PT822808E - Composito com glicolato de amido e sodio como material de suporte e produtos seus derivados - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO “Compósito com glicolato de amido e sódio como material de suporte e produtos seus derivados”
Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a compósitos activados mecanicamente que são formados por co-moagem de energia elevada, de uma substância farmaceuticamente activa com um material de suporte. Em particular,., a presente invenção refere-se à formação de compósitos activados mecanicamente usando glicolato de amido e sódio como material de suporte. Tais compósitos podem ser utilizados para formular drogas possuindo velocidades de dissolução e cinéticas de solubilização da substância activa substancialmente aumentadas, quando comparadas com a substância activa per se ou com drogas que são formuladas por técnicas previamente conhecidas.
Nas técnicas previamente conhecidas, as substâncias activas ffacamente solúveis são moídas para aumentar as suas velocidades de dissolução. Tipicamente, as substâncias activas são moídas independentemente ou, ocasionalmente, com materiais de suporte adequados em moinhos tais como moinhos de martelos, de pinos ou de jacto de ar, etc. Os materiais de suporte facilitam geralmente as transformações fisico-químicas da droga desejadas.
As patentes U.S. 3,966,899 e 4,036,990 ensinam a moagem de misturas de drogas e P-l,4-glucano para aumentar a velocidade de dissolução de drogas ffacamente solúveis.
Na Patente Japonesa 7986607, a β-ciclodextrina é o material de suporte utilizado na co-moagem, quer sozinha quer com outros excipientes, tais como lactose, fosfato de cálcio e amido. A β-ciclodextrina é também utilizada na Patente DE 3427788 com derivados de benzimidazolo, para moagem com um moinho de bolas. A utilização de celulose microcristalina é descrita em Chem. Pharm. Buli, 78, 3340-6, 1977; Chem. Pharm. Buli., 78, 3419-25, 1978 e Chem. Pharm. Buli., 28, 652-6, 1980.
Na Patente EP 129893, são utilizados sílica gel e outros materiais adsorventes com drogas tais como griseofulvina, cloranfenicol e teofilina.
A Patente U.S. 4,639,370 descreve a utilização de polímeros que incham mas são insolúveis em água, tais como polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose sódica reticulada e dextrano, com drogas tais como acetato de medroxiprogesterona, griseofulvina e indometacina.
Existe, no entanto, uma necessidade de um material de suporte custo-eficaz, para ser utilizado com uma substância farmaceuticamente activa fracamente solúvel, num processo de co-moagem de energia elevada, para formar um compósito activado mecanicamente que proporcione características grandemente favorecidas em drogas que sejam formuladas com o compósito.
Sumário da invenção
Um objectivo da invenção é proporcionar compósitos activados mecanicamente de glicolato de amido e sódio e substâncias farmaceuticamente activas, com velocidades de dissolução e cinéticas de solubilização das substâncias activas aumentadas, quando comparadas com as substâncias activas per se ou com formulações que sejam preparadas usando as técnicas previamente conhecidas. Os compósitos são obtidos pela co-moagem de substâncias farmaceuticamente activas fracamente solúveis, com glicolato de amido e sódio como material de suporte, num moinho de energia elevada.
Outro objectivo da invenção é proporcionar um processo e dispositivo para a preparação de compósitos activados mecanicamente por co-moagem de energia elevada de substâncias farmaceuticamente activas fracamente solúveis com glicolato de amido e sódio.
Ainda outro objectivo da presente invenção é proporcionar um método para mascarar o sabor de uma substância farmaceuticamente activa por co-moagem, de energia elevada, da substância activa com glicolato de amido e sódio.
Estes e outros objectivos da invenção são alcançados por meio de um compósito activado mecanicamente, único, compreendendo uma substância farmaceuticamente activa e glicolato de amido e sódio como material de suporte para a substância activa. O compósito é preparado por co-moagem de energia elevada de uma mistura da substância activa e do glicolato de amido e sódio para obter o compósito activado mecanicamente possuindo uma velocidade de dissolução substancialmente aumentada, cinética de solubilização melhorada, maior biodisponibilidade e um nível de pico de droga da substância farmaceuticamente
85 471 ΕΡ Ο 822 808 / ΡΤ activa melhorado no plasma, quando comparado com a substância activa per se ou com as suas formulações previamente conhecidas.
