DE68907687T2

DE68907687T2 - In einer zur Erhöhung ihrer Löslichkeitsrate geeigneten Form auf polymere Substanzen aufgebrachte schwerlösliche Arzneistoffe.

Info

Publication number: DE68907687T2
Application number: DE89119241T
Authority: DE
Inventors: Mara Lucia Lovrecich
Original assignee: Vectorpharma International SpA
Current assignee: Adare Pharmaceuticals SRL
Priority date: 1988-10-17
Filing date: 1989-10-17
Publication date: 1993-10-28
Anticipated expiration: 2009-10-18
Also published as: CA2000744C; HU203481B; KR900005960A; IT1230566B; IT8822336A0; ATE91622T1; HUT52398A; JP2869103B2; EP0364944A1; CA2000744A1; YU198489A; DE68907687D1; KR0148006B1; ES2060715T3; EP0364944B1; JPH02149513A; HU895330D0

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft schwerlösliche Medikamente (Arzneistoffe), die auf Polymersubstanzen als Träger aufgebracht sind.

Stand der Technik

In zahlreichen Fällen werden oral verabreichte Medikamente schlecht absorbiert, was zur Folge hat, daß ihre Blutkonzentration niedrig ist und von Patient zu Patient variiert. Diese Probleme sind sehr häufig auf die geringe Wasserlöslichkeit und geringe Benetzbarkeit des Medikaments zurückzuführen. Es wurden bereits verschiedene Behandlungen vorgeschlagen, um diese Probleme zu beseitigen, beispielsweise eine Mikronisierung (Feinstvermahlung) und die Zugabe von Tensiden, die erzielten Verbesserungen sind jedoch häufig sehr begrenzt.
Um die Auflösung von schwerlöslichen Medikamenten zu verbessern, wurde kürzlich vorgeschlagen, diese Medikamente auf vernetzte Polymere als Träger aufzubringen, die in Wasser zwar quellbar, jedoch nicht löslich sind.
B. Lippold et al. (DE-OS 26 34 004) haben ein Verfahren patentiert, das darin besteht, Medikament-Lösungen den genannten Polymeren einzuverleiben und das erhaltene Produkt zu trocknen. Eine Erhöhung der Auflösungsrate bzw. -geschwindigkeit wurde für Diphenylhydantoin, Tolbutamid und Griseofulvin gefunden.
In der DE-OS 33 20 583 ist die Einarbeitung von Sulfonylharnstoff-Derivaten in wasserunlösliche Träger, wie Crospovidon (ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon) unter Verwendung von Lösungen beschrieben, die wasserlösliche Polymere, z.B. lineares Polyvinylpyrrolidon, enthalten. Dieses Verfahren führt ebenfalls zu einer Erhöhung der Medikament-Auflösungsrate.
Die EP-Patentanmeldung 78 430 bezieht sich auf Dihydropyridin-Derivate, die an Crospovidon zusammen mit Polyvinylpyrrolidon adsorbiert sind die eine sehr schnelle Absorption zeigen.
In der SA-Patentanmeldung 87/0 738 ist die Einarbeitung von Dihydropyridin/Crospovidon-Adsorbaten in ein in Wasser gelierbares Polymer oder Polymerengemisch beschrieben, wobei eine verbesserte Freisetzung und Absorption erhalten werden.
Eine beträchtliche Erhöhung des Gehaltes im Blut wurde erzielt durch Verabreichung von Medroxyprogesteronacetat, das Crospovidon einverleibt worden ist (GB-Patentanmeldung 84 03 360).
Es wurden auch bereits andere Verfahren zur Einarbeitung in diese wasserunlöslichen Polymeren vorgeschlagen. So beschreibt beispielsweise das GB-Patent 2 153 676 ein Co-Erhitzungsverfahren, bei dem ein Gemisch aus einem unlöslichen Polymer und einem Medikament bis zum Schmelzpunkt des Medikaments erhitzt wird mit anschließender Einarbeitung des geschmolzenen Medikaments in das Polymergitter.
Das GB-Patent 2 153 678 bezieht sich auf ein Co- Mahlverfahren, bei dem ein Gemisch von unlöslichen Polymeren und einem Medikament in einer Hochleistungs-Mühle gemahlen wird zur Erzielung einer Verbesserung der Medikament-Auflösungseigenschaften, die aus der Einarbeitung der Medikament-Moleküle in das Polymer resultiert.
Außerdem ist bereits ein Verfahren beschrieben worden (DE- A-33 26 167), bei dem eine Lösung von Glibenclamid in Chloroform in vernetztes Polyvinylpyrrolidon eingearbeitet und getrocknet wird. Das dabei erhaltene Pulver wird bei Raumtemperatur mit Wasser behandelt mit dem Ziel, das organische Lösungsmittel zu entfernen. Das Wasser wird entfernt und der Rückstand wird getrocknet. Man erhält ein Produkt mit einem geringen Gehalt an Chloroform.

