DE68923157T2 - Arzneimittel auf Trägern mit erhöhter Lösungsgeschwindigkeit und Verfahren zu ihrer Herstellung. - Google Patents

Arzneimittel auf Trägern mit erhöhter Lösungsgeschwindigkeit und Verfahren zu ihrer Herstellung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel auf Trägern, die Charakteristika aufweisen, welche zu einer Erhöhung ihrer Lösungsgeschwindigkeit führen.
    • STAND DER TECHNIK
  • Auf dem Gebiet der Pharmazie war es eine Zeit lang verbreitete Praxis, schlecht lösliche Arzneimittel wegen der dabei resultierenden Vergrößerung der Oberfläche zu zermahlen oder zu Mikronen zu verarbeiten, um ihre biopharmazeutischen Eigenschaften zu verbessern.
  • Zusätzlich zu diesem allgemeinen Verfahren gab es in den letzten Jahren eine beginnende Entwicklung in der Technik des Hochenergie-Mahlens, das auf Mischungen, die das Arzneimittel und spezielle Trägermaterialien enthielten, angewendet wurde.
  • Diese Technik basiert auf zwei Grundelementen:
  • 1) der Verwendung von Mühlen (des Einzel- oder Multi-Kugel-Typs, des Mörser-Typs, usw.), bei der die Schlag- oder Reibenergie zwischen den mahlenden Mitteln und dem Pulver besonders hoch ist;
  • 2) der Verwendung von Trägermaterialien, welche die gewünschten physikochemischen Umwandlungen des Arzneimittels erleichtern.
  • Das primäre Ziel dieser Mahltechnik ist die völlige oder partielle Amorphisierung des ursprünglich im kristallinen Zustand vorliegenden Arzneimittels. Die Amorphisierung führt zu einer Solubilisierungskinetik, deren Profil Übersättigungskonzentrationen einschließt, die viel höher sind als jene, die mit dem Arzneimittel in seinem kristallinen Zustand erhältlich sind.
  • Ein weiteres Ziel dieser Mahltechnik ist die Verbesserung der Benetzbarkeits-Charakteristika und der Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels.
  • In den US-Patenten 3 966 899 und 4 036 990 wird Hochenergie-Mahlen für Gemische aus Arzneimitteln und β-1,4-Glucan verwendet, um die Lösungsgeschwindigkeit von schlecht löslichen Arzneimitteln zu erhöhen; die Produkt- Amorphisierung wird durch Röntgenstrahl-Diffraktometrie verfolgt.
  • In dem japanischen Patent 7986607 ist das beim Vermahlen verwendete Trägermaterial β-Cyclodextrin, das entweder allein oder zusammen mit anderen Arzneimittel-Trägersubstanzen wie z. B. Lactose, Calciumphosphat und Stärke, die bereits beim Mahlen vorliegen, verwendet wird.
  • β-Cyclodextrin wird auch in dem DE-Patent 3427788 verwendet, um Einschlußkomplexe von Benzimidazolderivaten durch Vermahlen mit einer Kugelmühle zu erhalten. Die Verwendung von mikrokristalliner Cellulose beim Hochenergie- Mahlen ist in Chem. Pharm. Bull., 78, 3340-6, 1977; Chem. Pharm. Bull., 78, 3419-25, 1978 und Chem. Pharm. Bull., 28, 652-6, 1980 beschrieben; Thermoanalyse und IR-Spektralphotometrie werden zur Untersuchung der Träger-Arzneimittel-Wechselwirkungen angewendet.
  • Im EP-Patent 129893 werden Silicagel oder andere Adsorptionsmaterialien beim Hochenergie-Vermahlen von Arzneimitteln wie z. B. Griseofulvin, Chloramphenicol und Theophyllin verwendet, um so entweder verbesserte Lösungsgeschwindigkeiten zu erhalten oder zur Amorphisierung.
  • Das US-Patent 4 639 370 beschreibt die Verwendung von Polymeren, welche in Wasser guellbar, aber unlöslich sind wie z. B. vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose und Dextran beim Vermahlen; die untersuchten Arzneimittel mit geringer Löslichkeit umfassen Medroxyprogesteronacetat, Griseofulvin und Indomethacin.
  • In allen vorstehend genannten Patenten, die das Hochenergie-Vermahlen von Arzneimittel-Träger-Gemischen betreffen, besteht das verwendete Verfahren im wesentlichen darin, daß die Komponenten vorher vermischt werden und dann unter trockenen Konditionen vermahlen werden, und zwar für einen Zeitraum, der erforderlich ist, um die gewünschten Charakteristika der Amorphisierung und/oder Auf lösungsgeschwindigkeit zu erhalten. In einigen Fällen kann die notwendige Vermahlzeit besonders lang sein, 24 Stunden erreichen und manchmal auch überschreiten.
  • Wir haben nun ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln auf Trägern gefunden, das auf einem Vermahlen der aktiven Substanz mit einem Trägermaterial beruht, und das gegenüber den Verfahren des Standes der Technik beträchtliche Vorteile hat.
  • Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Lösungsgeschwindigkeit für ein Arzneimittel bei gleichen Vermahlzeiten beträchtlich höher, was pharmkokinetische Vorteile bietet. Außerdem ist eine kürzere Vermahlzeit zum Erreichen derselben Lösungsgeschwindigkeit für das Arzneimittel ausreichend, was zu Vorteilen bei den Kosten und zu der Möglichkeit der Behandlung von Arzneimitteln mit geringer Stabilität, die sich bei langen Vermahlzeiten zersetzen könnten, führt.
