KR0148006B1 - 용해속도를 증가시키기에 적합한 형태로 중합체 기재로 지지된 저가용성약제 및 이의 제조방법 - Google Patents

용해속도를 증가시키기에 적합한 형태로 중합체 기재로 지지된 저가용성약제 및 이의 제조방법

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KR0148006B1 KR1019890014823A KR890014823A KR0148006B1 KR 0148006 B1 KR0148006 B1 KR 0148006B1 KR 1019890014823 A KR1019890014823 A KR 1019890014823A KR 890014823 A KR890014823 A KR 890014823A KR 0148006 B1 KR0148006 B1 KR 0148006B1
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파비오 칼리
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Abstract

내용없음

Description

용해속도를 증가시키기에 적합한 형태로 중합체 기재로 지지된 저가용성 약제 및 이의 제조방법
본 발명은 중합체 기재로 지지된 저가용성 약제에 관한 것이다.
많은 경우에, 경구 투여되는 약제는 흡수가 저조하므로 이의 혈액 농도가 낮으며 대상에 따라 달라지게 된다.
이러한 문제는 약제의 낮은 수용해도 및 습윤성으로 인해 매우 빈번히 발생 된다.
이러한 문제를 해결하기 위해 미분화 및 계면활성제의 첨가와 같은 여러 가지 처리방법이 사용되어 왔지만, 그 개선점은 종종 매우 제한된다.
용해도가 낮은 약제의 용해를 향상시키기 위해, 최근에는 물 속에서 팽윤될 수는 있지만 용해되지는 않는 가교결합된 중합체에 약제를 지지시키는 방법이 제안 되었다.
약제 용액을 중합체 속에 혼입하고 수득한 생성물을 건조시키는 단계로 이루어진, 비. 리폴드(B. Lippold) 등의 방법이 특허되었다[참조: D.O.S. 제26 34 004호]. 용해속도는 디페닐하이단토인, 톨부트아미드 및 그리세오풀빈의 경우에 증가되는 것으로 밝혀졌다.
D.O.S 제33 20 583호에는 선형 폴리비닐피롤리돈 등의 수용성 중합체를 함유하는 용액을 사용하여 크로스포비돈(가교 결합된 폴리비닐비피롤리돈)과 같은 수불용성 지지체에 설포닐 우레아 유도체를 혼입시키는 방법이 기술되어 있다. 이러한 공정에 의해 약제의 용해속도는 또한 증가된다.
유럽 특허원 제78 430호는 폴리비닐피롤리돈과 함께 크로스포비돈에 흡착된 디하이드로피리딘 유도체에 관한 것이고, 이것은 매우 신속한 흡수속도를 나타낸다.
SA 특허원 제87/0738호에는 수겔화성 중합체 또는 중합체 혼합물에 디하이드로피리딘/크로스포비돈 흡착물을 혼입시킴으로써 방출 및 흡착을 개선시키는 방법이 기술되어 있다.
혈액 농도는 크로스포비돈에 혼입된 메드록시프로게스테론 아세테이트를 투여함으로써 현저히 증가된다[참조: 영국 특허원 제840.3360호].
다른 방법들도 또한 언급된 수불용성 중합체중에 혼입시키는 것에 대한 제안하고 있다.
예를 들면, 영국 특허 제2,153,676호에는 불용성 중합체와 약제의 혼합물을 약제의 융점까지 가열하여 융용된 약제를 중합체 격자 속으로 혼입시키는 공동-가열방법이 기술되어 있다.
영국 특허 제2,153,678호에는 불용성 중합체와 약제의 혼합물을 고에너지 분쇄기에서 연마시켜 약제 분자를 중합체 속으로 혼입시킴으로써 약제의 용해 특성을 향상시키는 공동-연마공정이 기술되어 있다.
본 발명자는 본 발명에 이르러,
물 속에서 팽윤될 수는 있지만 용해되지는 않는 가교결합된 중합체의 입자 속으로 약제를 혼입하는 단계(1),
단계(1)에서 수득한 생성물을, 중합체를 팽윤시킬 수 있는 기상 또는 액상 형태의 용매와 접촉시키는 단계(2) 및
단계(2)에서 수득한 생성물을 진공하에서 건조시키는 단계(3)을 포함함을 특징으로 하는 방법에 의해 저가용성 약제의 용해속도를 현저히 증가시킬 수 있다고 밝혀냈다.
본 발명은 언급된 방법, 수득된 생성물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
수득된 생성물은, 중합체 입자가 이들의 내부층에서보다 표면층에서 약제(여기서, 약제는 나노미터 크기의 입자 형태이다) 농도가 더 높다는 것이 특징적이다.
본 발명에 따르는 방법과 생성물의 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명에 의해 더욱 명백해질 것이다.
본 발명에 따른 방법은 다음과 같이 2단계로 수행된다:
제1단계:
제1단계에 있어서, 물 속에서 팽윤될 수는 있지만 용해되지는 않는 가교결합된 중합체(또는 이러한 중합체 2개 이상의 혼합물) 속으로 약제를 다음의 임의의 공지된 방법으로 혼입시킨다;
(1a) 약제를 적합한 용매에 용해시키고, 용액의 특정량을 소정 양의 중합체(여기서, 중합체에 대한 용액의 중량비는 중합체 팽윤 용량 및 용액중 약제의 농도를 기준으로 선택된다)에 분무시킨다. 분무는 연속 교반 반응기, 연속 회전식 회전 증발기, 일정하게 혼합하는 진공 제립기, 막자로 약하게 혼합시키는 막자 사발 또는 중합체를 공기 스트림에 현탁시키는 유동화 층 등의 당해 목적용으로 사용되는 어떤 장치에서도 수행될 수 있다. 그런 다음, 수득한 생성물은 전술한 장치 또는 다른 적합한 장치에서 건조시킨다.