Zusammenfassung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß die Auflösungsrate von schwerlöslichen Medikamenten beträchtlich erhöht werden kann nach einem Verfahren, das durch die folgenden Stufen gekennzeichnet ist:
1) Einarbeitung des Medikaments in Teilchen eines in Wasser quellbaren, jedoch in Wasser unlöslichen vernetzten Polymers;
2) Inkontaktbringen des in der Stufe (1) erhaltenen Produkts mit einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Methanol. Ethanol, höheren Alkoholen, Aceton, chlorierten Lösungsmitteln, Formamid, DMF und fluorierten Kohlenwasserstoffen, in gasförmiger oder flüssiger Form, das in der Lage ist, das Polymer zum Aufquellen zu bringen;
3) Trocknen des in der Stufe (2) erhaltenen Produkts unter Vakuum.
Die Erfindung bezieht sich auf dieses Verfahren, das dabei erhaltene Produkt und pharmazeutische Zusammensetzungen, die es enthalten.
Das Produkt ist dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerteilchen in ihren Oberflächenschichten eine Medikament- Konzentration (Arzneistoffkonzentation) aufweisen, die höher ist als diejenige in ihren inneren Schichten, wobei das Medikament (der Arzneistoff) in Form von Teilchen in der Größenordnung von Nanometern vorliegt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Eigenschaften und Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens und des erfindungsgemäßen Produkts gehen aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung hervor.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter Anwendung der beiden folgenden Stufen durchgeführt:

Erste Stufe

In der ersten Stufe wird das Medikament (der Arzneistoff) einem in Wasser quellbaren, jedoch in Wasser unlöslichen vernetzten Polymer (oder Gemisch von zwei oder mehr derartigen Polymeren) nach irgendeinem bekannten Verfahren, beispielsweise einem der folgenden Verfahren einverleibt:
1a) Das Medikament wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und ein bestimmtes Volumen der Lösung wird auf eine gegebene Menge eines Polymers aufgesprüht, wobei das Gewichtsverhältnis von Lösung zu Polymer ausgewählt wird unter Berücksichtigung des Polymerquellungsvermögens und der Konzentration des Medikaments in der Lösung. Das Aufsprühen kann in irgendeiner beliebigen Vorrichtung durchgeführt werden, wie sie für diesen Zweck verwendet wird, beispielsweise in einem kontinuierlich gerührten Reaktor, in einem Rotationsverdampfer unter ständiger Rotation, in einem Vakuumgranulator unter konstantem Mischen, in einem Mörser unter leichtem Mischen mit einem Pistill oder in einem Wirbelbett, wobei das Polymer in einem Luftstrom suspendiert gehalten wird. Das erhaltene Produkt wird dann in den obengenannten Vorrichtungen oder in anderen geeigneten Vorrichtungen getrocknet.
1b) Das Medikament wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und eine Menge eines in Wasser quellbaren, jedoch in Wasser unlöslichen vernetzten Polymers (oder Gemisches von zwei oder mehr derartigen Polymeren) wird in einem Überschuß der erhaltenen Lösung suspendiert. Die Suspension wird ständig gerührt, bis die Polymerteilchen aufquellen. Dann wird die Suspension filtriert oder mittels einer anderen geeigneten Einrichtung abgetrennt und das Produkt wird gewonnen und getrocknet.
1c) Das Medikament in Form eines Pulvers und das in Wasser quellbare, jedoch in Wasser unlösliche vernetzte Polymer (oder Gemisch von zwei oder mehr derartigen Polymeren) in Form eines Pulvers werden homogen miteinander gemischt und dann gemeinsam in einer geeigneten Vorrichtung, beispielsweise in einer Kugelmühle, in einer Hochenergie-Vibratormühle, einer Luftstrahlmühle und dgl., gemahlen.
1d) Das Medikament in Form eines Pulvers und das in Wasser quellbare, jedoch in Wasser unlösliche vernetzte Polymer in Pulverform werden homogen miteinander gemischt und dann gemeinsam bis zum Schmelzpunkt des Medikaments in einer Vorrichtung, wie z.B. einem Ofen, einem Rotationsverdampfer, einem Reaktionsbehälter, einem Ölbad und dgl., erhitzt, bis das Medikament geschmolzen ist und von dem Polymer absorbiert worden ist.
Das Gewichtsverhältnis zwischen dem Medikament und dem Polymer (oder Gemisch von zwei oder mehr Polymeren) liegt in allen Fällen zwischen 0,1 und 1000 Gew.-Teilen Medikament auf 100 Gew.-Teile Polymer und vorzugsweise zwischen 10 und 100 Gew.-Teilen Medikament auf 100 Gew.-Teile Polymer.

