KR0175934B1 - 피록시캄/사이클로덱스트린 복합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 분말 상태의 피록시캄 및 사이클로덱스트린을 두 성분의 예비혼합한 후, 증기의 존재하에서 고에너지 분쇄기에서 공-분쇄시킴을 특징으로 하여, 피록시캄과 사이클로덱스트린의 복합체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
수득된 생성물은 통상의 방법으로 제조된 액체-상태 복합체와 비교하였을 때 유리한 기술적, 물리적 및 생약제학적 특성을 지니며 경구, 직장 및 국소 투여용 약제학적 조성물의 제조에 적합하다.
Description
피록시캄은 상당한 진통 및 소염 활성을 지닌 비스테로이드성 소염제이다.
이는 생리학적 PH치에서 물 및 생물학적 유체에 난용성이다. 피록시캄은 경구 및 직장 경로를 통해 느리고 점진적으로 흡수된다는 특징이 있고, 이로인해 소염 및 진통 효과의 개시가 지연된다.
앞으로 피록시캄 흡수 방식은 개선시키는데 관심이 집중된다. 생약제학적 특성을 개선시키는 유리한 방법은 약제를 사이클로덱스트린, 즉 수용성 천연 글리코사이드계 사이클릭 화합물에 도입시킴을 기초로 한다.
이탈리아 공화국 특허 제1,196,033호(1984년 2월 22일 출원)에는 피록시캄과 사이클로덱스트린의 몰비가 1 : 1 내지 1 : 10, 바람직하게는 1 : 2.5인 봉입 복합체가 기술되어 있다. 이 복합체는 단독의 피록시캄 보다 용해도가 훨씬 높고, 개선된 약물 역학적 특성 및 개선된 위 내성을 지닌다.
상기 특허에 기술된 사이클로덱스트린중의 피록시캄의 봉입 복합체를 제조하는 방법은 모두 액체 상태를 기본으로 하며, 두 성분(피록시캄 및 사이클로덱스트린)을 적합한 용매에 용해시킨 다음, 수득한 복합체를 건조, 결정화, 냉동 건조 또는 통기 분무화(분무건조)시킴으로써 고체 상태로 분리시킴을 특징으로 한다.
a) 분말 형태의 피록시캄과 사이클로덱스트린을 고체 상태에서 함께 혼합하고 탈기시킨 다음;
b) 혼합물을 분쇄실이 증기로 포화된 고에너지 분쇄기 속에서 공분쇄시키고;
c) 생성물을 진공하에 건조시킨 후, 선별(screening)하여 응집체를 제거함을 특징으로 하여, 피록시캄-사이클로덱스트린 복합체를 제조하는 신규 방법이 밝혀졌다.
수득된 생성물은 밀도가 높고, 표면적이 큰 피록시캄/사이클로덱스트린 복합체로서 입자 크기가 매우 미세하므로, 경구, 직장 및 국소 투여용 약제학적 조성물의 제조에 특히 유용하다.
본 발명에 따르는 피록시캄-사이클로덱스트린 복합체의 제조방법, 이로인해 수득된 생성물 및 관련 약제학적 조성물의 특성 및 잇점은 하기의 상세한 설명으로 보다 명백해질 것이다.
위의 방법은 무수 제조법을 기본으로 한다. 제1단계에서, 미분된 분말 상태의 피록시캄 및 사이클로덱스트린을 분말 혼합기에서 혼합하고, 이 혼합물을 실온에서 또는 약간 가열하면서 진공하에서 임의로 탈기시킨다.
제2단계에서, 피록시캄과 사이클로덱스트린의 혼합물을 증기로 포화된 분쇄실이 있는 고에너지 분쇄기에서 공분쇄 시킨다.
제3단계에서, 수득한 생성물을 실온에서 또는 약간 가열하면서 건조시키고, 체질하여 응집체를 제거한다. 이 방법에서 사용되는 피록시캄 및 사이클로덱스트린의 입자크기는 60메쉬 미만이고, 사이클로덱스트린 대 피록시캄의 중량비는 10 : 1 내지 1 : 1로 하여 분쇄기에 공급한다.