(1b) 약제를 적절한 용매에 용해시키고, 물 속에서 팽윤될 수는 있지만 용해 되지는 않는 가교결합된 중합체(또는 이러한 중합체 2개 이상의 혼합물) 일정 양을 수득한 과량의 용액에 현탁시킨다. 현탁액은 중합체 입자가 팽윤될 때까지 교반한다. 그런 다음, 현탁액을 다른 적합한 수단에 의해 여과하거나 분리하고 생성물을 회수하여 건조시킨다.
(1c) 분말 형태의 약제 및 물 속에서 팽윤될 수는 있지만 용해되지는 않는 분말 형태의 가교결합된 중합체(또는 이러한 중합체 2개 이상의 혼합물)를 균질하께 함께 혼합한 다음, 적절한 장치(예: 볼 분쇄기, 고에너지 진동 분쇄기, 공기 제트 분쇄기 등)에서 함께 연마시킨다.
(1d) 분말 형태의 약제 및 물 속에서 팽윤될 수는 있지만 용해되지는 않는 분말 형태의 가교결합된 중합체를 균질하게 혼합한 다음, 약제가 용융되어 중합체 속으로 흡수될 때까지 오븐, 회전 증발기, 반응 용기, 오일 욕 등의 장치 속에서 약재의 융점까지 함께 가열한다.
이러한 중합체(또는 이러한 중합체 2개 이상의 혼합물)에 대한 약재의 중량비는 모든 경우에서 중합체 100중량부당 약제 0.1내지 1000중량부이고, 바람직하게는 중합체 100중량부당 약제 10내지 100중량부이다.
제2단계:
제2단계에 있어서, 약제를 제1단계용으로 기술된 방법중의 어떤 방법에 의해 혼입시킨 중합체를 적절한 방법, 예를 들면, 다음의 방법에 의해 증기 또는 액상 용매와 접촉시킨다:
(2a) 약제가 혼입된 중합체를 증기 형태의 용매가 밸브를 통해 공급되는 챔버내로 도입시킨다. 챔버는 제1단계가 수행된 곳일 수 있다.
(2b) 약제가 혼입된 중합체를 챔버내에 위치한 용매 용기에 의해 발생되는 용매 증기로 이미 포화된 밀폐된 챔버내로 도입시켜 포화가 완결될 때까지 밀폐된 챔버에 유지시킨다.
(2c) 약제가 혼입된 중합체를 공기 스트림에 의해 유동화 층에 현탁시킨 다음, 액상 용매로 분무시키거나 용매 증기로 포화된 공기 스트림에 노출시킨다.
(2d) 약제가 혼입된 중합체를 예를 들면, 반응 용기, 혼합기 등에서 액상 형태의 과량의 용매에 현탁시킨 다음, 여과 제거하거나 다른 방법으로 분리한다.
약제가 혼입된 중합체와 증기 또는 액상 형태의 용매간의 접촉시간은 각각의 약제/중합제/용매 배합을 구체적으로 제한시켜 표면층에서 약제 농도가 높은 바람직한 특성을 수득하고/하거나 약제의 물리적 상태를 저융점의 결정 상태로 변형시킨다.
기상 형태의 용매에 의한 처리단계는 바람직하게는 20내지 100℃의 온도에서 수행하고 액상 형태의 용매에 의한 처리단계는 바람직하게는 5내지 90℃의 온도에서 수행한다.
기상 용매와의 접촉시간은, 용매가 물이 아닌 경우는 0.5내지 48시간이고, 용매가 물인 경우는 12내지 36시간이다. 액상 용매와의 접촉시간은, 용매가 물이 아닌 경우는 1분 내지 96시간이고, 용매가 물인 경우는 1내지 15시간이다. 생성물의 최종 건조단계는 진공하의 오븐내에서 20내지 100℃의 온도로 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 공정에서 사용하기에 적합한, 물 속에서 팽윤될 수는 있지만 용해 되지는 않는 가교결합된 중합체(단독 또는 2개 이상의 혼합물)의 예에는
- 문헌에 기술된 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈으로 약칭함)[참조: National Formulary XV, Supplement 3, page 368];
- 문헌에 기술된 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈[참조: National Formulary XV, Supplement 3, page 368];
- 문헌에 기술된 가교결합된 β-사이클로덱스트린 중합체[참조: WO 특허 제83/00809호 및 Fenyvest et al., in Pharmacie, 39, 473, 1984] 및
- 가교결합된 덱스트란 등이 있다.
본 발명에서는, 이전까지 약제용 지지체로서가 아닌 고상 약제학적 조성물용 붕해제로서만 사용되었던 기제인 가교결합된 β-사이클로덱스트린 중합체의 신규 용도가 밝혀졌다는 사실이 특히 중요하다.
