RU2097027C1 - Лекарственные препараты на носителе - Google Patents

Лекарственные препараты на носителе Download PDF

Info

Publication number
RU2097027C1
RU2097027C1 SU925052176A SU5052176A RU2097027C1 RU 2097027 C1 RU2097027 C1 RU 2097027C1 SU 925052176 A SU925052176 A SU 925052176A SU 5052176 A SU5052176 A SU 5052176A RU 2097027 C1 RU2097027 C1 RU 2097027C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carrier
active substance
cyclodextrin
crospovidone
grinding
Prior art date
Application number
SU925052176A
Other languages
English (en)
Inventor
Лючия Ловречик Мария
Original Assignee
Векторфарма Интернэшнл С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Векторфарма Интернэшнл С.п.А. filed Critical Векторфарма Интернэшнл С.п.А.
Application granted granted Critical
Publication of RU2097027C1 publication Critical patent/RU2097027C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/797—Lipid particle
    • Y10S977/798—Lipid particle having internalized material
    • Y10S977/799—Containing biological material
    • Y10S977/801—Drug
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Использование: в фармацевтике, как препараты с повышенной скоростью растворения. Сущность изобретения: лекарственные препараты, полученные совместным помолом действующего вещества и носителя при их массовом соотношении 1 : 0,1 - 100, в атмосфере паров одного или более растворителей, способных растворять действующее вещество или адсорбироваться на поверхности носителя. Действующие вещества: гризеофульвин, пироксикам, диацерин, дилтиазем, ацетат мегестрола, нифедипин, ницерголин, кетопрофен, напроксен, диклофенак, ибупрофен, лоразепам и оксазепам. Носители: кросповидон, полимерный циклодекстрин сетчатой структуры, натрийкарбоксиметилкрахмал сетчатой структуры, декстран, циклодекстрин, производные циклодекстрина, силикагель, двуокись титана, окислы алюминия, поливинилпирролидон, целлюлоза, производные целлюлозы. Предпочтительное соотношение действующее вещество: носитель 1 : 1 - 10 (мас.). 22 з.п. ф-лы, 12 табл.