Outros aspectos da invenção proporcionam um processo para a manufactura de um compósito activado mecanicamente e um dispositivo para esse fim.
Ainda outro aspecto da invenção proporciona um método para mascarar o sabor de uma substância farmaceuticamente activa, pela formação de um compósito activado mecanicamente da substância activa com glicolato de amido e sódio.
Outras características e vantagens da presente invenção tomar-se-ão evidentes a partir da descrição da invenção que se segue, a qual se refere aos desenhos que a acompanham.
Breve descrição dos desenhos A Figura 1 é um gráfico que mostra as velocidades de dissolução comparativas para ibuprofeno-glicolato de amido e sódio moídos convencionalmente (A e B) e compósito de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio co-moído com energia elevada (C);
As Figuras 2A e 2B mostram micrografias SEM de glicolato de amido e sódio a 2500X e 5000X, respectivamente;
As Figuras 3A e 3B mostram micrografias SEM de ibuprofeno a 2500X e 5000X, respectivamente;
As Figuras 4A e 4B mostram micrografias SEM de compósito 1:1 de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio activado mecanicamente, após 120 minutos de moagem de energia elevada a 2500X e 5000X, respectivamente;
As Figuras 5A a 5D mostram micrografias SEM de compósito 1:1 de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio activado mecanicamente, após 30 minutos de moagem de energia elevada a 250X, 1000X, 2500X e 5000X, respectivamente; A Figura 6 é um gráfico de resultados médios das concentrações de ibuprofeno no plasma, para formulações de comprimidos, incluindo compósito 1:1 de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio activado mecanicamente (A); compósito 1:0,5 de ibuprofeno-glicolato de
85 471 ΕΡ Ο 822 808 / ΡΤ 4 amido e sódio activado mecanicamente (B); e uma formulação em comprimidos de ibuprofeno da arte anterior (W); A Figura 7 é um gráfico que mostra as velocidades de dissolução comparativas para uma formulação de ibuprofeno da arte anterior (A e B) e uma formulação incluindo um compósito 1:1 de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio activado mecanicamente (C e D); e A Figura 8 é uma tabela que mostra resultados de dissolução comparativos para uma formulação da arte anterior (A) e uma formulação (E) incluindo compósito 1:1 de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio activado mecanicamente. 4
Descrição detalhada das concretizações preferidas da invenção A invenção proporciona compósitos activados mecanicamente, únicos, que são formados pela co-moagem de energia elevada de substâncias farmaceuticamente activas fracamente solúveis, com glicolato de amido e sódio e que têm vantagens inesperadas consideráveis sobre drogas que sejam formuladas usando técnicas conhecidas. Nos compósitos, as substâncias activas fracamente solúveis repousam ou são suportadas sobre glicolato de amido e sódio. As substâncias activas fracamente solúveis são substâncias farmaceuticamente activas que se dissolvem no fluido gastrointestinal numa extensão que é inferior à adequada para efeito clínico. Por exemplo, as substâncias activas fracamente solúveis requerem desde cerca de 30 partes ou mais de solvente para 1 parte de soluto.
Os compósitos activados mecanicamente proporcionam características altamente melhoradas às drogas, tais como velocidades de dissolução substancialmente aumentadas, cinéticas de solubilização melhoradas, maior biodisponibilidade e níveis superiores de pico de droga no plasma. A velocidade de dissolução e a cinética de solubilização são métodos de teste conhecidos, por meio dos quais pode ser avaliada a eficiência de uma droga ou formulação.
Os inventores verificaram, surpreendentemente, que o glicolato de amido e sódio é um material de suporte vantajoso porque, em comparação com os materiais de suporte previamente conhecidos, o glicolato de amido e sódio é significativamente menos dispendioso, requer um tempo de moagem substancialmente inferior para se obterem os resultados desejados e, com co-moagem de energia elevada, forma um compósito activado mecanicamente, único, com substâncias farmaceuticamente activas, de outra forma fracamente solúveis. O glicolato de amido e sódio tem um elevado volume de inchamento (os grânulos incham até 300% do seu volume) e boa humectabilidade
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Surpreendentemente, ο glicolato de amido e sódio aumenta substancialmente as velocidades de dissolução das substâncias activas sem diminuir a entalpia das substâncias activas que estão presentes no compósito, ou converter as substâncias activas em forma amorfa, i.e., diminuindo a sua cristalinidade. Verificou-se inesperadamente, que o glicolato de amido e sódio como material de suporte num compósito activado mecanicamente, é uma alternativa superior à polivinilpirrolidona reticulada.