  • Dieses Verfahren ist dadurch charakterisiert, daß:
  • a) die aktive Substanz und Trägermaterial in Form von Pulvern miteinander gemischt und möglicherweise entgast werden;
  • b) das Gemisch in einer Mühle gemahlen wird, bei der Mahlkammer mit dem Dampf von einem oder mehreren Lösungsmitteln, die geeignet sind, die aktive Substanz zu lösen oder an der Oberfläche des Trägermaterials adsorbiert zu werden, gesättigt ist;
  • c) das Produkt bei Beendigung des Vermahlens unter Vakuum getrocknet und zur Eliminierung irgendwelcher Aggregate gesiebt wird.
  • Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Produkte sind durch eine Verminderung der Restkristallinität der aktiven Substanz, was durch eine Verminderung der Schmelzwärme angezeigt wird, durch eine Reduktion in den Kristallabmessungen zu einem Nanometerbereich, was durch eine Verminderung des Schmelzpunktes angezeigt wird, eine Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit und eine Erhöhung der Solubilisationskinetik charakterisiert.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Charakteristika und Vorteile der Arzneimittel auf Trägern und des Herstellungsverfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung wird aus der folgenden detaillierten Beschreibung klarer.
  • Die aktive Substanz und das Trägermaterial, beide in Pulverform, werden in einem Feststoffmischer miteinander vermischt. Die aktive Substanz hat eine Teilchengrößenverteilung von 0,01 bis 1000 um und vorzugsweise von 0,01 und 100 um; das Trägermaterial hat eine Teilchengrößenverteilung von 0,01 bis 1000 um und vorzugsweise von 1 bis 100 um.
  • Das Gemisch kann unter Vakuum auf eine Temperatur erhitzt werden, die mit der Stabilität der Bestandteile verträglich ist, um so Fremdsubstanzen, die vorliegen können, zu desorbieren.
  • Dieses Erhitzen kann in derselben Kammer, in der das Vermahlen durchgeführt wird, erfolgen.
  • Das in dieser Weise erhaltene Gemisch wird zusammen mit den mahlenden Mitteln in die Mahlkammer eingeführt. Die Kammer ist durch ein Ventil mit einem Vorratsbehälter, der das verwendbare Lösungsmittel in gasförmigem Zustand enthält, verbunden.
  • Das Mahlen wird begonnen und gleichzeitig wird das Ventil geöffnet, so daß das Lösungsmittel als Gasphase in die Mahlkammer eintreten kann.
  • Alternativ kann die Mahlkammer mit dem in der Gasphase vorliegenden Lösungsmittel unter Druck gesetzt werden, indem das Verbindungsventil unmittelbar nach dem Einführen des Gemisches geöffnet wird, wobei das tatsächliche Mahlen erst nach einer Zeit, die zur Sättigung der Kammer ausreicht, begonnen wird.
  • Das Mahlen wird für eine Zeit von 0,10 bis 48 Stunden, und vorzugsweise von 0,15 bis 4 Stunden durchgeführt.
  • Das erhaltene Produkt hat eine Teilchengrößenverteilung, die zwischen 0,01 und 100 um liegt.
  • Bei Beendigung des Mahlvorgangs wird das Gemisch in einen Ofen, der unter Vakuum steht, oder in eine ähnliche Apparatur gebracht und bei einer Temperatur, die der Stabilität der Gemischsubstanzen verträglich ist, getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Produkt zur Eliminierung irgenwelcher Aggregate gesiebt. Die für das erfindungsgemäße Verfahren angewendete Mühle ist ein Mühlen-Typ, der auf einer hohen Schlagenergie zwischen den mahlenden Mitteln und dem Pulver basiert. Nicht-limitierende Beispiele für derartige Mühlen Rotationsmühlen, Kugelmühlen, Walzenmühlen, Mörser-Mühlen, Mühlen mit Planetenwalzwerk.
  • Zur Herstellung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind viele Arzneimittel geeignet, z. B. anti-inflammatorische Mittel, Analgetika, Beruhigungsmittel, Sedativa, orale Antitumormittel. Arzneimittel, die für die Herstellung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren besonders geeignet sind, sind Griseofulvin, Piroxicam, Diacerein, Diltiazem, Megestrolacetat, Nifedipin, Nicergolin, Ketoprofen, Naproxen, Diclofenac, Ibuprofen, Lorazepam, Oxazepam.
  • Die Lösungsmittel werden aus jenen, die von dem Trägermaterial adsorbiert werden können und aus denen, die geeignet sind als Lösungsmittel für die aktive Substanz zu fungieren, ausgewählt. Beispiele für Lösungsmittel, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Isopropanol und Gemische der genannten.
  • Trägermaterialien, die zum Vermahlen in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind:
  • - vernetzbare Polymere, die in Wasser quellbar sind, beispielsweise Crospovidon,, vernetztes polymeres Cyclodextrin, vernetzte Natrium-Carboxymethyl-Stärke, Dextran;
  • - wasserlösliche komplexbildende Agenzien wie z. B. Cyclodextrin und Derivate;
  • - anorganische Materialien mit großer Oberfläche und/oder großer Porosität wie z. B. Silicagel, Titandioxid, Aluminiumoxid;
  • - hydrophile lineare Polymere wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, Cellulose oder Derivate.
  • Das Gewichtsverhältnis Trägermaterial zu Arzneimittel liegt zwischen 100:1 und 1:10 und vorzugsweise zwischen 10:1 und 1:1.