공분쇄는 0.10 내지 48시간, 바람직하게는 0.25 내지 4시간 동안 수행한다.
수득한 생성물을 60메쉬의 체를 통해 선별하고 혼합하여 균질화시킨다.
이 생성물은 고밀도, 큰 표면적 및 매우 미세한 입자 크기, 우수한 용해도 및 작은 수접촉각의 특징이 있다.
이 생성물은 IR 분광법 및 DSC(Differential Scanning Calorimetry : 차동 주사 열량법)에 의해 나타난 바와 같이 피록시캄/사이클로덱스트린 분자 봉입 복합체를 함유한다.
본 발명에 따르는 피록시캄/사이클로덱스트린 복합체는, 위와 같은 특성으로 인해 경구, 직장, 및 국소 투여용의 진통, 소염 및 항류마티스성 활성을 지닌 약제학적 조성물의 제조에 유리하게 사용될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 복합체의 제조된 정제는 피록시캄만을 함유하는 시판용 제제보다 용해속도가 훨씬 더 빠르다.
생체내 시험은 본 발명의 복합체가 복합화되지 않은 피록시캄의 시판용 제제보다 더 빠르게 흡수된다는 것을 나타낸다.
경구 또는 직장 투여용 조성물은 단위 투여량당 당해 복합체를 10 내지 50mg 함유하는 반면에, 국소 투여용 조성물은 당해 복합체 0.2 내지 5중량% 함유한다.
본 발명의 복합체를 사용하여, 피록시캄-사이클로덱스트린 복합체의 함량이 40 내지 60중량%이고, 부형제로 콜로이드성 실리카, 락토오즈, 크로스포비돈, 마그네슘 스테아레이트 및 임의로 전분 및 카복시메틸 전분을 함유하며, 붕해가 빠르고 용해속도가 빠른 정체를 특수하게 제조할 수 있다.
최종적으로, 위의 잇점에 더하여, 본 발명에 따르는 방법은 작동 및 장비의 단순성으로 인해 비용 및 공업상 상당한 잇점이 있다는 것이 강조되어야 한다.
피록시캄/사이클로덱스트린 복합체의 제조, 이의 특성, 이의 약제학적 조성물 및 이의 생체내 적용에 관한 하기의 실시예로 본 발명이 보다 잘 설명된다.
[실시예 1]
피록시캄 4g 및 베타사이클로덱스트린 12g을 60메쉬의 스크린을 통해 선별하고, 적합한 혼합기에서 10분 혼합한다. 당해 혼합물을 분쇄 장치와 고에너지 회전 원심 분쇄기가 있는 공동 혼합실에 1 : 5.5의 중량비로 공급한다.
분쇄실과 증기 저장소 사이의 연결 밸브를 개방시킴으로써 분쇄실을 증기로 포화시킨 다음, 공분쇄를 2시간 동안 수행한다. 당해 작업이 종결되면, 생성물을 꺼내어 60메쉬의 스크린을 통해 선별하고, 혼합하여 균질화시킨다.
[실시예 2]
피록시캄 200g 및 베타사이클로덱스트린 1720g을 60메쉬의 스크린을 통해 선별하고, 분쇄장치와 고에네지 진동 분쇄기가 있는 1 : 2.34의 중량비로 공급한다.
분쇄기를 최소 진동수로 유지시키면서, 분쇄실과 증기 저장소 사이의 연결 밸브를 개방시켜 분말을 증기 기류에 15분 동안 노출시킨다(혼합 및 활성 단계).
당해 조작 후에 실질적인 공분쇄 단계를 4시간 동안 수행한다. 당해 단계가 종결되면 생성물을 꺼내어 60메쉬의 스크린을 통해 선별하고, 혼합하여 균질화시킨다.
[피록시캄(P)/ β-사이클로덱스트린 복합체(β-CD)의 물리적 및 화학적 특성]
실시예 1 및 2의 생성물에서 P/β-CD 상호작용의 증거는 IR 분광광도법 및 DSC(차동 주사 열량법)에 의해 증명된다.