그러나, 본 발명에 따라서, 하기 특성을 가진 어떠한 중합체도 사용할 수 있다;
- 물 속에서의 팽윤성이 높은 친수성 중합체 격자;
- 중합체 격자의 특성에 의해 측정된 수불용성.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 약제는 수용해도가 제한된 약제(에: 그리세오풀빈, 인도메타신, 디아세레인, 니세르골린, 머제스트롤, 프로제스테론, 니페디핀, 딜티아젬, 피록시캄, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 클로니딘, 에스트라디올, 에토포사이드, 로라제팜 및 테마제팜)이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서 사용하기에 적합한 용매(또는 용매 혼합물)는 중합체를 팽윤시킬 수 있거나 약제가 혼입된 중합체 속으로 흡수될 수 있는 모든 것이다. 용매의 예에는 물, 물-알콜 혼합물, 메탄올, 에탄올, 고급 알콜, 아세톤, 염소화 용매, 포름아미드, DMF, 불화 탄화수소 등이 있다.
용매 선택에서의 유일한 제한은 전술한 단계(2d)의 경우에서 용매가, 용매중에서 처리시키는 동안 용해되는 약제의 양이 제한되도록 매우 제한된 용해력을 가져야만 한다는 것이다.
본 발명의 방법에 의해 수득된 생성물의 주요 특성 중의 한 가지는 입자가 표면층에서 공지된 기술에 의해 수득된 생성물보다 농도가 더 높은 약제를 함유하는 것인데, 즉 약제가 입자의 내부보다 표면층에 선택적으로 집중된다는 것이다. 이로 인해 내부 중합체 격자가 약제 분자의 확산을 훨씬 덜 방해함에 따라 약제가 더욱 신속하게 방출된다.
본 발명의 생성물에서 약제의 높은 표면 농도는 표면으로부터 100A 만큼 떨어진 중합체의 외부 층을 정량적으로 원소 분석하는 X-선 광전자 분광 분석(XPS)에 의해 입증된다. XPS 방법은 하기 문헌에 기술되어 있다[참조: Kane P.F. et al., Characterization of Solid Surface, Plenum Press, N.Y. 1978, PP 307-336].
이러한 기술은 약제가 혼입된 크로스포비돈의 입자에 대해 성공적으로 적용 되었다[참조: F.Carli et al., J. Pharm. Sci., 963, 1985].
본 발명의 방법에 의해 표면층에서 보다 높은 약제 농도를 수득한다는 사실에 대한 가설적인 해설은, 이것이, 약제가 혼입된 중합체 입자를 용매로 처리하는 경우, 용매와 중합체의 상호작용으로 인한 중합체 격자의 개방에 의해서 그리고 입자의 최종 건조 단계 도중에 용매와 약제의 상호작용으로 인한 상호 이전효과에 의해서 주로 결정된다는 것이다.
본 발명에 따른 생성물의 제조시 일어날 수 있는 또 다른 가능한 메카니즘은 약제의 물리적 상태가 강력한 준안정성 무정형 상태에서 순수한 약제의 본래 결정성 상태보다 에너지 수준이 훨신 높은 안정한 결정성 상태(이것은 융점이 순수한 약제의 융점보다 훨씬 낮다는 것으로부터 알 수 있다)로 변형되는 것이다.
고에너지 결정성 상태는 무정형 상태의 경우에서보다 높은 용해속도를 초래하지만 후자보다 더욱 긴 저장시간을 갖는다.
본 발명에 따라 중합체에 혼입된 약제의 저융점은 중합체 격자내에서 나노미터 범위의 매우 작은 결정을 형성시킬 수 있다. 이와 같이 강하된 융점에 대한 이론적인 설명은 최근에 표면적이 큰 시스템에서 3상 평형의 열역학적 처리를 기준으로 한 하기 문헌에 제안도었다[참조: F. Carli et al., Proceedings of the 13th Controlled Release Bioactive Material Symp., Norfolk, USA, 1986; Proceedings of Ind. Pharm. Techn. Conference. London, 1988].
융점의 저하는 샘플의 용융 에너지를 측정함으로써 잔류하는 결정 %를 측정할 수도 있는 DSC(시차주사열량계)에 의해 측정할 수 있다.
본 발명의 약제는 캅셀제 및 서방성 정제, 현탁제 및 경피 필름제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 비제한적으로 나타낸 것이다.
[실시예 1]
제1단계:
크로스포비돈(Kollidon C1, BASF) 10g을, 막자 사발에서 분말을 계속해서 혼합하면서 디메틸포름아미드 중의 그리세오 풀빈의 100mg/ml 용액 20ml를 서서히 가하여 팽윤시킨다. 그런 다음, 이러한 방법으로 팽윤된 분말을 완전히 건조될 때까지 100℃의 온도에서 12시간 동안 진공하의 오븐내에 위치시킨다.
제2단계:
제1단계에서 수득한 생성물 2g을 체(14메쉬)를 통해 분쇄한 다음, 주위온도에서 밀봉한 용기내에 위치시키고, 상기 용매로 충전된 리셉터클(receptacle)로부터 유출되는 메틸렌클로라이드 증기로 포화시키고, 당해 용기안에 위치시킨다.24시간 후, 이러한 방법으로 처리한 분말을 30℃에서 1시간 동안 진공하의 오븐내에서 건조시키고, 14메쉬 체를 통해 체질하고 10분 동안 혼합한다.