Description

Изобретение относится к лекарственным препаратам на носителе, которые обладают повышенной скоростью растворения.
В фармацевтике в течение некоторого промежутка времени было принято размалывать или сильно измельчать плохо растворимые лекарственные препараты для улучшения их биофармацевтических свойств благодаря увеличению поверхности препарата.
Дополнительно к этому основному способу за последние годы шагнула вперед техника помола с использованием высоких энергий, которая используется для смесей, содержащих лекарственный препарат и специальные материалы подложки.
Эта технология основывается на двух основных элементах:
1) на использовании мельниц (с одним шаром или множеством шаров, растворомешалки и т.д.), в которых импульс от энергии трения между размалывающим средством и порошком очень высок;
2) на использовании материалов подложки (носителя), которые обеспечивают требуемые физико-химические превращения лекарственного препарата.
Первой целью изобретения в этой технологии помола является полное или частичное превращение лекарственного препарата, первоначально находящего в кристаллическом состоянии, в аморфную форму. Это позволяет изменить кинетику растворения лекарственного препарата, профиль кинетической кривой которого включает значения концентраций при пересыщении, которые значительно выше, чем у лекарственных препаратов в кристаллической форме. Другой целью изобретения в этой технологии помола является улучшение смачиваемости и скорости растворения лекарственного препарата.
В патентах США NN 3966899 и 4036990 указано, что для повышения скорости растворения плохо растворимых лекарственных препаратов используется высокоэнергетический помол смесей лекарственных препаратов и бета-1,4-глюкана, затем следует перевод продукта в аморфную форму, что сопровождается дифрактометрией рентгеновскими лучами.
В патенте Японии N 7986607 в качестве материала подложки, используемого для одновременного помола, применяется бета-циклодекстрин, который используется либо один, либо совместно с другими средами для лекарств, такими как лактоза, фосфат кальция и крахмал, которые присутствуют в смеси при помоле.
Бета-циклодекстрин используется в патенте DE N 3427788 для получения комплексов производных бензимидазола путем размалывания в шаровой мельнице. Использование микрокристаллический целлюлозы раскрыто в Химико-фармакологическом бюллетене 78, 3340-6, 1977, Химико-фармакологическом бюллетене 78, 3419 25, 1978 и Химико-фармацевтическом бюллетене 28, 652-6, 1980, при изучении взаимодействия подложка/лекарственный препарат использовался термический анализ и спектрофотометрия.
В Европейском патенте 129893 раскрыто использование силикагеля и других адсорбентов при помоле с использованием высоких энергий для лекарственных препаратов, таких как гризеофульвин, хлорамфеникол и теофиллин, которые позволяют либо повысить скорость растворения, либо они используются для превращения в аморфную форму.
В патенте США N 4639370 раскрыто использование при совместном помоле полимеров, которые хорошо набухают, но нерастворимы в воде, таких как поливинилпирролидоны с поперечными связями, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и декстран с поперечными связями, изученные низкорастворимые лекарственные препараты включают медроксипрогестерон ацетат, гризеофульвин и индометацин.
Во всех указанных патентах, касающихся совместного помола лекарственного препарата с носителем с использованием высоких энергий, все приемы направлены на то, чтобы перемешать компоненты и затем размолоть их вместе при отсутствии влаги в течение времени, необходимого для достижения требуемой аморфности и/или скорости растворения. В некоторых случаях необходимое время помола может быть существенным и достигать 24 ч.
Был открыт способ получения лекарственных препаратов на носителе, основанный на совместном помоле действующего вещества с материалом подложки, который имеет значительные преимущества по отношению к известным способам.
У лекарственного препарата, полученного способом согласно изобретению при равных временах помола, скорость растворения значительно выше и фармокинетика лучше, чем у лекарственных препаратов, полученных известным способом. Кроме того, более короткое время помола достаточно для получения такой же скорости растворения лекарственного препарата, что позволяет снизить расходы, а также получать лекарственные препараты пониженной стабильности, которые могли бы разложиться при более длительном времени помола.
Указанный процесс отличается тем, что:
а) действующее вещество и материал подложки в виде порошка смешиваются и по возможности дегазируются;
б) смесь перемалывается в мельнице, в которой помольная камера насыщена паром одного или более растворителей, способных растворить действующее вещество или адсорбироваться на поверхности материала подложки;
в) по окончании помола продукт высушивается под вакуумом и просеивается для удаления комочков.
Продукт, полученный указанным способом, согласно изобретению характеризуется снижением кристалличности действующего вещества, показателем чего является снижение теплоты плавления, снижением размеров кристаллов до мельчайшего уровня, показателем чего является снижение точки плавления, а также возрастанием скорости растворения и улучшение кинетики растворения.
Характеристики и преимущества лекарственных препаратов на носителе, согласно изобретению, станут более понятны из нижеследующего подробного описания изобретения.
Действующее вещество и материал подложки, оба в виде порошка, смешиваются в твердофазном смесителе. Действующее вещество имеет распределение размеров частиц в пределах 0,01 1000 мкм, предпочтительно 0,01 100 мкм, а материал подложки имеет размер частиц в пределах 0,01 1000 мкм, предпочтительно 1 100 мкм.
Смесь нагревается под вакуумом до температуры, не нарушающей стабильности субстанций, для удаления любых ненужных субстанций, которые могут находиться в смеси.
Указанный нагрев может осуществляться в той же камере, в которой осуществлялся размол.
Полученная таким образом смесь направляется в камеру помола совместно с размалывающим средством. Камера посредством клапана связана с емкостью, содержащей соответствующий растворитель в газовой форме.
Клапан открывается одновременно с началом помола с тем, чтобы впустить в камеру растворитель в газовой фазе.
Альтернативно, впуск растворителя в газовой фазе может осуществляться путем открытия клапана непосредственно сразу после заполнения камеры смесью, а непосредственно помол начинается только после некоторого промежутка времени, достаточного для насыщения камеры.
Помол проводится в течение 0,10 48 ч, предпочтительно 0,25-4 ч,
Полученный продукт имеет размер частиц 0,01 100 мкм.
По окончании помола смесь перемещается в печь под вакуумом или другой аналогичный аппарат и высушивается при температуре, достаточной для сохранения стабильности субстанции смеси.
После высушивания продукт просеивается для удаления комочков. Мельница, используемая в способе, согласно изобретению создает высокий импульс энергии между размалывающим средством и порошком. Примерами, не ограничивающими типов применяемых мельниц, могут служить: ротационная мельница, вибромельница с большой частотой вибрации, шаровая мельница, вальцовая мельница, растворомешалка, планетарная мельница и т.д.
Многие лекарственные препараты можно получать заявленным способом, такие как противовоспалительные препараты, анальгетики, транквилизаторы, седативные препараты, оральные противоопухолевые препараты и т.д. Лекарственные препараты, которые можно получать способом согласно изобретению, следующие: гризеофульвин, пироксикам, диацереин, дилтиазем, мегестрол ацетат, нифедипин, ницерголин и т.п. кетопрофен, напроксен, диклофенак, изопрофен, лоразепам, оксазепам и т.д.
В качестве растворителей выбраны такие, которые могут адсорбироваться на материале подложки, и такие, которые могут выступать в роли растворителей для действующего вещества.
Например, в качестве растворителей, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются вода, метиленхлорид, хлороформ, метанол, этанол, изопропанол и их смеси.
В качестве материала подложки, пригодного для совместного размола в настоящем изобретении, могут быть использованы:
полимеры с перекрестными связями, набухающие в воде, такие как кросповидон, полимерный циклодекстрин с перекрестными связями, натрийкарбоксиметил крахмал, декстран и т.д. с перекрестными связями;
водорастворимые комплексные агенты, такие как циклодекстрин и его производные,
неорганические материалы с развитой поверхностью и/или высокой пористостью, такие как силикагель, двуокись титана, окислы алюминия и т.д.