Zweite Stufe

In der zweiten Stufe wird das Polymer, dem das das Medikament nach irgendeinem der vor stehend für die erste Stufe beschriebenen Verfahren einverleibt worden ist, mit einem Lösungsmittel im gasförmigen oder flüssigen Zustand nach irgendeinem geeigneten Verfahren, beispielsweise nach einem der folgenden Verfahren, in Kontakt gebracht:
2a) das Polymer mit dem darin einverleibten Medikament wird in eine Kammer eingeführt. in welche das Lösungsmittel in Dampfform durch ein Ventil eingeführt wird. Die Kammer kann diejenige sein, in der die erste Stufe durchgeführt wurde;
2b) das Polymer mit dem darin einverleibten Medikament wird in eine versiegelte Kammer eingeführt, die bereits mit Lösungsmitteldampf gesättigt ist, der durch einen innerhalb der Kammer angeordneten Lösungsmittelbehälter erzeugt wurde, und in der versiegelten Kammer so lange gehalten, bis die Sättigung beendet ist;
2c) das Polymer mit dem darin einverleibten Medikament wird in einem Wirbelbett mittels eines Luftstromes suspendiert und dann mit dem flüssigen Lösungsmittel besprüht oder einem Luftstrom ausgesetzt, der an Lösungsmitteldampf gesättigt ist;
2d) das Polymer mit dem darin einverleibten Medikament wird in einem Überschuß von Lösungsmittel in flüssiger Form, beispielsweise in einem Reaktionsbehälter, in einem Mischer und dgl., suspendiert und dann abfiltriert oder auf irgendeine andere Weise abgetrennt.
Die Kontaktzeit zwischen dem Polymer mit dem diesem einverleibten Medikament und dem Lösungsmittel in Dampfform oder in flüssiger Form wird in spezifischer Weise definiert für jede Medikament/polymer/Lösungsmittel-Kombination, um die gewünschten Eigenschaften einer hohen Medikament-Konzentration in den Oberflächenschichten und/oder die Umwandlung des physikalischen Zustandes des Medikaments in einen kristallinen Zustand mit einem niedrigeren Schmelzpunkt zu erzielen.
Die Behandlung mit einem Lösungsmittel in Gasform wird bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen 20 und 100ºC durchgeführt und die Behandlung mit einem Lösungsmittel in flüssiger Form wird bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen 5 und 90ºC durchgeführt.
Die Kontaktzeit mit dem gasförmigen Lösungsmittel liegt zwischen 0,5 und 48 h. Die Kontaktzeit mit dem flüssigen Lösungsmittel liegt zwischen 1 min und 96 h. Die Schlußtrocknung des Produkts wird vorzugsweise in einem Ofen unter Vakuum bei einer Temperatur zwischen 20 und 100ºC durchgeführt.
Beispiele für in Wasser quellbare, jedoch in Wasser unlösliche vernetzte Polymere, die für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren (einzeln oder in Form von Kombinationen von zwei oder mehr als zwei derselben) geeignet sind, sind:
- vernetztes Polyvinylpyrrolidon (abgekürzt als Crospovidon bezeichnet), wie im "National Formulary XV, Supplement 3, Seite 368, beschrieben;
- vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, wie im National Formulary XV, Supplement 3, Seite 367, beschrieben;
- vernetztes β-Cycloedextrin-Polymer, wie im WO-Patent 83/00 809 und von Fenyvest et al. in "Pharmacie" 39, 473, 1984, beschrieben;
- vernetztes Dextran.
Von besonderem Interesse ist die Tatsache, daß die vorliegende Erfindung eine neue Verwendung für das vernetzte β-Cyclodextrin-Polymer gezeigt hat, eine Substanz, die bis heute nur als Desintegrator für feste pharmazeutische Zusammensetzungen und nicht als Träger für Medikamente verwendet worden ist.
Erfindungsgemäß kann jedoch irgendein beliebiges Polymer verwendet werden, das die folgenden Eigenschaften hat:
- ein hydrophiles Polymer-Gitter, das eine hohe Quellbarkeit in Wasser erlaubt;
- eine Unlöslichkeit in Wasser, die von der Art des Polymergitters abhängt.
Die Medikamente (Arzneistoffe), die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind vorzugsweise solche mit einer begrenzten Wasserlöslichkeit, wie Griseofulvin, Indomethacin, Diacerein, Nicergolin, Megestrol, Progesteron, Nifedipin, Diltiazem, Piroxicam, Medroxyprogesteronacetat, Clonidin, Estradiol, Etoposid, Lorazepam und Temazepam.
Das nicht-wäßrige Lösungsmittel (oder Lösungsmittelgemisch), das für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignet ist, ist ein solches, das in der Lage ist, das Polymer zum Aufquellen zu bringen oder von dem Polymer absorbiert zu werden, dem das Medikament einverleibt worden ist. Beispiele für Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, höhere Alkohole, Aceton, chlorierte Lösungsmittel, Formamid, DMF, fluorierte Kohlenwasserstoffe. Die einzige Beschränkung bezüglich der Wahl des Lösungsmittels ist die im obengenannten Fall 2d), daß das Lösungsmittel ein sehr begrenztes Auflösungsvermögen haben muß, so daß während der Behandlung in dem Lösungsmittel die Menge an Medikament, die aufgelöst wird, begrenzt ist.
Eine der Haupteigenschaften des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkts besteht darin, daß die Teilchen eine Medikament-Konzentration in den Oberflächenschichten aufweisen, die höher ist als bei den Produkten, wie sie nach dem Stand der Technik erhalten werden, d.h. das Medikament ist vorzugsweise in den Oberflächenschichten der Teilchen anstatt im Innern derselben lokalisiert. Dies führt zu einer höheren Medikament-Freisetzungsrate, da die Diffusion der Medikament-Moleküle durch das innere Polymergitter viel weniger behindert wird.
Die hohe Oberflächenkonzentration des Medikaments in dem erfindungsgemäßen Produkt wird demonstriert durch eine photoelektronische spektroskopische Röntgenanalyse (XPS), die eine quantitative Elementaranalyse der äußeren schichten des Polymers bis zu 10 nm (100 Å) von der Oberfläche entfernt erlaubt. Eine Beschreibung des XPS-Verfanrens ist zu finden in P.F. Kane et al., "Characterization of Solid Surface", Plenum Press, N.Y. 1978, S. 307-336.
Diese Technik wurde mit Erfolg auf Teilchen von Crospovidon angewendet, denen ein Medikament einverleibt worden ist (F. Carli et al, "J. Pharm. Sci.", 963, 1985).
Eine hypothetische Interpretation der Tatsache, daß in den Oberflächenschichten mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine höhere Medikament-Konzentration erzielt wird, ist die, daß diese hauptsächlich durch die Öffnung des Polymergitters bestimmt wird als Folge der Lösungsmittel/Polymer-Wechselwirkung, wenn die Polymerteilchen mit dem eingearbeiteten Medikament mit dem Lösungsmittel behandelt werden und auch durch den Co-Wanderungseffekt als Folge der Lösungsmittel/Medikament-Wechselwirkung während der Schlußtrocknung der Teilchen.
Ein anderer möglicher Mechanismus, der bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Produkts ablaufen kann, ist der, daß der physikalische Zustand des Medikaments von dem stark metastabilen amorphen Zustand in einen stabilen kristallinen Zustand mit einem viel höheren Energieniveau als der ursprüngliche kristalline Zustand des reinen Medikaments umgewandelt werden kann, was sich darin äußert, daß der Schmelzpunkt viel niedriger ist als derjenige des reinen Medikaments.
Dieser energiereiche kristalline Zustand führt zu einer hohen Auflösungsrate wie im Falle des amorphen Zustandes, er hat jedoch eine viel höhere Lebensdauer als letzterer.
Der niedrigere Schmelzpunkt des Medikaments, das erfindungsgemäß dem Polymer einverleibt worden ist, kann auf die Bildung von sehr kleinen Kristallen im Nanometerbereich innerhalb des Polymergitters zurückzuführen sein. Eine theoretische Erklärung dieser Schmelzpunktsdepression, die auf der thermodynamischen Behandlung von 3-Phasen-Gleichgewichten in Systemen mit einer großen Oberfläche basiert, wurde vor kurzem von F. Carli et al. in "Proceedings of the 13th Controlled Release Bioactive Material Symp.", Norfolk, USA, 1986; in "Proceedings of Ind. Pharm. Techn. Conference", London, 1988, vorgeschlagen.
Die Herabsetzung des Schmelzpunktes kann durch Differentialabtastkalorimetrie (DSC) gemessen werden, die auch die Bestimmung des Prozentsatzes an restlicher Kristallinität durch Messung der Schmelzenergie in der Probe erlaubt.
Die erfindungsgemäßen Medikamente (Arzneistoffe) können zur Herstellung von Kapseln und Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, von Suspensionen und transdermalen Filmen verwendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiel 1

