HU217834B - Piroxicam/ciklodextrin komplexeket tartalmazó, gyorsan széteső tabletták és eljárás ezek előállítására - Google Patents
Piroxicam/ciklodextrin komplexeket tartalmazó, gyorsan széteső tabletták és eljárás ezek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217834B HU217834B HU016/91A HU101691A HU217834B HU 217834 B HU217834 B HU 217834B HU 016/91 A HU016/91 A HU 016/91A HU 101691 A HU101691 A HU 101691A HU 217834 B HU217834 B HU 217834B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- piroxicam
- cyclodextrin
- tablets
- cyclodextrin complex
- complex
- Prior art date
Links
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical class OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims abstract description 80
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 43
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims abstract description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims abstract description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 claims 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 abstract description 11
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 abstract description 11
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 abstract description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- -1 cyclic glycoside compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
A találmány tárgya piroxicam/ciklodextrin komplexet tartalmazó,gyorsan széteső tabletták és előállításuk. Pi- roxicam és ß-ciklodextrin gőzzel telített őrlőkamrában végzett együttes őrlésévelnyert piroxicam/ciklodextrin komplexet kolloidális szilícium-dioxiddal, laktózzal, crospovidonnal és magnézium-sztearáttalelegyítenek, és a kapott elegyet tablettákká formálják. Apiroxicam/ciklodextrin komplex előnyösen 60 és 100 mg/l közöttiegyensúlyi oldhatóságú, 100 és 1000 mg/l közötti túltelítettségiértékű (Cmax) és legfeljebb 55°, vízre vonatkoztatott illeszkedésiszögű. A találmány szerinti tabletták előnyös farmakokinetikaiparaméterekkel bírnak. ŕ
Description
A találmány tárgya piroxicam/ciklodextrin komplexet tartalmazó, gyorsan széteső tabletták, és eljárás ezek előállítására.
A piroxicam nemszteroid gyulladásgátló gyógyszer, amely jelentős analgetikus és gyulladásgátló hatással bír.
Vízben és biológiai folyadékokban a fiziológiás pH-értéken rosszul oldódik. A piroxicamra jellemző, hogy mind orális, mind rektális úton lassan és fokozatosan abszorbeálódik, ez a gyulladásgátló és analgetikus hatás elnyújtott érvényesülését hozza létre.
A fentiekből látható, hogy milyen érdek fűződik a piroxicam abszorbciós mintájának javításához. Egy, a biofarmakológiai tulajdonságok javítására szolgáló, érdeklődésre számot tartó eljárás azon alapszik, hogy a hatóanyagot ciklodextrinekbe, vízben oldható természetes gyűrűs glikozidvegyületekbe zárják.
Az 1 196 033 számú olasz szabadalomban olyan piroxicam/ciklodextrin zárványkomplexeket ismertetnek, amelyekben a piroxicam: ciklodextrin mólarány 1:1 és 1:10 közötti, előnyösen 1:2,5. Ennek a komplexnek az oldhatósága sokkal jobb, mint a piroxicamé önmagában, jobbak farmakokinetikus jellemzői, valamint ezek a készítmények elviselhetőbbek a gyomor számára.
A fenti szabadalomban a piroxicam ciklodextrinekbe zárt komplexeinek előállítására szolgáló minden eljárást folyadék állapotban hajtanak végre, a két komponenst (a piroxicamot és a ciklodextrint) megfelelő oldószerben oldják, majd a kapott komplexeket szilárd állapotban különítik el szárítással, kristályosítással, fagyasztva szárítással vagy porlasztva szárítással.
A HU 203 468 lajstromszámú szabadalomból ismertek por alakú hatóanyag és por alakú hordozóanyag oldószergőzével nedvesített légtérben való együttes őrlésével nyert hordozós gyógyszerkészítmények. Hatóanyagként többek között piroxicamot, hordozóanyagként többek között β-ciklodextrint alkalmaznak.
Arra a felismerésre jutottunk, hogy a piroxicam és ciklodextrin gőzzel telített őrlőkamrában végzett együttes őrlésével nyert piroxicam/ciklodextrin komplex hatóanyagot, kolloidális szilícium-dioxidot, laktózt, crospovidont és magnézium-sztearátot tartalmazó tabletták gyorsan szétesnek, az ismert készítményeknél lényegesen jobb oldhatósággal és farmakokinetikai paraméterekkel bírnak.