гидрофильные линейные полимеры, такие как поливинилпирролидон, целлюлоза или ее производные и т.д.
Массовое соотношение материала подложки к лекарственному препарату находится в пределах 100:1 и 1:10 предпочтительно между 10:1 и 1:1.
Характеристики продуктов, получаемых при использовании высокоэнергетических размалывающих технологий, могут быть определены различными способами, такими как:
определение скорости растворения;
определение кинетики растворения;
метод дифференциальной сканирующей калориметрии для измерения теплоты плавления, которая связана с остаточной кристалличностью лекарственного препарата;
метод дифференциальной сканирующей калориметрии иди другой термоаналитический способ для оценки величины снижения точки расплава, которая связана со снижением размеров кристаллов лекарственного препарата до минимального значения.
Заявленный способ имеет ряд преимуществ по сравнению со способами, известными из предшествующего уровня техники.
Во-первых, более короткое время вполне достаточно для достижения требуемой степени измельчения кристаллов лекарственного препарата, что в последствии приводит к значительному снижению затрат энергии. Кроме того, более короткое время помола позволяет размалывать менее стабильные лекарственные препараты, которые могут разрушиться при более длительном времени размола.
При равном времени размола продукты, подученные заявленным способом, при сравнении с полученными известными способами, имеют следующие преимущества, полученные в совокупности или в отдельности:
более высокую степень аморфизации (меньшую остаточную кристалличность лекарственного препарата);
большее снижение размеров кристаллических остатков лекарственного препарата, до минимального уровня, как показано, путем большего уменьшения точки плавления лекарственного препарата;
в случае использования в качестве материала подложки неорганических полимерных материалов с перекрестными связями или пористых достигается большая концентрация лекарственного препарата на поверхностном слое материала подложки;
степень растворения и/или кинетика растворения значительно выше.
Лекарственные препараты на носителе согласно изобретению могут быть использованы для приготовления различных фармацевтических форм, таких как таблетки и капсулы (для непосредственного (немедленного) приема и приема по схеме), суспензии, чрескожные пленки и т.д.
Для приготовления таблеток, которые будут использованы немедленно, или капсул лекарственные препараты смешиваются с наполнителями, которые обычно используются в фармацевтической промышленности, такими как лактоза, крахмал, кальцийфосфат, микрокристаллическая целлюлоза и т.д.
Для приготовления таблеток или капсул, которые будут применяться по схеме, указанные лекарственные препараты смешиваются с полимерами, такими как метилцеллюлоза и ее производные, полиметилметакрилаты, этилцеллюлоза и т.д.
Ниже приводятся примеры получения лекарственных препаратов на носителе согласно изобретению для его иллюстрации. Характеристика полученных продуктов дана в конце примеров.
Пример 1. 4г гризеофульвина и 8 г кросповидона (Коллидон-СЛ, БАСФ) просеивались через сито 60 (отверстий на один линейный дюйм) и смешивались в течение 10 мин. Смесь помещалась в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы вместе со средством для помола. Клапан, соединяющий мельницу с емкостью с метиленхлоридом, открывался и помольная камера начинала заполняться метиленхлоридом в парообразном состоянии. Затем проводился совместный помол в течение 2 ч, в течение этого времени поддерживались условия насыщения камеры паром.
По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах от 1 до 100 мкм. Затем порошок высушивался при температуре 30oC под вакуумом в течение 3 ч и просеивался через сито 60.
Пример 2. 4 г гризеофульвина и 4 г кросповидона просеивались через мельницу с числом отверстий 60 и перемешивались в течение 10 мин. Затем смесь помещалась в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством для помола. Помольная камера насыщалась паром из емкости с метиленхлоридом, которая соединена с мельницей посредством клапана. Затем проводился помол в течение 2 ч, в течение этого времени поддерживались условия насыщения камеры паром.
По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах от 1 до 100 мкм. Затем порошок высушивался при температуре 30oC под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и перемешивался.
Пример 3. 2,5 г диацереина и 7,5 г кросповидона просеивались через сито 60 и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы. Мельница работала в течение нескольких секунд для смешивания порошков совместно со средством для помола. Клапан, соединяющий мельницу с емкостью, содержащей метиленхлорид, открывался и помольная камера заполнялась паром растворителя и насыщалась этим паром. Затем проводился помол в течение 1 ч в условиях насыщения. Полученный порошок имел размер частиц в пределах 1-100 мкм. Он высушивался при температуре 30oC под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и затем перемешивался.
Пример 4. 5 г мегестрола и 10 г кросповидона просеивались через сито 60, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы вместе со средством для помола. Затем камера насыщалась паром метиленхлорида путем открывания клапана, соединяющего мельницу с емкостью, содержащей метиленхлорид, после чего осуществлялся помол в течение 4 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 1-100 мкм. Он высушивался при 30oC под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и затем перемешивался.
Пример 5. 3,5 г мегестрола ацетата и 10,5 г мелкоизмельченного кросповидона просеивались через сито 60, перемешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы вместе со средством для помола. Порошок нагревался до 80oC в течение 2 ч под вакуумом. Камера насыщалась метиленхлоридом, поступающим из емкости, связанной с мельницей через клапан, а затем производился помол в течение 2 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 0,1 50 мкм, Он высушивался при 30oC под вакуумам в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и затем перемешивался.
Пример 6. 4 г микросикама и 12 г мелкоизмельченного кросповидона просеивались через сито 60, смешивалась и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством для помола. Камера насыщалась метиленхлоридом в виде пара, поступающего из емкости, связанной с мельницей через клапан, а затем проводился помол в течение 2 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 0,1 50 мкм. Он затем высушивался при температуре 30oC в течение 3 ч под вакуумом, просеивался через сито 60 и перемешивался.
Пример 7. 4 г мегестрола и 12 г бета-циклодекстрина (ХИНОИН) просеивались по отдельности через сито 60, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы. Камера насыщалась паром метиленхлорида, поступающего из емкости с метиленхлоридом, связанной с мельницей через клапан, затем осуществлялся помол в течение 2 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 0,1 100 мкм. Он высушивался при 30oC в течение 3 ч под вакуумом, просеивался через сито 60 и перемешивался.
Пример 8. 1 г пироксикама и 9,16 г бета-циклодекстрина просеивались по отдельности через сито 60, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством для помола. Камера насыщалась метиленхлоридом в парообразном состоянии, поступающим из емкости, соединенной с мельницей через клапан, а затем осуществлялся помол в течение 1 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 0,1 -100 мкм. Он высушивался, просеивался через сито 60 и затем перемешивался.
Пример 9. 1 г пироксикама и 3,05 г бета-циклодекстрина просеивались по отдельности через сито 60, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством для помола. Порошок нагревался до 80oC в течение 1 ч под вакуумом. Затем камера насыщалась метиленхлоридом в паровом состоянии, поступающим из емкости, соединенной с камерой через клапан, смесь перемалывалась в течение 1 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 0,1- 100 мкм. Он затем высушивался, просеивался через сито 60 и перемешивался.
Пример 10. 3 г дилтиазема и 9 г полимерного бета-циклодекстрина (связанный поперечными связями с эпихлоргидрином, ХИНОИНОМ) просеивались через сито 60, смешивались и помещалась в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы, Затем камера насыщалась паром, поступающим из емкости, соединенной с мельницей через клапан, проводился помол в течение 1 ч. Полученный порошок имел размер частиц в пределах 1-100 мкм. Он затем высушивался при 60oC в течение 6 ч под вакуумом, просеивался через сито 60 и затем перемешивался.
