CZ280164B6 - Způsob výroby komplexů piroxicamu a cyklodextrinu získané komplexy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Způsob výroby komplexů piroxicamu a cyklodextrinu získané komplexy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280164B6 CZ280164B6 CS91833A CS83391A CZ280164B6 CZ 280164 B6 CZ280164 B6 CZ 280164B6 CS 91833 A CS91833 A CS 91833A CS 83391 A CS83391 A CS 83391A CZ 280164 B6 CZ280164 B6 CZ 280164B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piroxicam
- cyclodextrin
- complex
- complexes
- tablets
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 title claims description 51
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 50
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- LBPBSKKEZXLVBQ-ZQOBQRRWSA-N piroxicam-β-cyclodextrin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1.OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO LBPBSKKEZXLVBQ-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005114 piroxicam-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000007898 rapid-disintegration tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká způsobu výroby komplexů piroxicamu s cyklodextrinem, při němž se obě složky v práškovém stavu předem smísí a pak společně melou ve výkonném mlýnu za přítomnosti páry. Vzniklé produkty mají dobré technologické,fyzikální a biofarmakologické vlastnosti, a jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro perorální, rektální a místní použití.ŕ
Description
Způsob výroby komplexů piroxicamu a cyklodextrinu, získané komplexy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby komplexů piroxicamu a cyklodextrinu, takto vyrobených komplexů a farmaceutických prostředků, které tyto komplexy obsahují.
Dosavadní stav techniky
Piroxicam je nesteroidní protizánětlivá látka s analgetickým a protizánétlivým účinkem.
Tato látka je nesnadno rozpustná ve vodě a v biologických tekutinách při fyziologických hodnotách pH. Vstřebává se pomalu a postupně po perorálním i rektálním podání, takže i k protizánětlivému a analgetickému účinku této látky dochází zpomaleně.
Z toho, co bylo uvedeno, je zřejmé, že by bylo vhodné zlepšit vstřebáváni uvedené látky. Bylo navrženo zlepšit biologické a farmaceutické vlastnosti tak, že se tato látka spojí s cyklodextriny, tj. ve vodě rozpustnými, přirozeně se vyskytujícími cyklickými látkami typu glykosidú.
V italském patentovém spisu č. 1 196 033 (přihláška podána
22. února 1984) se popisují inkluzní komplexy piroxicamu a cyklodextrinů v molárním poměru 1:1 až 1:10, s výhodou 1:2,5. Tento komplex má větší rozpustnost než samotný piroxicam a v důsledku toho také zlepšené farmako-kinetické vlastnosti a mimo to je lépe snášen sliznicí žaludku.
Způsob podle shora uvedeného patentového spisu pro výrobu inkluzních komplexů piroxicamu s cyklodextrinem je založen na tom, že se piroxicam a cyklodextrin rozpustí ve vhodném rozpouštědle a vytvořený komplex se izoluje v pevném stavu odpařením krystalizací, lyofilizací nebo rozprašováním.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový způsob výroby komplexu piroxicamu s cyklodextrinem, podstatou tohoto postupu je, že se
a) piroxicam a cyklodextrin smísí v práškové formě v pevném stavu a směs se zbaví plynů,
b) směs se mele v prostoru, naplněném parou,
c) získaný produkt se suší ve vakuu a potom se proseje k odstranění agregátů.
Vzniklý produkt je komplex piroxicamu a cyklodextrinu s vysokou hustotou a velkým povrchem při velmi jemných částicích, takže je zvláště výhodný pro výrobu farmaceutických prostředků, které je možno podávat perorálné, rektálně a místně.
Podrobnosti způsobu podle vynálezu, výhody vyrobeného produktu a výroba farmaceutických prostředků bude dále podrobněji popsána.
Postup je prováděn za sucha. V prvním stupni se smísí v mísícím zařízení piroxicam a cyklodextrin v jemně práškovém stavu a výsledná směs se popřípadě ve vakuu zbaví plynů při teplotě místnosti nebo za slabého zahřátí.
Ve druhém stupni se směs piroxicamu a cyklodextrinu společně mele ve výkonném mlýnu s komorou, nasycenou parou.