  • Die Charakteristika der Produkte, die durch die Hochenergie-Vermahltechnik der vorliegenden Erfindung erhältlich sind, können nach verschiedenen Verfahren definiert werden, z. B.:
  • - Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit;
  • - Bestimmung der Solubilisationskinetik;
  • - Differentialscanningkalorimetrie zur Messung der Schmelzwärme, welche auf die Restkirstallinität des Arzneimittels gezogen ist;
  • - Differentialscanningkalorimetrie oder ein anderes thermoanalytisches Verfahren zur Beurteilung der Erniedrigung des Schmelzpunktes, die zur Verminderung der Abmessungen des Arzneimittelkristalls in den Nanometerbereich in Relation steht. Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber dem Stand der Technik wichtige Vorteile auf.
  • Zunächst ist eine kürzere Vermahlzeit ausreichend, um den erforderlichen Grad einer kristallinen Destrukturierung des Arzneimittels zu erreichen, was mit beträchtlichen Vorteilen bei den Energiekosten verbunden ist. Außerdem kann eine kürzere Vermahlzeit eine Bearbeitung von Arzneimitteln mit geringer Stabilität, die sich bei längeren Vermahlzeiten zersetzen würden, ermöglichen. Bei gleichen Vermahlzeiten weisen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte im Vergleich zu jenen, die nach dem Stand der Technik erhalten werden folgende Vorteile auf, die entweder gleichzeitig oder einzeln vorliegen:
  • - hoher Grand der Amorphisierung (geringere Restkristallinität des Arzneimittels);
  • - größere Verminderung in den Abmessungen der kristallinen Arzneimittel bis zum Nanometerbereich, was durch eine größere Erniedrigung des Arzneimittelschmelzpunktes erkennbar ist;
  • - im Fall von vernetzten Polymeren oder porösen anorganischen Trägermaterialien gibt es eine größere Arzneimittelkonzentration in den Oberflächenschichten des Trägermaterials;
  • - die Lösungsgeschwindigkeit und/oder die Solubilisationskinetik ist entscheidend höher.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel auf Trägern können bei der Herstellung verschiedener pharmazeutischer Formen eingesetzt werden, beispielsweise bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln (direkte oder gesteuerte Freisetzung), Suspensionen, transdermalen Filmen.
  • Zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln mit direkter Freisetzung können sie normalerweise mit auf dem pharmazeutischen Gebiet eingesetzten Arzneimittelträgerstoffen wie z. B. Lactose, Stärke, Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose vermischt werden. Zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln mit kontrollierter Freisetzung (Depot-Tabletten oder Depot-Kapseln) können diese Arzneimittel auf Trägern mit Polymeren wie z. B. Methylcellulose und Derivate, Polymethylmethacrylate, Ethylcellulose vermischt werden.
  • Die folgenden Beispiele für die Herstellung von Arzneimitteln auf Trägern gemäß der vorliegenden Erfindung dienen der weiteren Erläuterung. Am Ende der Beispiele wird eine Charakterisierung der erhaltenen Produkte angefügt.
    • BEISPIEL 1
  • 4 g Griseofulvin und 8 g Crospovidon (Kollidon-CL, BASF) werden durch ein 60-mesh-(250 um)-Sieb gesiebt und 10 Minuten lang miteinander vermischt. Das Gemisch wird zusammen mit den mahlenden Mitteln in die Mahlkammer einer Hochenergie-Kolloidmühle gegeben. Das Ventil, das die Mühle mit einem Behälter, der Methylenchlorid enthält, verbindet, wird geöffnet und die Mahlkammer wird sich mit Methylenchloriddampf sättigen gelassen. Das Vermahlen wird für 2 Stunden durchgeführt, wobei die Sättigungsbedingungen aufrecht erhalten werden.
  • Bei Beendigung des Vermahlens hat das resultierende Pulver eine Teilchengröße von 1 bis 100 um.
  • Es wird unter Vakuum bei 30ºC 3 Stunden lang getrocknet und dann durch ein 60-mesh-(250 um)-Sieb gesiebt.
    • BEISPIEL 2
  • 4 g Griseofulvin und 4 g Crospavidon werden durch ein 60-mesh-(250 um)- Sieb gesiebt und 10 Minuten lang miteinander vermischt. Das Gemisch wird zusammen mit den mahlenden Mitteln in die Mahlkammer einer Hochenergie-Kolloidmühle gegeben. Die Mahlkammer wird mit dem Dampf von Methylenchlorid, das in einen über ein Ventil mit der Mühle verbundenem Behälter enthalten ist, gesättigt. Dann wird das Vermahlen 2 Stunden lang durchgeführt, wobei die Sättigungsbedingungen aufrecht erhalten werden.
  • Bei Beendigung des Vermahlens hat das resultierende Pulver eine Teilchengröße von 1 bis 100 um.
  • Es wird 3 Stunden lang unter Vakuum bei 30ºC getrocknet und dann durch ein 60-mesh-(250 um)-Sieb gesiebt und gemischt.
    • BEISPIEL 3
  • 2,5 g Diacerin und 7,5 g Crospovidon werden durch ein 60-mesh-(250 um)- Sieb gesiebt und in die Mahlkammer einer Hochenergie-Kolloidmühle gegeben. Die Mühle wird für einige Sekunden in Betrieb gesetzt, um die Pulver mit den mahlenden Mitteln zu vermischen. Das Ventil, das die Mühle mit dem Methylenenthaltenden Behälter verbindet, wird geöffnet und die Mahlkammer wird sich mit dem Lösungsmitteldampf sättigen gelassen. Danach wird das Vermahlen 1 Stunde lang unter Sättigungsbedingungen durchgeführt. Das resultierende Pulver hat eine Teilchengröße von 1 bis 100 um. Es wird unter Vakuum bei 30ºC 3 Stunden lang getrocknet, durch ein 60-mesh-(250 um)-Sieb gesiebt und dann gemischt.