Пример 11. 3 г гризеофульвина и 9 г бета-циклодекстрина (связанный поперечными связями с эпихлоргидрином, ХИНОИНОМ) просеивались через сито 60, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы. Смесь нагревалась до 100oC в течение 2 ч под вакуумом, затем камера насыщалась паром метиленхлорида, поступающего из емкости, соединенной с мельницей через клапан, и перемалывалась в течение 2 ч. Полученный продукт имел размер частиц в пределах 1 100 мкм. Он высушивался, просеивался через сито 60 и перемешивался.
Пример 12. 4 г пироксикама и 12 г двуокиси кремния (Si-60, МЕРК) просеивались через сито 60, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством для перемалывания. Камера насыщалась в течение 24 ч паром метиленхлорида, поступающего из емкости, соединенной с мельницей через клапан, а затем размалывалась в течение 2 ч. Полученный продукт имел размер частиц в пределах 0,1-50 мкм. Он затем высушивался, просеивался через сито 60 и перемешивался.
Пример 14. 3 г ницерголина и 9 г кросповидона просеивались через сито 60 и перемешивались в течение 10 мин. Смесь помещалась в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством для перемалывания. Помольная камера насыщалась паром метиленхлорида, содержащегося в емкости, соединенной с мельницей через клапан. Затем проводилось размалывание в течение 3 ч, при поддержании насыщения камеры паром. Полученный порошок имел размер частиц в пределах от 1 до 100 мкм. Он затем высушивался при 30oC под вакуумом в течение 3 ч, просеивался через сито 60 и перемешивался.
Далее следуют примеры поручения лекарственных препаратов на носителе, известных из предшествующего уровня техники для полноты сравнения с предшествующими примерами. Характеристики полученных продуктов приведены в конце примеров.
Пример A. 4 г гризеофульвина и 8 г кросповидона размалывались совместно аналогично тому, как описано в примере 1, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример B. 4 г гризеофульвина и 4 г кросповидона размалывались совместно, как описано в примере 2, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример C. 2,5 г диацерина и 7,5 г кросповидона размалывались совместно, как указано в примере 3, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример D. 5 г мегестрол ацетата и 10 г кросповидона размалывались совместно, как указано в примере 4, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример E. 3,5 г мегестрол ацетата и 010,5 г кросповидона размалывались совместно, как указано в примере 5, но без предварительного нагрева порошка до 80oC и без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример F. 4 г пироксикама и 12 г мелкоразмельченного кросповидона размалывались совместно, как указано в примере 6, но без насыщения помольной камеры метиленхлоридом.
Пример G. 4 г мегестрола ацетата и 12 г бета-циклодекстрина размалывались совместно в точности так, как указано в примере 7, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример H. 1 г пироксикама и 9,16 г бета-циклодекстрина размалывались совместно так, как указано в примере 8, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример I. 1 г пироксикама и 3,05 г бета-циклодекстрина размалывались совместно, как указано в примере 9, но без предварительного нагрева смеси двух порошков до 80oC и без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример L. 3 г дилтиазема и 9 г полимерного бета-циклодекстрина с перекрестными связями размалывались совместно так, как указано в примере 10, но без насыщения помольной камеры водяным паром.
Пример M. 3 г гризеофульвина и 9 г полимерного бета-циклодекстрина (связанного перекрестными связями с эпихлоргидрином, ХИНОИНОМ) размалываются совместно как указано в примере 11, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример N. 4 г пироксикама и 12 г двуокиси кремния (Si-60) размалывались совместно, как указано в примере 12, но без насыщения помольной камеры паром метиленхлорида.
Испытания свойств.
Результаты, представленные ниже, были получены в результате проведения испытаний продуктов, полученных согласно изобретению, при сравнении с аналогичными продуктами, но полученными известными способами.
Осуществлялось:
определение скорости растворения;
определение кинетики растворения;
дифференциальная сканирующая калориметрия.
Определение скорости растворения.
Данные по скорости растворения лекарственных препаратов на носителе, полученных по способу настоящего изобретения (примеры 1-12), приведены в табл. 1-8 в сравнении со скоростью растворения лекарственных препаратов на носителе, полученных известными способами (примеры A N).
Для всех изученных препаратов был использован способ USP XX N 2, с использованием устройства OTAX при 37oC и спектрофотометра Бекмана DU 65. Во всех примерах использовались такие количества материала образца, чтобы обеспечить условия погружения (т.е. концентрации на 20% меньше, чем растворимость).
Для продуктов, содержащих гризеофульвин, использовалось 900 мл буферного раствора pH 7,5, перемешанного при 150 об/мин, показания были сняты для приемлемо разбавленных образцов при 294 нм.
Для продуктов, содержащих диацереин, использовалось 900 мл буферного раствора, с pH 5,5, перемешанного при 100 об/мин, показания были сняты при 255 нм.
Для продуктов, содержащих мегестрол ацетат, использовалось 900 мл фосфатного буферного раствора с pH 5,2, перемешанного при 150 об/мин, концентрации были определены с использованием устройства СПЕКТРА ФИЗИКС, модель SP 4290/P 8800, движение фазы ацетонитрила / H2O 50/50 V/V со скоростью 1 мл/мин, колонна НОВАПАК C18, детектор VV, модель SP 8490 при 282 нм.
Для продуктов, содержащих пироксикам, использовалось 900 мл буферного раствора pH 5,0, перемешанного при 100 об/мин, спектрофотометрическое считывание показаний осуществлялось при 356 нм.
Как можно видеть из данных, представленных в табл.1-8 для всех лекарственных препаратов и всех использованных материалов подложки скорость растворения для продуктов, полученных способом согласно изобретению, была выше, чем для продуктов, полученных известными способами.
Определение кинетики растворения.
Опыты по определению кинетики растворения проводились в условиях непогружения (т. е. лекарственный препарат был в избытке относительно его растворимости).
Для всех изученных продуктов использовался следующий способ: продукт размола помещался в колбы с 40-50 мл предварительно нагретого буферного раствора с выбранным pH, колбы помещались в термошкаф КЕЛЛАЙ с температурой 37oC и перемешивались (100 150 об/мин). Через определенное время кратное количество раствора удалялось и отфильтровывалось, затем раствор анализировался на спектрометре Бекмана DU 65.
Для продуктов, содержащих мегестрол ацетат, 75 мг продукта использовалось в 50 мл буферного раствора с pH 5,5, спектрофотометрическое считывание проводилось при 296 нм с 4 см ячеек. Перемешивание проводилось с 150 об/мин.
Для продуктов, содержащих пироксам 1,04 г продукта использовалось в 40 мл буферного раствора, с pH 5,0 перемешивание проводилось при 100 об/мин. Спектрофотометрическое считывание осуществлялось при 356 нм.
Из данных, приведенных в табл. 9 и 10, во всех случаях наблюдается более высокая кинетика растворения для продуктов, полученных способом согласно заявленному изобретению по сравнению с продуктами, полученными известными способами.
Данные дифференциального сканирующего калориметра
Еще одной характеристикой продуктов, полученных способом данного изобретения, является то, что они имеют высокую энергию кристаллического состояния, характеризующегося более низкой точкой плавления, чем лекарственный препарат с более низкой теплотой плавления.
Снижение точки плавления связано с образованием очень хороших кристаллов карликовых размеров, известных под названием "карликовые кристаллы" (см. Карли Ф. и др. Материалы 13 контрольного симпозиума биоактивных материалов, Норфолк, США, 1986 г. Материалы Индийской фармацевтической конференции, Лондон 1988 г.).
В табл. 11 приведены термоаналитические данные, относящиеся к продуктам, полученным согласно изобретению, с использованием дифференциального сканирующего калориметра фирмы Меттлер (Швейцария) ТА 3000, с потоком азота и скоростью нагрева 10oK мин-1. В этой же таблице показаны данные по продуктам, полученным известными способами, а также данные по кристаллической активности препаратов. Как видно из таблицы во всех случаях продукты, полученные согласно изобретению, имеют пики расплава при более низких температурах, чем продукты, полученные известными способами.