[실시예 2]
제1단계:
크로스포비돈(Kollidon Cl, BASF) 10g을, 막자 사발에서 분말을 계속해서 혼합하면서 디메틸포름아미드 중의 그리세오풀빈의 100mg/ml 용액 20ml를 서서히 가하여 팽윤시킨다. 그런 다음, 이러한 방법으로 팽윤된 분말을 완전히 건조될 때까지 100℃의 온도에서 12시간 동안 진공하의 오븐내에 위치시킨다.
제2단계:
제1단계에서 수득한 약제를 혼입한 분말 2g을 주위 온도 및, 처리될 분말이 놓인 천공된 바닥 아래에 위치한 동일한 건조기의 기저부에 위치한 적절한 염수용액에 의해 수득된 90내지 92%의 내부 습도 조건하에서 건조기내에 위치시킨다. 24시간 후에, 이러한 방법으로 처리된 분말을 80℃에서 1시간 동안 진공하의 오븐내에서 건조시키고 14메쉬 체를 통해 체질하고 10분 동안 혼합한다.
[실시예 3]
제1단계:
크로스포비돈(Kollidon Cl, BASF) 10g을, 막자 사발에서 분말을 계속해서 혼합하면서 디메틸포름아미드 중의 그리세오풀빈의 100mg/ml 용액 20ml를 서서히 가하여 팽윤시킨다. 그런 다음, 이러한 방법으로 팽윤된 분말을 완전히 건조될 때까지 100℃의 온도에서 12시간 동안 진공하의 오븐내에 위치시킨다.
제2단계:
제1단게에서 수득한 약제를 혼입한 분말 1g을, 분말을 1.5시간 동안 서서히 혼합하면서 탈이온수 1ml로 막자 사발에서 습윤시킨다. 팽윤된 분말은 80℃에서 1시간 동안 진공하의 오븐내에서 건조시킨다. 그런 다음, 건조된 분말을 14메쉬 체를 통해 분쇄한 다음, 10분 동안 혼합한다.
[실시예 4]
제1단계:
크로스비돈 500g을, 디메틸포름아미드 중의 그리세오풀빈의 100mg/ml 용액 1000ml로 팽윤시키고, 이 용액은 고속 제립기내에서 혼합되는 크로스포비돈에 가한다. 그런 다음, 팽윤된 분말을 100℃의 온도에서 12시간 동안 진공하의 오븐내에서 건조시킨 다음, 14메쉬 체를 통해 분쇄하고 10분 동안 혼합한다.
제2단계:
제1단계에서 수득한 약제를 혼입한 분말 100g을 분무장치(WURSTER)가 장착된 공기-작동 유동화 층(bed)(GLATT)에 현탁시키고 탈이온수 200ml로 1시간내에 분무시킨다. 그런 다음, 이들을 건조시키고 잔사는 고온의 공기를 통과시킴으로써 유동화 층에 현탁시킨다. 이어서, 분말을 수거 슬리브로 수거하고, 14메쉬 체를 통해 분쇄시킨 다음, 10분 동안 혼합한다.
[실시예 5]
제1단계:
그리세오풀빈 3g을 크로스포비돈 9g과 혼합한다. 이러한 혼합물 1g을, 235℃에서 실리콘 오일 욕중에 플라스크를 침지시키면서 N2대기하(잔여 공기를 배기시킨 후)의 진공하에 회전 플라스크(ROTOVAPOR) 속에서 20분 동안 회전시킨다. 그런다음, 플라스크를 주위온도로 냉각시키고, 분말을 추출한 다음, 14메쉬 체를 통해 체질하고, 10분 동안 혼합한다.
제2단계:
제1단계에서 수득한 약제를 혼입한 분말 0.250g을 막자 사발에서 탈이온수 0.5ml로 습윤시킨 다음, 시스템을 1.5시간 동안 강력하게 혼합하여 분말을 균질하게 습윤시킨다. 수득한 습윤 분말을 80℃에서 1시간 동안 진공하의 오븐내에서 건조시킨 다음, 14메쉬 체를 통해 분쇄하고, 10분 동안 혼합한다.
[실시예 6]
제1단계:
불용성 가교결합된 β-사이클로덱스트린(CHINOIN) 0.500g을 디메틸포롬아미드 중의 그리세오풀빈의 50mg/ml 용액 2ml로 팽윤시킨다. 이어서, 이들을 120℃에서 3시간 동안 진공하의 오븐내에 위치시킨 다음, 14메쉬 체를 통해 분쇄하고, 10분 동안 혼합한다.
제2단계:
제1단계에서처럼 그리세오풀빈이 혼입된 가교결합된 β-사이클로덱스트린 분말 0.125g을 막자 사발에서 1.5시간 동안 서서히 혼합함으로써 탈이온수 1ml로 습윤시킨다. 그런 다음, 이러한 방법으로 처리된 분말을 80℃에서 1시간 도안 진공하의 오븐내에 위치시킨 다음, 14메쉬 체를 통해 체질하고, 10분 동안 혼합한다.
[실시예 7]
제1단계:
가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(AC di sol, FMC) 7.5g 및 인도메타신 2.5g을 14메쉬 체를 통해 체질하고 10분 동안 혼합한다. 이러한 방법으로 수득한 혼합물을 175℃에서 45분 동안 진공하의 오븐내에 위치시킨 다음, 14메쉬 체를 통해 분쇄하고, 10분 동안 혼합한다.