Erste Stufe

10 g Crospovidon (Kollidon C1, BASF) wurden durch langsame Zugabe von 20 ml einer 100 mg/ml-Lösung von Griseoflulvin in Dimethylformamid zum Aufquellen gebracht, wobei das Pulver kontinuierlich in einem Mörser gemischt wurde. Das auf diese Weise gequollene Pulver wurde dann 12 h lang in einen Ofen unter Vakuum bei einer Temperatur von 100ºC gestellt, bis es vollständig getrocknet war.

Zweite Stufe

2 g des in der ersten Stufe erhaltenen Produkts wurden durch ein Sieb (14 Maschen) desintegriert und dann in einen hermetisch versiegelten Behälter von Umgebungstemperatur gestellt, der mit Methylenchlorid-Dampf gesättigt war , aus einem mit diesem Lösungsmittel gefüllten Gefäß, das in den Behälter gestellt worden war. Nach 24 Stunden wurde das auf diese Weise behandelte Pulver 1 h lang bei 30ºC in einem Ofen unter Vakuum getrocknet, durch ein 14 Maschen-Sieb gesiebt und 10 min lang gemischt.
Um einen Vergleich zwischen dem Beispiel 1 und einem Verfahren, in dem Wasser als Lösungsmittel in der zweiten Stufe verwendet wurde, zu ermöglichen, wurden die Beispiele 2 und 3 durchgeführt.