Claims (23)

1. Лекарственные препараты на носителе, получаемые совместным помолом действующего вещества и носителя при их массовом соотношении соответственно 1 0,1 100, отличающиеся тем, что помол осуществляют в атмосфере паров одного или более растворителей, способных растворять действующее вещество или адсорбироваться на поверхности носителя.
2. Препараты по п.1, отличающиеся тем, что в качестве действующего вещества они содержат вещества из группы, включающей гризеофульвин, пироксикам, диацерин, дилтиазем, ацетат мегестрола, нифедипин, ницерголин, кетопрофен, напроксен, диклофенак, ибупрофен, лоразепам и оксазепам, а в качестве носителя вещество из группы, включающей кросповидон, полимерный циклодекстрин сетчатой структуры, натрийкарбоксиметилкрахмал сетчатой структуры, декстран, циклодекстрин, производные циклодекстрина, селикагель, двуокись титана, окислы алюминия, поливинилпирролидон, целлюлозу, производные целлюлозы.
3. Препараты по п. 1, отличающиеся тем, что массовое соотношение действующее вещество носитель составляет 1 1 10.
4. Препараты по п.1, отличающиеся тем, что в качестве действующего вещества они содержат гризеофульвин, а в качестве носителя кросповидон.
5. Препараты по п.4, отличающиеся тем, что массовое соотношение гризеофульвин кросповидон составляет 1 1 2.
6. Препараты по п.1, отличающиеся тем, что в качестве действующего вещества они содержат диацерин, а в качестве носителя кросповидон.
7. Препараты по п.6, отличающиеся тем, что массовое соотношение диацерин кросповидон составляет 1 3.
8. Препараты по п.1, отличающиеся тем, что в качестве действующего вещества они содержат мегестрол ацетат, а в качестве носителя кросповидон.
9. Препараты по п. 8, отличающиеся тем, что массовое соотношение мегестрол ацетат кросповидон равно 1 2 или 1 3.
10. Препараты по п.1, отличающиеся тем, что в качестве действующего вещества они содержат пироксикам, а в качестве носителя кросповидон.
11. Препараты по п.10, отличающиеся тем, что массовое соотношение пироксикам кросповидон равно 1 3.
12. Препараты по п.1, отличающиеся тем, что в качестве действующего вещества они содержат мегестрол ацетат, а в качестве носителя - β-циклодекстрин.
13. Препараты по п.12, отличающиеся тем, что массовое соотношение мегестрол ацетат β-циклодекстрин равно 1 3.
14. Препараты по п.1, отличающиеся тем, что в качестве действующего вещества они содержат пироксикам, а в качестве носителя β-циклодекстрин.
15. Препараты по п.14, отличающиеся тем, что массовое соотношение пироксикам β-циклодекстрин равно 1 3,05 или 1 9,16.
16. Препараты по п.1, отличающиеся тем, что в качестве действующего вещества они содержат дилтиазем, а в качестве носителя β-циклодекстрин.
17. Препараты по п.16, отличающиеся тем, что массовое соотношение дилтиазем β-циклодекстрин равно 1 3.
18. Препараты по п.1, отличающиеся тем, что в качестве действующего вещества они содержат гризеофульвин, а в качестве носителя полимер β-циклодекстрина.
19. Препараты по п.18, отличающиеся тем, что массовое соотношение гризеофульвин β-циклодекстрин равно 1 3.
20. Препараты по п.1, отличающиеся тем, что в качестве действующего вещества они содержат пироксикам, а в качестве носителя двуокись кремния.
21. Препараты по п.20, отличающиеся тем, что массовое соотношение пироксикам двуокись кремния равно 1 3.
22. Препараты по п.1, отличающиеся тем, что в качестве действующего вещества они содержат ницерголин, а в качестве носителя кросповидон.
23. Препараты по п.22, отличающиеся тем, что массовое соотношение ницерголин кросповидон равно 1 3.
SU925052176A 1988-11-28 1992-07-16 Лекарственные препараты на носителе RU2097027C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8822770A IT1227626B (it) 1988-11-28 1988-11-28 Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
IT22770A/88 1989-11-28