    • BEISPIEL 4
  • 5 g Megestrolacetat und 10 g Crospovidon werden durch ein 60-mesh- (250 um)-Sieb gesiebt, miteinander vermischt und zusammen mit den mahlenden Mitteln in die Mahlkammer einer Hochenergie-Kalloidmühle gegeben. Dann wird die Kammer mit Methylenchloriddampf gesättigt, indem das Ventil, das die Mühle mit dem Behälter der Methylenchlorid enthält, geöffnet wird; danach wird ein 4-stündiges Vermahlen durchgeführt. Bei Beendigung hat das resultierende Pulver eine Teilchengröße von 1 bis 100 um.
  • Es wird unter Vakuum 3 Stunden lang bei 30ºC getrocknet und durch ein 60- mesh-(250 um)-Sieb gesiebt und dann gemischt.
    • BEISPIEL 5
  • 3,5 g Megestrolacetat und 10,5 g Crospovidon in Form von Mikronen werden durch ein 60-mesh-(250 um)-Sieb gesiebt, miteinander vermischt und zusammen mit den mahlenden Mitteln in die Mahlkammer einer Hochenergie-Kolloidmühle gegeben. Das Pulver wird 2 Stunden lang unter Vakuum auf 80ºC erhitzt. Die Kammer wird mit Methylenchloriddampf gesättigt, der durch einen über ein Ventil mit der Mühle verbundenem Behälter erzeugt wird, danach erfolgt ein 2- stündiges Vermahlen. Bei Beendigung hat das resultierende Pulver eine Teilchengröße von 0,1 bis 50 um.
  • Es wird unter Vakuum bei 30ºC 3 Stunden lang getrocknet, durch ein 60- mesh-(250 um)-Sieb gesiebt und dann gemischt.
    • BEISPIEL 6
  • 4 g Piroxicam und 12 g Crospovidon in Form von Mikronen werden durch ein 60-mesh-(250 um)-Sieb gesiebt, miteinander vermischt und zusammen mit den mahlenden Mitteln in die Mahlkammer einer Hochenergie-Kolloidmühle gegeben. Die Kammer wird mit Methylenchloriddampf gesättigt, der in einem durch ein Ventil mit der Mühle verbundenen Behälter erzeugt wird, danach erfolgt ein 2- stündiges Vermahlen. Bei Beendigung hat das resultierende Pulver eine Teilchengröße von 0,1 bis 50 um.
  • Es wird 3 Stunden lang bei 30ºC unter Vakuum getrocknet, durch ein 60- mesh-(250 um)-Sieb gesiebt und dann gemischt.
    • BEISPIEL 7
  • 4 g Megestrolacetat und 12 g beta-Cyclodextrin (CHINOIN) werden getrennt durch ein 60-mesh-(250 um)-Sieb gesiebt, miteinander vermischt und in die Mahlkammer einer Hochenergie-Kolloidmühle gegeben. Die Kammer wird mit Methylenchloriddampf gesättigt, der in einem über ein Ventil mit der Mühle verbundenem Behälter erzeugt wird, und dann erfolgt ein etwa 2-stündiges Vermahlen. Bei Beendigung hat das resultierende Pulver eine Teilchengröße von 0,1 bis 100 um. Es wird 3 Stunden lang bei 30ºC unter Vakuum getrocknet, durch ein 60-mesh-(250 um)-Sieb gesiebt und dann gemischt.
    • BEISPIEL 8
  • 1 g Piroxicam und 9,16 g beta-Cyclodextrin werden getrennt durch ein 60- mesh-(250 um)-Sieb gesiebt, miteinander vermischt und zusammen mit den mahlenden Mitteln in die Mahlkammer einer Hochenergie-Kolloidmühle gegeben. Die Kammer wird mit Methylenchloriddampf gesättigt, der aus einem über ein Ventil mit der Mühle verbundenem Behälter stammt, dann wird für 1 Stunde lang vermahlen. Bei Beendigung hat das resultierende Pulver eine Teilchengröße von 0,1 bis 100 um. Es wird getrocknet, durch ein 60-mesh-(250 um)-Sieb gesiebt und dann vermischt.
    • BEISPIEL 9
  • 1 g Piroxicam und 3,05 g beta-Cyclodextrin werden getrennt durch ein 60- mesh-(250 um)-Sieb gesiebt, miteinander vermischt und zusammen mit den mahlenden Mitteln in die Mahlkammer einer Hochenergie-Kolloidmühle gegeben. Das Pulver wird für 1 Stunde unter Vakuum auf 80ºC erhitzt. Dann wird die Kammer mit Methylenchloriddampf gesättigt, der aus einem über ein Ventil mit der Mühle verbundenem Behälter stammt, und es wird 1 Stunde lang vermahlen. Bei Beendigung hat das resultierende Pulver eine Teilchengröße von 0,1 bis 100 um. Es wird getrocknet, durch ein 60-mesh-(250 um)-Sieb gesiebt und dann vermischt.
