基准体重10％的非自愿体重减轻。不需要存在AIDS-相关消瘦的CDC定义所要求的慢性腹泻、慢性虚弱或证明的发烧来证明本研究合格。

尽管病原体尚不清楚，但是AIDS-相关消瘦的因果关系是得到良好论述的。在Nutrition for Healthy Living研究中，Tang等人在接受高活性抗逆转录病毒治疗(HAART)的678位HIV阳性参与者中进行的纵向研究中报道，与体重保持或增加相比，大于基准体重或在前临床随诊体重10％的体重减轻与死亡率的四至六倍增加显著相关。甚至大于基准体重3％或大于在前临床随诊体重5％的体重减轻的一次发作也是该人群中死亡的预测指标。在Tang的研究中，与非脂体、体细胞质量或体脂的变化相比，体重减轻成为死亡的单一最有力的独立指标。

尽管随着HAART的出现在改善总生存率方面取得了成功，但是AIDS-相关消瘦仍然是问题。Wanke⁷等人报道了在469名HIV感染成人中进行的研究HIV对于采取HAART的患者影响的结果。尽管盛行HAART治疗法，但是在研究的人群中，58％的人在6个月内(在2次研究随诊之间)体重减轻1.5kg以上。尽管还没有确立这种疾病的权威性原因，但是已经提出了一些可能的理论，包括增加的能量消耗、减少的能力摄取、营养吸收障碍、能量的低效率使用、激素的因素和细胞因子的作用。^{8，9，10，11，12}

AIDS-相关消瘦的当前治疗法包括营养教育和支持、营养补充、激素治疗法(睾丸激素和睾丸激素类似物、其它雄激素化合物)、重组人生长激素、运动训练和细胞因子调节剂。¹³

2.0背景

醋酸甲地孕酮是孕酮的合成衍生物。其具有微小的糖皮质激素活性和程度非常微小的盐皮质激素活性。甲地孕酮没有雌激素、促雄性或合成代谢活性。¹⁴

醋酸甲地孕酮对厌食症和恶病质产生作用的确切机理目前是未知的。然而，来自临床研究的证据表明，在甲地孕酮治疗过程中观察到的体重增加与该药物的食欲刺激或代谢影响有关，而不是糖皮质激素类的作用或产生水肿。有人提议，甲地孕酮和/或其代谢物可以直接或间接刺激食欲而导致体重增加，或者可以通过干扰递质(mediators)例如恶病质素(抑制脂肪细胞生脂肪酶的激素)产生或功能来改变代谢途径。¹⁴

已经将醋酸甲地孕酮(Megace，Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ)口服悬浮液作为用于癌症患者^15，16，17和具有AIDS-相关消瘦综合征的患者的厌食症和恶病质的治疗法进行了广泛的研究。^18、19、20虽然醋酸甲地孕酮改善食欲和促进体重增加的机理还不清楚，但是先前的研究已经证明了其在这些人群中的作用。公开的研究报道了在4和12周治疗后的体重增加和食欲改善；然而在最初的几周内的体重增加和食欲改变没有报道。

对于母化合物Megace^18，19的关键研究在第一个12周治疗内具有大约参加个体的25-29％的显著减员比。该相当显著水平的减员的原因在公开的报告中是不明显的。一致地，在甲地孕酮治疗和安慰剂组中都记录了相同水平的减员。相差不大的减员比可以表明在这些研究中没有被估量的影响继续治疗的动机的与患者有关的因素，例如在治疗过程的早期缺乏主观改善。Oster等人¹⁸报道了在12周研究过程中患者放弃治疗的原因的概述；然而，没有报道间隔人员减少的原因细节。

本研究中探索的科学问题是，对于改善的食欲、体重增加和改善的生活质量感觉的开始，用醋酸甲地孕酮NCD制剂是否比用参考产品Megace开始的早。如果患者注意到在开始治疗之后改善很快发生，该假设的临床相关性存在，这可能影响患者对于继续治疗的顺从性。

3.0研究目的

3.1主要目的

研究的主要目的是：

·在具有与AIDS-相关消瘦(厌食症/恶病质)有关的体重减轻的成年HIV-阳性个体中，研究在第一个12周用醋酸甲地孕酮口服悬浮液NCD制剂或Megace治疗中的体重增加。

3.2次要目的

本研究的次要目的是：

·在接受醋酸甲地孕酮口服悬浮液NCD制剂或Megace的个体中，在12周期间的多个时间点，探究瘦体重、非脂体重、全身肌重、食欲和生活质量从基准的变化。

·在具有与AIDS-相关消瘦有关的体重减轻的成人HIV-阳性个体中，评估醋酸甲地孕酮口服悬浮液NCD制剂或Megace的安全性和耐受性

·在目标人群中研究药动学变量。

4.0研究计划

4.1研究设计和研究设计的基本原理

本研究是随机、开放标记、多中心、跨国的小规模试验，该研究计划在具有AIDS-相关消瘦的成年男性和女性中，在用醋酸甲地孕酮口服悬浮液NCD制剂或Megace初期治疗12周内，探究体重增加的差异。本小规模试验包括总共60位具有与AIDS-相关消瘦有关的体重减轻并且符合入选/排除标准的HIV-阳性成人。将个体以均等的比例中央随机分配以接受两种治疗中的一种：12-周每日一次醋酸甲地孕酮NCD制剂575mg或Megace 800mg。在治疗的12周，个体每周回诊一次，然后在治疗停止后30天进行简短的临床随诊。

药动学变量的连续测定是在治疗的第一天和第6周的临床随诊时进行的。血液样本是在标准膳食后在以下时间点(给药后小时)获得的：基准(0)、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、12.0和24.0小时。在所有其他临床随诊在每日给药时间之前收集试验药物的谷值水平。

从本小规模试验中获得的结果将被用于样本大小的设计，计划用于下一关键研究的评估的性质和数目。

4.2研究人群的选择

个体是从为这些人群提供照料的美国、印度和南非招募的。参加研究的个体必须符合所有的入选标准并且不能符合任何一个排除标准。只有经过负责试验进行的Par和医疗监督人员的许可以后，才能作出这些标准的例外。

4.2.1入选标准

1.年龄在18-70之间的成年男性或女性；

2.能够并且愿意提供知情同意；

3.HIV感染的证据(HTV-血清反应阳性、CD4⁺T细胞数≤350/mm³或者其它临床公认的指标)；

4.具有导致体重低于身材尺寸的理想体重(Ideal Body Weight forframe size)(如大城市身高和体重表或适合于本地的其它标准表中所定义)下限10％的非故意体重减轻，或者从个体基准降低10％的非故意体重减轻的新近史；

5.体重减轻必须在临床上与AIDS-相关消瘦有关，而不涉及任何其它疾病过程；

6.育龄女性必须在研究过程中和最后给药后的两周同意使用有效的避孕方法；

7.临床实验值必须是在正常限制之内或者限制范围外必须被指定为临床上不显著的。以下的范围外实验值在个别情况的基础上可以是允许的：

·血红蛋白(Hgb)值应当＞9.0gm/dL；然而，在咨询研究医疗监督人员之后，在7.0和8.9gm/dL之间的值可以是容许的，Hgb值＜7.0gm/dL是排除在外的。

·包括AST、ALT、LDH的肝功试验(LFT)应当＜正常(ULN)的上限的3倍。LFT值3-5x ULN的接受应当基于由研究人员所确定的临床意义并需要医疗监督人员的通知。

8.由基础皮质醇水平(＞10μg/dL)和促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激的皮质醇水平(＞18μg/dL)证明的在基准的正常肾上腺功能；

9.能够阅读并书写翻译成主要当地语言的与研究有关的文件；

10.能够并愿意定期回诊进行研究随诊；

11.在进入研究之前，必须采取接受的HCV抗逆转录病毒治疗稳定方案至少两周；

12.在指导下能够完成3天食物摄入日记；

13.在试验过程中愿意放弃任何不合规定的或娱乐性药物物质；并且

14.愿意放弃任何已知影响食欲或体重增加的其它药物或物质(例如甾类药物[吸入治疗哮喘病的那些除外]、营养补充剂[维生素和矿物质除外]、dronabinol、重组人生长激素等)。

4.2.2排除标准

1.年龄小于18岁并且大于70岁；

2.归因于AIDS-相关消瘦以外的体重减轻；

3.参见任何其它临床试验；

4.不能食用常规膳食；

5.育龄女性不可以是妊娠的或喂乳的；

6.临床上严重的抑郁症，由汉密尔顿抑郁评分等级(GRID-HAMD-17)上的17或者更高的基准评分证明；

7.危及个体遵守研究要求能力的严重的精神病新近证据或病史；

8.经常妨碍进食的难治疗的或频繁的呕吐；

9.将会妨碍食物或药物吸收的临床上严重的腹泻；

10.妨碍进食常规食物的临床上严重的口腔或牙齿疾病；

11.血栓栓塞性事件的历史或证据或者具有血栓栓塞性事件历史的一级亲属；

12.活性AIDS-定义的的疾病或者其它临床严重的或未受控制的医学问题；

13.糖尿病或肾上腺机能减退的最近证据或历史；

14.在过去12个月内用糖皮质激素进行过系统治疗。

4.2.3患者从从治疗或评估中的排除、替换或初期退出

4.2.3.1个体的退出

个体有在任何时间出于任何理由从研究中退出的自由，而不会损害其未来由医生或在机构提供的医疗服务的权利。研究人员或主办方也可以为了个体的安全或研究的完整性而让个体退出。任何在研究时出现新的糖尿病或肾上腺功能不全的个体将被停止服用另外的试验药物，且临床随访并适当治疗。有关这种情况的另外的指导请参考第10.4部分。此外，Par保留其在任何时间终止该项研究的权利。必须将个体退出的主要理由记录在个体的医疗记录中，并且记录在病例报告表(Case ReportForm(CRF))中的退出表上。

应当在可能的情况下在个体停止药物治疗之前与医疗监督人员讨论个体从研究中的退出。在个体退出时，要尽可能完全地进行最后评价(参考第7.1.11部分)。个体提出的任何意见(自发的或问出的)或抱怨以及中止的理由、停止研究用药的日期和研究用药的总量必须记录在CRF和源文档中。应当尝试进行临床随访评价。如果在三次电话呼唤和挂号信之后未能联系到个体，那么该个体被认为失去了临床随访。