A hatóanyagul alkalmazott piroxicam/ciklodextrin komplexeket úgy állítjuk elő, hogy
a) mind a piroxicamot, mind a ciklodextrint por formájában alkalmazva elegyítjük, kívánt esetben a szilárd állapotú elegyet gáztalanítjuk;
b) az így kapott elegyet gőzzel telített őrlőkamrát tartalmazó nagy energiájú malomban együtt őröljük;
c) a kapott terméket vákuumban szárítjuk, majd az előforduló aggregátumok eltávolítására szitáljuk.
A kapott piroxicam/ciklodextrin komplex tennék nagy sűrűségű, nagy fajlagos felületű, ezzel egyidejűleg rendkívül finom részecskeméretű, ezek a tulajdonságok különösen előnyössé teszik tabletták előállítására való felhasználását. Az ilyen piroxicam/ciklodextrin komplexeket tartalmazó tabletták jellemzői és előnyei az alábbi, részletes leírásban válnak nyilvánvalóvá.
Az eljárás száraz módszeren alapszik. Az első lépésben a finom eloszlású por formájában lévő piroxicamot és az ugyancsak finom eloszlású por formájában lévő ciklodextrint porkeverőben elegyítjük, az elegyet kívánt esetben vákuumban, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés mellett gáztalanítjuk.
Második lépésben a piroxicam és ciklodextrin elegyét együtt őröljük gőzzel telített őrlőkamrájú, nagy energiájú malomban.
A harmadik lépésben a kapott terméket vákuumban, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés mellett szárítjuk, majd az előforduló aggregátumok eltávolítására szitáljuk.
Egy előnyös megvalósítási mód szerint az alkalmazott piroxicam és ciklodextrin részecskemérete legfeljebb 0,25 mm, és az összetevőket a malomba 10:1 és 1:1 közötti ciklodextrin: piroxicam tömegarányban adagoljuk.
Az együttes őrlés időtartama előnyösen 0,10 és 48 óra közötti, még előnyösebben 0,25 és 4 óra közötti.
A kapott terméket 0,25 mm lyukméretű szitán szitáljuk, majd keveréssel homegenizáljuk.
A termék nagy sűrűségű, fajlagos felülete nagy, és rendkívül finom részecskeméretű, jó oldhatóságú, vízre vonatkoztatott illeszkedési szöge alacsony.
A fentiek szerint nyert tennék piroxicam/ciklodextrin molekula zárványkomplex, amint azt az IR-spektrofotometriás és DSC-[differenciál pásztázó (scanning) kalorimetriás] elemzés bizonyítja.
Jellemzőinél fogva a fenti piroxicam/ciklodextrin komplex előnyösen használható analgetikus és gyulladásgátló hatású, valamint antireumatikus aktivitású tabletták előállítására.
A fenti módon előállított piroxicam/ciklo dextrin komplexet kolloidális szilícium-dioxíddal, laktózzal, crospovidonnal és magnézium-sztearáttal elegyítjük, és az elegyet tablettákká formáljuk. Előnyösen egyenként 210-215 mg együttes őrléssel nyert piroxicam/ciklodextrin komplexet, 3-10 mg kolloidális szilícium-dioxidot, 87-130 mg laktózt, 50 mg crospovidont és 6-8 mg magnézium-sztearátot tartalmazó tablettákat formálunk.
A találmány szerinti, a fenti komplexből és segédanyagokból készült tabletták lényegesen jobb oldódási sebességgel bírnak, mint a kereskedelmi forgalomban lévő egyéb, piroxicamot tartalmazó készítmények.
Az „in vivő” vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti tablettákból a komplexek abszorpciója sokkal gyorsabb, mint az ismert piroxicamtartalmú készítményekből.
A tabletták 10-50 mg komplexet tartalmaznak egységdózisonként.
A találmány szerint olyan tabletták készíthetők, amelyek gyorsan szétesnek és gyorsan oldódnak, piroxicam/ciklodextrin komplex tartalmuk 40-60 tömeg%, ezenkívül kolloidális szilícium-dioxidot, laktózt, crospovidont, magnézium-sztearátot és adott esetben keményítőt és karboxi-metil-keményítőt tartalmaznak hordozóanyagként.