제2단계:
제1단계에서처럼 인도메타신이 혼입된 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 0.25g을 막자 사발에서 1시간 동안 서서히 혼합함으로써 탈이온수 2ml로 습윤시킨다. 그런 다음, 이러한 방법으로 처리된 분말을 80℃에서 1시간 동안 진공하의 오븐내에서 건조시키고, 14메쉬 체를 통해 체질하고 10분 동안 혼합한다.
[실시예 8]
제1단계:
크로스포비돈(Kollidon C1, BASF) 10g을, 막자 사발에서 분말을 계속해서 혼합시키면서 디메틸포름아미드 중의 그리세오풀빈의 100mg/ml 용액 20ml를 서서히 가하여 팽윤시킨다. 그런 다음, 이러한 방법으로 팽윤된 분말을 완전히 건조될 때 까지 100℃의 온도에서 12시간 동안 진공하의 오븐내에 위치시킨다.
제2단계:
제1단계에서 수득한 그리세오풀빈을 혼입한 크로스포비돈 1g을 컵보드(cupboard)에 위치시킨 플라스크 내에서 탈이온수 10ml에 현탁시키고 주위온도에서 6시간 동안 진탕시킨다. 그런 다음, 현탁액은 와트만(Whatean) 42필터를 통해 여과하고, 필터 상에 잔류된 분말을 80℃에서 1시간 동안 진공하의 오븐내에 위치시킨다. 이렇게 처리된 분말을 14메쉬 체를 통해 분쇄하고, 10분 동안 혼합한다.
[실시예 9]
제1단계
디아세레인 2.5g 및 크로스포비돈 7.5g을 14메쉬 체를 통해 별도로 체질하고 10분 동안 혼합한다. 그런 다음, 이들을 연마 수단과 함께 고에너지 진동 볼 분쇄기의 연마 챔버내로 도입하고, 1시간 동안 연마한다. 그런 후에, 이들을 14메쉬체를 통해 분쇄한다.
제2단계:
제1단계에서처럼 디아세레인이 혼입된 크로스포비돈 분말 8g을 밀봉된 용기(이것은 용기내에 위치하고 메틸렌 클로라이드 용매를 함유한 리셉터클로부터 방출되는 메틸렌클로라이드 증기로 포화되었다)내로 도입한다. 주위온도에서 24시간 동안 증기에 노출시킨 후, 분말을 주위온도에서 2시간 동안 진공하의 오븐 내에서 건조시키고, 14메쉬 체를 통해 분쇄한 다음, 혼합한다.
[실시예 10]
제1단계:
크로스포비돈(Kollidon C1, BASF) 1g을, 막자 사발에서 분말을 계속해서 혼합하면서 메킬렌클로라이드 중의 머제스트롤 아세테이트의 196mg/ml 용액 1.7ml를 서서히 가하여 팽윤시킨다. 그런 다음, 이러한 방법으로 팽윤된 분말을 완전시 건조될 때까지 주위온도에서 2시간 동안 진공하의 오븐내에 위치시킨다.
제2단계:
제1단계에서 수득한 분말을 체(14메쉬)를 통해 분쇄시킨 다음, 주위온도에서 밀봉된 용기내에 위치시키는데, 여기서, 당해 용기는 용기 안에 위치된 용매를 함유한 리셉터클로부터 방출되는 메틸렌클로라이드 증기로 포화되어 있다. 24시간후, 처리된 분말을 30℃에서 1시간 동안 진공하의 오븐 내에서 건조시키고, 14메쉬체를 통해 체질한 후, 10분 동안 혼합한다.
[실시예 11]
제1단계:
크로스포비돈(Kollidon C1, BASF) 1g을 막자 사발에서 분말을 계속해서 혼합하면서 메틸렌클로라이드 중의 니페디핀의 100mg/ml 용액 2ml를 가하여 팽윤시킨다. 그런 다음, 이러한 방법으로 팽윤시킨 분말을 완전히 건조될 때까지 25℃에서 3시간 동안 진공하의 오븐내에 위치시킨다.
제2단계:
제1단계에서 수득한 분말을 14메쉬 체를 통해 체질한 다음, 부분 증기압 0.95에서 수증기로 포화된 25℃의 밀봉된 용기내에 위치시키는데, 여기서 증기는 용기내에 위치시킨 리셉터클내에 함유된 물로부터 발생한다. 24시간 후, 처리된 분말을 80℃에서 3시간 동안 진공하의 오븐내에서 건조시키고, 14메쉬 체를 통해 체질한 후, 10분 동안 혼합한다.
[실시예 12]
제1단계:
크로스포비돈(Kollidon CL-M, BASF) 0.95g을, 막자 사발에서 분말을 계속해서 혼합하면서 메틸렌클로라이드 중의 니페디핀의 95mg/ml 용액 2ml를 가하여 팽윤시킨다. 그런 다음, 팽윤된 분말을 완전히 건조될 때까지 30℃에서 3시간 동안 진공하의 오븐내에서 건조시킨다.
제2단계:
제1단계에서 수득한 분말을 14메쉬 체를 통해 체질하고 혼합한 다음, 25℃의 용매 온도에 상응하는 증기압에서 메틸렌클로라이드 증기로 포화된 25℃에서의 밀봉된 용기내에 위치시킨다. 24시간 후, 처리된 분말을 30℃에서 3시간 동안 진공하의 오븐내에서 건조시키고, 14메쉬 체를 통해 체질한 다음, 10분 동안 혼합한다.