如果个体是因为一个以上的理由退出的，那么应当将每一个理由记录在源文档中，并且应当将最具有医学意义的理由登录在CRF上。早期被排除或退出的个体不会被替换。

5.0研究治疗

5.1研究产品的确认

5.1.1醋酸甲地孕酮口服悬浮液NCD制剂

醋酸甲地孕酮口服悬浮液NanoCrystal^TM Dispersion(NCD)制剂含有醋酸甲地孕酮-一种天然发生的类固醇激素孕酮的合成衍生物。醋酸甲地孕酮是白色晶状固体，并且在化学上被描述为17-羟基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮乙酸盐。

醋酸甲地孕酮口服悬浮液NCD是作为含有115mg纳米晶体醋酸甲地孕酮/mL的悬浮液提供的。其还含有以下非活性组分：醇(至多0.06％v/v来自调味剂)、人造酸橙调味剂、柠檬酸一水合物、多库酯钠、羟丙基甲基纤维素、天然和人造柠檬调味剂、纯净水、苯甲酸钠、柠檬酸钠二水合物和蔗糖。

5.1.2 Megace(醋酸甲地孕酮口服悬浮液)

Megace(醋酸甲地孕酮口服悬浮液，Bristol-Myers Squibb，Princeton NJ)是市售的微粉化醋酸甲地孕酮口服悬浮液。其含有以下非活性组分：醇(至多0.06％v/v得自调味剂)、柠檬酸、柠檬-酸橙调味剂、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、纯净水、苯甲酸钠、柠檬酸钠、蔗糖和黄原胶。Megace是作为含有40mg微粉化醋酸甲地孕酮/mL的口服悬浮液提供的。

5.1.3化学结构

图1：醋酸甲地孕酮的化学结构

表1：醋酸甲地孕酮NCD和Megace的特性的比较

	醋酸甲地孕酮NCD	Megace
			分子式	C24H32O4	C24H32O4
分子量	384.51	384.51
			浓度	115mg/mL	40mg/mL
生物等效性剂量	575mg	800mg
			批号	041787	4D80437
制造日期	12/14/03	(见以下注释)

注释：Megace产品没有制造日期；然而，生产商提供的有效期是2006年5月。

两种制剂都是柠檬-酸橙调味的溶液，并且在外观上是同样的。将试验药物分配在用研究标签标注的同样的容器中。研究标签的实例显示在第5.4部分中。

5.2将患者分配到治疗组的方法

经由密封的随机化治疗卡通过地点把个体随机分配，从而以1∶1的比例接受醋酸甲地孕酮NCD制剂或Megace。治疗将是开放标记的。

5.3剂量、剂量方案和给药途径

将醋酸甲地孕酮NCD制剂每日一次给药575mg/5mL剂量，给药5mg剂量(115mg/mL浓度)。

将Megace按照产品中规定的标准剂量，其标注每日一次给药800mg剂量醋酸甲地孕酮，给药20mL剂量(40mg/mL浓度)。

在两个治疗组中，指导个体每日早晨口服一个剂量，总共12周。

5.4供给药物的包装、贴标签和保留

将单一批量的每个试验药物用于研究。

Megace得自市售产品，其由Par Pharmaceutical以其原始包装(240mL瓶)提供并运送至Quintiles，Inc.。Par Pharmaceutical以150mL瓶将醋酸甲地孕酮NCD制剂提供给Quintiles，Inc.。Quintiles，Inc.将在其原始瓶上用临床标签将试验药物重新标注，并配发至研究地点。临床标签是包含以下信息的2部分穿孔标签：Par Pharmaceutical、协议号码、患者号码、患者首字母、随机化号码(治疗分配号码)、分配日期、给药指导、联邦法律要求的警告声明、贮存要求和批号。

将试验药物分配在240mL(市售的Megace)和150mL(NCD制剂)瓶以及可以再度使用的20mL体积的塑料药物杯中。将醋酸甲地孕酮NCD制剂的给药指导标注为5mL/次剂量。对于Megace，将给药标注为20mL/次剂量。在研究地点备有另外的测量杯。

试验药物的贴标签将适应当地规章要求。研究标签的一个实例显示如下：

警告：仅供研究使用研究号：PAR-002          随机化号：＿＿＿个体ID号：＿＿＿         分配日期：＿＿＿使用前将容器充分摇晃用药指导：每日早晨口服5(或20)mL批号：＿＿＿避免受热并且保持在59°-77(15°-25℃)下保护由PAR Pharmaceutical，Inc.，Spring Valley，NY USA主办

5.5治疗顺应性

在每次临床随诊时，个体将被要求把前一周的容器返还以确定顺应性。此外，在每次随诊时获得有关试验药物治疗的谷值血液水平。

5.6之前和伴随治疗

使用包括任何下列治疗的其他食欲刺激药物必须在进入研究之前至少一个月停止。此外，在研究期间，不可以伴随进行任何其他食欲刺激药物治疗。

这包括(但不限于)下列药物治疗：

·醋酸甲地孕酮(Megace)

·屈大麻酚(Marinol)

·赛庚啶(Periactin)

·组成代谢产生雄性征的甾类药物，包括：

◆睾酮，肌内(Depo-Testosterone及其他)，经皮，局部凝胶剂

◆睾酮类似物(二氢睾酮或DHT)

◆组成代谢甾类药物，包括羟甲烯龙(Anadrol)、氧雄龙(Oxandrin)、美雄酮(Dianabol)

◆其它产生雄性征的化合物(二氢表雄酮、雄甾烯二酮)

·重组人生长激素(Serostim)

·细胞因子调节剂(沙利度胺、己酮可可碱)

在需要的情况下可以给予用于哮喘和哮喘类疾病的吸入类固醇，以及用于局部化的皮肤疾病的短期局部类固醇治疗(例如毒葛或接触性皮炎)。

应当在进入研究之前至少两周就很好地建立起治疗HIV的当前抗逆转录病毒药物治疗方案。应当将需要经常改变药物治疗的个体推迟直到建立起适宜的药物治疗方案为止，并且不可能显著偏离基本方案。应当在基准谨慎地收集药物治疗史并在每一次临床随诊时更新。

在本研究过程中不可以同时使用其它试验药物。

在筛选前的过去12个月全身暴露于任何糖皮质激素是排除在外的。

特别排除可能会任何影响食欲的任何补充剂(草药、非处方药物或其他补充剂)；然而，多种维生素和矿物补充剂是允许的。目的作为热量食物补充剂的产品(例如蛋白质强化饮料)是允许的。

6.0效力和安全性分析变量

6.1效力

6.11主要效力终点

主要效力终点是从基准值的体重增加。基准体重是在筛选时建立的，然后在12周的治疗中每周一次以及在30天随访时评估。个体将在相同等级上、着外出服装且不穿鞋子称体重。

6.1.2第二终点

第二终点包括在以下方面从基准的变化：

·在治疗后的第6和12周通过生物阻抗评估的瘦体重、体脂和非脂体

·通过人体测量(上臂、腰和臀围、三头肌皮肤褶测量)评估的总体肌重(total body muscle mass)

·食物摄取是通过1)从基准开始的3天间隔期间以及其后每一次临床随诊之前的进餐次数和时间的日记记录和2)在每一次临床随诊时获得的24小时回忆食物日记评估的

·食欲是每周一次通过视觉模拟评分法(包括在下面描述的生活质量评估中)评估的

·从第1周至第12周每周一次以及在30天随访完成的生活质量评估(Bristol-Myers Anorexia/Cachexia Recovery Instrument或BACRI)

·在第一天和第6周随诊时进行的药动学试验。在开始治疗后的第3天(±1天)以及在其后的治疗期间的每一次临床随诊时收集试验药物的谷值水平

6.2安全性

安全性包括每周一次以下内容的评估：不利事件的发生率和性质，生命体征的变化和育龄女性的妊娠试验。在基准和第3、6和12周(研究终点)进行常规临床实验评估(血液学、化学和尿检)，并且在基准和第12周进行体检。在筛选时和第12周(或最后随诊时)进行血红蛋白A1C和ACTH刺激试验。如临床上需要，在主要研究人员的判断下，可以进行另外的临床实验评估。

将研究地点在美国的常规临床实验样本通过集中的临床实验室处理并送到以下地址：

Quintiles Laboratories，Ltd.

5500 Highlands Parkway

Suite 600 Smyrna，GA 30082

将研究地点在南非的常规临床实验样本通过集中的临床实验室处理并送到以下地址：

Quintiles Laboratories South Africa

Pencardia 1 Ground Floor

509 Pretorius Street

Pretoria，RSA

将研究地点在印度的常规临床实验样本通过集中的临床实验室处理并送到以下地址：

SRL Ranbaxy Ltd.

113，MIDC-15th Street

Andheri(East)，Mumbai-400 093

NDIA

6.3药动学

在每一个体上进行两个药动学(PK)试验；第一个PK试验在治疗的第一天进行，第二个PK试验在第6周临床随诊期间进行。PK试验的采样时间在每一个研究中是同样的，并且描述在以下部分中。药动学评估包括C_max、AUC_o-t和T_max。在每一次临床随诊期间也评估试验药物的谷值水平。

6.3.1第1天的药动学试验

在合适的人选确定后，个体在第1天至少禁食10小时后将被要求来到门诊部。放置留置静脉接入装置以供多个血液样本使用，并且抽取基础样本。给予日剂量分配的试验药物并记录时间。然后向个体提供标准早餐。标准膳食的内容将根据不同的国家而变化，并且在研究方法指南中规定最低要求。随后的PK样本的时间表如下(时间点是指给药后的时刻)：

基准(0)、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、12.0和24.0小时。

在大约给予试验药物之后4小时向个体提供另外的膳食，并按照3天食物摄入日记中定义的标准来记录消费的食物量。关于这些日记的另外的详情提供在研究方法手册(Study Procedures Manual)中。

6.3.2第6周药动学试验

第二个PK试验将按照与第一个研究相同的方法，用同样的采样时间。

基准(0)、0.5、1.0、1.5、2.O5 2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、12.0和24.0小时。

在PK试验中，个体将被要求在3天食物摄入日记中记录他或她的食物摄入。

6.3.3药动学样本的处理

将用于药动学试验的样本标注以独特的个体身份证明、样本的日期和时间。每个样本需要5mL收集的EDTA K3管中的血液。应当在离心分离之前把样本贮藏在湿冰上，然后离心50分钟之内，把所得血浆分为2个相等体积，并贮藏在2个标注的5mL体积的低温管中。在发货前应当将等分样本在温度监测的冰箱中于大约-20℃(名义上)或更冷的条件下贮藏。冷冻样本应当保存直至Par(或被指定者)指出样本运送时间。应当将样本在足够的干冰上运送以将样本保持冷冻大约72小时。应当通过夜间急件递送人将样本发送至以下地址：

SFBC Anapharm Inc.