    • BEISPIEL 10
  • 3 g Diltiazem und 9 g polymeres beta-Cyclodextrin (vernetzt mit Epichlorhydrin, CHINOIN) werden durch ein 60-mesh-(250 um)-Sieb gesiebt, miteinander vermischt und in die Mahlkammer einer Hochenergie-Kolloidmühle gegeben. Die Kammer wird dann mit Wasserdampf gesättigt, der aus einem über ein Ventil mit der Mühle verbundenem Behälter stammt, danach wird 1 Stunde lang vermahlen. Das resultierende Pulver hat eine Teilchengröße, die zwischen 1 und 100 um liegt. Es wird 6 Stunden lang unter Vakuum bei 60ºC getrocknet, durch ein 60- mesh-(250 um)-Sieb gesiebt und dann gemischt.
    • BEISPIEL 11
  • 3 g Griseofulvin und 9 g polymeres beta-Cyclodextrin vernetzt mit Epichlorhydrin, CHINOIN) werden durch ein 60-mesh-(250 um)-Sieb gesiebt, miteinander vermischt und in die Mahlkammer einer Hochenergie-Kolloidmühle gegeben. Das Ganze wird 2 Stunden unter Vakuum auf 100ºC erhitzt, dann wird die Kammer mit Methylenchloriddampf gesättigt, welcher aus einem Behälter, der über ein Ventil mit der Mühle verbunden ist, stammt, danach wird für 2 Stunden vermahlen. Das resultierende Produkt hat eine Teilchengröße, die zwischen 1 bis 100 um liegt. Es wird getrocknet, durch ein 60-mesh-(250 um)- Sieb gesiebt und dann gemischt.
    • BEISPIEL 12
  • 4 g Piroxicam und 12 g Siliziumdioxid (Si-60, MERCK) werden durch ein 60- mesh-(250 um)-Sieb gesiebt, miteinander vermischt und zusammen mit den mahlenden Mitteln in die Mahlkammer einer Hochenergie-Kolloidmühle gegeben. Die Kammer wird für 24 Stunden mit Methylenchloriddampf, der aus einem über ein Ventil mit der Mühle verbundenen Behälter stammt, gesättigt und anschließend wird für 2 Stunden vermahlen. Das resultierende Produkt hat eine Teilchengröße, die zwischen 0,1 bis 50 um. Es wird getrocknet, durch ein 60-mesh- (250 um)-Sieb gesiebt und dann gemischt.
    • BEISPIEL 13
  • 3 g Nicergolin und 9 g Crospovidon werden durch ein 60-mesh-(250 um)-Sieb gesiebt und 10 Minuten vermischt. Das Gemisch wird zusammen mit den mahlenden Mitteln in die Mahlkammer einer Hochenergie-Kolloidmühle gegeben. Die Kammer wird mit Dampf aus Methylenchlorid, das in einem Behälter enthalten ist, der über ein Ventil mit der Mühle verbundenen ist. Danach das Vermahlen 3 Stunden lang durchgeführt, während die Sättigungsbedingungen aufrecht erhalten werden. Das resultierende Pulver hat eine Teilchengröße, die zwischen 1 bis 100 um. Es wird unter Vakuum bei 30ºC 3 Stunden getrocknet, durch ein 60- mesh-(250 um)-Sieb gesiebt und gemischt.
  • Die folgenden Beispiele für die Herstellung von Arzneimitteln auf Trägern gemäß des Standes der Technik werden angegeben, um einen verwendbaren Vergleich zwischen den vorhergehenden Beispielen zu ermöglichen. Die Charakterisierung der oben erhaltenen Produkte wird am Ende der Beispiele beschrieben.
    • BEISPIEL A
  • 4 g Griseofulvin und 8 g Crospovidon werden genau so wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, vermahlen, aber ohne daß die Mahlkammer mit Methylenchloriddampf gesättigt ist.
    • BEISPIEL B
  • 4 g Griseofulvin und 4 g Crospovidon werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, vermahlen, allerdings ohne daß die Mahlkammer mit Methylenchloriddampf gesättigt ist.
    • BEISPIEL C
  • 2,5 g Diacerein und 7,5 g Crospovidon werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, vermahlen, allerdings ohne daß die Mahlkammer mit Methylenchloriddampf gesättigt ist.
    • BEISPIEL D
  • 5 g Megestrolacetat und 10 g Crospovidon werden wie in Beispiel 4 beschrieben, vermahlen, allerdings ohne daß die Mahlkammer mit Methylenchloriddampf gesättigt ist.
    • BEISPIEL E
  • 3,5 g Megestrolacetat und 10,5 g Crospovidon werden wie in Beispiel 5 beschrieben, vermahlen, allerdings ohne Vorerhitzen des Pulvers auf 80ºC und ohne Sättigung der Mahlkammer mit Methylenchloriddampf.
    • BEISPIEL F
  • 4 g Piroxicarn und 12 g Crospovidon in Form von Mikronen werden wie in Beispiel 6 beschrieben vermahlen, allerdings ohne daß die Mahlkammer mit Methylenchloriddampf gesättigt ist.
    • BEISPIEL G
  • 4 g Megestrolacetat und 12 g beta-Cycodextrin werden genau wie in Beispiel 7 vermahlen, allerdings ohne daß die Mahlkammer mit Methylenchloriddampf gesättigt ist.
    • BEISPIEL H
  • 1 g Piroxicam und 9,16 g beta-Cyclodexrin werden, wie in Beispiel 8 beschrieben, vermahlen, allerdings ohne daß die Mahlkammer mit Methylenchloriddampf gesättigt ist.