[실시예 13]
제1단계:
크로스포비돈(Kollidon CL-M, BASF) 142g을 메틸렌클로라이드 중의 니페디핀의 95mg/ml 용액 300ml로 팽윤시키는데, 이때, 용액은 고속 제립기의 혼합 챔버내에서 크로스포비돈 분말에 가한다. 그런 다음, 팽윤된 분말을 30℃의 온도 및 400mbar에서 2시간 동안 동일한 혼합기 내에서 건조시킨다.
제2단계:
제1단계에서 수득한 분말은 동일한 혼합기에서 혼합하면서 메틸렌클로라이드 250ml로 25℃에서 추가로 팽윤시킨다. 첨가가 종결되면, 반응물들을 용매로 포화된 환경하에서 24시간 동안 혼합한다. 연속해서, 반응물을 30℃ 및 400mbar에서 2시간 동안 동일한 혼합기 내에서 건조시킨다.
[실시예 14]
제1단계:
크로스포비돈(Kollidon CL-M, BASF) 2g을 막자사발에서 계속해서 혼합하면서 메틸렌클로라이드 중의 니세르골린의 20mg/ml 용액 4ml로 팽윤시킨다. 그런 다음, 팽윤된 분말을 완전히 건조될 때까지 30℃의 온도에서 3시간 동안 진공하의 오븐내에서 건조시킨다.
제2단계:
제1단계에서 수득한 분말을 14메쉬 체를 통해 체질하고 혼합한 다음, 25℃의 용매 온도에 상응하는 증기압에서 메틸렌클로라이드 증기로 포화된 25℃에서의 밀봉된 용기내에 위치시킨다. 24시간 후, 처리된 분말을 30℃에서 3시간 도안 진공하의 오븐내에서 건조시키고, 14메쉬 체를 통해 체질한 후, 10분 동안 혼합한다.
본 발명의 방법 및 공지된 기술분야의 방법에 따라 충족되는 상기 실시예를 서로 비교하기 위해, 하기 실시예 A 내지 G는 공지된 방법을 사용하여 수행한다.
[실시예 A(비교용)]
크로스포비돈 10g을 디메틸포름아미드 중의 그리세오풀빈의 100mg/ml 용액 20ml로 팽윤시키는데, 이러한 용액은 막자 사발 내에서 계속 혼합하면서 크로스포비돈 분말에 서서히 가한다. 그런 다음, 팽윤된 분말을 100℃의 온도에서 12시간 동안 진공하의 오븐내에서 건조시킨 후, 14메쉬 체를 통해 분쇄하고 10분 동안 혼합한다.
[실시예 B(비교용)]
크로스포비돈 500g을 디메틸포름아미드 중의 그리세오풀빈의 100mg/ml 용액 1,000ml로 팽윤시키는데, 이러한 용액은 고속 제립기 챔버내에서 계속 혼합하면서 크로스포비돈 분말에 가한다. 그런 다음, 이러한 방법으로 팽윤된 분말을 100℃에서 12시간 동안 진공하의 오븐내에서 건조시킨 후, 14메쉬 체를 통해 체질하고, 10분 동안 혼합한다.
[실시예 C(비교용)]
그리세오풀빈 3g 및 크로스포비돈 9g을 14메쉬 체를 통해 체질하고 10분 동안 혼합한다. 이러한 혼합물 1g을 N2를 함유하는 진공하의 회전식 플라스크에 위치시킨다. 플라스크를 235℃의 실리콘 오일 욕에서 연속적으로 회전시키면서 20분 동안 침지시킨 다음, 주위온도로 냉각시킨다. 그런 후에, 그리세오풀빈이 혼입된 크로스포비돈 분말을 14메쉬 체를 통해 분쇄하고 10분 동안 혼합한다.
[실시예 D(비교용)]
가교결합된 β-사이클로덱스트린 0.500g을 디메틸포름아미드 중의 그리세오풀빈의 50mg/ml 용액 2ml로 팽윤시키는데, 이러한 용액은 막자 사발 내에서 계속 혼합하면서 가교결합된 β-사이클로덱스트린 분말에 서서히 가한다. 그런 다음, 팽윤된 분말을 120℃의 온도에서 3시간 동안 진공하의 오븐내에서 건조시킨 후, 14메쉬 체를 통해 분쇄하고 10분 동안 혼합한다.
[실시예 E(비교용)]
가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 7.5g 및 인도메타신 2.5g을 14메쉬체를 통해 체질하고 10분 동안 혼합한다. 이러한 혼합물을 175℃에서 45분 동안 진공하의 오븐에 위치시킨 후, 이렇게 수득한 분말을 14메쉬 체를 통해 분쇄하고 10분 동안 혼합한다.
[실시예 F(비교용)]
디아세레인 2.5g 및 크로스포비돈 7.5g을 14메쉬 체를 통해 체질하고 10분동안 혼합한다. 이어서, 이러한 혼합물을 고에너지 진동 볼 분쇄기의 연마 챔버내로 연마 수단과 함게 도입하여 1시간 동안 연마한다. 그런 다음, 수득한 분말은 14메쉬 체를 통해 분쇄하고 10분 동안 혼합한다.