2050，blvd.René-Lévesque West

Sainte-Foy(Québec)，Canada，G1V 2K8

电话：(418)527-4000

传真：(418)527-3456

致：Mr.Louis-Philippe Beauregard，Sample Controller Coordinator

关于PK样本操作的另外的详细资料提供在附录D中。

7.0研究方法和时间表

在附加研究方法指南中，将向每一位研究人员提供包括生物阻抗分析记录和人体测量(上臂、腰围和臀围以及三头肌皮肤褶测量)在内的具体研究方法。

7.1研究时间表

将相关研究评估时间表间隔概述在表2中。

7.1.1筛选随诊

如果筛选评估在研究开始的7天内完成，那么筛选评估就可以满足基本要求。然而，不管以前妊娠测验的时间安排如何，在配发试验药物之前必须完成妊娠测验。

在筛选时进行以下评估：

·复查研究方法并获得告知的同意

·病史，特别注意肠胃系统的述评

·身高和体重(穿外出服装不穿鞋)

·包括生命体征在内的体检(体温、脉搏、血压和呼吸)

·常规临床实验包括：

◆血液学，包括具有差别的全血细胞计数、血小板计数和血红蛋白A1C

◆血清化学，包括钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、BUN、白蛋白、葡萄糖、肌酐、碱性磷酸酯酶、总胆红素、肝功能试验(AST/SGOT、ALT/SGPT、LDH)和脂质组(lipid panel)

◆通过纤维素试纸进行的常规尿分析(pH、比重、蛋白质、酮、亚硝酸盐、白细胞脂酶和尿胆素原)

◆育龄女性的β人绒膜促性腺激素(β-hCG)

·在基准、刺激后30和60分钟用血清皮质醇样本进行的ACTH刺激研究

·汉密尔顿抑郁评分等级(GRID-HAMD-17)

表2：研究相关评估时间表：

评估	筛选	基准(第一天))	第3天	第1和2周	第3周	第4和5周	第6周	第7和8周	第9周	第10和11周	第12周	30天随访a
													告知同意	×
病史	×	(×)b
													身高/体重	×	×c	×	×	×	×	×	×	×	×	×	×
体检	×	×b					×				×
													生命体征	×	(×)b		×	×	×	×	×	×	×	×
血液学实验	×	(×)b			×		×		(×)d		×
													血清化学实验	×	(×)b			×		×		(×)d		×
ACTH刺激试验	×										×
													血红蛋白A1C	×										×
常规尿分析	×	(×)b			×		×		(×)d		×
													妊娠试验	×e	×		×	×	×	×	×	×	×	×
GRID-HAMD-17筛选	×f
													复查参加标准		×
随机化		×
													药动学(PK)试验		×g					×
试验药物的谷值水平h			×	×	×	×		×	×	×	×

配发试验药物i		×		×	×	×	×	×	×	×
													配发皮夹身份卡		×

^a在第12周随诊后预定的30天随访来评估体重、生活质量(BACRI)和在治疗结束时发生的任何不利事件的状况。

^b如果筛选随诊是在基准的7天之内，可以将筛选值用作基准数据。括号表示任意的或另外的评估时间。

^c只是在基准的身高。每次随诊的体重必须是特定的个体穿着外出服装并且不穿鞋在相同的称上获得的。

^d只有在临床上表明必要时才进行常规临床实验评估的临时评估。

^e仅用于育龄女性：筛选时血清β-HCG和以及其后每一次临床随诊时的尿妊娠试验。所有女性都被认为是育龄的，除非她们是外科绝育或者绝经后的(至少自最后一次月经以来12个月)。

^f仅在筛选时使用汉密尔顿抑郁评分等级。17或更高的得分是排除的。

^g在给药的第一天进行并在第6周随访时重复进行PK评估。PK取样时间：给药前；对于给药后3小时，每30分钟取样一次；对于给药后4-8小时，每小时取样一次；给药后12小时和24小时。每个样本需要在EDTA K3管中的5mL血液。

^h首先在第3天(±1天)的谷值水平，然后在第1周随诊时的谷值水平。随后在每一次临床随诊期间日剂量给药前的谷值水平(5mL EDTA管)。

ⁱ对于1-12周，配发一周量的试验药物。

评估	筛选	基准(第1天)	第3天	第1和2周	第3周	第4和5周	第6周	第7和8周	第9周	第10和11周	第12周	30天随访a
													配发食物摄取日记j		×		×	×	×	×	×	×	×
24小时食物日记回忆k		×		×	×	×	×	×	×	×	×

BACRI评估l			×	×	×	×	×	×	×	×	×	×
													人体测量评估m		×		×	×	×	×	×	×	×	×
生物阻抗分析		×					×				×
													不利事件评估		×		×	×	×	×	×	×	×	×	×
复查伴随药物		×		×	×	×	×	×	×	×	×

^j食物摄取日记包括膳食的数目和相对大小的3天定性记录。必须在第1周之前的基准和每一次临床随诊之前完成。

^k基准活动包括由研究人员进行的个体训练以保证正确地完成日记。回忆包括回忆进食的具体食物和消费的食物的量。

^lBristol-Myers Anorexia/Cachexia Recovery Instrument(BACRI)包括评估食欲的视觉模拟评分法。

^m包括上臂、腰围和臀围和三头肌皮肤褶测量。

7.1.2基准和治疗日(第1天)

在确定了合格人选并且个体同意参加研究后，完成以下活动：

·复查合格人选标准并筛选评估

·复查告知同意是适当签名的

·在第1个研究日之前如果初始筛选长于7天，则更新任何筛选评估

·获得基准体重

·获得育龄女性的尿妊娠试验

·获得随机治疗分配。

如果个体依旧合格，那么就插入进行药动学试验的留置静脉接入装置。

7.1.2.1药动学试验

◆时间0：抽取大约5mL基准样本放在EDTA K3管中，并标注以独特的个体标识符、日期和时间

◆给予日剂量的分配的随机化试验药物，记录时间，然后给个体提供标准早餐

◆用于PK分析的样本，每个样本需要5mL，在含有EDTA K3的管中。随后的PK样本的时间表如下(时间点是指给药后的小时)：

0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、12.0和24.0小时。

◆在大约给药后4小时提供另外的膳食，并记录用餐时间。在该用餐期间，个体将被指导适当地完成3天食物摄取日记

◆在结束PK试验之后，个体将接收剩余试验药物以带回家。应当在第二天给药前，获得给药后24小时的样本

在PK试验进行期间可以收集以下评估：

·人体测量评估(上臂、臀围和腰围和三头肌皮肤褶测量)

·生物阻抗分析

·安排下一次随访和治疗后3和7天(第1周)的计划

·配发试验药物

·配发皮夹身份卡并复查其使用

·配发3天食物摄入日记并复查其使用

·完成24小时回忆食物日记并记录发现，和

·应当告知个体在进入下一临床随诊之前不服用日剂量的试验药物，以获得足够的谷值水平。可以在得到谷值水平之后的任何时间服用日剂量的试验药物

7.1.3治疗后3天

·应当在给药的第一周内，优选在第3天(±1天)，获得试验药物的谷值水平

·完成BACRI生活质量评估

·还应当同时评估不利事件和伴随药物

7.1.4治疗后第1和第2周

如果可能，随访约定应当尽量在每周的大约同一时间(优选早晨)。所有随诊可以在预期日期任一侧的2天窗口范围内改变。

·在测量基准体重的相同体重计上测量体重；个体穿外出服装且不穿鞋

·生命体征(体温、脉搏、呼吸和血压)

·在配发试验药物之前对育龄女性进行尿妊娠试验

·试验药物(5mL在EDTA K3中)的谷值水平

·复查3天食物摄入日记的准确性，提供用于下一周的空白日记

·完成24小时回忆食物日记并记录发现

·完成BACRI生活质量评估

·人体测量评估(上臂、腰围和臀围、三头肌皮肤褶测量)

·回收前一周配发的试验药物，配发下一周的试验药物

·评估不利事件或者伴随药物治疗的变化

·提前安排下一周约定的时间

基于主要研究人员的临床判断，可以在任何时间获得不定期试验评估以保证个体的安全和健康。如果研究人员认为结果不可信并且在临床上指示重复试验，可以重复作为常规评估的部分的异常试验值。然而，如果在随后的评估中仍然存在异常，那么可以将异常视为不利事件。

7.1.5治疗后3周

如果可能的话，对于每周，随访约定应当尽量在每天的大约同一时间(早晨)。

·在测量基准体重的相同体重计上测量体重；个体穿外出服装且不穿鞋

·生命体征(体温、脉搏、呼吸和血压)

·常规临床实验室样本应当在禁食状态下获得。应当获得用于下列评估的样本：

◆血液学评估，包括具有差别的全血计数和血小板计数

◆血清化学，包括钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、BUN、白蛋白、葡萄糖、肌酸酐、碱性磷酸酶、总胆红素、肝脏功能测试(AST/SGOT、ALT/SGPT、LDH)和脂质组分析

◆通过dipstick进行常规尿分析(pH、比重、葡萄糖、蛋白、酮、亚硝酸盐、白细胞酯酶和尿胆素原)

·对于育龄妇女，在配发试验药物之前测试尿液查怀孕情况

·试验药物的谷值水平(5mL，在EDTA K3管中)

·返回从前一周配发的试验药物，配发试验药物用于下一周

·复查3天食物摄取日记的准确度，提供用于下周的空白日记

·完成24小时回忆食物日记和记录发现

·完成BACRI生命质量评估

·人体测量评估(上臂、腰围和臀围、三头肌皮肤褶测量)

·评估伴随药物治疗中的不利事件或改变

·安排下一周的约定

7.1.6治疗后第4周和第5周

重复在第1和2周进行的评估。

7.1.7治疗后第6周

个体应当安排第6周的早晨约定临床随诊，以在禁食状态并且在每天早晨给予试验药物之前获得用于PK测定的基准血样。

·重复在第3周进行的评估，并且包括下列另外的评估

·身体检查

·生物阻抗分析

·重复药动学试验(与第1天相同)：

◆时间0：取大约5mL基准样本，并且加到EDTA K3管中，标记上唯一个体标示符、日期和时间

◆施用日剂量的随机指定的试验药物，记录时间，然后给个体提供一份标准早餐

◆每一随后用于PK分析的样本需要5mL，在EDTA K3管中。随后PK样本的安排如下(时间点是指给药后小时)