A következőkben a piroxicam/ciklodextrin komplexek előállítását, jellemzőit, az ezeket tartalmazó tablet2
HU 217 834 Β iákat, valamint in vivő alkalmazásukat példákban mutatjuk be.
1. példa (referenciapélda) g piroxicamot és 12 g B-ciklodextrint 0,25 mm lyukméretű szitán szitálunk, és ezeket az összetevőket megfelelő keverőben 10 percig keverjük. Az elegyet ezután az őrlőeszközzel 1:5,5 tömegarányban egy forgókalapácsos („rotocentrifugal”) nagy energiájú malom kamrájában együtt őröljük. Az őrlőkamrát egy, a kamra és egy gőztartály közötti szelep kinyitásával gőzzel telítjük, majd az együttes őrlést 2 órán át folytatjuk. A művelet befejezése után a terméket a malomból eltávolítjuk, majd 0,25 mm lyukméretű szitán szitáljuk, majd keveréssel homogenizáljuk.
2. példa (referenciapélda)
200 g piroxicamot és 1720 g B-ciklodextrint 0,25 mm lyukméretű szitán átszitálunk, majd nagy energiájú vibrációs malom őrlőkamrájába tápláljuk be az őrlőeszközzel 1:2,34 tömegarányban.
A malmot a minimális vibrációs frekvencián tartva a porokat 15 percen át a kamra és a gőztartály közötti szelep kinyitásával gőzáramnak tesszük ki (keverési és aktiválási lépés).
Ezt a műveletet követően a valódi együttes őrlési szakaszt 4 órán át végezzük. Az őrlés befejezésével a terméket a malomból eltávolítjuk, 0,25 mm lyukméretű szitán szitáljuk, majd keveréssel homogenizáljuk.
A piroxicam (P)/fi-ciklodextrin (β-CD) komplex fizikai és kémiai jellemzői
Az 1. és 2. példák szerinti termékekben a P/B-CD kölcsönhatás nyilvánvalóságát IR-spektrofotometriás és DSC-elemzéssel igazoltuk.
Az 1. táblázatban az alábbi működési körülmények között mért DSC-adatokat ismertetjük: kezdeti hőmérséklet 35 °C; végső hőmérséklet: 240 °C; fűtési sebesség: 10 °C/perc.
A komplexképződés bekövetkeztének igazolására szolgáló referenciaérték a piroxicamnak önmagában, olvadáspontján (202-203 °C értéken) való olvadáshője.
1. táblázat
Ί 5 Differenciál pásztázó kalorimetria (DSC)
| Piroxicam/B-CD komplex | Olvadáspont, °C | Olvadáshő, Eg |
| 1. példa | 189,0 | 14,2 |
| 2. példa | 192,3 | 7,5 |
A piraxicam/fi-ciklodextrin komplex fizikai-kémiai jellemzői
A 2. táblázatban adatokat ismertetünk a vízzel való 25 nedvesíthetőségre vonatkozóan a vízre vonatkoztatott illeszkedési szög elemzése alapján, a valódi sűrűségre vonatkozóan héliumpiknometriás elemzés alapján, valamint a fajlagos felületre vonatkozóan higanyporozimetriás vizsgálat alapján.
2. táblázat
Különböző piroxicam/B-CD komplexek fizikai-kémiai jellemzői a kiindulási nyersanyaghoz hasonlítva
| Vegyület | Valódi sűrűség (g/ml) | Vízre vonatkoztatott illeszkedési szög | Fajlagos felület (m2ls) |
| Piroxicam | 76° | ||
| Fagyasztva szárított piroxicam/B-CD | 1,51 | 45°50’ | 0,30 |
| Porlasztva szárított piroxicam/B-CD | 1,29 | 54°79> | 0,85 |
| Az 1. példa szerinti piroxicam/B-CD | 1,74 | 35°89’ | 2,07 |
A piroxicam/B-CD komplex oldódásának kinetikájára vonatkozó vizsgálatokat végeztünk (500 ml pH=5,0-ás acetátpuffer, 125 fordulat/perc, 37 °C), a vizsgálat során olyan oldódást vizsgáló berendezésbe (keverős módszer), amely az oldott piroxicam igen rövid idejű (1-5 s) folyamatos spektrofotometriás detektálására alkalmas folyamatos átáramlásos cellával felszerelt, a telített oldat nyeréséhez szükséges mennyiségnek legalább 10-szeresét mérjük be a termékből (túltelítési érték). Ezzel a vizsgálattal az oldási folyamat kezdetétől számítva néhány percen belül olyan eredményeket nyerünk, amelyek a termék biofarmakológai tulajdonságainak kiértékelése során a legfontosabb paraméterek egyikét adják.