[실시예 G(비교용)]
크로스포비돈(Kollidon C1, BASF) 1g을 막자 사발에 놓고 계속해서 혼합하면서 메틸렌클로라이드 중의 머제스트롤 아세테이트의 196mg/ml 용액 1.7ml를 서서히 가하여 팽윤시킨다. 그런 다음, 팽윤된 분말을 완전히 건조될 때까지 주위온도에서 2시간 동안 진공하의 오븐 내에서 건조시킨 다음, 14메쉬 체를 통해 분쇄하고 10분 동안 혼합한다.
[실시예 H(비교용)]
크로스포비돈(Kollidon C1, BASF) 1g을, 막자 사발에서 분말을 연속적으로 혼합하면서 메틸렌클로라이드 중의 니페디핀의 100mg/ml 용액 2ml로 팽윤시킨다. 그런 다음, 이러한 방법으로 팽윤된 분말을 완전히 건조될 때까지 25℃의 온도에서 3시간 동안 진공하의 오븐내에 위치시킨 후, 14메쉬 체를 통해 체질하여 혼합한다.
[용해속도의 측정]
본 발명의 방법(실시예 1내지 13)에 따라 제조된 생성물에 대한 용해속도 데이터는 표1내지 9에 나타냈다. 비교를 위해, 각각의 표는 공지된 방법(실시예 A 내지 H)에 의해 제조된 생성물에 대한 용해속도 데이터 또한 나타냈다.
연구된 모든 약제에 대해, 사용된 방법은 37℃에서의 SOTAX 장치 및 백크만(Beckman) Du 65 분광광도계를 사용하는 U.S.P. XX No. 2방법이다.
그리세오풀빈을 함유하는 생성물에 대해, pH 7.5의 완충용액 900ml를 150r.p.m.으로 교반하면서 사용한다. 적절하게 희석된 샘플의 분광광도계 측정은 294nm에서 판독된다.
인도메타신을 함유하는 생성물에 대해, pH 6.8의 완충용액 900ml를 75r.p.m.으로 교반하면서 사용한다. 분광광도계 측정은 319nm에서 판독된다.
디아세레인을 함유하는 생성물에 대해, pH 5.5의 완충용액 900ml를 100r.p.m.으로 교반하면서 사용한다. 분광광도계 측정은 255nm에서 판독된다.
니페디핀을 함유하는 생성물에 대해, pH 7.5의 완충용액 900ml를 150r.p.m.으로 교반하면서 사용한다. 분광광도계 측정은 330nm에서 판독된다.
머제스트롤 아세테이트를 함유하는 생성물에 대해, pH 5.2의 완충용액 900ml를 150r.p.m으로 교반하면서 사용한다.
농도 측정을 위해, SPECTRA PHYSICS 모델 SP4290/SP8800의 HPLC를 50/50 v/v의 아세토니트릴-수 유동상 및 1ml/min의 유속에서 NOVOPAK C10칼럼 및 모델 SP8490 UV 검출기, Imoz 292nm에 의해 사용한다.
사용되는 모든 약제 및 팽윤성 중합체의 경우, 표 1 내지 9의 데이터로부터 관찰될 수 있는 바와 같이, 용해속도는 종래의 공지된 방법에 의해 제조된 유사한 생성물보다 본 발명의 방법에 의해 제조된 생성물에서 확실히 더 빠르다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
시차 주사 열량계 데이터
본 발명의 방법에 의해 제조된 생성물의 추가 특성은 이들이 고에너지 결정성 상태라는 것, 즉 이들은 융점이 약제 그 자체의 융점보다 낮다는 것이다. 이러한 융점의 강하는 나노미터 크기 범위의 매우 미세한 결정(소위, 나노 결정)을 형성하기 때문이다.
표 10에는 본 발명에 따라 제조된 생성물과 비교한 열분석 데이터를 나타냈는데, 이 데이터는 질소 유동 및 10°Kmin 의 가열속도에서 메틀러(Mettler)의 시차주사열량계 TA 3000(스위스연방 제품)을 사용하여 수득한다. 비교를 위해, 표10에는 또한 통상적인 방법에 의해 제조된 생성물과 비교한 데이터를 나타냈고, 표11에는 결정성 활성 성분 그 자체의 열분석 특성을 나타냈다.
본 발명에 따라 제조된 생성물의 데이터를 통상적인 방법에 의해 제조된 생성물의 데이터 및 활성 성분 그 자체의 데이터와 비교하면, 모든 경우에서 용매로 처리하면 약제 그 자체보다 융점이 확실히 낮은 약제 결정이 혼입된 중합체 생성물이 활성화된다는 것을 알 수 있다. 반면에, 통상적인 제조방법으로 약제 그 자체와 융점이 동일한 생성물이 제조된다.
이런 점에서, 그리세오풀빈/크로스포비돈 생성물의 융점 감소는 13내지 30℃이고, 니페디핀/크로스포비돈 생성물의 융점 감소는 20℃ 정도이며, 디아세레인/크로스포비돈 생성물의 융점 감소는 40내지 50℃이다.