0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、12.0和24.0小时

◆在给药后大约4小时提供另外一份餐饮，并且记录进餐时间。在该进餐期间，个体在3天食物摄取日记中记录进餐中所消耗的食物

◆在PK试验结束时，个体将接受剩余试验药物，并且带回家。给药后24小时样本应当在第二天给药之前获得

7.1.8治疗后第7周和第8周

·重复在第1和2周进行的评估

7.1.9治疗后第9周

·重复在第3周进行的评估

·除非由研究负责人经判断而做出指示，否则临床实验室样本可以省去

7.1.10治疗后第10周和第11周

·重复在第1和2周进行的评估

7.1.11治疗后第12周(试验药物临床随诊治疗结束时)

·重复在第1和2周进行的评估

·常规临床实验室样本应当在禁食状态下获得。应当获得用于下列评估的样本：

◆血液学评估，包括具有差别的全血计数、血小板计数和血红蛋白A1C

◆血清化学，包括钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、BUN、白蛋白、葡萄糖、肌酸酐、碱性磷酸酶、总胆红素、肝脏功能测试(AST/SGOT、ALT/SGPT、LDH)和脂质分析

◆通过dipstick进行常规尿分析(pH、比重、葡萄糖、蛋白、酮、亚硝酸盐、白细胞酯酶和尿胆素原)

·重复ACTH刺激测试

·复查最后3天的食物日记

·完成24小时回忆食物日记和记录发现

·不配发另外的食物日记或试验药物

·安排30天的追踪观察

7.1.12 30天的随访(研究临床随诊结束)

·用于基准的相同秤上的重量，个体穿着普通外出服装并且不穿鞋子

·完成BACRI生命质量评估

·复查在最后一次临床随诊(第12周)发展的任何不利事件状态并且评估任何新出现的严重不利事件

8.0统计学

8.1统计方案

8.1.1主要终点分析

主要终点是体重从基准的改变。该小规模试验的主要目的是探究体重增加相对于时间间隔的速度；因此，只进行探究分析。对于体重增加，还进行“曲线下面积”来评估在前12周内两种治疗的效果的整个差异。

给每一个测定提供合适的总结统计学。估计治疗差异，并且提供95％置信区间。基于之前和之后的值以内插法确定缺失的个体观察。

8.1.2次级终点分析

对于次级终点分析，给每个变量提供合适的总结统计学。对于次级终点，通过治疗组来探究从基准的改变。估计治疗差异，并且提供95％置信区间。然而，由于该分析的探究性质，基于之前和之后的值以内插法确定缺失的个体观察。

安全分析将包括不利事件的发生率，所述不利事件是用MedicalDictionary for Regulatory Activities(MedDRA)，version 6.0版本字典编码的，并且通过优选术语和治疗组来报道。对于临床实验室数据和生命体征数据，将使用描述性数据。非数字数据(例如身体检查结果)将在列表中给出。

8.1.3试验群体

用于分析的试验群体将定义如下：意向治疗、符合方案和安全性。

8.1.3.1意向治疗

意向治疗群体由所有随机分配的个体组成，所述个体接受药物治疗，并且进行至少一次随机分配后的临床随诊。将通过指定的治疗来分析个体。将对意向治疗和符合方案群体进行主要终点分析。

8.1.3.2符合方案

符合方案(可评估)群体将包括完成试验要求的所有个体，所述个体具有不超过一次的缺失临床随诊，并且没有任何主要方案违背。

8.1.3.3安全性群体

安全性群体将由接受至少一个剂量的试验药物并且根据所接受的实际治疗而不是指定的治疗来进行分析的所有个体组成。

8.1.4计划的分析

8.1.4.1患者意向

提供患者意向的详细描述，其包括：

·关于患者中止的数据总结

·关于所有患者整个资格状态的数据总结

·所有确定的方案违背的解释

在总结中解释进入试验的所有随机患者。将说明没有资格进行分析、死亡或在治疗开始之前停止的患者数目。由于缺乏治疗效果而停止的患者将视为治疗失败。

8.1.4.2患者特征

患者特征将包括下列的总结：

·患者人口统计

·基准疾病特征

·病史

·之前的药物治疗

·伴随使用的药物

将总结认为合适的其他患者特征。

8.1.4.3安全性特性

不利作用将使用MedDRA，版本6.0来编码。对于每个系统器官类别的优选术语，通过治疗组计算AE频率。总结患者数目以及报道每一AE的比例。对于每个系统器官类别的优选术语，通过治疗组总结AE严重程度以及与试验药物的关系。

对于在适用的临床随诊的临床实验室测试(血液学、血清化学和尿分析)，计算描述性统计(观测数目、平均值、标准偏差、最小值、中值和最大值)。

使用合适的描述性统计，通过治疗组总结生命体征(心脏收缩和心脏舒张血压和脉搏)和身体检查结果。连续变量将使用观测数目、平均值、标准偏差、最小值、中值和最大值。分类值将使用观测数目和百分比来总结。

通过治疗组来总结退出试验。

在统计学分析设计中提供有关目的分析的另外细节。

8.2确定样本大小

这是探索试验；因此，样本大小不是依据达到充分统计效果所需的登记数而定的。

9.0不利事件

9.1不利事件定义

不利事件(AE)是在登记进入临床试验的个体中报告的任何不希望的医疗事件，其与试验治疗不是必须具有因果相关。因此，不利事件可以是任何不利和非故意的征状(包括异常实验室发现)、症状、疾病或者与使用医药(研究)产品暂时有关的已存在病症的加重(ICH Guidance E2A：Clinical Safety Data Management：Definitions and Standards for ExpeditedReporting，October 1994)。

每一AE需要完整并且充分的描述，包括开始日期以及进行的矫正行为。此外，还必须报告AE强度及其与研究产品的关系以及其结果。

为了避免引起AE的偏见，应当询问个体非暗示性问题，例如“你感觉怎样？”。自从他们最后一次临床随诊之后，在有关其健康或伴随药物使用方面，以非暗示性方式询问个体也是重要的。该信息应当在所有试验临床随诊评估完成之前收集。此外，在评估期间报告的研究人员认为临床显著的任何症状/病症应当作为AE报告。

对于从签字同意书的时间开始的时间间隔，记录所有AE(有关和无关的、严重和不严重的)直至治疗暴露结束后30天。所有AE将记录在病例报告表(CRF)和源文档的适当AE页上。如果可能的话，应当记录诊断而不是一览症状。如果还没有做出诊断，则每一症状应当单独列出。

随访所有AE直至达到一个下列分界状态：1)事件被解决(定义为个体健康已经恢复其基准状态或者所有变量已经恢复至正常)；2)事件被稳定下来或者指定为长期状况(研究人员不预计事件的任何进一步改善或加重)；或3)解释事件，无论个体是否仍然参与该试验。如果合适的话，医疗试验和检查应进行到对事件的文字解答。

9.2报告不利事件强度

通常，特定AE是作为在事件过程期间个体所经历的最坏强度来报告的。然而，当使用研究产物之后治疗前事件加重或之前报告的严重程度增加时，则治疗后不利事件必须作为新的AE来记录。例如，如果个体在进入试验时(施用研究产品之前)表现出轻度高血压，并且在研究产品施用之后高血压变得严重以及更经常发生，则将在合适的CRE上记录严重高血压的新AE(具有表明严重程度改变的合适的开始数据)。类似地，如果不利事件首先鉴定为轻度，并且之后在试验期间严重程度增加，则应当记录另外的不利事件以记载严重程度改变。

通过使用下列定义来确定强度的医疗评估：

轻度：AE是容易耐受的，并且不干扰平常活动。

中度：AE干扰日常活动，但是个体仍然能够行使功能。

严重：AE使个体失去能力，并且个体能够做或完成平常活动。

9.3报告不利事件与试验药物的关系

对于每一AE，研究人员必须确定事件与研究产品之间的关系。研究人员应当根据其医疗判断来决定是否存在研究产品有可能已经引起事件的合理可能性。如果不存在合理原因来解释这样的关系，则AE应当归为“无关的”。反之，对于怀疑在研究产品与AE出现之间的可能因果关系，即使没有确定或未测定，如果有任何合理的原因，则AE应当视为“有关的”。

无关的：事件可容易通过其他因素例如个体的健康状况、伴随治疗或意外事故来解释，并且在研究产品与事件之间没有任何明显暂时关系。

可能相关的：在事件与施用研究产品之间可能有某些暂时关系，但是对于原因仍然有一些不确定。

大概相关：在事件与施用研究产品之间的暂时关系是强迫性的，和/或遵循该产品的已知或怀疑的反应方式，并且事件不能通过个体的健康状况、其他治疗或意外事故来解释。

如果AE与研究产品之间的因果关系被确定为是“可能的”或“大概的”，则出于加快规定报告的目的，事件将视为与研究产品有关。

9.4关于严重或意外不利事件的通知

严重不利事件(SAE)是在任何剂量的任何不幸医疗事件(无论是否视为与研究产物有关)：

·导致死亡

·威胁生命

注意：在“严重”的定义中的术语“威胁生命”是指这样的事件，其中在该事件时间患者处于死亡危险中；其不指假设如果更严重的话可能已引起死亡的事件。

·需要住院患者住院治疗或者延长已经开始的住院治疗

·导致持续或严重的病废/机能不全

·是先天异常/出生缺陷

在决定加快报告在其他情形下是否合适时，应当进行医疗和科学判断。对于加快报告，应当考虑可能不立即威胁生命或导致死亡或住院治疗，但是可危害患者或者可能需要干预以防止上面定义中所列其他后果之一的重要医疗事件。这些通常也应当视为是严重的。

所有SAE(相关和无关的)从签字同意书的时间开始记录直至治疗暴露结束后30天。在试验后任何时间间隔由研究人员视为与研究产品可能或大概相关的任何SAE都应当报告。所有SAE都必须在第一次意识到事件的一个工作日内报告。研究人员必须完成、签字SAE页和注明其日期，用相应的源文件证实在SAE页上记录的信息的精确度，并且使用在下表中列出的免费联系号码把副本发送(通过传真)给QuintilesPharmacovigilance办公室。