Sem ficar ligado à teoria, os inventores verificaram inesperadamente que se forma um compósito activado mecanicamente, único, pela co-moagem. de energia elevada, de glicolato de amido e sódio com uma substância farmaceuticamente activa fracamente solúvel. O glicolato de amido e sódio e uma ou mais dessas substâncias activas são moídos simultaneamente num dispositivo adequado de moagem de energia elevada. A moagem de energia elevada refere-se a um processo no qual se obtém um impacto de energia elevada entre duas peças de meio de moagem, com partículas de droga e de material de suporte entre o meio. Como resultado da energia elevada, e das propriedades únicas e inesperadas do glicolato de amido e sódio, é obtido um compósito activado mecanicamente num período de tempo relativamente curto. Verificou-se que não é possível obter esse compósito activado mecanicamente num período de tempo útil na prática, com processos de moagem e com materiais de suporte da arte farmacêutica convencionais. A Figura 1 compara graficamente as velocidades de dissolução e apresenta os resultados de dissolução para ibuprofeno-glicolato de amido e sódio 1:1 moído convencionalmente (A e B) e um compósito co-moído com energia elevada, de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio 1:1 (C). Uma mistura 1:1 de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio foi moída num moinho de martelos (Fitzmill) equipado com um crivo #0 (A) e com um crivo #000 (B), martelos para a frente, velocidade elevada. Utilizou-se um moinho de vibração de energia elevada (Sweco DM24) para a co-moagem de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio 1:1 durante 30 minutos (C). O método de dissolução utilizou um dispositivo USP II, 100 rpm, 900 ml de tampão de pH 1,2. O compósito, co-moído com energia elevada, de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio 1:1, C, tem velocidades de dissolução significativamente superiores às do ibuprofeno-glicolato de amido e sódio moído convencionalmente, A e B.
As Figuras 2A e 2B mostram micrografias SEM de glicolato de amido e sódio a 2500X e 5000X, respectivamente. As Figuras 3A e 3B mostram micrografias SEM de ibuprofeno a 2500X e 5000X, respectivamente. As Figuras 4A e 4B mostram micrografias
85 471 ΕΡ Ο 822 808/ΡΤ SEM de compósito 1:1 de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio activado mecanicamente, após 120 minutos de moagem de energia elevada a 2500X e 5000X, respectivamente, e as Figuras 5A a 5D mostram micrografias SEM de compósito 1:1 de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio activado mecanicamente, após 30 minutos de moagem de energia elevada a 250X, 1000X, 2500X e 5000X, respectivamente.
As figuras acima mostram que a co-moagem de energia elevada com glicolato de amido e sódio provoca uma modificação nas estruturas físicas das partículas de ibuprofeno sem, no entanto, diminuir a cristalinidade das partículas de ibuprofeno. Crê-se que podem ser as propriedades únicas e inesperadas do glicolato de amido e sódio, e a estrutura do compósito co-moído activado mecanicamente, que resulta da co-moagem de energia elevada, que proporcionam resultados inesperados e vantajosos, tomando o glicolato de amido e sódio num material de suporte preferido para drogas fracamente solúveis. Crê-se também que a capacidade de inchamento do glicolato de amido e sódio pode conduzir à formação mais fácil do compósito co-moído.
Uma vez que as partículas de ibuprofeno retêm a sua cristalinidade, era de esperar que as características de velocidade de dissolução e cinética de solubilização, em particular, permanecessem inalteradas. Surpreendentemente, no entanto, são obtidas velocidades de dissolução, cinéticas de solubilização, biodisponibilidade e níveis de pico de droga no plasma melhoradas para o ibuprofeno. Estes resultados melhorados não são geralmente obteníveis com outros materiais de suporte conhecidos na arte anterior, sem alterar a entalpia e pico de ponto de fusão da droga, possivelmente provocando assim a difusão das suas características físico-químicas e influenciando as características bioquímicas.