Ve třetím stupni se produkt suší ve vakuu při teplotě místnosti nebo za slabého zahřátí a potom se nechá projít sítem k vyloučení jakýchkoliv shluků. Použitý piroxicam a cyklodextrin má průměr částic pod 0,250 mm a do mlýnu se obě složky uvádí v hmotnostním poměru cyklodextrinu k piroxicamu 10:1 až 1:1.
Obě složky se společně melou 0,10 až 48 hodin, s výhodou 0,25 až 4 hodiny.
Vzniklý produkt se protlačí sítem s průměrem otvorů 0,250 mm a homogenizuje se míšením.
Produkt je charakterizován vysokou hustotou, velkým povrchem a velmi malými částicemi, je dobře rozpustný a má malý úhel styku s vodou.
Jde o molekulový inkluzní komplex piroxicamu a cyklodextrinu, jak je možno prokázat spektrofotometričky v infračerveném světle a diferenciální kalorimetrií. K průkazu skutečnosti, že skutečně běží o komplex, přikládáme příslušné grafy, získané diferenciální kalorimetrií, jak bude dále uvedeno.
prostředky je a místně. Například tablety, připravené mají daleko
Vzhledem k jeho vlastnostem je možno komplex piroxicamu a cyklodextrinu podle vynálezu s výhodou užít pro výrobu farmaceutických prostředků s analgetickým, protizánétlivým a protirevmatickým účinkem, tyto rektálně komplexu podle vynálezu než běžné dodávané prostředky, které obsahují pouze piroxicam.
možno podávat perorálně, s obsahem vyšší rychlost rozpouštění
Pokusy in vivo prokázaly, že komplex podle vynálezu se daleko rychleji vstřebává ve srovnání s běžně dodávanými prostředky s obsahem piroxicamu, který netvoří komplex.
Prostředky pro perorální a rektální podání obsahuje 10 až 50 mg uvedeného komplexu v jednotlivé dávce, zatímco pro místní podání prostředek obsahuje 0,2 až 5 % hmot, komplexu. V tabletách s obsahem a vysokou rychlost rozpouštění dextrinu, oxid křemičitý, laktózu, zesítěný hořečnatý nebo také škrob nebo jeho pomocné látky.
tohoto komplexu je který je obsažen ve laktózu, možno přidat ke pro rychlý rozpad komplexu piroxicamu a cykloaž 60 % hmot, ještě koloidní polyvinylpyrrolidon, stearan karboxymethylový derivát jako
-2CZ 280164 B6
Je nutno uvést, že způsob podle vynálezu je ekonomický a z průmyslového hlediska velmi jednoduchý a snižuje náklady na pracnost i na zařízení
Přehled obrázků na výkresech
Vynález je vysvětlen na připojených výkresech, kde na obr. 1 je znázorněn průběh diferenciální kalorimetrie pro komplex podle vynálezu a na obr. 2 je znázorněn průběh diferenciální kalorimetrie pro piroxicam.
Obě zkoušky byly prováděny na zařízení Perkin-Elmer DSC7. V obou případech je na ose úseček nanesena teplota ve stupních Celsia a na ose pořadnic vývoj tepla v mW. Ze srovnání obou výkresů je zcela zřejmé, že produktem podle vynálezu je komplex piroxicamu. Mimoto je tavné teplo v případě piroxicamu 109,21 J/g, zatímco celkové tavné teplo pro komplex je pouze 0,098 J/g.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu pro výrobu komplexů piroxicamu a cyklodextrinu, průkaz vlastností tohoto komplexu, výroba farmaceutických prostředků a jejich podání in vivo budou osvětleny v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 g pyroxicamu a 12 g beta-cyklodextrinu se protlačí sítem s průměrem ok 0,250 mm a smísí na 10 minut ve vhodném zařízení. Směs se potom vloží do komory vysokoenergetického rotačně-odstředivého mlýnu v hmotnostním poměru 1:55 s prostředky pro mletí.
Mlecí komora je nasycena parou, která se přivede otevřením ventilu mezi komorou a zásobníkem páry a směs se potom mele 2 hodiny. Na konci tohoto postupu se produkt vyjme, protlačí se sítem s průměrem ok 0,250 mm a homogenizuje míšením.
Příklad 2
200 g piroxicamu a 1 720 g beta-cyklodextrinu se protlačí sítem s průměrem ok 0,250 mm a vloží do komory vysokoenergetického vibračního mlýnu spolu s mlecím prostředkem ve hmotnostním poměru 1:2,34.