Quintiles Pharmacovigilance工作人员在从早晨8点至下午5点可通过电话直接联系(GMT)；然而，传真报告可在任何时间发送。

Quintiles Pharmacovigilance联系信息
			国家	传真号	电话号码
印度	AT&T Access Code 000117+Pause+877-264-1039	AT&T Access Code 000117+Pause+877-264-10 40
			南非	0 800 99 42 08	0 800 99 42 07
美国	1(800)414-8460	1(800)414-8451

至少应当提供不利事件名称、制作报告人的名字、怀疑的研究产品的名称、患者身份标识以及事件的描述。在最初的报告中，必须提供研究人员的初步因果评估。如果需要或可以获得的话，应当将另外的随后的信息在收到的一个工作日内传真给Quintiles Pharmacovigilance。这应当在随后的SAE表上完成，并且将原始资料置于CRF/研究文件的适当部分中。

鼓励研究人员与Quintiles Medical Monitor讨论其可报告性水平问题是不清楚或有疑问的任何AE。

Par Pharmaceutical(或被指定者)负责通知相关管理机构严重不利事件。此外，根据当地要求，某些事件可能需要立即报告给当地管理部门。

研究人员领导的责任是通知其Institutional Review Board(IRB)、Independent Ethics Committee(IEC)或相关当地管理部门在其地区出现的所有SAE。研究人员还应当被通知试验期间在其他地区出现的所有意外、严重、药物相关事件(7/15-Day Safety Reports)。每个地区负责通知其IRB、IEC或相关管理部门这些另外的SAE。

9.5通知所关注的不利事件

保证人已经确定了应当以与上述关于报告严重不利事件相同的方式和时间区间报告给Quintiles Pharmacovigilance的所关注的不利事件。如前面所指出的，在已经接受醋酸甲地孕酮的个体中，紧张或非紧张状态的复发糖尿病和血肾上腺素过少的发生很少。一旦研究人员观察到或怀疑任何这些事件，应当按照与关于SAE相同的报告机制经由QuintilesPharmacovigilance向保证人做出报告。

此外，对于在试验时鉴定的任何怀孕都应当随访至足孕，并且通过相同加快报告机制来报道任何胎儿异常。在试验时怀孕的任何个体都应当停止试验，但是随访直至分娩或怀孕终止。

10.0紧急事件处理程序

10.1与紧急事件保证人联系

对于紧急事件，应当与负责这项试验的医疗监督人员联系。负责的医疗监督人员的联系信息如下：

Richard Levine，MD

Quintiles Medical Advisor

1801 Rockville Pike，Suite 300

Rockville，MD 20852

办公室电话：(301)272-3224

手机：(301)266-0132(24小时)

传真(301)272-2153

Email：Richard.Levine@quintiles.com

10.2试验药物治疗的紧急事件鉴定

这是一项开放标记的试验；因此，试验药物治疗的紧急事件鉴定是不适用的。

10.3紧急事件治疗

10.3.1过剂量

在涉及以高达1200mg/天剂量给药的醋酸甲地孕酮口服悬浮液(Megace)的试验中，没有导致任何严重和意外副作用。没有测试醋酸甲地孕酮的可透析能力；然而，由于其低溶解性，推测透析将不是治疗过剂量的有效手段²¹。

10.4关于肾上腺机能不全可能性的研究人员指导

Megace口服悬浮液的糖皮质激素活性尚未完全评估。已有报道，糖尿病复发、之前存在的糖尿病的加重以及明显Gushing′s综合征的临床病例与长期使用Megace有关。此外，在接受长期Megace治疗或最近退出长期Megace治疗的患者中，已经观察到了在紧张和非紧张状态的肾上腺机能不全的临床病例。此外，促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验已经揭示了在这样的患者中经常发生下丘脑-垂体-肾上腺轴的无症状抑制²¹。最后，据文献中报道，这些事件在Megace治疗的最初几周内出现²²。

因此，当接受或最近退出任何形式的醋酸甲地孕酮治疗(NCD或Megace)的患者在紧张或非紧张状态呈现出暗示血肾上腺素过少的症状和/或征状(例如低血压、恶心、呕吐、头晕或虚弱)时，应当考虑肾上腺机能不全的可能性。在这样的患者中强烈推荐实验室评估以排除肾上腺机能不全并且考虑用替代或紧张剂量的速效型糖皮质激素进行治疗。在某些情况下，不能认识到下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制有可能导致死亡。最后，在接受或最近退出任何形式的醋酸甲地孕酮治疗的患者中，在紧张或严重介入疾患(例如手术或严重感染)期间，应当考虑使用紧张剂量的速效型糖皮质激素进行经验治疗。

在试验期间的任何时间，如果患者表现出暗示肾上腺机能不全的症状，并且随后的实验室评估揭示了在施用ACTH 30分钟之后显著低的基础血清皮质醇水平(＜10μg/dL)和/或刺激的血清皮质醇水平(＜18μg/dL)，则患者应当退出试验，并且停止试验药物治疗。这些有症状的患者应当用适当替代或紧张剂量的糖皮质激素治疗(在试验结束时患者在退出醋酸甲地孕酮治疗之后表现出临床肾上腺机能不全的有症状的患者也应当进行如此治疗)。此外，在试验结束时(当安排协议指导的ACTH刺激试验来进行时)，如果在没有症状的患者中观察到异常基础血清皮质醇(通常伴随异常刺激的血清皮质醇)，则也应当开始替代糖皮质激素治疗。在上述情况下，应当在合适的时间间隔进行一系列ACTH刺激试验。当基础血清皮质醇水平超过10μg/dL时，可以停止日维持治疗。然而，直至刺激的血清皮质醇水平超过18μg/dL时，在紧张或严重介入疾病期间，应当用紧张剂量的速效型糖皮质激素进行经验治疗，并且患者应当携带表明其肾上腺机能不全可能性的皮夹卡片。

11.0伦理

11.1公共机构考察委员会或者独立的伦理委员会

研究人员应当提交方案和通知许可给在其地区负责管理人类试验的公共机构考察委员会或者独立的伦理委员会(IRB/IEC)。在研究地区，在开始试验之前，此外，研究人员同意给Par(或被指定者)提供在方案和通知许可文件方面伦理审查委员会(IRB/IEC)批准的文件。作为研究人员或者作为职员而直接与这项试验联系的伦理管理委员会的任何成员都必须回避伦理审查委员会对于协议批准的投票。在实施之前，伦理审查委员会将审查该试验方案以及以后对于试验的任何修改。

研究人员将给IRB/IEC提供至少以下文件供其审查和批准：

·Par(或被指定者)批准的方案

·最初的批准之后对方案的任何修改

·当前研究人员的小册子、包装标签以及试验期间对这些文件做出的任何更新

·通知许可文件

在运送任何试验药物之前，研究人员将提供IRB/IEC对于Par(或被指定者)的批准证明文件。

研究人员还负责向IRB/IEC及时通知在其地区进行试验的个体中所报告的任何严重不利事件(SAE)以及交接Par(或被指定者)与通知在其他地区报告的SAE的研究人员的研究人员之间的任何联系。

11.2试验的伦理管理

希望研究负责人依据伦理原则来进行试验，所述伦理原则最初记载于Declaration of Helsinki中，并且与Good Clinical Practice(GCP)一致，而且拥护当地与联邦管理方针。

11.3个体信息和通知许可

研究人员负责保证患者知道参与该项试验的风险与益处。这包括回答患者在试验期间可能提出的任何问题，并且及时了解可能与患者希望继续参与该项试验有关的任何新的信息。

在患者登记进入这项试验之前，将使用通知许可文件来以简单术语向患者解释参与试验的风险和益处。此外，通知许可证明患者满意其对于参与这项试验的风险和益处的了解，并且希望参与这项试验。通知许可还应当阐明作为研究个体的个体在关于保护个人健康信息方面的隐私权。

研究人员负责保证给每一患者或法人代表的通知许可得到IRB/IEC的许可，并且对于该试验是专门的。该责任包括，在进行任何方案程序，包括筛选之前，以及在给予试验药物之前，获得合适的有关通知许可文件的签字以及日期。

11.4方案修改

在实施方案的任何修改之前，对于方案的任何修改都必须得到Par(或被指定者)以及研究当地负责的IRB/IEC的批准。

12.0试验给药

12.1临床监测

为了保证数据质量，研究负责人同意来自Par(或被指定者)的代表定期审查试验文件，检查试验进行期间所收集的临床数据，并且根据GCP的指导审查源文件和药物责任记录。如果指出的话，临床监测还包括管理机构。在履行其保证数据完整性的责任之外，受到专业保密约束的监测人员将不能公开任何受保护的健康信息或个人用药信息。

12.2数据质量保证

将使用质量保证方法来保证数据质量和完整性。这些方法包括与进行试验有关的下列活动：

·按照需要向试验场所提供指导材料

·发起启动培训期来指导研究人员和研究合作者。这个培训期将给出有关方案、CRF完成和试验程序的指导。

·定期访问试验场所

·能够通过电子邮件、电话和/或传真与试验场所人员协商和联系

此外，数据质量保证实践将包括根据Standard Operating Proceduresof the Data Management team at Quintiles，Inc.(负责的合约研究机构)的标准化实践，包括但不限于下列：定期在临床场所对着源文件审查数据，双数据记录登记(或其他验证复制方法)，定期对着病例报告表审查临床数据的电子数据组，在数据库锁住之前检查程序数据中未解决数据查询和澄清的不一致以及分辨率。

电子集中化实验室数据将在中央实验室设备上存储，并且在合适的时间转移到数据管理组中。

12.3保留试验记录

12.3.1病例报告表

病例报告表(CRF)将由Quintiles提供，并且根据Quintiles的指导进行管理。

研究人员负责保管充分和精确的源文件和CRF。CRF已经被设计以记录所有观察和关于临床研究的其他数据，并且应当由研究人员(或指定的试验场所代表)完全提取出来。所有CRF应当以简洁清晰的方式完成，以保证数据被准确解读。应当使用黑点圆珠笔来保证所有CRF的复印件是清楚的。

不正确的录入应当用单线打叉。改正必须由研究场所小组的被授权成员(例如研究人员或被指定者)在相邻欲改正的条目处做出，如果需要的话，注明改正原因。不允许重写该信息或者使用液体涂改液。