Beispiel 2 (Vergleich)

Erste Stufe

10 g Crospovidon (Kollidon C1, BASF) wurden durch langsame Zugabe von 2 ml einer 100 mg/ml-Lösung von Griseofulvin in Dimethylformamid zum Aufquellen gebracht, wobei das Pulver in einem Mörser kontinuierlich gemischt wurde. Das auf diese Weise gequollene Pulver wurde dann 12 h lang bei einer Temperatur von 100ºC in einen Ofen unter Vakuum gestellt, bis es vollständig getrocknet war.

Zweite Stufe

2 g des in der ersten Stufe erhaltenen Pulvers, dem das Medikament einverleibt worden war, wurden in einen Trockner bei Umgebungstemperatur und unter einer inneren Feuchtigkeit von 90 bis 92ºC gestellt, die mittels einer wäßrigen Lösung von geeigneten Salzen erzielt worden war, die an der Basis des gleichen Trockners unterhalb des perforierten Bodens angeordnet war, auf dem das zu behandelnde Pulver stand. Nach 24 h wurde das auf diese Weise behandelte Pulver eine Stunde lang bei 80ºC in einem Ofen unter Vakuum getrocknet, durch ein 14 Maschen-Sieb gesiebt und 10 min lang gemischt.

Beispiel 3 (Vergleich)

Erste Stufe

10 g Crospovidon (Kollidon C1, BASF) wurden durch langsame Zugabe von 20 ml einer 100 mg/ml Lösung von Griseofulvin in Dimethylformamid zum Aufquellen gebracht, wobei das Pulver in einem Mörser kontinuierlich gemischt wurde. Das auf diese Weise gequollene Pulver wurde dann 12 h lang bei einer Temperatur von 100ºC in einen Vakuumofen gestellt, bis es vollständig getrocknet war.

Zweite Stufe

1 g des in der ersten Stufe erhaltenen Pulvers, dem das Medikament einverleibt worden war, wurde mit 1 ml demineralisiertem Wasser in einem Mörser benetzt, wobei das Pulver 1,5 h lang langsam gemischt wurde. Das gequollene Pulver wurde eine Stunde lang bei 80ºC in einem Vakuumofen getrocknet. Dann wurde es durch ein 14 Maschen-Sieb desintegriert und 10 min lang gemischt.

Beispiel 4

Erste Stufe

2,5 g Diacerein and 7,5 g Crospovidon wurden getrennt durch ein 14 Maschen-Sieb gesiebt und 10 min lang gemischt. Sie wurden dann gemeinsam zusammen mit der Mahleinrichtung in die Nahlkammer einer Hochenergie-Vibrationskugelmühle eingeführt und eine Stunde lang gemahlen. Dann wurden sie durch ein 14 Maschen-Sieb desintegriert.

Zweite Stufe

8 g des Crospovidon-Pulvers mit darin einverleibtem Diacerein, wie es in der Stufe 1 erhalten worden war, wurden in einen hermetisch versiegelten Behälter eingeführt, der mit Methylenchlorid-Dampf gesättigt war aus einem in dem Behälter angeordneten Gefäß, welches das Lösungsmittel enthielt. Nach 24-stündigem Einwirkenlassen des Dampfes bei Umgebungstemperatur wurde das Pulver in einem Ofen unter Vakuum bei Umgebungstemperatur 2 h lang getrocknet und dann durch ein 14 Maschen-Sieb des integriert und gemischt.

Beispiel 5

Erste Stufe

1 g Crospovidon (Kollidon C1, BASF) wurde durch langsame Zugabe von 1,7 ml einer 196 mg/ml Lösung von Megestrolacetat in Methylenchlorid zum Aufquellen gebracht, während das Pulver in einem Mörser kontinuierlich gemischt wurde. Das auf diese Weise gequollene Pulver wurde dann in einem Ofen unter Vakuum bei Umgebungstemperatur 2 h lang stehen gelassen, bis es vollständig trocken war.

zweite Stufe

Das in der ersten Stufe erhaltene Pulver wurde durch ein Maschen-Sieb (Nr. 14) desintegriert und in einen hermetisch versiegelten Behälter bei Umgebungstemperatur gestellt, der mit Methylenchloriddampf gesättigt war aus einem Gefäß, das in dem Behälter stand und das Lösungsmittel enthielt. Nach 24 h wurde das behandelte Pulver 1 h lang bei 30ºC in einem Ofen unter Vakuum getrocknet, durch ein 14 Maschen-Sieb gesiebt und 10 min lang gemischt.

Beispiel 6

Erste Stufe

0,95 g Crospovidon (Kollidon CL-M, BASF) wurden mittels 2 ml einer 95 mg/ml Lösung von Nifedipin in Methylenchlorid zum Aufquellen gebracht, während in einem Mörser kontinuierlich gemischt wurde. Das gequollene Pulver wurde dann in einem Ofen unter Vakuum bei 30ºC 3 h lang getrocknet, bis es vollständig trocken war.