    • BEISPIEL I
  • 1 g Piroxicarn und 3,5 g beta-Cyclodexrin werden, wie in Beispiel 9 beschrieben, vermahlen, allerdings ohne daß das Gemisch aus den beiden Pulvern auf 80ºC vorerhitzt wird und ohne daß die Mahlkammer mit Methylenchloriddampf gesättigt ist.
    • BEISPIEL L
  • 3 g Diltiazem und 9 g vernetztes polymeres beta-Cyclodextrin werden wie in Beispiel 10 vermahlen, allerdings ohne daß die Mahlkammer mit Wasserdampf gesättigt ist.
    • BEISPIEL M
  • 3 g Griseofulvin und 9 g polymeres beta-Cyclodextrin (vernetzt mit Epichlorhydrin, CHINOIN) werden wie in Beispiel 11 vermahlen, allerdings ohne daß die Mahlkammer mit Methylenchloriddampf gesättigt ist.
    • BEISPIEL N
  • 4 g Piroxicam und 12 g Siliziumdioxid SI-60 werden wie in Beispiel 12 vermahlen, allerdings ohne daß die Mahlkammer mit Methylenchloriddampf gesättigt ist.
    • CHARAKTERISIERUNGSTESTS
  • Weiter unten sind Ergebnisse von Charakterisierungstests angegeben, die mit Produkten, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wurden, im Vergleich mit ähnlichen Produkten, die nach dem Stand der Technik erhalten wurden, durchgeführt wurden. Die Charakterisierung erfolgte durch:
  • - Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit;
  • - Bestimmung der Solubilisationskinetik;
  • - Differentialscanningkalorimetrie.
    • BESTIMMUNG DER LÖSUNGSGESCHWINDIGKEIT
  • Die Daten der Lösungsgeschwindigkeit für die Arzneimittel auf Trägern, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden (Beispiele 1 bis 12) sind in den Tabelle 1 bis 9 im Vergleich mit den Daten für die Lösungsgeschwindigkeit der Arzneimitteln auf Trägern, die nach bekannten Verfahren hergestellt wurden (Beispiele A bis N) dargestellt.
  • Für alle untersuchten Arzneimittel wurde das Verfahren von USP XX Nr. 2 angewendet, bei dem ein SOTAX-Gerät bei 37ºC und ein Beckman-DU-65-Spektralphotometer benutzt wurden. In allen Fällen waren die verwendeten Probenmengen so, daß Mangelkonditionen (d. h. Konzentrationen von 20 % unter der Löslichkeit) aufrechterhalten wurden.
  • Für Produkte die Griseofulvin enthielten, wurden 900 ml einer Pufferlösung mit ph von 7,5, gerührt bei 150 Upm verwendet; Die spektralphotometrische Aufnahme von in geeigneter Weise gelösten Proben wurde bei 294 nm aufgenommen.
  • Für Produkte, die Diacerein enthielten, wurden 900 ml einer Pufferlösung, ph 5,5, gerührt bei 100 Upm, verwendet; die spektralphotometrische Aufnahme erfolgte bei 255 nm.
  • Für Produkte die Megestrolacetat enthielten, wurden 900 ml einer Phosphatpufferlösung, ph 5,2, gerührt bei 150 Upm, verwendet; die Konzentrationen wurden durch HPLC bestimmt, wobei ein SPECTRA PHYSICS Mod. SP 4290/SP 8800- Gerät, als mobile Phase Acetonitril/H&sub2;O 50/50, Vol/Vol mit einer Durchflußrate von 1 ml/min, als Säule NOVOPAK C&sub1;&sub8;, als Detektor VV Mod. SP 8490 bei 292 nm verwendet wurden.
  • Für Produkte, die Piroxicam enthielten, wurden 900 ml Pufferlösung, pH 5,0, gerührt bei 100 Upm, verwendet; die spektralphotometrische Aufnahme erfolgte bei 356 nm.
  • Wie aus den in den Tabellen 1 bis 9 angegebenen Daten ersichtlich ist, war bei allen verwendeten Arzneimitteln und Trägermaterialien die Auflösungsgeschwindigkeit für Produkte, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden waren, höher als für ähnliche Produkte, die nach bekannter Art hergestellt worden waren. TABELLE 1 Lösungsgeschwindigkeit von Produkten, die aus Griseofulvin/Crospovidon (1:2 Gewicht/Gewicht) bestehen Griseofulvin-Konzentration (ug/ml) Zeit Vergleichspräparation (BEISPIEL A) Erfindungsgemäße Präparationen (BEISPIEL 1)
  • Die angegebenen Werte sind aus mindestens drei Wiederholungen gemittelt; durchschnittliche Abweichung: 5 bis 7 %. TABELLE 2 Lösungsgeschwindigkeit für Produkte die aus Griseofulvin/Crospovidon (1:1 Gewicht/Gewicht) bestehen Griseofulvin-Konzentration (ug/ml) Zeit Vergleichspräparation (BEISPIEL B) Erfindungsgemäße Präparationen (BEISPIEL 2)
  • Die angegebenen Werte sind aus mindestens drei Wiederholungen gemittelt; maximale Abweichung: 5 bis 7 %. TABELLE 3 Lösungsgeschwindigkeit von Produkten, die aus Diacerein/Cropovidon (1:3 Gewicht/Gewicht) bestehen Diacerin-Konzentration (ug/ml) Zeit Vergleichspräparation (BEISPIEL C) Erfindungsgemäße Präparationen (BEISPIEL 3)