由研究人员审查CRF、签名和注明日期。

一旦场所监测人员已经对着源数据检查了完成的CRF页，即收集该一式两份页，并且传送给Quintiles用于数据录入。如果数据不清楚或者矛盾，可以提出数据询问；这些询问必须由研究人员解决。

12.3.2记录和保留源数据

在该试验期间收集的源数据包括但不限于：个体医疗档案、个体日记、原始实验室报告或在试验进行期间制作的任何其他医疗记录。

在个体医疗记录中还必须记录在CRF中记录的所有临床数据。

监测人员(审查人员、IEC/IRB或管理检查员)将对着源文件检查CRF输入。同意表将包括个体允许监测人员/审查人员/检查员从IEC/IRB或管理机构使用证实在病例报告表中记录的信息的源数据(例如个体医疗档案、合适的登记册、原始实验室报告、X-射线等)的声明。

如在ICH GCP Guidelines中所描述的，‘必需文件’包括CRF、源文件、同意表实验室试验结果和医疗盘存记录。这些记录应当由研究人员保留直至：1)在ICH地区最后批准销售申请，以及在ICH地区没有任何未决或打算销售申请至少2年后，或2)从研究产品临床开发正式停止至少2年后。然而，如果现行管理要求或与Par的协议要求的话，这些文件应当保留更长时间。在毁掉任何试验文件之前，研究人员应当从Par获得书面许可。

如果需要的话，由美国食品药品监督管理局依据21 CFR 312.68或其他管理机构适当授权的代表可以在任何合理时间获得这些记录以供检查和复印。

12.3.3试验药物责任

完成这项研究所需要的所有试验药物都将由Par(或被指定者)提供。接受者将承认收到表明运送内容和适应症的药物。破坏的供应品将被替代。配发、使用以及返还的所有试验药物的精确记录应当保持。

12.4保密

在试验期间收集的数据可用于支持醋酸甲地孕酮口服悬浮液NCD制剂的开发、注册或销售。在试验期间收集的所有数据都由Par(或被指定者)控制，并且遵守依据参与国家的标准的所有相关数据保护法律以及规则。在个体已经同意参与这项研究之后，Par(或被指定者)的代表将检查他们的医疗记录以及在试验期间收集的数据以证实收集的数据是准确的来用于分析结果。这项记录和所得数据还可以被审查人员、感兴趣的商业团体或管理机构检查。然而，个体的名字在试验场所之外不能被公开。在研究场所源记录之外的个体数据将通过独特的个体编号来识别。

保密研究数据的处理将遵守由参与国的标准而建立的准则，例如在每美国地区的Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996(HIPAA)，Final Rule，published August 17，2000。

12.5出版政策

在提交之前，该项研究结果的所有手稿、摘要或其他描述模式必须由Par审阅和书面批准。检查的目的是保护Par的已有专有信息和商业利益。应当管理关于出版的另外的信息以遵守在每一个体中心与PAR之间签署的协议。

在提交出版的提交日之前至少60天，研究人员应当向Par提交涉及或提及该项研究的任何拟出版物以供审阅。Par将在收到后的60天内完成对拟出版物的审阅，并且应Par的书面请求，拟出版物将最长再延迟60天以使得Par能够保证将受拟出版物影响的保密信息的充分的知识产权保护。没有Par的事先书面许可，不应当出版公布任何保密信息。

在多地区研究完成之前不应当进行任何出版公开。如果在该项研究完成之后6个月没有进行任何多地区出版公开，研究人员可依据在研究人员与Par之间签署的研究人员协议的期限来出版公开。有关研究人员出版公开这项研究的数据的Par的书面许可不能被不合理地扣留。无论是书面的还是口头的，出版内容应当给予Par以有充足的时间考虑评论。这项政策的目的是保证提交给管理机构的数据与在出版物公开的数据之间具有一致性。

13.0研究人员的签名

我已经阅读了这项Par Pharmaceutical协议No.PAR-002：

标题：在给予醋酸甲地孕酮NCD制剂口服悬浮液或醋酸甲地孕酮口服悬浮液(Megace)的个体中比较体重增加的随机、开放标记、小规模试验。

我已经与主办方(Par Pharmaceutical)代表充分讨论了这项试验的目的以及方案的内容。

我知道这项方案中的信息是保密的，并且在没有得到Par许可的情况下不应当向直接参与这项研究的实施和伦理审查的人员之外的人员公开。然而，一旦得到IRB/IEC的批准，容许给个体提供信息来获得同意。

依据该方案以及遵从其要求，个体伦理和安全性考虑和准则，我同意进行这项试验，并且依据关于GCP的ICH准则以及适用的管理要求来进行这项试验。

我知道Par可以决定，无论出于什么原因，在任何时间暂停或提前终止该试验；这样的决定将书面通知我。相反，如果我决定从该项试验的实施中退出，我应当立即把我的意向书面通知给Par。

研究人员签名：                   日期：

研究人员名字与头衔：             研究地点：

研究人员地址：

14.0参考文献

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附件A：都市身高和体重表

                         表1

              1999年都市男性和女性身高和体重表

                 依据身材，年龄25-59岁

                        女性

              体重以磅为单位(室内衣服)^*

身高		小	中等	大
					(穿着鞋)+		身材	身材	身材
英尺	英寸
					4	10	102-111	109-121	118-131
4	11	103-113	111-123	120-134
					5	0	104-115	113-126	122-137
5	1	106-118	115-129	125-140
					5	2	108-121	118-132	128-143
5	3	111-124	121-135	131-147
					5	4	114-127	124-138	134-151
5	5	117-130	127-141	137-155
					5	6	120-133	130-144	140-159
5	7	123-136	133-147	143-163
					5	8	126-139	136-150	146-167
5	9	129-142	139-153	149-170
					5	10	132-145	142-156	152-173
5	11	135-148	145-159	155-176
					6	0	138-151	148-162	158-179

                             表1

                  1999年都市男性和女性身高和体重表

                    依据身材，年龄25-59岁

                           男性

                     体重以磅为单位(室内衣服)^*

身高		小	中等	大
					(穿着鞋)+		身材	身材	身材
英尺	英寸
					5	2	128-134	131-141	138-150
5	3	130-136	133-143	140-153
					5	4	132-138	135-145	142-156
5	5	134-140	137-148	144-160
					5	6	136-142	139-151	146-164
5	7	138-145	142-154	149-168
					5	8	140-148	145-157	152-172
5	9	142-151	148-160	155-176
					5	10	144-154	151-163	158-180
5	11	146-157	154-166	161-184
					8	0	149-160	157-170	164-188
6	1	152-164	160-174	168-192
					6	2	155-168	164-178	172-197
6	3	158-172	187-182	176-202
					6	4	162-176	171-187	181-207

附录B：汉密尔顿抑郁等级打分

这些问题是在GRID-HAMD-17 Structured Interview Guide上询问的问题的代表。请参见在有关评估的具体信息的研究程序中的GWD-HAMD-17 Structured Interview Guide。

患者姓名(或研究标识符)＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿

评估日期＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿

对于每个项目，在该项目旁边的线上写下正确数码(每个项目只有一个回答)

＿＿＿1.抑郁情绪(悲伤、绝望、无助、无价值)

0＝不存在

1＝只有在询问时指出这些感觉

2＝口头自发报告的这些感觉

3＝非口头，即通过面部表情、姿势、声音和有哭泣趋势来传达感觉

4＝只有在事实上患者以其自发口头和非口头传达报告这些感觉

＿＿＿2.内疚感

0＝不存在

1＝自责，他的感觉是令人失望

2＝对于过去的错误或有罪行为有内疚或反思概念

3＝目前的疾病是惩罚。内疚妄想

4＝听到控诉或指责声音或经历有威胁的视觉幻觉

＿＿＿3.企图自杀者

0＝不存在

1＝感觉生命不值得生存

2＝希望他死亡或任何可能的自杀想法

3＝自杀主意或手势

4＝自杀企图(任何严重企图等级4)

＿＿＿4.早期失眠

0＝没有睡觉困难

1＝抱怨偶尔睡觉困难-即0.5小时以上

2＝抱怨每晚睡觉困难

＿＿＿5.中间失眠

0＝没有困难

1＝患者抱怨夜间不安宁和受打扰

2＝夜间醒着-任何起床等级2(空白除外)

＿＿＿6.晚期失眠

0＝没有困难

1＝早晨早几小时醒但是回去睡觉

2＝如果他起床不能再次睡着

＿＿＿7.工作和活动

0＝没有困难

1＝与活动、工作或爱好有关的无能力、疲劳或虚弱的想法和感觉

2＝患者直接报告或者由倦怠、优柔寡断和踌躇所表明的对活动、爱好或工作失去兴趣(感觉他必须推动自己去工作或活动)

3＝花费的活动时间减少或生产率下降

4＝由于目前的疾病而停止工作

＿＿＿8.延迟：精神性运动(思维和说话缓慢；专心能力减弱；运动原活动降低)

0＝正常说话和思维

1＝在面谈时轻微延迟

2＝在面谈时明显延迟

3＝面谈困难

4＝完全木僵

＿＿＿9.激动

0＝无

1＝主观紧张和兴奋性

2＝为小事焦虑

3＝在面容或言语上出现惴惴不安的姿势

4＝没有询问的情况下表现出恐惧

＿＿＿10.焦虑(心理学)

0＝没有困难

1＝主观紧张和兴奋性

2＝为小事焦虑

3＝在面容或言语上出现惴惴不安的姿势

4＝没有询问的情况下表现出恐惧

＿＿＿11.身体焦虑：焦虑的生理伴随征状(即自主活动过度影响，“蝴蝶”，消化不良，胃痉挛，嗳气，腹泻，心悸，过度换气，感觉异常，出汗，潮红，震颤，头疼，尿频)。避免询问可能的医疗副作用(即口干、便秘)

0＝不存在

1＝轻度

2＝中等

3＝严重

4＝无能力

＿＿＿12.身体症状(胃肠)

0＝没有

1＝失去食欲，但是在没有他人鼓励的情况下吃食物。食物摄取大约是正常的

2＝在没有他人推动下吃食物困难。食欲和食物摄取的显著较低

＿＿＿13.一般身体症状

0＝没有

1＝四肢、背部或头部沉重。背痛、头疼、肌肉疼。失去能量和易疲劳

2＝任何明显切伤症状等级2

＿＿＿14.一般症状(症状例如失去性欲；性功能减弱；月经紊乱)