Különböző eljárásokkal előállított piroxicam/B-CD komplexek és nem komplexben lévő termék oldhatóságának összehasonlítására szolgáló értékeket ismertetünk a 3. táblázatban.
3. táblázat
Különböző piroxicam/B-CD készítmények oldhatósági adatainak összehasonlítása a nem komplexben lévő termék oldhatóságával
| Vegyület | Egyensúlyi oldhatóság (mg/1) | C max (tültelitcsi érték) (mg/1) |
| Piroxicam | 30 | 30 |
| Fagyasztva szárított piroxicam/B-CD | 81 | 883,2 |
| Porlasztva szárított piroxicam/B-CD | 73,1 | 317,9 |
| Az 1. példa szerinti piroxicam/B-CD | 80,2 | 272,3 |
HU 217 834 Β
3. példa
Gyorsan széteső, nagy oldódási sebességű tabletták előállítására az alábbi készítményt alkalmazzuk: 30 tömeg% együtt őrölt piroxicam/ciklodextrint kolloidális szilícium-dioxiddal előre összekeverünk és 1,00 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután hozzáadjuk a maradék együtt őrölt terméket, majd további 15 percig folytatjuk a keverést.
Az összes további összetevőt előre megszitáljuk, majd az előbbi módon előkészített termékhez adjuk, és a keverést 15 percig folytatjuk. Ezután az elegyet tablettákká formáljuk. Az így nyert tablettakészítmény egy egységének összetétele az alábbi:
Együtt őrölt piroxicam/ciklodextrin 215 mg
Kolloidális szilícium-dioxid 10 mg
Porlasztva szárított laktóz 87 mg
Keményítő 10 mg
Karboxi-metil-keményítő 20 mg
Crospovidon 50 mg
Magnézium-sztearát tömör por 8 mg
Összesen: 400 mg
A tabletták keménysége mintegy 10 kp, átlagos szétesést idejük 2 perc 30 másodperc. Az oldódási sebességre vonatkozó adatokat a 4. táblázatban mutatjuk be.
4. példa
Még gyorsabban széteső, még nagyobb oldódási sebességű tablettákat állítunk elő az alábbi készítmény alkalmazásával: minden összetevőt, beleértve az együtt őrölt piroxicam/ciklodextrint is, elegyítünk, 0,42 mm lyukméretű szitán szitálunk, majd megfelelő időtartamon át tovább keverünk. Az elegyet ezután tab5 lettákká formáljuk. Egy egység összetétele a következő:
Együtt őrölt piroxicam/ciklodextrin 210,32 mg
Kolloidális szilícium-dioxid 3 mg
Porlasztva szárított laktóz 130,68 mg
Crospovidon 50 mg
Magnézium-sztearát tömör por 6 mg
Összesen: 400 mg
A tabletták szétesési ideje 1 perc 30 másodperc, oldódási sebességük igen nagy, az erre vonatkozó érté15 kék a 4. táblázatban szerepelnek.
A piroxicam/fi-ciklodextrin komplexet tartalmazó tabletták oldódási sebességének összehasonlítása
Hatóanyagként a 2. példa szerint előállított piroxicam/B-ciklodextrin komplexet tartalmazó tabletták ol20 dódási sebességét összehasonlítottuk hatóanyagként más eljárásokkal előállított piroxicam/B-ciklodextrin zárványkomplexet tartalmazó és hagyományos kereskedelmi forgalomban kapható, piroxicamkészítményt tartalmazó analóg gyógyászati készítmények oldódási se25 bességével. Eredményeinket a 4. táblázatban mutatjuk be.