As formulações que incluem um compósito activado mecanicamente de uma substância farmaceuticamente activa suportada sobre glicolato de amido e sódio possuem velocidades de dissolução, cinéticas de solubilização, biodisponibilidade e níveis de pico de droga no plasma, da substância activa, substancialmente aumentadas quando comparadas com a substância activa per se ou com formulações conhecidas da substância activa que sejam formuladas por técnicas existentes. Com tempos de co-moagem substancialmente reduzidos, as drogas que incluem um compósito activado mecanicamente, possuindo glicolato de amido e sódio como material de suporte, têm velocidades de dissolução, cinéticas de solubilização, biodisponibilidade e níveis de pico de droga no plasma melhoradas, em comparação com as drogas da arte anterior. Assim, o glicolato de amido e sódio oferece eficiências vantajosas na produção de formulações de drogas fracamente solúveis. Λ /1
85 471 ΕΡ Ο 822 808/ΡΤ A Figura 6 é um gráfico de resultados médios das concentrações de ibuprofeno no plasma (gráfico linear) para formulações de comprimidos, incluindo compósito 1:1 de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio activado mecanicamente (A); compósito 1:0,5 de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio activado mecanicamente (B); e uma formulação de comprimidos de ibuprofeno da arte anterior (W). A formulação de comprimidos de ibuprofeno da arte anterior W utilizada para comparação é Advil®. As formulações de comprimidos A e B têm as seguintes composições:
Tabela I. Composições de A e B, formulações de comprimidos de 200 mg avaliadas na Figura 6
Ingrediente Quantidade (mg por comprimido) 1:1 1:0,5 1. Ibuprofeno USP 200,0 200,0 2. Glicolato de amido e sódio, NF 200,0 100,0 3. Celulose Microcristalina (PH 101) 40,0 40,0 4. Lactose, NF 62,0 72,0 5. Dióxido de Sílicio coloidal, NF 40,0 30,0 6. Talco, NF 8,0 8,0 Peso total 550,0 450,0 A Figura 6 mostra que as formulações A e B são absorvidas pelo organismo substancialmente mais depressa e numa maior extensão do que a formulação W. Crê-se que as concentrações de ibuprofeno da formulação B no plasma são próximas das da formulação W, porque a razão droga-veículo na formulação B era menos favorável. A Figura 7 tem um gráfico que mostra as velocidades de dissolução comparativas e uma tabela com os resultados de dissolução para uma formulação de ibuprofeno da arte anterior (A e B) e para uma formulação incluindo um compósito 1:1 de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio activado mecanicamente (C e D). O método de dissolução utilizou um dispositivo USP II, 100 rpm, 900 ml de tampão de pH 5,5 (A e C) e 50 rpm, 900 ml de tampão de pH 6,0 (B e D). A formulação de ibuprofeno da arte anterior utilizada para A e B é Dolormin® e a formulação utilizada para C e D tem a seguinte composição: .¾ .¾
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Tabela II. Composições de C e D, formulações de comprimidos de 200 mg avaliadas na Figura 7
Ingrediente Quantidade (mg por comprimido) 1. Ibuprofeno USP 200,0 2. Glicolato de amido e sódio, NF 200,0 3. Celulose Microcristalina 30,0 4. Croscarmelose sódica, NF 50,0 5. Dióxido de Sílicio coloidal, NF 5,0 6. Ácido Esteárico, NF 15,0 Peso total 500,0 A Figura 7 mostra que C e D têm velocidades de dissolução substancialmente superiores às de A e B. A Figura 8 é uma tabela que mostra resultados de dissolução comparativos para comprimidos de ibuprofeno de 200 mg da arte anterior (A - Advil®) e comprimidos de ibuprofeno de 200 mg (E), incluindo compósito 1:1 de ibuprofeno-glicolato de amido e sódio activado mecanicamente. O método de dissolução utilizou um dispositivo USP II, 50 rpm, tampão de pH 6,0, 37°C. Os valores mostrados na Figura 8 são os valores médios para seis comprimidos. Os comprimidos E não eram revestidos com película, mas crê-se que a ausência de revestimento com película poderá ter causado apenas uma diferença negligenciável nos valores de dissolução. A Figura 8 mostra que os comprimidos E têm uma velocidade de dissolução substancialmente superior à dos comprimidos A.
Surpreendentemente, a formação do compósito activado mecanicamente proporciona também o retardamento do sabor para substâncias farmaceuticamente activas que tenham um sabor forte. O glicolato de amido e sódio mascara o sabor da substância activa, minimizando assim ou eliminando a necessidade de um enchimento, aromatizante ou edulcorante, como é requerido nas formulações da arte anterior.