Zweite Stufe

Das in der ersten Stufe erhaltene Pulver wurde durch ein 14 Maschen-Sieb gesiebt und gemischt und dann in einen hermetisch versiegelten Behälter bei 25ºC gestellt, der mit Methylenchlorid-Dampf bei einem Dampfdruck entsprechend der Lösungsmitteltemperatur von 25ºC gesättigt war. Nach 24 h wurde das behandelte Pulver 3 h lang bei 30ºC in einem Ofen unter Vakuum getrocknet, durch ein 14 Maschen- Sieb gesiebt und 10 min lang gemischt.

Beispiel 7

Erste Stufe

142 g Crospovidon (Kollidon CL-M, BASF) wurden mittels 300 ml einer 95 mg/ml Lösung von Nifedipine in Methylenchlorid zum Aufquellen gebracht; diese Lösung wurde dem Crospovidon-Pulver in der Mischkammer in einem Hochgeschwindigkeits-Granulator zugegeben. Das gequollene Pulver wurde dann in dem gleichen Mischer bei 30ºC und 400 mbar 2 h lang getrocknet.

Zweite Stufe

Das in der ersten Stufe erhaltene Pulver wurde weiter aufquellen gelassen in dem gleichen Mischer mit 250 ml Methylenchlorid bei 25ºC unter Mischen. Am Ende der Zugabe wurde die Masse 24 h lang in einer mit dem Lösungsmittel gesättigten Umgebung gemischt. Danach wurde die Masse bei 30ºC und 400 mbar 2 h lang in dem gleichen Mischer getrocknet.

Beispiel 8

Erste Stufe

2 g Crospovidon (Kollidon CL-M, BASF) wurden mittels 4 ml einer 20 mg/ml Lösung von Nicergolin in Methylenchlorid zum Aufquellen gebracht, während in einem Mörser kontinuierlich gemischt wurde. Das gequollene Pulver wurde dann in einem Ofen unter Vakuum bei 30ºC 3 h lang betrocknet, bis es vollständig trocken war.

Zweite Stufe

Das in der ersten Stufe erhaltene Pulver wurde durch ein 14 Maschen-Sieb gesiebt und gemischt und dann in einen hermetisch versiegelten Behälter bei 25ºC gestellt, der mit Methylenchloriddampf bei einem Dampfdruck entsprechend der Lösungsmitteltemperatur von 25ºC gesättigt war. Nach 24 h wurde das behandelte Pulver 3 h lang bei 30ºC in einem Ofen unter Vakuum getrocknet, durch ein 14 Maschen- Sieb gesiebt und 10 min lang gemischt.
Um einen Vergleich zwischen den obengenannten Beispielen, die unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt wurden, und den Verfahren des Standes der Technik zu ermöglichen. wurden die folgenden Beispiele 9 bis 11 unter Anwendung bekannter Verfahren durchgeführt.

Beispiel 9 (Vergleich)

10 g Crospovidon wurden mit 20 ml einer 100 mg/ml Lösung von Griseofulvin in Dimethylformamid zum Aufquellen gebracht, wobei die Lösung langsam dem Crospovidon-Pulver zugesetzt wurde, das in einem Mörser ständig gemischt wurde. Das gequollene Pulver wurde dann in einem Ofen unter Vakuum bei einer Temperatur von 100ºC 12 h lang getrocknet und dann durch ein 14 Maschen-Sieb desintegriert und 10 min lang gemischt.

Beispiel 10 (Vergleich)

2,5 g Diacerein und 7,5 g Crospovidon wurden durch ein 14 Maschen-Sieb gesiebt und dann 10 min lang gemischt. Die Mischung wurde zusammen mit der Mahlvorrichtung in die Mahlkammer einer Hochleistungs-Vibrationskugelmühle eingeführt und 1 h lang gemahlen. Das erhaltene Pulver wurde dann durch ein 14 Maschen-Sieb des integriert und 10 min lang gemischt.

Beispiel 11 (Vergleich)

1 g Crospovidon (Kollidon C1, BASF) wurde in einen Mörser eingeführt und durch langsame Zugabe von 1,7 ml einer 196 mg/ml Lösung von Megestrolacetat in Methylenchlorid zum Quellen gebracht, während kontinuierlich gemischt wurde. Das gequollene Pulver wurde dann in einem Ofen unter Vakuum bei Umgebungstemperatur 2 h lang getrocknet, bis es vollständig trocken war, und dann durch ein 14 Maschen- Sieb des integriert und 10 min lang gemischt.