표 1에는 개시 온도 35℃, 최종 온도 240℃ 및 가열속도 10℃/분의 조작 조건하에서 측정된 DSC 데이터가 기재되어 있다.
복합화 과정이 종결됨을 입증하기 위해 취할 수 있는 참조치는 피록시캄 단독의 융점(202 내지 203℃)에서의 융해열이다.
[피록시캄/β-사이클로덱스트린 복합체의 물리 약제학적 특성]
데이터(표 2)는 수접촉각 분석으로 측정한 수습윤도, 헬륨 비중법으로 측정한 참밀도(true density) 및 수은 다공성 측정법으로 측정한 표면적에 관한 것이다.
피록시캄/β-CD 복합체(ph 5.0의 아세테이트 완충액 500ml, 125rpm, 37℃)에 대해 가용성 역학시험을 수행하며 여기서, 당해 용액을 포화시키기 위해 요구되는 양보다 10배 이상 많은 양의 생성물(과포화치)을 연속 유출 셀이 설치된 용해 시험 기구(패들법)에 위치시키고, 용해된 피록시캄을 매우 짧은 시간(1내지 5초)내에 연속 분광광도법으로 검출한다. 당해 시험을 가용성 공정을 개시하면서 부터 수분내에 수행하여 얻은 데이터는 생성물의 생약제학적 평가를 위한 가장 중요한 매개 변수중 하나라고 생각된다.
상이한 방법으로 제조한 다양한 피록시캄/β-CD 복합체와 복합화되지 않은 생성물의 용해도를 비교한 데이터가 표 3에 기재되어 있다.
[실시예 3]
용해 속도가 높고 빠르게 분해되는 정제를 제조하기 위해 다음의 제제를 사용한다. 공분쇄된 피록시캄-사이클로덱스트린 30중량%를 콜로이드성 실리카와 예비혼합하고 18메쉬의 스크린을 통해 선별한다. 공분쇄된 잔류 생성물을 가한 후, 추가로 15분 동안 계속하여 혼합한다.
잔류하는 예비선별된 부형제를 모두 가하고, 추가로 15분 동안 계속하여 혼합한다. 혼합물을 정제로 정교하게 제형화시킨다.
이러한 방식으로 수득한 정제의 단위 조성은 다음과 같다 :
공분쇄된 피록시캄/사이클로덱스트린 215mg
콜로이드성 실리카 10mg
분무 건조된 락토오즈 87mg
전 분 10mg
카복시메틸 전분 20mg
크로스포비돈 50mg
마그네슘 스테아레이트 중분말 8mg
________________
총 400mg
당해 정제의 경도는 약 10kgp이고, 평균 붕해 시간은 2분 30초이다. 용해속도 데이터는 표 4에 기재되어 있다.
[실시예 4]
용해 속도가 보다 빠르고, 보다 빠르게 붕해될 수 있는 정제는 다음의 제형화에 의해 수득된다: 공분쇄된 피록시캄-사이클로덱스트린을 포함하는 모든 성분을 함께 혼합하고, 40메쉬의 스크린을 통해 선별하고 적합한 시간 동안 추가로 혼합한다.
이어서, 수득한 혼합물을 정제로 제형화시킨다. 당해 정제의 단위 조성은 다음과 같다 :
공분쇄된 피록시캄/사이클로덱스트린 210.32mg
콜로이드성 실리카 3mg
분무 건조된 락토오즈 130.68mg
크로스포비돈 50mg
마그네슘 스테아레이트 중분말 6mg
________________
총 400mg
당해 정제의 평균 붕해 시간은 1분 30초이고, 표 4에 나타낸 바와 같이, 용해 속도가 매우 빠르다.