Para preparar o compósito activado mecanicamente, uma substância activa e glicolato de amido e sódio, ambos em forma de pó, são misturados em conjunto num misturador de sólidos. A substância activa e o glicolato de amido e sódio têm ambos uma distribuição de tamanhos de partículas compreendida entre 0,01 e 1000 micra.
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Apesar de não ser necessário, a mistura pode ser aquecida sob vácuo a uma temperatura compatível com a estabilidade das substâncias constituintes, para eliminar quaisquer substâncias estranhas que possam estar presentes. O aquecimento pode ser efectuado na mesma câmara, na qual terá lugar a co-moagem, ou fora da câmara. A mistura é introduzida na câmara de moagem em conjunto com o meio de moagem. Um meio de moagem preferido tem forma cilíndrica. A moagem tem início. A co-moagem de energia elevada é efectuada durante um tempo compreendido entre cerca de 5 minutos e 48 horas e, preferivelmente, entre 5 minutos e 8 horas.
Verificou-se inesperadamente que o glicolato de amido e sódio requer substancialmente menos tempo de moagem, de forma a proporcionar velocidades de dissolução, cinéticas de solubilização, biodisponibilidade e níveis de pico de droga no plasma, da substância activa, substancialmente melhorados quando comparados com a substância activa per se, que são comparáveis, ou melhores do que os obtidos com outros materiais de suporte conhecidos. Com moagem de energia elevada do glicolato de amido e sódio e das substâncias activas, um tempo de co-moagem mais curto é suficiente para alcançar as características melhoradas da droga desejadas, com consequentes vantagens consideráveis nos custos de processamento.
Verificou-se também surpreendentemente que os resultados desejados podem ser obtidos sem a adição de um solvente ou vapor de solvente ao processo de co-moagem. A este respeito, o glicolato de amido e sódio como material de suporte também difere vantajosamente dos outros materiais de suporte conhecidos, que geralmente requerem que seja adicionado um solvente ao processo de moagem. Apesar de poder ser utilizado um solvente, não é necessário adicionar um solvente ao processo de co-moagem. O glicolato de amido e sódio é um polímero hidrófilo e contém tipicamente alguma água que pode ser libertada para a atmosfera durante o processo de moagem, É também possível alcançar os resultados da invenção com glicolato de amido e sódio seco ou com um baixo teor de água.
Após se completar a operação de co-moagem, o compósito activado mecanicamente que é obtido pode ser colocado numa estufa, ou noutro dispositivo semelhante, e pode ser seco, se necessário, a uma temperatura compatível com a estabilidade das substâncias constituintes.
85 471 ΕΡ Ο 822 808 / ΡΤ 10 Ο compósito activado mecanicamente pode ser peneirado se necessário, para eliminar quaisquer agregados formados.
Um dispositivo de moagem de energia elevada preferido para o processo da invenção é do tipo baseado em energia de impacto elevada entre o meio de moagem e os materiais que estão a ser moídos. Tais moinhos produzem energia para a moagem pela frequência da vibração. Em particular, são preferidos moinhos de vibração elevada, usando meios de moagem cilíndricos. Apesar de ser dependente das condições específicas envolvidas, um moinho de vibração de energia elevada proporciona cerca de 10-1000 vezes o aporte de energia de um moinho convencional. Tipicamente,, um dispositivo de moagem de energia elevada é utilizado para o processamento por lotes e tem uma razão de carga de moagem para energia fornecida, em cavalos vapor, de desde cerca de 50 lb/cavalo vapor (30 kW/kg) de energia fornecida a cerca de 400 lb/cavalo vapor (244 kW/kg) de energia fornecida. Em contraste, um dispositivo de moagem convencional processa tipicamente entre 800-1200 lb/cavalo vapor (487-730 kW/kg) de energia fornecida. Geralmente as rpm do motor para um dispositivo de moagem de energia elevada encontram-se entre cerca de 400 rpm a cerca de 1800 rpm e, mais preferivelmente a cerca de 1200 rpm. A amplitude vertical da vibração de um dispositivo de moagem de energia elevada situa-se tipicamente entre cerca de 1/8 de polegada e cerca de 7/8 de polegada e o ângulo de avanço situa-se entre cerca de 0 graus e cerca de 90 graus ou entre cerca de 270 graus e cerca de 360 graus.