4. táblázat
Különböző szilárd, orális adagolásra szolgáló standard piroxicamés piroxicam/B-ciklodeatrin komplex készítmények oldódási sebessége
| Vegyüld | Készítmény | Átlagos oldódási % különböző időtartamok alatt | |||||
| 60 s | 120 s | 180 s | 240 s | 300 s | 600 s | ||
| Piroxicam | kapszula | 0,00 | 3,02 | 44,00 | 57,08 | 78,62 | 93,66 |
| Piroxicam/Bciklodextrin komplex porlasztva szárított | tabletta | 16,69 | 50,62 | 80,58 | 97,99 | 104,34 | 107,59 |
| Piroxicam/B-ciklodextrin komplex fagyasztva szárított | tabletta | 9,33 | 24,97 | 42,69 | 59,39 | 74,64 | 101,64 |
| A 2. példa szerinti piroxicam/B-ciklodextrin komplex | tabletta (a 3. példa szerint) | 22,13 | 67,00 | 93,59 | 97,11 | 98,12 | 98,88 |
| A 2. példa szerinti piroxicam/B-ciklodextrin komplex | tabletta (a 4. példa szerint) | 31,44 | 85,88 | 100,14 | 101,59 | 101,93 | 102,13 |
Amint az a 4. táblázatból látható, a piroxicam/B ciklodextrin komplexet tartalmazó tabletták oldódási sebessége jóval nagyobb, mint a kristályos piroxicamstandardot tartalmazó kereskedelmi készítményeké. Érdekes továbbá megjegyezni, hogy jelentős különbség látható a különböző piroxicam/B-ciklodextrin komplexek oldódási sebessége között. A 3. példa szerint és a 4. példa szerint előállított tabletták oldódási profilja a formálás és a segédanyagok optimális megválasztásának fontosságára hívja fel a figyelmet.
Az alábbiakban farmakokinetikai vizsgálatainkat ismertetjük.
A farmakokinetikai vizsgálatokat önként jelentkező egészséges személyeken végeztük a találmány szerinti gyógyászati készítmények fizikogyógyászati jellemzői in vivő fontosságának megítélésére. Olyan készítménye4
HU 217 834 Β két állítottunk elő, amelyek hatóanyagként különböző eljárással előállított piroxicam/β ciklodextrin komplexet tartalmaznak (fagyasztva szárított, porlasztva szárított és együtt őrölt), ezeket egymással és a kereskedelmi forgalomban kapható standard készítménnyel hasonlí- 5 tottuk össze.
A készítményeket az önként jelentkező személyeknek a szokásos módon etetési és kimosási periódusok alkalmazásával adagoltuk.
Minden gyógyászati készítménynél az adagolt dózis (egyetlen dózis) 20 mg piroxicamot tartalmazott. A piroxicamplazma-szintet hitelesített nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzési eljárással határoztuk meg.
Eredményeinket az 5. táblázatban ismertetjük.
Amint az a táblázat adataiból látható, jelentős különbség figyelhető meg a plazmaszintek között a különböző készítmények alkalmazásakor az adagolást követő első 120 percben.
Azon túlmenően, hogy az adatok alátámasztják, hogy a komplexek abszorpciója gyorsabb, mint a nem komplex formájában lévő kereskedelmi piroxicamkészítményé, ezek az eredmények a gyógyászati készít10 mény minőségének fontosságát tovább hangsúlyozzák.
Ebből a szempontból a komplex farmakokinetikai jellemzői ugyanazt az eredményt adják, mint az oldódási sebesség és az oldáskinetika.