위에서 언급한 바와 같이, 이러한 융점 감소는 약제가 약제 그 자체의 것보다 에너지가 높은 결정성 상태에 있어서, 결과적으로는 용해도가 증가한다는 것을 나타낸다. 또한, 이러한 융점 감소는 나노미터 수준의 극히 미세한 결정 크기에 원인이 있다고 이미 기술되어 있다. 결과적으로, 본 발명의 방법에 의해 활성화된 생성물은 약제 그 자체 및 통상적인 방법에 의해 제조된 생성물과 비교하여 생물학적 유용성이 향상된다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
X-선 광전자 분광학(XPS) 데이터
본 발명에 따른 방법의 상기 실시예 일부에 대한 XPS 데이터를 표 12에 나타냈다. 이 데이터는 문헌에 기술된 바와 같이 약제 구조 및 중합체 구조 각각에 존재하는 2개 원소의 표면 농도의 비율(또는 방출 피크 세기)로서 나타냈다[참조: J.Pharm. Sci.. 1986]. 이러한 비율중 약제 구조내에 존재하는 원자의 비율이 높을수록, 중합체 입자 표면의 약제 농도는 더 높아진다.
중합체 표면층에서의 약제 농도에 대해 본 발명에 따라 제조된 각각의 생성물에 대해 밝혀진 값은 공지된 방법에 의해 제조된 동일한 생성물에 대해 밝혀진 것보다 확실히 높다.
더욱 구체적으로, 그리세오풀빈/크로스포비돈 생성물에 대해, Cl/N 비율(Cl은 염소 방출 피크의 세기이고 N은 질소 피크의 세기이다)은 공지된 방법(실시예 A)에 의해 제조된 동일한 생성물의 Cl/N 비율보다 본 발명에 따른 방법의 실시예2에서 제조된 생성물의 Cl/N 비율이 더 높다.
염소원자가 그리세오풀빈 구조에서만 존재하기 때문에, 이들 데이터는 본 발명에 따라 제조된 생성물에 대한 표면 그리세오풀빈 농도가 확실히 높게 나타난다.
니페디핀/크로스포비돈 생성물의 경우, 표면 니페디핀 농도를 계산하기 위해 사용되는 비율은 0가 산소원자 피크의 세기이고 N이 질소 피크인 O/N이다. 이런 경우, 또한 표12에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예11에 따라 제조된 생성물은 공지된 방법(실시예H)에 의해 제조된 생성물보다 표면 니페디핀 농도가 확실히 높다. 이런 점에서, 실시에 11의 경우에 표면 산소가 훨씬 더 높고, 산소는 크로스포비돈 중합체 구조에서보다 니페디핀 구조에서 확실히 더 중한 원자종이다.
Figure kpo00012

Claims (15)

  1. 물 속에서 팽윤될 수는 있지만 용해되지는 않는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 가교결합된 β-사이클로덱스트린 중합체 또는 갸교결합된 덱스트란인 가교결합된 중합체 입자 속으로 그리세오풀빈, 인도메타신, 디아세레인, 머제스트롤 또는 니세르골린인 약제를 혼입시키는 단계(1), 단계(1)에서 수득한 생성물을, 중합체를 팽윤시킬 수 있는 기상 또는 액상용매와 접축시키는 단계(2) 및 단계(2)에서 수득한 생성물을 진공하에서 건조시키는 단계(3)를 포함함을 특징으로 하여, 용해속도를 증가시킬 수 있는 형태로 중합체 기재로 지지된 약제를 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 용매와의 접촉단계가, 용매가 증기 형태로 공급되는 챔버에서 수행되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 용매와의 접촉단계가 챔버 자체내에서 생성되는 용매 증기로 포함된 챔버에서 수행되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 용매와의 접촉단계가 유동화 층에서 액상 용매를 입자에 분무시킴으로써 수행되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 용매와의 접촉단계가 유동화 층에서 용매 증기로 포화된 공기 스트림에 의해 수행되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 용매와의 접촉단계가 생성물을 액상 용매에 현탁시킴으로써 수행되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 기상 용매와의 접촉단계가, 용매가 물이 아닌 경우에는 0.5내지 48시간 동안 수행되며 용매가 물인 경우에는 12내지 36시간 동안 수행되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 액상 용매와의 접촉단계가, 용매가 물이 아닌 경우에는 1분 내지 96시간 동안 수행되며 용매가 물인 경우에는 1내지 15시간 동안 수행되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 기상 용매와의 접촉단계가 20내지 100℃의 온도에서 수행되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 액상 용매와의 접촉단계가 5내지 90℃의 온도에서 수행되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 건조단계가 20내지 100℃의 온도에서 수행되는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 용매가 물, 물-알콜 혼합물, 메탄올, 에탄올, 고급 알콜, 아세톤, 염소화 용매, 포름아미드, DMF 또는 불화 탄화수소인 방법.
  13. 제1항에 따르는 방법에 의해 제조된, 용해속도를 증가시킬 수 있는 형태로 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 가교결합된 β-사이클로덱스트린 중합체 또는 가교결합된 덱스트란인 중합체 기재로 지지된 그리세오풀빈, 인도메타신, 디아세레인, 머제스트롤 또는 니세르골린인 약제.
  14. 약제가 나노미터(nm) 크기의 입자 형태임을 특징으로 하고 제1항에 따르는 방법에 의해 제조된, 용해속도를 증가시킬 수 있는 형태로 중합체 기재로 지지된 약제.
  15. 제1항에 따르는 방법에 의해 제조된 약제를 포함하는 캅세제 및 서방성 정제, 현탁제 및 경피 필름제.
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