[피록시캄/β -사이클로덱스트린 복합체를 함유하는 정제의 용해속도]
활성 성분으로 실시예 2에서 제조된 피록시캄/β-사이클로덱스트린 복합체를 함유하는 정제의 용해 속도를 활성성분으로 상이한 방법으로 제조된 피록시캄/β-사이클로덱스트린 봉입 복합체를 함유하는 유사한 약제학적 조성물 및 표준 시판용 피록시캄 제형의 용해 속도와 비교한다.
표 4의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 피록시캄/β-사이클로덱스트린 복합체를 함유하는 정제의 용해 속도는 결정성 표준 피록시캄을 함유하는 시판용 제제보다 매우 빠르다. 또한, 피록시캄/β-사이클로스트린 복합체들 중에서도 상당한 차이가 있다는 것이 흥미롭다. 실시예 3 및 실시예 4에 따라 제조된 정제의 용해 양상은 특히 제형 및 부형제의 최적의 선택이 중요하다는 것을 강조한다.
[약물 역학적 특성화]
건강한 대상자에 대해 약물 역학적 연구를 수행하여 본 발명에 약제학적 조성물의 물리 약제학적 특성의 생체내 중요성을 입증한다. 활성 성분으로서 다양한 방법(동결-건조, 분무 건조 및 공분쇄)으로 제조된 피록시캄/β-사이클로덱스트린 복합체를 함유하는 다양한 조성물을 서로 비교하고, 표준 시판용 조성물과 비교한다.
조성물을 표준 투여 방식에 따라 대상자에게 투여하고, 영양을 공급하고, 세정기간을 거친다.
모든 약제학적 제제의 경우에, 투여량(단일용량)은 피록시캄 20mg이다. 피록시캄의 혈장농도는 유효한 HPLC 분석법으로 측정한다.
결과는 표 5에 나타낸다. 당해 표에 기재된 데이타로부터 알 수 있는 바와 같이, 다양한 조성물을 투여한 후 초기 120분 동안에 혈장 농도에서의 상당한 차이가 관찰된다.
이 결과는 복합체의 흡수가 시판용의 복합화되지 않은 피록시캄 제형의 흡수보다 빠르다는 것을 확인시킬 뿐만 아니라, 또한 약제학적 조성물 자체의 중요성을 강조한다.
이러한 관점에서, 복합체의 약물 역학적 특성은 용해 속도 및 가용성 역학의 형태를 제공한다.
* p ≤ 0.05 대 피록시캄 cps
Cmax = 최대 혈장 농도
Tmax = 최대 농도까지의 시간
AUC = 투여후 0 내지 2시간 및 0 내지 24시간에서 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적.
Claims (10)
- a) 피록시캄과 사이클로 덱스트린을 고체 상태에서 함께 혼합하여 혼합물을 제조하고, b) 혼합물을 분쇄실이 증기로 포화된 고에너지 분쇄기 속에서 공분쇄시킨 다음, c) 생성물을 진공하에 건조시키고, d) 이렇게 하여 제조된 무수 생성물을 선별(screening)하여 응집체를 제거함을 포함하여, 피록시캄-사이클로덱스트린 복합체를 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 사이클로덱스트린 대 피록시캄의 중량비가 10 : 1 내지 1 : 1인 방법.
- 제1항에 있어서, 공분쇄가 0.10 내지 48시간 동안 수행되는 방법.
- 제1항에 있어서, 공분쇄가 0.25 내지 4시간 동안 수행되는 방법.
- 제1항의 방법으로 수득한 피록시캄/사이클로덱스트린 복합체.
- 활성 성분으로서의 제5항의 복합체를 약제학적 부형제와 함께 포함하는, 진통, 소염 및 항류마티스성 활성을 지닌 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 복합체를 단위 투여량당 10 내지 50mg 함유하는 경구 또는 직장투여에 적합한 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 복합체를 0.2 내지 5중량% 함유하는 국소 투여에 적합한 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 피록시캄/사이클로덱스트린 복합체 40 내지 60중량%와 콜로이드성 실리카, 락토오즈, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 전분 및 카복시메틸 전분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 정제 형태의 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 혼합물이 탈기(degas)되는 방법.
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