Mlýn se udržuje na minimální vibrační frekvenci a práškový materiál se vystaví na 15 minut působení proudu páry otevřením ventilu mezi komorou a zásobníkem páry. Jde o mísící a aktivační systém.
Po tomto stupni se směs skutečně mele ještě 4 hodiny. Potom se produkt vyjme, protlačí sítem s průměrem ok 0,250 mm a homogenizuje míšením.
Fyzikální a chemické vlastnosti komplexu piroxicamu (P) a β-cyklodextrinu (β-CD).
-3CZ 280164 B6
Průkaz interakce mezi oběma látkami v produktech z příkladů 1 a 2 byl prokázán spektrofotometricky v infračerveném světle a diferenciální kalorimetrií.
V tabulce 1 jsou uvedeny kalorimetrické údaje, které byly provedeny za následujících podmínek: počáteční teplota 35 °C, konečná teplota 240 ’C, rychlost zahřátí byla 10 ’C/min.
Aby bylo možno prokázat úplnou tvorbu komplexu, bylo stanoveno ještě teplo při roztavení piroxicamu samotného při jeho teplotě tání 202 až 203 ’C.
Tabulka 1
Diferenciální kalorimetrie (DSC)
| komplex Ρ/β-CD | teplota tání (’C) | tavné teplo J/g |
| příklad 1 | 189,0 | 14,2 |
| příklad 2 | 192,3 | 7,5 |
Fyzikálně-chemické vlastnosti a farmaceutické vlastnosti komplexu
Jsou uvedeny údaje smáčivosti vodou, které byly stanoveny analýzou úhlu při styku s vodou, dále je uvedena hustota (heliový pyknometr) specifický povrch, stanovení porosimetricky při použití mědi (tabulka 2).
Tabulka 2
Fyzikálně-farmaceutické vlastnosti různých komplexů ve srovnání s výchozím materiálem
| sloučenina | hustota (g/ml) | styk s vodou úhel | specifický povrch (m2/g) |
| piroxicam | 76’ | ||
| lyofilizovaný | |||
| Ρ/β-CD | 1,51 | 45’50 ' | 0,30 |
| Ρ/β-CD, sušený | |||
| rozprašováním | 1,29 | 54’79 ' | 0,85 |
| Ρ/β-CD z pří- | |||
| kladu 1 | 1,74 | 35’89 ' | 2,07 |
Byly také provedeny testy na kinetiku rozpouštění komplexu pyroxicamu a β-CD v 500 ml octanového pufru o pH 5,0, při
125 ot/min a teplotě 37 ’C. Množství produktu, alespoň lOx vyšší než potřebné k nasycení roztoku bylo vloženo do zkušebního zaří-4CZ 280164 B6 zení, opatřeného kontinuální průtokovou buňkou, která dovolovala kontinuální spektrofotometrickou detekci rozpuštěného piroxicamu ve velmi krátké době 1 až 5 sekund. Tento postup poskytuje již několik minut po počátku rozpouštění údaje, které jsou velmi důležitými parametry pro biofarmaceutické hodnocení tohoto produktu.
Srovnání rozpustnosti různých komplexů piroxicamu a β-CD, připravených různými postupy a nekomplexováného produktu je uvedeno v tabulce 3.
Tabulka 3
| sloučenina | rozpustnost (mg/1) | Cmafig/l!YCení) |
| piroxicam | 30 | 30 |
| lyofilizovaný | ||
| komplex Ρ/β-CD | 81 | 883,2 |
| Ρ/β-CD, sušený | ||
| rozprašováním | 73,1 | 317,9 |
| Ρ/β-CD z příkladu 1 | 80,2 | 272,3 |
Rozpustnost byla měřena po dosažení rovnovážného stavu při shora uvedeném pokusu.
Příklad 3
Tablety s rychlým rozpadem a vysokou rychlostí rozpouštění byly připraveny takto: 30 % hmot, společné mletého piroxicamu a cyklodextrinu se přidá ke koloidnimu oxidu křemičitému a směs se protlačí sítem s průměrem ok 1,0 mm. Potom se přidá zbytek mletého produktu a směs se mísí ještě 15 minut.