5. táblázat
Standard piroxicamot és piroxicam/B-ciklodextrin (P/B-CD) komplexeket tartalmazó különféle szilárd orális készítmények plazmaszintjei és farmakokinetikai paraméterei (N = 4; cross-over vizsgálat)
| Készítmény | Plazmaszint (mcg/ml) (X + Sc) különböző időkben | Cmax | Tmax | AUC (0-2h) | AUC (0—24h) | ||||||
| 0,25 | 0,50 | 1,0 | 2,0 | 4,0 | 8,0 | 24,0 (h) | (mcg/ml) | (h) | (mcg/ml)· h | (mcg/ml)· η | |
| Piroxicam | 0,31 | 1,37 | 1,44 | 1,48 | 1,26 | 1,37 | 1,02 | 1,65 | 4,60 | 2,41 | 29,10 |
| Kapszula | ±0,20 | ±0,27 | ±0,23 | ±0,21 | ±0,21 | ±0,32 | ±0,09 | ±0,15 | ±1,90 | ±0,39 | ±4,41 |
| Fagyasztva szárított | 1,7* | 2,25 | 2,08* | 2,22* | 1,87 | 2,04 | L31 | 2,40* | 3,10 | 3,76* | 42,10 |
| P/B-CD (tabletta) | ±0,15 | ±0,18 | ±0,05 | ±0,15 | ±0,14 | ±0,13 | ±0,03 | ±0,08 | ±1,60 | ±0,14 | ±1,10 |
| Porlasztva szárított | 0,92 | 1,39 | 2,16 | 2,31 | 1,84 | 1,84 | 1,25* | 2,36 | 1,50 | 3,52 | 39,78 |
| Ρ/β-CD (tabletta) | ±0,20 | ±0,26 | ±0,23 | ±0,31 | ±0,10 | ±0,17 | ±0,08 | ±0,28 | ±0,30 | ±0,44 | ±3,32 |
| A 4. példa szerinti | 1,54* | 2,31 | 1,98 | 2,16* | 1,68 | 1,80 | 1,27 | 2,34* | 0,88 | 3,82* | 39,19 |
| Ρ/β-CD (tabletta) | ±0,11 | ±0,07 | ±0,13 | ±0,12 | ±0,10 | ±0,11 | ±0,04 | ±0,06 | ±0,038 | ±0,17 | ±1,17 |
* p<0,05 vs piroxicam cps
Cmax=maximális plazmakoncentráció
Tmax=a maximális koncentráció elérésének ideje
AUC=a plazmakonccntrációidő-görbe adagolást követő 0-2, illetve 0-24 órás szakasza alatti terület
Claims (6)
1. Eljárás piroxicam és B-ciklodextrin gőzzel telített őrlőkamrában végzett együttes őrlésével nyert piroxicam/ciklodextrin komplexet tartalmazó, gyorsan széteső tabletták előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a tárgyi körben megjelölt módon előállított, 60 és 100 mg/1 közötti egyensúlyi oldhatóságú, 100 és 1000 mg/1 közötti túltelítettségi értékű (Cmax) és legfeljebb 55°, vízre vonatkoztatott illeszkedési szögű piroxicam/ciklodextrin komplexet kolloidális szilícium-dioxiddal, laktózzal, crospovidonnal és magnézium-sztearáttal elegyítjük, és
b) a kapott elegyet tablettákká formáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben kapott elegyet 0,42 mm lyukméretű szitán szitáljuk, tovább elegyítjük, és ezt követően formáljuk tablettákká.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egyenként 210-215 mg együttes őrléssel nyert piroxicam/ciklodextrin komplexet, 3-10 mg kolloidális szilícium-dioxidot, 87-130 mg laktózt, 50 mg crospovidont és 6-8 mg magnézium-sztearátot tartalmazó tablettákat formálunk.
4. Piroxicam/ciklodextrin komplexet tartalmazó, gyorsan széteső tabletták, amelyek piroxicam és B-ciklodextrin gőzzel telített őrlőkamrában végzett együttes őrlésével nyert, 60 és 100 mg/1 közötti egyensúlyi oldhatóságú, 100 és 1000 mg/1 közötti túltelítettségi értékű (Cmax) és legfeljebb 55°, vízre vonatkoztatott illeszkedési szögű piroxicam/ciklodextrin komplex hatóanyagot, kolloidális szilícium-dioxidot, lak5
HU 217 834 Β tózt, crospovidont és magnézium-sztearátot tartalmaznak.