Bestimmung der Auflösungsrate

Die Daten für die Auflösungsrate der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte (Beispiele 1, 4, 5, 6, 7 und 8) sind in den folgenden Tabellen 1 bis 4 angegeben.
Zum Vergleich sind in dieser Tabelle auch die Daten für die Auflösungsrate der nach bekannten Verfahren hergestellten Produkte (Beispiele 2, 3, 9, 10 und 11) angegeben.
Für alle untersuchten Medikamente wurde als Verfahren angewendet das U.S.P.XX Nr. 2-Verfahren, in dem eine SOTAX- Apparatur bei 37ºC und ein Beckman DU65-Spektrophotometer verwendet wurden.
Für die Griseofulvin enthaltenden Produkte wurden 900 ml einer pH 7,5-Pufferlösung verwendet, während mit 150 Upm gerührt wurde. Die Spektrophotometer-Ablesung der in geeigneter Weise verdünnten Proben wurde bei 294 nm vorgenommen.
Für die Diacerein enthaltenden Produkte wurden 900 ml einer pH 5,5-Pufferlösung verwendet, während mit 100 UpM gerührt wurde. Die Spektrophotometer-Ablesung wurde bei 255 nm vorgenommen.
Für die Nifedipin enthaltenden Produkte wurden 900 ml einer pH 7,5-Pufferlösung verwendet, während mit 150 UpM gerührt wurde. Die Spektrophotometer-Ablesung wurde bei 330 nm vorgenommen.
Für die Megestrolacetat enthaltenden Produkte wurden 900 ml einer pH 5,2-Pufferlösung verwendet, während mit 150 UpM gerührt wurde.
Zur Bestimmung der Konzentration wurden eine HPLC von SPECTRA PHYSICS Mod. SP4A290/SP8800 angewendet mit einer mobilen Phase aus Acetonitril/Wasser (Volumenverhältnis 50/50) und einer Strömungsgeschwindigkeit von 1 ml/min unter Verwendung einer NOVAPAK C&sub1;&sub8;-Säule und eines Mod. SP8490 UV-Detektors, Imoz 292 nm.
Wie aus den Daten der Tabellen 1 bis 4 ersichtlich, war bei allen verwendeten Medikamenten und verwendeten quellbaren Polymeren die Auflösungsrate deutlich höher bei den Produkten, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden waren, als bei den analogen Produkten, die nach bereits bekannten Verfahren hergestellt worden waren. Tabelle 1 Auflösungsrate von Produkten, bestehend aus Griseofulvin/Crospovidon (Gewichtsverhältnis 1:5) Griseofulvinkonzentration (ug/ml) Zeit Vergleich präparat (Beisp.9) erfindungsgemäßes Präparat (Beisp.1) Vergleichspräparat (Beisp. 2) Vergl. Präparat (Beisp.3) N.B. Die angegebenen Werte sind Mittelwerte von mindestens 3 Wiederholungen; maximales C.V. ≤ 8 % Tabelle 2 Auflösungsrate von Produkten, bestehend aus Diacerein/Crospovidon (Gewichtsverhältnis 1:3) Diacerein-Konzentration (ug/ml) Zeit Vergleichspräparat (Beispiel 10) erfindungsgem. Präparat (Beispiel 4) Tabelle 3 Auflösungsrate von Produkten, bestehend aus Megestrolacetat/Crospovidon (Gewichtsverhältnis 1:3) Megestrolacetat-Konzentration (ug/ml) Zeit Vergleichspräparat (Beispiel 11) erfindungsgem. Präparat (Beispiel 5) Tabelle 4 Auflösungsrate von Produkten, bestehend aus Nifedipin/Crospovidon (Gewichtsverhältnis 1 : 5) Nifedipin-Konzentration (ug/ml) Zeit erfindungsgem. Präparat Beispiel (6) erfindungsgem. Präparat (Beispiel 7)