  • Die angegebenen Werte sind aus mindestens drei Wiederholungen gemittelt; durchschnittliche Abweichung: 6 %. TABELLE 4 Lösungsgeschwindigkeit für Produkte, die aus Megestrolacetat/Crospovidon (1:3 Gewicht/Gewicht) bestehen Megestrolacetat-Konzentration (ug/ml) Zeit Vergleichspräparation (BEISPIEL E) Erfindungsgemäße Präparationen (BEISPIEL 5)
  • Die angegebenen Werte sind aus mindestens drei Wiederholungen gemittelt; mittlere Abweichung: 6 %. TABELLE 5 Lösungsgeschwindigkeit für Produkte, die aus Piroxicam/Crospovidon (1:3 Gewicht/Gewicht) bestehen Piroxicam-Konzentration (ug/ml) Zeit Vergleichspräparation (BEISPIEL F) Erfindungsgemäße Präparationen (BEISPIEL 6)
  • Die angegebenen Werte sind aus mindestens drei Wiederholungen gemittelt; mittlere Abweichung: 6 %. TABELLE 6 Lösungsgeschwindigkeit für Produkte, die aus Megestrolacetat/β-Cyclodextrin (1:3 Gewicht/Gewicht) bestehen Megestrolacetat-Konzentration (ug/ml) Zeit Vergleichspräparation (BEISPIEL G) Erfindungsgemäße Präparationen (BEISPIEL 7)
  • Die angegebenen Werte sind aus mindestens drei Wiederholungen gemittelt; durchschnittliche Abweichung: 9 %. TABELLE 7 Lösungsgeschwindigkeit für Produkte, die aus Piroxicam/β-Cyclodextrin (1:3 Gewicht/Gewicht) bestehen Piroxicam-Konzentration (ug/ml) Zeit Vergleichspräparation (BEISPIEL I) Erfindungsgemäße Präparationen (BEISPIEL 9)
  • Die angegebenen Werte sind aus mindestens zwei bis drei Wiederholungen gemittelt; durchschnittliche Abweichung: 6 %. TABELLE 8 Lösungsgeschwindigkeit für Produkte, die aus Griseofulvin/vernetztem β-Cyclodextrin (1:3 Gewicht/Gewicht) bestehen Griseofulvin-Konzentration (ug/ml) Zeit Vergleichspräparation (BEISPIEL M) Erfindungsgemäße Präparationen (BEISPIEL 11)
  • Die angegebenen Werte sind aus mindestens drei Wiederholungen gemittelt; durchschnittliche Abweichung: 2 bis 3 %. TABELLE 9 Lösungsgeschwindigkeit für Produkte, die aus Piroxicam/Silicagel (1:3 Gewicht/Gewicht) bestehen Piroxicam-Konzentration (ug/ml) Zeit Vergleichspräparation (BEISPIEL N) Erfindungsgemäße Präparationen (BEISPIEL 12)
  • Die angegebenen Werte sind aus mindestens zwei Wiederholungen gemittelt; durchschnittliche Abweichung: 5 bis 7 %.
    • BESTIMMUNG DER SOLUBILISATIONSKINETIK
  • Die Solubilisationskinetik-Tests wurden unter Nicht-Mangelbedingungen durchgeführt (d. h., das Arzneimittel lag im Überschuß vor).
  • Für alle Untersuchten Produkte wurde das folgende Verfahren verwendet:
  • Das vermahlene Produkt wird in Kolben, die 40 bis 50 ml einer vorerhitzten Pufferlösung bei dem gewählten ph enthielten, gegeben; die Kolben wurden in einen CELLAI-Schrank, dessen Temperatur auf 37ºC gehalten wurde, gegeben und gerührt (100 bis 150 Upm). Zu vorherbestimmten Zeiten wird ein Aliquot der Lösung entnommen und filtriert; die Lösung wird dann unter Verwendung eines Beckman Du-65-Spektralphotometer analysiert.
  • Für Produkte, die Megestrolacetat enthalten, wurden 75 mg Produkt in 50 ml Pufferlösung, pH 5,5, verwendet, die spektralphotometrische Aufnahme wurde mit 4-cm-Zellen bei 296 nm aufgenommen. Das Rühren erfolgte bei 150 Upm.
  • Für Produkte, die Piroxicam enthielten, wurden 1,04 g Produkt in 40 ml Pufferlösung, pH 5,0, unter Rühren bei 100 Upm verwendet. Die spektralphotometrische Aufnahme erfolgte bei 356 nm.
  • Wie aus den in den Tabellen 10 und 11 angegebenen Daten ersichtlich ist, war die Solubilisationskinetik in allen Fällen für die Produkte, die nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden waren im Vergleich zu denen analoger Produkte, die nach der bekannten Art hergestellt worden waren, höher. TABELLE 10 Solubilisationskinetik von Produkten, die aus Megesterolacetat/Crospovidon (1:2 Gewicht/Gewicht) bestehen Megestrolacetat-Konzentration (ug/ml) Zeit Vergleichspräparation (BEISPIEL D) Erfindungsgemäße Präparationen (BEISPIEL 4) TABELLE 11 Solubilisationskinetik von Produkten, die aus Piroxicam/β-Cyclodextrin (1:9,16 Gewicht/Gewicht) bestehen Piroxicam-Konzentration (ug/ml) Zeit Vergleichspräparation (BEISPIEL H) Erfindungsgemäße Präparationen (BEISPIEL 8)
    • DIFFERENTIALSCANNINGKALORIMETER-DATEN
  • Ein weiteres Charakteristikum der Produkte, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt sind, besteht darin, daß sie einen kristallinen Zustand hoher Energie haben, der durch einen niedrigeren Schmelzpunkt als den des Arzneimittels an sich und eine niedriger Schmelzwärme charakterisiert ist.