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742518A Division RU1837868C (ru) 1988-11-28 1989-11-27 Способ получени лекарственного средства на носителе с повышенной скоростью растворени

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2097027C1 true RU2097027C1 (ru) 1997-11-27

Family

ID=11200272

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742518A RU1837868C (ru) 1988-11-28 1989-11-27 Способ получени лекарственного средства на носителе с повышенной скоростью растворени
SU925052176A RU2097027C1 (ru) 1988-11-28 1992-07-16 Лекарственные препараты на носителе

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742518A RU1837868C (ru) 1988-11-28 1989-11-27 Способ получени лекарственного средства на носителе с повышенной скоростью растворени

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5354560A (ru)
EP (1) EP0371431B1 (ru)
JP (1) JP2823170B2 (ru)
KR (1) KR900007398A (ru)
AT (1) ATE123940T1 (ru)
CA (1) CA2004064C (ru)
DE (1) DE68923157T2 (ru)
DK (1) DK175684B1 (ru)
ES (1) ES2076192T3 (ru)
FI (1) FI895693A0 (ru)
HU (1) HU203468B (ru)
IL (1) IL92454A (ru)
IT (1) IT1227626B (ru)
PT (1) PT92416B (ru)
RU (2) RU1837868C (ru)
YU (1) YU221189A (ru)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5569469A (en) * 1984-10-16 1996-10-29 Vectorpharma International, S.P.A. Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
IT1241088B (it) * 1990-03-27 1993-12-29 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche
HU210921B (en) * 1990-03-28 1995-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them
IT1246188B (it) * 1990-07-27 1994-11-16 Resa Farma Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute.
IT1243745B (it) * 1990-10-17 1994-06-21 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche transdermali contenenti farmaco e/o agente promotore dell'assorbimento cutaneo supportato su particelle microporose e microsfere polimeriche e loro preparazione.
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
EP1004318A3 (en) * 1991-06-21 2002-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclodextrin composition
WO1993025190A1 (en) * 1992-06-10 1993-12-23 Eastman Kodak Company Surface modified nsaid nanoparticles
IT1255462B (it) * 1992-07-28 1995-11-02 Grazia Maffione Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
HU213200B (en) 1993-05-12 1997-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
GB9316580D0 (en) * 1993-08-10 1993-09-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5684121A (en) * 1994-12-06 1997-11-04 Isp Investments Inc. N-vinyl lactam polymer containing tablets of low friability and high rate of dissolution
US5759577A (en) * 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5612053A (en) * 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
WO1996032931A2 (en) * 1995-04-20 1996-10-24 Vectorpharma International S.P.A. Composite with sodium starch glycolate as a support material and products thereof
US20050267302A1 (en) * 1995-12-11 2005-12-01 G.D. Searle & Co. Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
US5686133A (en) * 1996-01-31 1997-11-11 Port Systems, L.L.C. Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals
HUP9600758A2 (en) * 1996-03-27 1998-03-02 Cyclolab Ciklodextrin Kutato F Diclofenac composition of diminished gastrointestinal irritation and enhanced biological resorption
US6048547A (en) * 1996-04-15 2000-04-11 Seth; Pawan Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
WO1997039761A1 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Alpha Therapeutic Corporation A process for viral inactivation of lyophilized blood proteins
FR2757397B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-05 Mazal Pharma Composition pharmaceutique a base de rheine ou de diacerheine a biodisponibilite amelioree
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
US20070141181A1 (en) 1998-02-13 2007-06-21 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6797289B2 (en) 1998-02-13 2004-09-28 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6451771B1 (en) 1999-02-12 2002-09-17 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents anti-catabolic agents and antioxidant agents for protection treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6086242A (en) * 1998-02-27 2000-07-11 University Of Utah Dual drive planetary mill
US6197347B1 (en) 1998-06-29 2001-03-06 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage for the controlled release of analgesic
US6524620B2 (en) 1998-07-20 2003-02-25 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
FR2786100B1 (fr) * 1998-11-24 2002-03-01 Aventis Laboratoire Nouvelle application therapeutique de la nicergoline
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6264981B1 (en) 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
JP2003523954A (ja) * 1999-12-08 2003-08-12 ファルマシア コーポレイション 治療効果が迅速に開始されるシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤組成物
CN100413881C (zh) * 1999-12-08 2008-08-27 法马西亚公司 依匹乐酮晶形
US20030083493A1 (en) * 1999-12-08 2003-05-01 Barton Kathleen P. Eplerenone drug substance having high phase purity
US20060153914A1 (en) * 1999-12-10 2006-07-13 Biovail Laboratories International S.R.L. Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US7108866B1 (en) 1999-12-10 2006-09-19 Biovall Laboratories International Srl Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
MY120279A (en) * 2000-05-26 2005-09-30 Pharmacia Corp Use of a celecoxib composition for fast pain relief
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
PT1406633E (pt) 2001-06-18 2012-01-12 Noven Pharma Distribuição melhorada de fármacos em sistemas transdérmicos
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
BR0210519A (pt) 2001-06-22 2004-06-22 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de adsorvatos de fármaco amorfo
ES2295379T3 (es) * 2001-06-29 2008-04-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Procedimiento de activacion termodinamica de medicamentos insolubles en agua cargados en polimeros reticulados.
US20030073609A1 (en) 2001-06-29 2003-04-17 Pinkerton Thomas C. Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances
BR0212822A (pt) * 2001-09-25 2005-08-30 Pharmacia Corp Formas cristalinas de n-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperdil)-4-(4-pirimidinil)-3-(4-clo rofenil)pirazol e composições farmacêuticas contendo as mesmas
BR0307344A (pt) * 2002-02-01 2004-12-14 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões amorfas de fármacos e materiais formadores de microfase lipofìlica
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US7101576B2 (en) 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