Potom se přidá zbytek pomocných látek a směs se mísí ještě minut a se potom se lisuje na tablety.
Jedna tableta má následující složení:
společně mletý piroxicam/cyklodextrin 215mg koloidni oxid křemičitý 10mg laktosa, sušená rozprašováním 87mg škrob 10mg karboxymethylový derivát škrobu 20mg zesítěný polyvinylpyrrolídon 50mg stearan hořečnatý 8mg celkem 400mg
-5CZ 280164 B6
Tablety měly tvrdost přibližně 10 kgp a průměrnou dobu rozkladu 2 minuty a 30 sekund. Údaje o rozpouštění jsou uvedeny v tabulce 4.
Příklad 4
Tablety s ještě rychlejším rozpadem a rychlejším rozpouštěním je možno vyrobit tak, že se všechny složky včetně společně mletého piroxicamu a cyklodextrinu smísí, protlačí sítem s průměrem ok 0,42 mm a potom se ještě dále mísí.
Získaná směs se potom zpracuje na tablety, jedna tableta má toto složení:
| společně mletý piroxicam a cyklodextrin | 210,32 mg | ||
| koloidní | oxid křemičitý | 3 | mg |
| laktosa, | sušená rozprašováním | 130,68 | mg |
| zesítěný | polyv inylpyrro1idon | 50 | mg |
| stearan 1 | horečnatý | 6 | mg |
| celkem | 400 | mg |
Tablety měly průměrnou dobu rozpadu 1 minutu a 30 sekund a velmi rychle se rozpouštěly, jak je zřejmé z tabulky 4.
Rychlost rozpouštění tablet s obsahem komplexu piroxicamu a β-cyklodextrinu
Rychlost rozpouštění tablet z příkladu 2 byla srovnávána s rozpouštěním podobných farmaceutických prostředků, které obsahovaly jako svou účinnou složku inkluzní komplex piroxicamu a β-cyklodextrinu, získaný různými postupy a se standardním běžným prostředkem, který obsahuje piroxicam.
Jak je z tabulky 4 zřejmé, mají tablety, které obsahují komplex piroxicamu a β-cyklodextrinu větší rychlost rozpouštění, která daleko převyšuje stejnou vlastnost u běžného prostředku, který obsahuje krystalický piroxicam. Je nutno uvést, že podstatné rozdíly jsou také mezi různými komplexy piroxicamu a β-cyklodextrinu. Rozdíl mezi tabletami z příkladu 3 a tabletami z příkladu 4 zřejmé prokazuje důležitost způsobu výroby a vhodné volby pomocných látek.
-6CZ 280164 B6
Tabulka 4
Rychlost rozpouštění různých pevných prostředků pro perorální podání s obsahem piroxicamu nebo komplexů piroxicamu a β-cyklodextrinu
| sloučenina | prostředek | podíl v i, rozpuštěný po různé době (s) | |||||
| 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 600 | ||
| piroxicam | kapsle | 0,00 | 3,02 | 44,00 | 57,08 | 78,62 | 93,66 |
| komplex Ρ/β-CD, | |||||||
| připravený rozprašováním | tablety | 16,69 | 50,62 | 80,58 | 79,99 | 104,34 | 107,59 |
| komplex P//3-CD, připra- | |||||||
| vený lyofilizací | tablety | 9,33 | 24,97 | 42,69 | 59,39 | 74,64 | 101,64 |
| komplex Ρ/β-CD | tablety | ||||||
| z příkladu 2 | (příklad 3) | 22,13 | 67,00 | 93,59 | 97,11 | 98,12 | 98,88 |
| komplex P//3-CD, | tablety | ||||||
| z příkladu 2 | (příklad 4) | 31,44 | 85,88 | 100,14 | 101,59 | 101,93 | 102,13 |
Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické zkoušky byly provedeny u zdravých dobrovolníků tak, aby bylo možno stanovit důležitost těchto vlastností in vivo. Různé prostředky s obsahem komplexu piroxicamu a 0-cyklodextrinu, připraveného různým způsobem jako lyofilizací, rozprašováním a společným mletím byly srovnávány navzájem a s běžně dodávaným prostředkem.
Prostředky byly podávány dobrovolníkům obvyklým způsobem perorálně a bylo pozorováno také vylučováni účinné látky.