Daten der Differentialabtastkalorimetrie

Eine weitere Eigenschaft der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte besteht darin, daß sie einen energiereichen kristallinen Zustand aufweisen, d.h. einen Schmelzpunkt haben, der niedriger ist als derjenige des Medikaments als solchem. Diese Schmelzpunkterniedrigung ist zurückzuführen auf die Bildung von sehr feinen Kristallen im Nanometer-Bereich (sogenannte Nanokristalle).
Die Tabelle 5 zeigt die thermoanalytischen Daten, bezogen auf die erfindungsgemäß hergestellten Produkte, wobei die Daten erhalten wurden unter Verwendung eines Differentialabtastkalorimeters TA3000 der Firma Mettler (Schweiz) mit einem Stickstoffstrom und einer Erhitzungsgeschwindigkeit von 10ºK min&supmin;¹. Zu Vergleichszwecken zeigt die Tabelle 5 auch die Daten in bezug auf Produkte, die nach einem konventionellen Verfahren hergestellt wurden, während die Tabelle 6 die thermoanalytischen Eigenschaften der kristallinen aktiven Wirkstoffe als solche zeigt.
Aus einem Vergleich der Daten für die erfindungsgemäß hergestellten Produkte mit denjenigen für die nach konventionellen Verfahren hergestellten Produkten und denjenigen der aktiven Wirkstoffe als solchen ist zu ersehen, daß in jedem Falle die Aktivierung durch Behandlung mit Lösungsmittel zu Polymerprodukten führt, die einverleibte Medikamentenkristalle enthalten, die einen Schmelzpunkt aufweisen, der deutlich niedriger ist als derjenige der Medikamente als solchen. Im Gegensatz dazu haben die nach einem konventionellen Herstellungsverfahren hergestellten Produkte den gleichen Schmelzpunkt wie die Medikamente als solche.
Diesbezüglich beträgt für die Griseofulvin/Crospovidon- Produkte die Schmelzpunkterniedrigung 13 bis 30ºC; für die Nifedipine/Crospovidon-Produkte liegt die Schmelzpunkterniedrigung in der Größenordnung von 20ºC; und für die Diacerein/Crospovidon-Produkte beträgt die Schmelzpunkterniedrigung 40 bis 50ºC.
Wie angegeben, zeigen diese Schmelzpunkterniedrigungen an, daß die Medikamente in einem kristallinen Zustand mit einer höheren Energie vorliegen als die Medikamente als solche mit einer daraus resultierenden Löslichkeitszunahme. Außerdem wurde bereits darauf hingewiesen, daß diese Schmelzpunkterniedrigungen zurückzuführen sind auf die extrem feinen Kristalldimensionen im Nanometerbereich. Infolgedessen weisen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aktivierten Produkte verbesserte Bioverfügbarkeitseigenschaften auf als die Medikamente als solche und als die nach einem konventionellen Verfahren hergestellten Produkte. Tabelle 5 Daten der Differentialabtastkalorimetrie für die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren und nach dem traditionellen Verfahren hergestellten Medikament/quellbaren unlöslichen Polymerprodukte thermische Eigenschaften Schmelzpunkt Schmelzwärme Griseofulvin/Crospovidon-Systeme (Gewichtsverhältnis 1/5) Beispiel nur 1 Peak Diacerein/Crospovidon-Systeme (Gewichtsverhältnis 1/3) Beispiel kein Peak zwei Peaks a nach dem traditionellen Verfahren hergestelltes Produkt b nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltes Produkt Tabelle 6 Daten der Differentialabtastkalorimetrie für die aktiven Wirkstoffe als solche aktiver Wirkstoff thermische Eingeschaften Schmelzpunkt Schmelzwärme Griseofulvin Diacerein nur 1 Peak

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Medikamenten (Arzneistoffen), die auf Polymersubstanzen als Träger aufgebracht sind, zur Erhöhung der Auflösungsrate, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:

1) Einarbeitung des Medikaments (Arzneistoffes) in die Teilchen eines vernetzten Polymers, das in Wasser quellbar, jedoch in Wasser unlöslich ist;

2) Inkontaktbringen des in der Stufe (1) erhaltenen Produkts mit einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Methanol, Ethanol, höheren Alkoholen, Aceton, chlorierten Lösungsmitteln, Formamid, DMF und fluorierten Kohlenwasserstoffen, in gasförmiger oder flüssiger Form, das in der Lage ist, das Polymer zum Aufquellen zu bringen;

3) Trocknen des in der Stufe (2) erhaltenen Produkts unter Vakuum.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontakt mit dem Lösungsmittel in einer Kammer erfolgt, in welche das Lösungsmittel in Form eines Dampfes (Gases) eingeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontakt mit dem Lösungsmittel in einer Kammer erfolgt, die mit innerhalb der Kammer selbst erzeugtem Lösungsmitteldampf gesättigt ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontakt mit dem Lösungsmittel in einem Wirbelbett erfolgt durch Besprühen der Teilchen mit dem flüssigen Lösungsmittel.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontakt mit dem Lösungsmittel in einem Wirbelbett erfolgt mittels eines Luftstroms, der mit dem Lösungsmitteldampf gesättigt ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontakt mit dem Lösungsmittel erfolgt durch Suspendieren des Produkts in dem Lösungsmittel in flüssiger Form.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontakt mit dem Lösungsmittel in gasförmiger Form für eine Zeitspanne zwischen 0,5 und 48 h durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontakt mit dem Lösungsmittel in flüssiger Form für eine Zeitspanne zwischen 1 min und 96 h durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontakt mit dem Lösungsmittel in gasförmiger Form bei einer Temperatur zwischen 20 und 100ºC erfolgt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kontakt mit dem Lösungsmittel in flüssiger Form bei einer Temperatur zwischen 5 und 90ºC erfolgt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trocknen bei einer Temperatur zwischen 20 und 100ºC duchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetztes β-Cyclodextrin- Polymer oder vernetztes Dextran ist.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament (der Arzneistoff) Griseofulvin, Indomethacin, Diacerein, Megestrol oder Nicergolin ist.

14. Schwerlösliche Medikamente (Arzneistoffe), die auf Polymersubstanzen als Träger aufgebracht sind in einer Form, die eine Erhöhung der Auflösungsrate ermöglicht, wie sie nach dem Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 13 erhältlich sind.

15. Verwendung der Medikamente (Arzneistoffe) nach Anspruch 14 zur Herstellung von Kapseln und Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, von Suspensionen und transdermalen Filmen.