Preferivelmente, o dispositivo de moagem de energia elevada inclui controlos para humidade e temperatura dos materiais que estão a ser moídos. A humidade e a temperatura dos materiais são controlados de forma a proporcionarem condições óptimas para a formação do compósito activado mecanicamente. Tais condições óptimas incluem condições às quais os materiais componentes do compósito não são afectados adversamente. O glicolato de amido e sódio é vendido comercialmente sob os nomes de marca Explotab®, Tablo® e Primogel®.
Apesar de não ser necessário, um solvente que possa ser absorvido pelo glicolato de amido e sódio pode estar presente no glicolato de amido e sódio que é misturado com a substância activa. A título de exemplo, solventes adequados para utilização na presente invenção são a água, o cloreto de metileno, o metanol, o etanol, o isopropanol e as suas misturas. 85 471 ΕΡ Ο 822 808 / ΡΤ 11
Muitas drogas são adequadas para formulação com um compósito activado mecanicamente da presente invenção, tais como anti-inflamatórios, analgésicos, tranquilizantes, sedativos, agentes anti-tumor orais, esteróides, etc.
Substâncias activas que são particularmente adequadas para utilização na presente invenção incluem ibuprofeno, nifedipina e ácido mefenâmico. Outras substâncias activas incluem griseofulvina, piroxicam, diacereína, diltiazem, acetato de megestrol, nicergolina e semelhantes, cetoprofeno, naproxeno, diclofenac, lorazepam, oxazepam, etodolac, etc. A razão em peso de glicolato de amido e sódio para a substância activa situa-se entre cerca de 100:1 e 0,3:1 e preferivelmente entre cerca de 10:1 e 0,5:1.
As drogas de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas na preparação de várias formas de dosagem farmacêutica, tais como comprimidos (de libertação imediata ou controlada), comprimidos mastigáveis, cápsulas (de libertação imediata ou controlada), suspensões, películas transdérmicas e formulações tópicas, etc.
Para a formulação de comprimidos ou cápsulas de libertação imediata, as drogas podem ser misturadas com excipientes normalmente utilizados no campo farmacêutico, tais como lactose, amido, fosfato de cálcio, celulose microcristalina, etc. Para formular comprimidos ou cápsulas de libertação controlada, as drogas podem ser misturadas com polímeros, tais como metilcelulose e derivados, polimetilmetacrilatos, etilcelulose, etc. A invenção abrange também a formulação de drogas de combinação, tal como codeína em combinação com ibuprofeno.
As características das formulações que são obteníveis por um processo da invenção podem ser determinadas por um ou mais dos métodos seguintes: velocidade de dissolução; cinética de solubilização; - calorimetria de varrimento diferencial para medir o calor de fusão, o qual está relacionado com a cristalinidade residual da droga; - calorimetria de varrimento diferencial, ou outros métodos termoanalíticos, para avaliar a redução do ponto de fusão.
Os exemplos que se seguem são apresentados para fms de ilustração não limitativa. 85 471 ΕΡ Ο 822 808/ΡΤ 12
Exemplo 1
Comprimido de Ibuprofeno de 200 mg
Ingrediente Quantidade preferida (mg por comprimido) Gamas (mg) 1. Ibuprofeno USP 200 — 2. Glicolato de amido e sódio, NF 200 100-300 3. Celulose Microcristalina 30 10-90 4. Croscarmelose sódica, NF 50 5-100 5. Dióxido de Sílicio coloidal, NF 5 1-50 6. Acido Esteárico, NF 15 3-100 7. Talco, NF 0 0-50 Peso total 500 450 - 650
Similarmente, pode também ser formulado um comprimido doseado a 20 mg.
Exemplo 2 Cápsula de Nifedipina a 10 mg
Ingrediente Quantidade preferida (mg/cápsula) 1. Compósito de Nifedipina-Glicolato de amido e sódio 1:3: Nifedipina 10,0 Glicolato de amido e sódio 30,0 2. Celulose Microcristalina 0 - 70,0 3. Lactose 0 - 50,0 4. Croscarmelose sódica, NF 0 - 20,0 5. Estearato de Magnésio 0-1,0 6. Cápsula de Gelatina Peso total de enchimento 100- 150,0 A formulação acima pode também ser comprimida numa forma de comprimido. 13 f 85 471
EP0 822808/PT
Exemplo 3 Cápsula de Ácido Mefenâmico a 250 mg
Ingrediente Quantidade preferida (mg/cápsula) 1 .Compósito de Acido Mefenâmico - Glicolato de amido e sódio 1:1: Ácido Mefenâmico 250,0 Glicolato de amido e sódio 250,0 2. Lactose 0-50,0 3. Croscarmelose sódica 0 - 30,0 4. Estearato de Magnésio 0-20,0 5. Cápsula de Gelatina Peso total de enchimento 500 - 575,0 A formulação acima pode também ser comprimida numa forma de comprimido.
Exemplo 4
Comprimidos de Ibuprofeno a 200 mg e Fosfato de Codeína a 15 a 60 mg
Ingrediente Quantidade preferida (mg/comprimido) 1. Compósito Ibuprofeno - Glicolato de amido e sódio 1:1: Ibuprofeno 200,0 Glicolato de amido e sódio 200,0 2. Fosfato dé Codeína 15 a 60,0 3. Celulose Microcristalina 0 - 80,0 4. Lactose 0-30,0 5. Croscarmelose sódica, NF 5-40,0 6. Estearato de Magnésio o, 1 o Peso total de enchimento 450 - 575,0 14 85 471 ΕΡ Ο 822 808 / ΡΤ
Exemplo 5
Comprimidos de Nifedipina a 90 mg. de libertação retardada
Ingrediente Quantidade preferida (mg/comprimido) 1. Compósito Nifedipina - Glicolato de amido e sódio 1:3: Nifedipina 90,0 Glicolato de amido e sódio 90 - 270,0 Povidona 0-15,0 2. Etilcelulose 0 - 54,0 3. Citrato de Trietilo 0-27,0 4. Sebacato de Dibutilo 0-27,0 5. Copolímero de acrilato de etilo e metacrilato de metilo 0-54,0 6. Hidroxipropilmetilcelulose 0-10,0 7. Hidroxipropilcelulose 0-10,0 8. Polietilenoglicol 0-24,0 9. Talco 0-30,0 10. Celulose Microcristalina 0 - 360,0 11. Lactose 0 - 50,0 12. Croscarmelose sódica 0 - 80,0 13. Ácido esteárico 0-40,0 14. Estearato de Magnésio 0-12,0 Peso total de enchimento 600 - 800,0 A formulação acima pode ser reduzida à escala linearmente, para comprimir comprimidos contendo 30 ou 60 mg de nifedipina.
Apesar da presente invenção ter sido descrita em relação a concretizações particulares, muitas outras variações e modificações e outras utilizações serão evidentes para os peritos na arte.
Lisboa, 26. SET. 2000
Por EURAND INTERNATIONAL S.p.A. - O AGENTE OFICIAL -
">J0STÔ
—--ANTÔNIO JOÃO BA CUNHA FEP clRA Ag. Of. Pr. ií,„.
Bsjs das Flores, /4 - 4,1 JR&o lisboa’
Claims (28)
- ώ- ώ-85 471 ΕΡ Ο 822 808/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1 - Compósito activado mecanicamente por co-moagem de energia elevada de uma substância farmaceuticamente activa e glicolato de amido e sódio, caracterizado por uma velocidade de dissolução aumentada e por cinética de solubilização aumentada da substância activa, em comparação com a substância activa per se.
- 2 - Compósito activado mecanicamente de acordo com a reivindicação 1, em que o compósito é caracterizado por biodisponibilidade da substância farmaceuticamente activa aumentada, em comparação com a substância activa per se.
- 3 - Compósito activado mecanicamente de acordo com a reivindicação 1, em que o compósito é caracterizado por níveis de pico de droga no plasma da substância farmaceuticamente activa aumentados, em comparação com a substância activa per se.
- 4 - Compósito activado mecanicamente de acordo com a reivindicação 1, em que o compósito é caracterizado por um nível de pico de efeito terapêutico da substância farmaceuticamente activa mais rápido, em comparação com a substância activa per se
- 5 - Compósito activado mecanicamente de acordo com a reivindicação 1, em que a substância farmaceuticamente activa é seleccionada de entre o grupo que consiste em anti-inflamatórios, analgésicos, tranquilizantes, sedativos, agentes anti-tumor orais e esteróides.
- 6 - Compósito activado mecanicamente de acordo com a reivindicação 5, em que a substância farmaceuticamente activa é ffacamente solúvel.
- 7 - Compósito activado mecanicamente de acordo com a reivindicação 5, em que a substância farmaceuticamente activa é ibuprofeno.