0＝不存在

1＝轻度

2＝严重

＿＿＿15.疑病症

0＝不存在

1＝自我吸收(身体)

2＝对健康心不在焉

3＝经常抱怨、请求帮助等

4＝疑病妄想

＿＿＿16.体重下降(A.当通过历史评级时)

0＝不存在

1＝可能与目前疾病有关的体重下降

2＝明确的(根据患者)体重下降

3＝未评估的

＿＿＿17.自知力

0＝承认抑郁和疾病

1＝承认疾病，但是把原因归为不良食物、气候、工作过度、病毒、需要休息等

2＝根本否认疾病

＿＿＿18.每日差异

A.注意症状在早晨或晚上是否更坏。如果没有每日差异，则标为没有

0＝没有差异

1＝在上午更坏

2＝在下午更坏

B.当存在时，标为差异严重。如果没有差异，则标为“没有”。

0＝没有

1＝轻度

2＝严重

＿＿＿19.失去人格和失去领悟(例如：感觉不真实；虚无观念)

0＝不存在

1＝轻度

2＝中度

3＝严重

4＝无能力

＿＿＿20.妄想症状

0＝没有

1＝怀疑

2＝牵涉观念

3＝牵涉和迫害幻觉

＿＿＿21.强迫症

0＝不存在

1＝轻度

2＝严重

从Hedlung and Viewig，The Hamilton rating scale for depression.Journal of Operational Psychiatry，1979；10(2)：149-165改进的。

1997 Glaxo Wellcome Inc.保留所有权利

附件C：THE BRISTOL-MYERS Anorexia/Cachexia RecoveryInstrument(BACRI)

指令(由患者填写)

下面是有关你们健康的几个问题。为了回答问题，请在每一个问题下面的线上，在能最好地显示给我们目前你所发生的事情的点上划“X”(在某些情况下，描述“对我们来说是正常的”是指在疾病之前是正常的)。在某些问题中，如果没有发生任何改变，则在线的中点做标记以表示这种情况。

实例：你感觉你专心的能力怎么样“根本不能专心|——————|———X———|可以专心这个“X”表示你能够相当好地专心

1.因为你已经开始用试验药物进行治疗，你感觉到体重的任何改变已经对你的健康有显著影响了吗？

健康变差|——————————|——————————|健康改善

2.与你开始治疗相比，现在你对体重的关心是更多了还是更少了？

更不关心|——————————|——————————|更加关心

3.自从开始治疗之后你的外表改变到了什么程度？

更差|——————————|——————————|更好

4.基于来自朋友、同事以及爱人的评价，你感觉自从开始治疗之后你的外表变得如何？

很好|——————————|——————————|不好

5.自从开始治疗之后你的食欲改变的程度怎样？

更差|——————————|——————————|更好

6.与开始治疗相比，你是吃得更多了还是更少了？

更少|——————————|——————————|更多

7.自从开始治疗之后，你总体感觉是更好了还是更差了？

更差|——————————|——————————|更好

8.你认为该治疗已经给你带来益处了吗？

根本没有|——————————|——————————|非常好

9.自从开始治疗之后，你的生活质量变好了还是变差了？

更差|——————————|——————————|更好

取自：Cella DF，VonRoenn J，Lloyd S，Browder HP.The Bristol-MyersAnorexia/Cachexia Recovery Instrument(BACRI)：患者对于厌食症/恶病质治疗的主观反应的简短评估.Qual of Life Res.1995；4：221-231.

附件D：药动学样本处理

对于每一个药动学评估，都按照下列程序(包括最低样本(troughsamples))。

1)对于每一样本，以无菌方式将5mL静脉血液收集到抽空的EDTA K3管中。

2)立即把样本置于在大约4℃的具有冰水混合物的容器中直至分离。

3)样本必须在取样50分钟内离心。

4)样本必须在冷冻的离心管(4℃)中以3000rpm离心10分钟。从开始离心直至分离等份试样可以不超过60分钟。

5)将所得血浆等分成至少两个单独的样本，置于至少5mL体积的丙烯管中，每个等份试样不小于1.2mL。每个等份试样必须标上个体标识符、日期、抽取时间以及样本时间(例如前、0.5小时、1.0小时等)。样本应当储存在单独的箱子中，因为他们将在2次单独的运输中运送到药动学分析实验室内。每一样本必须标记有清晰的有关信息。

6)等份试样应当尽可能以直立姿势储存在-20℃或更低温度的冰箱中。在电力故障时，冰箱应当保持和监控。

7)对于个体，样本应当由研究实验室保存直至该患者的第二次药动学试验完成。这时，对于给定个体，研究人员应当将来自两个药动学试验中每一个的一组样本置于足够的干冰上以保证样本保持冷冻至少72小时。一个以上的个体样本可以在一次运输中运送；然而，没有任何运输包括任何PK试验日期的一名个体的所有样本。对于给定患者，一旦生物分析实验室证实收到第一组样本，则可以发送第二组样本。

8)样本应当经由过夜信使在周一或周二发送给：

SFBC Anapharm

2050，boul Réné-Lévesque Ouest

Québec(Québec)G1V 2K8

CANADA

致：M.Louis-Phillipe Beauregard，Sample Controller Coordinator

对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以对本发明的方法和组合物进行各种调整和改变，且不脱离本发明的精神和范围。因此，只要所述调整和改变在所附权利要求书及其等同替代的范围之内，预期本发明涵盖该发明的调整和改变。

Claims (30)

1.含有以下组分的甲地孕酮纳米颗粒组合物：

(a)具有小于约2000nm的有效平均粒径的甲地孕酮、醋酸甲地孕酮或其盐或衍生物的颗粒；和

(b)至少一种表面稳定剂。

2.权利要求1的组合物，其中所述甲地孕酮、醋酸甲地孕酮或其盐或衍生物选自晶体相、无定形相、半晶体相、半无定形相及其混合物。

3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中甲地孕酮、醋酸甲地孕酮或其盐或衍生物的有效平均粒径选自小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm。

4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中将组合物：

(a)配制用于选自下列的给药：胃肠外注射，以固体、液体或气雾剂形式口服给药，阴道给药，经鼻给药，直肠给药，耳给药，眼给药，局部给药，颊给药，池内给药，腹膜内给药和局部给药；

(b)配制成选自下列的剂型：液体分散体、凝胶剂、小药囊剂、溶液剂、气雾剂、膏剂、片剂、胶囊剂、霜剂及其混合物；

(c)配制成选自下列的剂型：控释制剂、速熔制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉动释放制剂以及混合的速释和控释制剂；或者

(d)其任何组合。

5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述组合物还含有一种或多种可药用赋形剂、载体或其组合。

6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中：

(a)甲地孕酮以选自下列的重量存在：约99.5％-约0.001％、约95％-约0.1％和约90％-约0.5％，基于不包括其他赋形剂的甲地孕酮与至少一种表面稳定剂的总组合重量计；

(b)至少一种表面稳定剂以选自下列的重量存在：约0.5％-约99.999％、约5.0％-约95％和约10％-约99.5％，基于不包括其他赋形剂的甲地孕酮与至少一种表面稳定剂的总组合干重计；或者

(c)及其任何组合。

7.权利要求1-6中任一项的组合物，所述组合物包含至少两种表面稳定剂。

8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中所述表面稳定剂选自非离子表面稳定剂、离子表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂和两性离子表面稳定剂。

9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中至少一种表面稳定剂选自氯化十六烷基吡啶，凝胶，酪蛋白，磷脂，右旋糖苷，甘油，阿拉伯树胶，胆固醇，黄芪胶，硬脂酸，苯扎氯铵，硬脂酸钙，甘油单硬脂酸酯，十六醇十八醇混合物，聚乙二醇单鲸蜡基醚乳化蜡，脱水山梨醇酯，聚氧化乙烯烷基醚，聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，聚乙二醇，溴化十二烷基三甲基铵，聚氧化乙烯硬脂酸酯，胶状二氧化硅，磷酸盐，十二烷基硫酸钠，羧甲基纤维素钙，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，非晶态纤维素，硅酸铝镁，三乙醇胺，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆；poloxamines，带电荷磷脂，磺基琥珀酸二辛酯，磺基琥珀酸钠的二烷基酯，月桂基硫酸钠，烷基芳基聚醚磺酸盐，蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物，对异壬基(isononyl)苯氧基聚-(缩水甘油)，癸酰基-N-甲基葡糖胺；正癸基β-D-吡喃葡糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基β-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基β-D-麦芽糖苷；庚酰-N-甲基葡糖胺；正庚基β-D-吡喃葡糖苷；正庚基β-D-硫葡糖苷；正己基β-D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖胺；正壬酰基(noyl)β-D-吡喃葡糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖胺；正辛基β-D-吡喃葡糖苷；辛基β-D-硫吡喃葡糖苷；溶菌酶，PEG-磷脂，PEG-胆固醇，PEG-胆固醇衍生物，PEG-维生素A，PEG-维生素E，溶菌酶，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物，阳离子聚合物，阳离子生物聚合体，阳离子多糖，阳离子纤维素，阳离子藻酸盐，阳离子非聚合化合物，阳离子磷脂，聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵，聚乙烯基吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸酯，溴化十六烷基三甲铵，阳离子脂质体，锍化合物，化合物，季铵化合物，苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵，氯化椰子基三甲铵，溴化椰子基三甲铵，氯化椰子基甲基二羟乙基铵，溴化椰子基甲基二羟乙基铵，氯化癸基三乙铵，氯化癸基二甲基羟乙基铵，氯化溴化癸基二甲基羟乙基铵，氯化C_12-15二甲基羟乙基铵，氯化溴化C_12-15二甲基羟乙基铵，氯化椰子基二甲基羟乙基铵，溴化椰子基二甲基羟乙基铵，硫酸甲基酯十四烷基三甲铵，氯化十二烷基二甲基苄基铵，溴化十二烷基二甲基苄基铵，氯化十二烷基二甲基(乙烯氧基)₄铵，溴化十二烷基二甲基(乙烯氧基)₄铵，氯化N-烷基(C_12-18)二甲基苄基铵，氯化N-烷基(C_14-18)二甲基苄基铵，氯化N-十四烷基二甲基苄基铵一水合物，氯化二甲基二癸基铵，氯化N-烷基和(C_12-14)二甲基1-萘甲基铵，卤化三甲铵，烷基三甲铵盐，二烷基二甲基铵盐，氯化十二烷基三甲铵，乙氧基化烷基酰胺基烷基二烷基铵盐，乙氧基化三烷基铵盐，氯化二烷基苯二烷基铵，氯化N-二癸基二甲基铵，氯化N-十四烷基二甲基苄基铵一水合物，氯化N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘甲基铵，氯化十二烷基二甲基苄基铵，氯化二烷基苯烷基铵，氯化十二烷基三甲铵，氯化烷基苄基甲基铵，溴化烷基苄基二甲胺，溴化C₁₂三甲基铵，溴化C₁₅三甲基铵，溴化C₁₇三甲基铵，氯化十二烷基苄基三乙铵，氯化聚二烯丙基二甲基铵(DADMAC)，氯化二甲铵，卤化烷基二甲基铵，氯化三-十六烷基甲基铵，溴化癸基三甲基铵，溴化十二烷基三乙基铵，溴化十四烷基三甲基铵，氯化甲基三辛基铵，POLYQUAT 10^TM，溴化四丁铵，溴化苄基三甲铵，胆碱脂，苯扎氯铵(benzalkonium)，氯化硬脂基二甲基苄基铵(stearalkonium)化合物，溴化十六烷基吡啶，氯化十六烷基吡啶，季铵化聚氧乙基烷基胺卤化物盐，MIRAPOL^TM，ALKAQUAT^TM，烷基吡啶盐；胺类，胺盐，氧化胺类，咪唑啉(imideazolinium)盐，质子化的季型丙烯酰胺，甲基化的季型聚合物，溶菌酶，和阳离子型瓜尔胶。