AU2003230885A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-27 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate megestrol formulations
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
ITMI20021074A1 (it) * 2002-05-20 2003-11-20 Actimex S R L Composizione ternaria comprendente una sostanza attiva e processo di comacinazione per la sua preparazione
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
DE10259640A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-08 Hager & Werken Gmbh & Co Kg Einfärbemittel zur Sichtbarmachung von Plaque-Bildung auf Zähnen sowie Verfahren zur Herstellung eines solchen Einfärbemittels
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
US10172810B2 (en) 2003-02-24 2019-01-08 Pharmaceutical Productions, Inc. Transmucosal ketamine delivery composition
EP1599186B1 (en) 2003-02-24 2013-04-10 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US9358296B2 (en) 2003-02-24 2016-06-07 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US9498454B2 (en) 2003-02-24 2016-11-22 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US9254294B2 (en) 2003-02-24 2016-02-09 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal hormone delivery system
US20060141038A1 (en) * 2003-06-27 2006-06-29 Bioprogress S. P. A. Composite product obtainable by cogrinding of a active principle with a copolymer n-vinyl-2 pyrrolidone/vinyl-acetate
RS20060035A (en) 2003-07-22 2008-08-07 Arena Pharmaceuticals Inc., Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005011635A2 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
BRPI0612665A2 (pt) * 2005-06-22 2010-11-30 Elan Pharma Int Ltd formulações nanoparticuladas de megestrol
KR20090010953A (ko) * 2006-03-28 2009-01-30 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 비-스테로이드성 항염증성 약물 및 베타-사이클로덱스트린 제형
KR20170123724A (ko) 2006-03-28 2017-11-08 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 투여량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
AU2016203251B2 (en) * 2006-06-30 2017-11-16 Iceutica Pty Ltd Methods for the Preparation of Biologically Active Compounds in Nanoparticle Form
IN2014MN00380A (ru) * 2006-06-30 2015-06-19 Iceutica Pty Ltd
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
EP3207921A1 (en) * 2007-09-14 2017-08-23 Wockhardt Limited Rhein or diacerein compositions
US20100285114A1 (en) * 2007-09-27 2010-11-11 Rahul Dabre Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
CA2926563A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
WO2009048940A2 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Diacerein pharmaceutical formulations
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
KR20110110097A (ko) * 2008-10-28 2011-10-06 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 수난용성 성분을 위한 메조포러스 물질 부형제
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
RS57110B1 (sr) 2008-10-28 2018-06-29 Arena Pharm Inc Sastavi modulatora 5-ht2a serotoninskog receptora korisni za tretiranje poremećaja povezanih sa njim
US7828996B1 (en) 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
DK2421513T3 (en) 2009-04-24 2018-03-26 Iceutica Pty Ltd UNKNOWN FORMULATION WITH INDOMETHACIN
EP2442643A4 (en) * 2009-06-17 2014-08-06 Isp Investments Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF STABLE, MICROENCAPSULATED AND SLOWLY RELEASED BIOCIDAL ACTIVE SUBSTANCES AND RELATED COMPOSITION
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
JP5870775B2 (ja) * 2011-05-11 2016-03-01 ライオン株式会社 錠剤及びその製造方法
WO2013016156A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Glaxo Group Limited Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert- butyl -n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzene sulfonamide
DK2748146T3 (en) 2011-07-22 2017-05-22 Chemocentryx Inc CRYSTALLINE FORM OF THE SODIUM SALT OF 4-TERT-BUTYL-N- [4-CHLOR-2- (1-OXY-PYRIDINE-4-CARBONYL) -PHENYL] -BENZEN SULPHONAMIDE
KR101378951B1 (ko) * 2011-07-29 2014-03-31 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 생체이용률이 향상된 초산 메게스트롤 분말을 포함하는 경구투여용 제제 및 이의 제조방법
MY172885A (en) 2011-09-01 2019-12-13 Glaxo Group Ltd Novel crystal form
WO2013032310A1 (ko) * 2011-09-02 2013-03-07 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 메게스트롤 속붕해정 및 이의 제조 방법
EP2793856B1 (en) * 2011-12-23 2015-12-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally-disintegrating formulations of flurbiprofen
EP2797583B1 (en) * 2011-12-27 2015-09-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Combined pharmaceutical formulation containing diacerein
ITMI20120092A1 (it) 2012-01-26 2013-07-27 Micro Macinazione S A Compositi di inclusione farmaco-carrier preparati con processo di attivazione meccano-chimica mediante mulini a getto di fluido ad alta energia
ES2821528T3 (es) 2012-11-14 2021-04-26 Grace W R & Co Composiciones que contienen un material biológicamente activo y un óxido inorgánico no ordenado
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
CA2952567A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline salts of (s)-6-((1-acetylpiperidin-4-yl)amino)-n-(3-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl)-2-hydroxypropyl)pyrimidine-4-carboxamide
CN107148418A (zh) 2014-09-08 2017-09-08 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 2‑(4‑(4‑乙氧基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基)‑2‑氟苯基)‑n‑(5‑(1,1,1‑三氟‑2‑甲基丙‑2‑基)异噁唑‑3‑基)乙酰胺的晶型
CN109562085A (zh) 2015-06-12 2019-04-02 阿速万科学有限责任公司 用于预防和治疗rem睡眠行为障碍的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
AU2016291673A1 (en) 2015-07-15 2018-01-25 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3079303A (en) * 1958-12-11 1963-02-26 Smith Kline French Lab Basic tablet granulation and process of using same
IT629516A (ru) * 1959-04-30
US3328256A (en) * 1963-05-27 1967-06-27 William E Gaunt Spherical beads and their production
NL6414091A (nl) * 1964-12-04 1966-06-06 Organon Nv Werkwijze voor het vloeibaar maken van poeders alsmede de aldus verkregen poeders
JPS5132719A (en) * 1974-09-13 1976-03-19 Yoshinobu Nakai Iyakuhinnoshorihoho
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US4037794A (en) * 1974-09-23 1977-07-26 Dierks & Sohne Granulation apparatus
DE2742442C3 (de) * 1977-09-21 1980-03-06 Balcke-Duerr Ag, 4030 Ratingen Elastische Kupplung
JPS5849428A (ja) * 1981-09-16 1983-03-23 Takeda Chem Ind Ltd 細粒剤の製造法
EP0129893B1 (en) * 1983-06-28 1991-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ground mixture
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8403359D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US4837031A (en) * 1987-09-17 1989-06-06 Mallinckrodt, Inc. Compositions containing ibuprofen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
US патент 4639370, кл. A 61 K 31/79, 1987. *