Pro všechny farmaceutické formy byla podávaná dávka 20 mg piroxicamu. Koncentrace piroxicamu v plazmě byly vyhodnoceny vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v tabulce 5. Je zřejmé, že bylo možno pozorovat podstatné rozdíly v obsahu účinné látky v plazmě v průběhu prvních 120 minut po podání různých prostředků.
Bylo potvrzeno, že komplexy se rychleji vstřebávají než běžné prostředky s obsahem piroxicamu, mimoto však bylo také prokázáno, že důležité je také složení farmaceutického prostředku, pokud jde o pomocné látky.
Farmakokinetické vlastnosti uvedených komplexů v sobě odrážejí zejména rychlosti rozpouštění a kinetiku solubilizace.
x p = 0,05 ve srovnání s kapslemi piroxicamu
Cmax = maximální koncentrace v plazmě
Tmax = doba do dosažení maximální koncentrace
-7CZ 280164 B6
AUC = plocha pod křivkou pro koncentraci v čase v rozmezí 0 až 2 hodiny a 0 až 24 hodiny po podání.
Tabulka 5
Hodnoty v plazmě a farmakokinetické parametry pro odlišné pevné orální prostředky s obsahem piroxicamu a komplexu Ρ/β-CD (N=4, dvojitá slepá zkouška
| prostředek | obsah v plazmě (pg/ml) (X+SE) po různé době (h) | Cmax | Ttoax nl.h | AUC(0-2h) pg/ml.h | AUC(0-24h) gg/ml.h | ||||||
| 0,25 | 0,50 | 1,0 | 2,0 | 4,0 | 8,0 | 24,0 | |||||
| piroxicam kapsle | 0,31 | 1,37 | 1,44 | 1,48 | 1,26 | 1,37 | 1,02 | 1,65 | 4,60 | 2,41 | 29,10 |
| +0,20 | +0,27 | +0,23 | ±0,21 | ±0,21 | ±0,32 | ±0,09 | ±0,15 | ±1,90 | ±0,39 | ±4,41 | |
| lyofilizovaný | l,27x | 2,25 | 2,08 | 2,22x | 1,87 | 2,04 | 1,31 | 2,40x | 3,10 | 3,76x | 42,10 |
| Ρ/β-CD-tablety | +0,15 | +0,18 | +0,05 | ±0,15 | ±0,14 | ±0,13 | ±0,03 | +0,08 | ±1,60 | ±0,14 | ±1,10 |
| Ρ/β-CD, sušený | 0,92 | 1,39 | 2,16 | 2,31 | 1,84 | 1,84 | 1,25X | 2,36 | 1,50 | 3,52 | 39,78 |
| rozprašováním (tablety) | +0,20 | +0,26 | ±0,23 | ±0,31 | ±0,10 | ±0,17 | +0,08 | ±0,28 | ±0,30 | ±0,44 | ±3,32 |
| Ρ/β-Ce z pří- | 1.54x | 2,31 | 1,98 | 2,16x | 1,68 | 1,80 | 1,27 | 2,34x | 0,88 | 3,82x | 39,19 |
| kladu 4 (tablety) | +0,11 | +0,07 | ±0,13 | ±0,12 | ±0,10 | ±o,n | ±0,04 | +0,06 | +0,038 | ±0,17 | ±1,17 |
Claims (6)
1. Způsob výroby komplexů piroxicamu a cyklodextrinu, vyznačující se tím, že se
a) piroxicam a cyklodextrin smísí v práškové formě v pevném stavu a směs se zbaví plynů,
b) směs se mele v prostoru, naplněném parou,
c) získaný produkt se suší ve vakuu a potom se proseje k odstranění agregátů.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se cyklodextrin a piroxicam mísí v hmotnostním poměru 10:1 až 1:1.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se složky společně melou 0,10 až 48 hodin.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se složky společně melou 0,25 až 4 hodiny.
5. Komplex piroxicanu a cyklodextrinu, získaný způsobem podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že jeho rozpustnost po dosažení rovnovážného stavu v acetátovém pufru o pH 5,0 je v rozmezí 60 až 100 mg piroxicamu na litr, maximální koncentrace piroxicamu v acetátovém pufru o pH 5,0 při přesycení je 100 až 1 000 mg/litr a úhel při styku komplexu s vodou je menší nebo je roven 55’.