10.权利要求1-9中任一项的组合物，其中甲地孕酮的量选自3％重量、5％重量和9％重量。

11.权利要求1-10中任一项的组合物，所述组合物还含有至少一种非甲地孕酮活性剂。

12.权利要求11的组合物，其中所述活性剂选自氨基酸，蛋白，肽，核苷酸，抗肥胖药物，营养品，膳食补充剂，中枢神经系统刺激剂，类胡萝卜素，皮质类固醇药物，弹性蛋白酶抑制剂，抗真菌剂，烷基黄嘌呤，肿瘤治疗剂，抗呕吐剂，镇痛剂，阿片类物质，退热药，心血管治疗剂，抗炎剂，驱肠虫剂，抗心律失常剂，抗生素，抗凝血剂，抗抑郁剂，抗糖尿病剂，抗癫痫剂，抗组胺剂，抗高血压剂，抗毒蕈碱剂，抗分枝杆菌剂，抗肿瘤剂，免疫抑制剂，抗甲状腺剂，抗病毒药，抗焦虑药，镇静剂，收敛剂，α-肾上腺素能受体阻断剂，β-肾上腺素能受体阻断剂，血液产品，血液替代品，心收缩剂、造影剂，皮质类固醇药物，镇咳剂，诊断剂，诊断造影剂，利尿剂，多巴胺能剂，止血剂，免疫剂，脂质调节剂，肌肉松弛剂，拟交感神经药物，甲状旁腺降钙素和双膦酸酯，前列腺素，放射药物，性激素，抗过敏剂，兴奋剂，食欲抑制药，拟交感神经剂，甲状腺剂，血管扩张剂，血管调节剂，黄嘌呤，Mu受体拮抗剂，κ受体拮抗剂，非麻醉止痛剂，单胺上调抑制剂，腺苷调节剂，大麻素衍生物，P物质拮抗剂，神经激肽-1受体拮抗剂和钠通道阻断剂。

13.权利要求1-12中任一项的组合物，其中：

(a)在给药后，所述组合物再分散，致使甲地孕酮颗粒具有选自以下的粒径：小于约2微米、小于约1900nm、小于约1800run、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm；

(b)组合物在生物相关介质中再分散，致使甲地孕酮颗粒具有选自以下的粒径：小于约2微米、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm；或者

(c)其任何组合。

14.权利要求1-13中任一项的组合物，其中所述组合物：

(a)与禁食状态相比，当在进食下给药时，不产生显著不同的吸收水平(AUC)；

(b)与禁食状态相比，当在进食下给药时，不产生显著不同的吸收速率(T_max)；

(c)与禁食状态相比，当在进食下给药时，不产生显著不同的C_max；或者

(d)其任何组合。

15.权利要求1-14中任一项的组合物，其中：

(a)与禁食状态相比，当在进食下给药时，纳米颗粒甲地孕酮组合物在吸收方面的差异选自：小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％和小于约3％；

(b)与禁食状态相比，当在进食下给药时，纳米颗粒甲地孕酮组合物在T_max方面的差异为小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％和小于约3％；

(c)与禁食状态相比，当在进食下给药时，纳米颗粒甲地孕酮组合物在C_max方面的差异为小于约600％、小于约575％、小于约550％、小于约525％、小于约500％、小于约475％、小于约450％、小于约425％、小于约400％、小于约375％、小于约350％、小于约325％、小于约300％、小于约275％、小于约250％、小于约225％、小于约200％、小于约175％、小于约150％、小于约125％、小于约100％、小于约95％、小于约90％、小于约85％、小于约80％、小于约75％、小于约70％、小于约65％、小于约60％、小于约55％、小于约50％、小于约45％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％或小于约3％；或者

(d)其任何组合。

16.权利要求1-15中任一项的组合物，其中在给药后所述组合物具有选自以下的T_max：小于约5小时、小于约4.5小时、小于约4小时、小于约3.5小时、小于约3小时、小于约2.75小时、小于约2.5小时、小于约2.25小时、小于约2小时、小于约1.75小时、小于约1.5小时、小于约1.25小时、小于约1.0小时、小于约50分钟、小于约40分钟、小于约30分钟、小于约25分钟、小于约20分钟、小于约15分钟和小于约10分钟。

17.权利要求1-16中任一项的组合物，其中：

(a)当给药后在哺乳动物个体的血浆中测定时，甲地孕酮或其盐或衍生物的T_max小于以相同剂量给药的相同甲地孕酮的非纳米颗粒组合物的T_max；

(b)当给药后在哺乳动物个体的血浆中测定时，甲地孕酮或其盐或衍生物的C_max大于以相同剂量给药的相同甲地孕酮的非纳米颗粒组合物的C_max；

(c)当给药后在哺乳动物个体的血浆中测定时，甲地孕酮或其盐或衍生物的AUC大于以相同剂量给药的相同甲地孕酮的非纳米颗粒组合物的AUC；或者

(d)其任何组合。

18.权利要求1-17中任一项的组合物，其中在与以相同剂量给药的甲地孕酮的标准商业非纳米组合物比较的药动学试验中，纳米颗粒组合物表现出的C_max比甲地孕酮非纳米颗粒组合物表现出的C_max高出选自以下的比例：大于约5％、大于约10％、大于约15％、大于约20％、大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％、大于约90％、大于约100％、大于约110％、大于约120％、大于约130％、大于约140％、大于约150％、大于约200％、大于约500％和大于约800％。

19.权利要求1-18中任一项的组合物，其中甲地孕酮的治疗有效量选自标准商业甲地孕酮制剂的治疗有效量的1/6、1/5、1/4、1/3或1/2。

20.权利要求1-19中任一项的组合物，其中所述组合是液体口服剂型，并且：

(a)所述组合物的粘度选自：在大约相同甲地孕酮/ml浓度下，标准商业液体口服甲地孕酮制剂的粘度的小于约1/200、小于约1/175、小于约1/150、小于约1/125、小于约1/100、小于约1/50和小于约1/25；

(b)所述组合物的粘度选自约175mPa s-约1mPa s、约150mPa s-约1mPa、约125mPa s-约1mPa s、约100mPa s-约1mPa s、约75mPa s-约1mPa s、约50mPa s-约1mPa s、约25mPa s-约1mPas、约15mPa s-约1mPa s和约5mPa s-约1mPa s；或者

(c)其任何组合。

21.制备纳米颗粒甲地孕酮组合物的方法，所述方法包括在足以产生具有小于约2000nm的有效平均粒径的纳米颗粒甲地孕酮组合物的条件下，将甲地孕酮颗粒与至少一种表面稳定剂接触一段时间。

22.权利要求21的方法，其中所述接触包括研磨、湿研磨、匀化、沉淀、冷冻、模板乳化或其组合。

23.权利要求21或权利要求22的方法，其中纳米颗粒甲地孕酮颗粒的有效平均粒径选自小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm。

24.用纳米颗粒甲地孕酮制剂治疗有此需要的个体的方法，所述方法包括向个体给药有效量的甲地孕酮组合物，所述组合物包含：

(a)具有小于约2000nm的有效粒径的甲地孕酮、醋酸甲地孕酮或其盐或衍生物的颗粒；和

(b)至少一种表面稳定剂。

25.权利要求24的方法，其中被治疗的病症选自瘤形成疾病、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫癌、宫颈癌、前列腺癌、肾癌、在绝经后的妇女中的激素替代治疗、子宫内膜异位、多毛症、痛经、子宫出血、HIV消瘦、癌症消瘦、恶病质、厌食症、去势和口服避孕。

26.权利要求24或权利要求25的方法，其中被治疗的病症是与人免疫缺陷病毒(HIV)感染和/或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关的厌食症和/或恶病质。

27.权利要求24-26中任一项的方法，其中甲地孕酮制剂是采用口服悬浮液的形式给药的。

28.权利要求24-26中任一项的方法，其中甲地孕酮、醋酸甲地孕酮或其盐或衍生物的最大血浆浓度：

(a)是在禁食的个体中给药纳米颗粒甲地孕酮制剂后约1小时或更短的时间内达到；

(b)达到至少约700ng/ml；

(c)为至少约700ng/ml，并且是在给药纳米颗粒甲地孕酮制剂后小于5小时达到的；

(d)为至少约400ng/ml，并且是在给药纳米颗粒甲地孕酮制剂后小于5小时达到的；或者

(e)其任何组合。

29.权利要求24-26中任一项的方法，其中以提供下列指标的量给药甲地孕酮制剂：

(a)约1mg/天-约1000mg/天甲地孕酮；

(b)约40mg/天-约800mg/天甲地孕酮；

(c)约500mg/天-约700mg/天甲地孕酮；

(d)约575mg/天；

(e)约625mg/天；或

(f)约675mg/天。

30.权利要求24-26中任一项的方法，其中甲地孕酮、醋酸甲地孕酮或其盐或衍生物的颗粒的有效平均粒径选自小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm。

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