Also Published As

Publication number Publication date
YU221189A (en) 1991-06-30
JP2823170B2 (ja) 1998-11-11
IT8822770A0 (it) 1988-11-28
HU203468B (en) 1991-08-28
PT92416B (pt) 1995-08-09
PT92416A (pt) 1990-05-31
DE68923157T2 (de) 1995-11-09
DE68923157D1 (de) 1995-07-27
KR900007398A (ko) 1990-06-01
DK175684B1 (da) 2005-01-17
RU1837868C (ru) 1993-08-30
HU896191D0 (en) 1990-02-28
EP0371431A3 (en) 1991-10-09
CA2004064C (en) 2000-02-08
EP0371431A2 (en) 1990-06-06
JPH02184621A (ja) 1990-07-19
US5449521A (en) 1995-09-12
IT1227626B (it) 1991-04-23
IL92454A (en) 1994-06-24
DK595889A (da) 1990-05-29
CA2004064A1 (en) 1990-05-28
ES2076192T3 (es) 1995-11-01
IL92454A0 (en) 1990-08-31
EP0371431B1 (en) 1995-06-21
FI895693A0 (fi) 1989-11-28
HUT52366A (en) 1990-07-28
DK595889D0 (da) 1989-11-27
ATE123940T1 (de) 1995-07-15
US5354560A (en) 1994-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2097027C1 (ru) Лекарственные препараты на носителе
US5569469A (en) Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
US5225192A (en) Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
KR0148006B1 (ko) 용해속도를 증가시키기에 적합한 형태로 중합체 기재로 지지된 저가용성약제 및 이의 제조방법
JP2010526848A (ja) 難溶性薬物用の医薬組成物
KR0175934B1 (ko) 피록시캄/사이클로덱스트린 복합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
Bettinetti et al. Thermal behaviour and dissolution properties of naproxen in combinations with chemically modified ß-Cyclodextrins
EP1793862B1 (en) A process for the preparation of a piroxicam: beta-cyclodextrin inclusion compound
Matsuda et al. Amorphism and physicochemical stability of spray-dried frusemide
EP1414414B1 (en) Process of thermodynamical activation of water-insoluble drugs loaded into cross-linked polymers
EP1581189B1 (en) Stabilised solid drug dispersions in an organic carrier and a process for preparing the same
Acerbi et al. Biopharmaceutical optimisation of β-cyclodextrin inclusion compounds
Wolf Bead cellulose products with film formers and solubilizers for controlled drug release
GB2153676A (en) Pharmaceutical composition
Ismail et al. Preparation and evaluation of naproxen adsorbate as an attempt to improve drug dissolution characteristics
Nagabandi et al. JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL SCIENCES
GLIBENCLAMIDE Pharmaceutical and Nano Sciences
Jadhav et al. Preparation and Evaluation of Microwave Generated Nanocomposites for Solubility Enhancement of Ketoprofen

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20051128