  • Die Schmelzpunktdepression wird auf die Bildung von sehr feinen Kristallen im Nanometerbereich zurückgeführt, wobei diese als "Nanokristalle" bekannt sind (F.Carli et al., Proceedings of l3th Controlled Release Biocactive Materials Symposium, Norfolk, USA, 1986; Proceedings of Ind. Pharm. Techn. Conf., London 1988).
  • Tabelle 12 zeigt die thermoanalytischen Daten für Produkte, die in Übereinstimmung mit der Erfindung hergestellt wurden, wobei die Daten unter Verwendung eines TA 3000-Differentialscanningkalorimeters von Mettler (Switzerland) unter Durchfluß von Stickstoff und einer Aufheizgeschwindigkeit von 10ºK min&supmin;¹ erhalten wurden. Dieselbe Tabelle zeigt auch Daten für Produkte, die nach dem bekannten Mahlverfahren erhalten wurden, sowie Daten für die kristallinen aktiven Substanzen an sich. Wie zu sehen ist, haben Produkte, die in Übereinstimmung mit dieser Erfindung hergestellt wurden, in allen Fällen Schmelzpunktpeaks bei viel niedrigeren Temperaturen als Produkte, die nach bekannten Verfahren hergestellt wurden. TABELLE 12 Differentialscanningkalorimetrie-Daten für Produkte, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren und nach dem herkömmlichen Verfahren hergestellt wurden. THERM. CHARAKTERISTIKA SCHMELZPUNKT SCHMELZWARME Griseofulvin als solches: Griseofulvin/Crospovidon Beispiel Megestrolacetat als solches: Megastrolacetat/Crospovidon Megastrolacetat/β-Cyclodextrin nur 1 Peak 2 Peaks a Produkte, hergestellt nach herkömmlichem Verfahren b Produkte, hergestellt in Übereinstimmung mit dieser Erfindung

Claims (11)

1. Arzneimittel auf Trägern, die eine verminderte Schmelzwärme, einen erniedrigten Schmelzpunkt, eine erhöhte Lösungsgeschwindigkeit und eine erhöhte Solubilisationskinetik haben und nach einem Verfahren erhältlich sind, bei dem
a) eine aktive Substanz und ein Trägermaterial in Form von Pulvern miteinander gemischt und möglicherweise entgast werden;
b) das Gemisch in einer Mühle gemahlen wird, die eine hohe Schlagenergie zwischen den mahlenden Mitteln und dem Pulver erzeugt und bei der die Mahlkammer mit dem Dampf von einem oder mehreren Lösungsmitteln, die geeignet sind, die aktive Substanz zu lösen oder an der Oberfläche des Trägermaterials adsorbiert zu werden, gesättigt ist;
c) das Produkt bei Beendigung des Vermahlens unter Vakuum getrocknet und zur Eliminierung irgendwelcher Aggregate gesiebt wird.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz eine anti-inflammatorische Substanz, ein Analgetikum, ein Beruhigungsmittel, ein Sedativum oder ein orales Antitumor-Mittel ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz Griseofulvin, Piroxicam, Diacerein, Diltiazem, Megestrolacetat, Nifedipin, Nicergolin, Ketoprofen, Naproxen, Diclofenac, Ibuprofen, Lorazepam oder Oxazepam ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial Crospovidon, vernetztes polymeres Cyclodextrin, vernetzte Natrium-Carboxymethyl-Stärke, Dextran, ein Cyclodextrin, Silicagel mit hoher Porosität, Tritandioxid oder Aluminiumoxid, ein lineares, hydrophiles Polymer wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, Cellulose oder ein Cellulosederivat ist.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Trägermaterial zu aktiver Substanz zwischen 100:1 und 1:10 liegt.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Trägermaterial zu aktiver Substanz zwischen 10:1 und 1:1 liegt.
7. Verwendung von Arzneimitteln, die in den Ansprüchen 1 bis 6 beansprucht sind, in der Herstellung pharmazeutischer Formen wie z. B. Tabletten, Kapseln, Depot-Tabletten und Depot-Kapseln, Suspensionen und transdermalen Filmen.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln auf Trägern, die in den Ansprüchen 1 bis 6 beansprucht sind, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine aktive Substanz und ein Trägermaterial in Form von Pulvern miteinander gemischt und möglicherweise entgast werden;
b) das Gemisch in einer Mühle gemahlen wird, die eine hohe Schlagenergie zwischen den mahlenden Mitteln und dem Pulver erzeugt und bei der die Mahlkammer mit dem Dampf von einem oder mehreren Lösungsmitteln, die geeignet sind, die aktive Substanz zu lösen oder an der Oberfläche des Trägermaterials adsorbiert zu werden, gesättigt ist;
c) das Produkt bei Beendigung des Vermahlens unter Vakuum getrocknet und zur Eliminierung irgendwelcher Aggregate gesiebt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser, Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Isopropanol oder ein Gemisch der genannten ist.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Mühle eine Rotationsmühle, Schwingmühle, Kugelmühle, Walzenmühle, Mörsermühle oder eine Mühle mit Planetenwalzwerk ist.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Vermahlen über eine Zeit von zwischen 0,10 und 48 Stunden und vorzugsweise zwischen 0,25 und 4 Stunden durchgeführt wird.
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