6. Farmaceutický prostředek s analgetickým, protizánět1ivým a protirevmatickým účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje komplex piroxicamu a cyklodextrinu podle nároku 5, určený pro perorální, rektální nebo místní podání.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19829A IT1241088B (it) | 1990-03-27 | 1990-03-27 | Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9100833A2 CS9100833A2 (en) | 1991-10-15 |
| CZ280164B6 true CZ280164B6 (cs) | 1995-11-15 |
Family
ID=11161628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91833A CZ280164B6 (cs) | 1990-03-27 | 1991-03-27 | Způsob výroby komplexů piroxicamu a cyklodextrinu získané komplexy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5164380A (cs) |
| EP (1) | EP0449167B1 (cs) |
| JP (1) | JPH04221314A (cs) |
| KR (1) | KR0175934B1 (cs) |
| AT (1) | ATE157883T1 (cs) |
| AU (1) | AU644417B2 (cs) |
| CA (1) | CA2039052C (cs) |
| CZ (1) | CZ280164B6 (cs) |
| DE (1) | DE69127566T2 (cs) |
| DK (1) | DK0449167T3 (cs) |
| ES (1) | ES2107430T3 (cs) |
| FI (1) | FI102461B (cs) |
| GR (1) | GR3025305T3 (cs) |
| HU (1) | HU217834B (cs) |
| IE (1) | IE910969A1 (cs) |
| IL (1) | IL97693A (cs) |
| IT (1) | IT1241088B (cs) |
| MA (1) | MA22089A1 (cs) |
| NO (1) | NO178456C (cs) |
| NZ (1) | NZ237583A (cs) |
| PT (1) | PT97176B (cs) |
| RU (1) | RU2034544C1 (cs) |
| SK (1) | SK279171B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA912282B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5254541A (en) * | 1991-11-15 | 1993-10-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indole/cyclodextrin complex |
| IL111184A (en) * | 1993-10-08 | 2000-08-13 | Farmarc Nederland B V Of Cito | Crystalline inclusion complex of diclofenac with unsubstituted beta-cyclodextrin |
| ZA959469B (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-15 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| IT1295289B1 (it) * | 1997-10-07 | 1999-05-04 | Telos S R L | Co-macinati per uso cosmetico e dermatologico |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| ATE259220T1 (de) | 1998-05-29 | 2004-02-15 | Skyepharma Canada Inc | Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben |
| SK288117B6 (sk) * | 1998-11-20 | 2013-09-03 | Skyepharma Canada Inc. | Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form |
| US20060073188A1 (en) * | 1999-03-31 | 2006-04-06 | Pierre Fabre Medicament | Fast-dissolving isotropic expanded microporous composition or structure for pharmaceutical, veterinary, dietetic, food or cosmetic use and method for obtaining same |
| ITMI20012749A1 (it) * | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione mediante trattamento con microonde di composti di inclusione tra farmaco e ciclodestrine e prodotti ottenut |
| FR2868315B1 (fr) * | 2004-04-01 | 2006-07-14 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede de preparation d'un compose d'inclusion soluble de substances actives dans une molecule hote avec l'aide d'un agent d'interaction par fluide supercritique |
| EP1729813B1 (fr) | 2004-04-01 | 2011-04-06 | Pierre Fabre Medicament | Complexes d'inclusions comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et l'arginine |
| US8715731B2 (en) * | 2006-03-22 | 2014-05-06 | Isp Investments Inc. | Process of reducing the bitter taste of water soluble actives by co-grinding the active with β cyclodextrin |
| JP5552400B2 (ja) * | 2010-09-07 | 2014-07-16 | 東亜薬品株式会社 | 生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤、及び口腔内速崩壊錠 |
| CN102008450B (zh) * | 2010-12-10 | 2013-01-30 | 杭州艾瑞莎生物医药科技有限公司 | 一种药物-环糊精纳米颗粒及其制备方法 |
| ITMI20120092A1 (it) | 2012-01-26 | 2013-07-27 | Micro Macinazione S A | Compositi di inclusione farmaco-carrier preparati con processo di attivazione meccano-chimica mediante mulini a getto di fluido ad alta energia |
| ITUB20161027A1 (it) * | 2016-02-24 | 2017-08-24 | Altergon Sa | Preparazioni farmaceutiche oromucosali ad elevata biodisponibilita’ a base di ciclodestrina e sucralosio |
| US10532102B2 (en) | 2016-08-19 | 2020-01-14 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and methods of uses |
| KR102337124B1 (ko) * | 2021-05-13 | 2021-12-10 | (주)바이오제닉스 | 탈모 개선용 복합 파우더 및 이를 포함하는 모발용 화장료 조성물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
| IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| JPS6165805A (ja) * | 1984-09-10 | 1986-04-04 | Nippon Ekishiyou Kk | 防殺虫フイルムの製造方法 |
| US4579846A (en) * | 1984-10-11 | 1986-04-01 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US4672061A (en) * | 1985-01-28 | 1987-06-09 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US4888343A (en) * | 1986-09-15 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process |
| US5081118A (en) * | 1987-10-26 | 1992-01-14 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| US5068226A (en) * | 1987-12-07 | 1991-11-26 | Cyclex, Inc. | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrins and their use in iontophoretic therapies |
| IT1216686B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione. |
| CA1321192C (en) * | 1988-04-20 | 1993-08-10 | Abdul Majid | Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration |
| IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
-
1990
- 1990-03-27 IT IT19829A patent/IT1241088B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-03-22 IE IE096991A patent/IE910969A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 MA MA22366A patent/MA22089A1/fr unknown
- 1991-03-25 EP EP91104649A patent/EP0449167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 DK DK91104649.8T patent/DK0449167T3/da active
- 1991-03-25 ES ES91104649T patent/ES2107430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 DE DE69127566T patent/DE69127566T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 NO NO911216A patent/NO178456C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 AT AT91104649T patent/ATE157883T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 ZA ZA912282A patent/ZA912282B/xx unknown
- 1991-03-26 FI FI911448A patent/FI102461B/fi active
- 1991-03-26 CA CA002039052A patent/CA2039052C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-26 AU AU73838/91A patent/AU644417B2/en not_active Ceased
- 1991-03-26 RU SU4895029/14A patent/RU2034544C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 NZ NZ237583A patent/NZ237583A/en unknown
- 1991-03-27 HU HU016/91A patent/HU217834B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 KR KR1019910004755A patent/KR0175934B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 SK SK833-91A patent/SK279171B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 PT PT97176A patent/PT97176B/pt active IP Right Grant
- 1991-03-27 JP JP3085783A patent/JPH04221314A/ja active Pending
- 1991-03-27 IL IL9769391A patent/IL97693A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 US US07/676,070 patent/US5164380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-27 CZ CS91833A patent/CZ280164B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-07 GR GR970402947T patent/GR3025305T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280164B6 (cs) | Způsob výroby komplexů piroxicamu a cyklodextrinu získané komplexy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| CA2004064C (en) | Supported drugs with increased dissolution rate, and a process for theirpreparation | |
| AU2009299855B2 (en) | Formulations comprising ezetimibe | |
| US9480755B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin | |
| JPH05262642A (ja) | 難溶性薬物の固体分散体の製造方法 | |
| JP2010525082A (ja) | 固体投与形 | |
| JP2001513563A (ja) | 溶解性および生物学的利用能の改良されたメロキシカムの医薬組成物 | |
| JP2008540644A (ja) | 新規粒質化方法及びそれから生成される粒質物 | |
| JP2002532389A (ja) | リン脂質組成物 | |
| JP2948886B2 (ja) | 改良された溶解特性を有する医薬組成物 | |
| JPH11503749A (ja) | 支持剤であるデンプングリコール酸ナトリウムとの複合物およびその製品 | |
| Acerbi et al. | Biopharmaceutical optimisation of β-cyclodextrin inclusion compounds | |
| JPH053864B2 (cs) | ||
| EP0745381B1 (en) | A process for preparing pharmaceutical compositions through deposition of complexes of drugs with cyclodextrins on inert or active cores | |
| JPH02300140A (ja) | 薬物のシクロデキストリン包接体及びその製造法 | |
| JP2007217318A (ja) | テプレノン製剤及びテプレノン製剤の製造方法 | |
| Waghmare et al. | Solubility Enhancing Methods for Poorly Soluble Drugs: A Review | |
| WO2004019989A1 (fr) | Compose d'inclusion a base de nateglinide | |
| JPH0372424A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040327 |