- 8 - Compósito activado mecanicamente de acordo com a reivindicação 4, em que a substância farmaceuticamente activa é nifedipina.
- 9 - Compósito activado mecanicamente de acordo com a reivindicação 4, em que a substância farmaceuticamente activa é ácido mefenâmico.
- 10 - Compósito activado mecanicamente de acordo com a reivindicação 1, em que a substância farmaceuticamente activa é ffacamente solúvel. $85 471 ΕΡ Ο 822 808 / ΡΤ 2/4
- 11 - Compósito activado mecanicamente de acordo com a reivindicação 1, em que o sabor característico da substância farmaceuticamente activa é mascarado.
- 12 - Compósito activado mecanicamente de acordo com a reivindicação 1, em que a razão em peso do glicolato de amido e sódio para a substância farmaceuticamente activa se encontra entre cerca de 100:1 e 0,3:1.
- 13 - Compósito activado mecanicamente de acordo com a reivindicação 12, em que a razão em peso do glicolato de amido e sódio para a substância farmaceuticamente activa se encontra entre cerca de 10:1 e 0,5:1.
- 14 - Compósito acti vadoynecanicamente de acordo com a reivindicação 1, em que a substância farmaceuticamente activa e o glicolato de amido e sódio são co-moídos na ausência de qualquer outro solvente.
- 15 - Composição farmacêutica compreendendo o compósito activado mecanicamente de acordo com a reivindicação 1 e um excipiente para esse compósito.
- 16 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que a composição é mastigável.
- 17 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, em que o sabor característico da substância farmaceuticamente activa é mascarado.
- 18 - Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, compreendendo ainda codeína.
- 19 - Processo para a manufactura de um compósito activado mecanicamente, compreendendo o passo de: co-moagem de energia elevada de uma mistura de uma substância farmaceuticamente activa e glicolato de amido e sódio, durante um tempo suficiente para obter um compósito activado mecanicamente da substância farmaceuticamente activa e do glicolato de amido e sódio, caracterizado por uma velocidade de dissolução aumentada e por emética de solubilização aumentada da substância activa, em comparação com a substância activa per se. 85 471 ΕΡ Ο 822 808/ΡΤ 3/4
- 20 - Processo de acordo com a reivindicação 19, em que a co-moagem é efectuada durante um período de tempo entre cerca de 5 minutos e 48 horas.
- 21 - Processo de acordo com a reivindicação 20, em que a co-moagem é efectuada durante um período de tempo de não mais do que cerca de 8 horas.
- 22 — Processo de acordo com a reivindicação 19, compreendendo ainda o passo de controlar a temperatura e humidade da substância farmaceuticamente activa e do glicolato de amido e sódio, para proporcionar condições óptimas de processo.
- 23 - Processo de acordo com a reivindicação 19, em que a substância farmaceuticamente activa e o glicolato de amido e sódio são co-moídos na ausência de qualquer outro solvente.
- 24 - Processo de acordo com a reivindicação 19, em que a co-moagem de energia elevada é efectuada por um moinho de vibração.
- 25 - Processo de acordo com a reivindicação 24, em que o moinho de vibração compreende ainda meios para controlar a temperatura e a humidade.
- 26 - Processo de acordo com a reivindicação 24, em que o moinho de vibração está adaptado para formar o compósito activado mecanicamente num período de tempo entre cerca de 5 minutos e 48 horas.
- 27 - Processo de acordo com a reivindicação 26, em que o moinho de vibração está adaptado para formar o compósito activado mecanicamente num período de tempo de não mais do que cerca de 8 horas.
- 28 - Método para mascarar o sabor de uma substância farmaceuticamente activa, compreendendo o passo de co-moagem de energia elevada de uma mistura de uma substância farmaceuticamente activa e glicolato de amido e sódio, durante um tempo suficiente para obter um compósito activado mecanicamente da substância farmaceuticamente activa e do glicolato de amido e sódio, caracterizado por uma velocidade de dissolução aumentada e por cinética de 85 471 ΕΡ Ο 822 808 / ΡΤ 4/4 solubilização aumentada da substância activa, em comparação com a substância activa per se, por meio do que o sabor característico da substância activa é mascarado. Llsboa> 26. SEI 2880 Por EURAND INTERNATIONAL S.p.A. - O AGENTE OFICIAL - Θ ADJUNTO
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