5. A 4. igénypont szerinti tabletták, amelyek 0,42 mm lyukméretű szitán szitált hatóanyagot tartalmaznak. 5
6. A 4. igénypont szerinti tabletták, amelyek egyenként 210-215 mg piroxicam/ciklodextrin komplex hatóanyagot, 3-10 mg kolloidális szilícium-dioxidot, 87-130 mg laktózt, 50 mg crospovidont és 6-8 mg magnézium-sztearátot tartalmaznak.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19829A IT1241088B (it) | 1990-03-27 | 1990-03-27 | Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911016D0 HU911016D0 (en) | 1991-10-28 |
| HUT60738A HUT60738A (en) | 1992-10-28 |
| HU217834B true HU217834B (hu) | 2000-04-28 |
Family
ID=11161628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU016/91A HU217834B (hu) | 1990-03-27 | 1991-03-27 | Piroxicam/ciklodextrin komplexeket tartalmazó, gyorsan széteső tabletták és eljárás ezek előállítására |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5164380A (hu) |
| EP (1) | EP0449167B1 (hu) |
| JP (1) | JPH04221314A (hu) |
| KR (1) | KR0175934B1 (hu) |
| AT (1) | ATE157883T1 (hu) |
| AU (1) | AU644417B2 (hu) |
| CA (1) | CA2039052C (hu) |
| CZ (1) | CZ280164B6 (hu) |
| DE (1) | DE69127566T2 (hu) |
| DK (1) | DK0449167T3 (hu) |
| ES (1) | ES2107430T3 (hu) |
| FI (1) | FI102461B (hu) |
| GR (1) | GR3025305T3 (hu) |
| HU (1) | HU217834B (hu) |
| IE (1) | IE910969A1 (hu) |
| IL (1) | IL97693A (hu) |
| IT (1) | IT1241088B (hu) |
| MA (1) | MA22089A1 (hu) |
| NO (1) | NO178456C (hu) |
| NZ (1) | NZ237583A (hu) |
| PT (1) | PT97176B (hu) |
| RU (1) | RU2034544C1 (hu) |
| SK (1) | SK279171B6 (hu) |
| ZA (1) | ZA912282B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5254541A (en) * | 1991-11-15 | 1993-10-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indole/cyclodextrin complex |
| IL111184A (en) * | 1993-10-08 | 2000-08-13 | Farmarc Nederland B V Of Cito | Crystalline inclusion complex of diclofenac with unsubstituted beta-cyclodextrin |
| ZA959469B (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-15 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| IT1295289B1 (it) * | 1997-10-07 | 1999-05-04 | Telos S R L | Co-macinati per uso cosmetico e dermatologico |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| ATE259220T1 (de) | 1998-05-29 | 2004-02-15 | Skyepharma Canada Inc | Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben |
| SK288117B6 (sk) * | 1998-11-20 | 2013-09-03 | Skyepharma Canada Inc. | Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form |
| US20060073188A1 (en) * | 1999-03-31 | 2006-04-06 | Pierre Fabre Medicament | Fast-dissolving isotropic expanded microporous composition or structure for pharmaceutical, veterinary, dietetic, food or cosmetic use and method for obtaining same |
| ITMI20012749A1 (it) * | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione mediante trattamento con microonde di composti di inclusione tra farmaco e ciclodestrine e prodotti ottenut |
| FR2868315B1 (fr) * | 2004-04-01 | 2006-07-14 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede de preparation d'un compose d'inclusion soluble de substances actives dans une molecule hote avec l'aide d'un agent d'interaction par fluide supercritique |
| EP1729813B1 (fr) | 2004-04-01 | 2011-04-06 | Pierre Fabre Medicament | Complexes d'inclusions comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et l'arginine |
| US8715731B2 (en) * | 2006-03-22 | 2014-05-06 | Isp Investments Inc. | Process of reducing the bitter taste of water soluble actives by co-grinding the active with β cyclodextrin |
| JP5552400B2 (ja) * | 2010-09-07 | 2014-07-16 | 東亜薬品株式会社 | 生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤、及び口腔内速崩壊錠 |
| CN102008450B (zh) * | 2010-12-10 | 2013-01-30 | 杭州艾瑞莎生物医药科技有限公司 | 一种药物-环糊精纳米颗粒及其制备方法 |
| ITMI20120092A1 (it) | 2012-01-26 | 2013-07-27 | Micro Macinazione S A | Compositi di inclusione farmaco-carrier preparati con processo di attivazione meccano-chimica mediante mulini a getto di fluido ad alta energia |
| ITUB20161027A1 (it) * | 2016-02-24 | 2017-08-24 | Altergon Sa | Preparazioni farmaceutiche oromucosali ad elevata biodisponibilita’ a base di ciclodestrina e sucralosio |
| US10532102B2 (en) | 2016-08-19 | 2020-01-14 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and methods of uses |
| KR102337124B1 (ko) * | 2021-05-13 | 2021-12-10 | (주)바이오제닉스 | 탈모 개선용 복합 파우더 및 이를 포함하는 모발용 화장료 조성물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
| IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| JPS6165805A (ja) * | 1984-09-10 | 1986-04-04 | Nippon Ekishiyou Kk | 防殺虫フイルムの製造方法 |
| US4579846A (en) * | 1984-10-11 | 1986-04-01 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US4672061A (en) * | 1985-01-28 | 1987-06-09 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US4888343A (en) * | 1986-09-15 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process |
| US5081118A (en) * | 1987-10-26 | 1992-01-14 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| US5068226A (en) * | 1987-12-07 | 1991-11-26 | Cyclex, Inc. | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrins and their use in iontophoretic therapies |
| IT1216686B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione. |
| CA1321192C (en) * | 1988-04-20 | 1993-08-10 | Abdul Majid | Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration |
| IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
-
1990
- 1990-03-27 IT IT19829A patent/IT1241088B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-03-22 IE IE096991A patent/IE910969A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 MA MA22366A patent/MA22089A1/fr unknown
- 1991-03-25 EP EP91104649A patent/EP0449167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 DK DK91104649.8T patent/DK0449167T3/da active
- 1991-03-25 ES ES91104649T patent/ES2107430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 DE DE69127566T patent/DE69127566T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 NO NO911216A patent/NO178456C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 AT AT91104649T patent/ATE157883T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 ZA ZA912282A patent/ZA912282B/xx unknown
- 1991-03-26 FI FI911448A patent/FI102461B/fi active
- 1991-03-26 CA CA002039052A patent/CA2039052C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-26 AU AU73838/91A patent/AU644417B2/en not_active Ceased
- 1991-03-26 RU SU4895029/14A patent/RU2034544C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 NZ NZ237583A patent/NZ237583A/en unknown
- 1991-03-27 HU HU016/91A patent/HU217834B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 KR KR1019910004755A patent/KR0175934B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 SK SK833-91A patent/SK279171B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 PT PT97176A patent/PT97176B/pt active IP Right Grant
- 1991-03-27 JP JP3085783A patent/JPH04221314A/ja active Pending
- 1991-03-27 IL IL9769391A patent/IL97693A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 US US07/676,070 patent/US5164380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-27 CZ CS91833A patent/CZ280164B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-07 GR GR970402947T patent/GR3025305T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217834B (hu) | Piroxicam/ciklodextrin komplexeket tartalmazó, gyorsan széteső tabletták és eljárás ezek előállítására | |
| US20230226063A1 (en) | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof | |
| US5569469A (en) | Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate | |
| JPS59101423A (ja) | 新規なニフエジピン固形製剤 | |
| NZ217841A (en) | Solid pharmaceutical formulations containing nifedipine or a derivative thereof present on very fine particles of carrier with very high total specific surface | |
| US11464779B2 (en) | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof | |
| US5225192A (en) | Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate | |
| KR950013752B1 (ko) | 분무 건조된 아세트아미노펜의 치료용 분말, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제형 | |
| KR950014442B1 (ko) | 분무 건조된 아세트아미노펜의 치료용 분말, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제형 | |
| EP0364944B1 (en) | Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate | |
| HU183129B (en) | Pharmaceutical compositions containing bencyclane-fumarate and cyclodextrin and process for the production thereof | |
| JPH06157330A (ja) | タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法と用途 | |
| EP1140110B1 (en) | Clathrates of dehydroepiandrosterone and corresponding pharmaceutical compositions | |
| US6365196B1 (en) | Controlled release solid dosage forms of lithium carbonate | |
| CN112426408A (zh) | 一种褪黑素组合物及其制备工艺 | |
| JPH01168619A (ja) | 新規な酢酸クロルマジノン固形製剤 | |
| JPH0141125B2 (hu) | ||
| JPH0616555A (ja) | ニセルゴリン含有経口投与製剤 | |
| WO2004019989A1 (fr) | Compose d'inclusion a base de nateglinide | |
| JPH0892105A (ja) | 速溶性の経口投与用アルギン酸ナトリウム固形製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |