JPH0892105A - 速溶性の経口投与用アルギン酸ナトリウム固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】速溶性の経口投与用アルギン酸ナトリウム固形
製剤を提供する。 【構成】低級アルコール類から選択される１種または２
種以上のアルコール水溶液を用いて、アルギン酸ナトリ
ウム粉末を攪拌造粒することによって得られ、かつ３分
以内に溶解する速溶性の径口投与用アルギン酸ナトリウ
ム固形製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、胃・十二指腸潰瘍、びらん性胃
炎、逆流性食道炎における自覚症状の改善、胃生検の出
血時の止血など消化器疾患の治療に内服で使用される速
溶性の経口投与用アルギン酸ナトリウム固形製剤に関す
る。

【０００２】

【背景技術】アルギン酸ナトリウムは、胃・十二指腸潰
瘍、びらん性胃炎、逆流性食道炎における自覚症状の改
善、胃生検の出血時の止血など消化器疾患に広く一般に
使用されている〔井川啓市ら、臨床と研究、６７巻、１
号、２６９−２７３頁、１９９０年〕。ところが、従
来、上記疾患の治療に用いられるアルギン酸ナトリウム
製剤は、すべて液剤であった。すなわち これまで経口
投与用アルギン酸ナトリウム製剤として提供されてきた
ものは、アルギン酸ナトリウムを液剤として処方し、甘
味剤、矯味剤、香料などを配合したものである。

【０００３】この従来の経口投与用アルギシ酸ナトリウ
ム液剤は、室温が高いと、貯蔵中に沈澱が生成し変質す
ることがあり、また液剤である為にその製造に際して
は、減菌操作や保存のために防腐剤を添加するなどの配
慮が必要とされ、保存、輸送保管上の問題として収納容
器に由来する製造費、包装費、輸送費などによりコスト
高を招くことなど多くの問題があり、また、患者にとっ
ては上記液剤は、携帯性の点において問題があった。

【０００４】さらに、アルギン酸ナトリウム粉末は、水
和力が強いために水を加えると、粉末表面のみが瞬時に
ゲル状になり、水が内部に浸透しにくく、いわゆる「継
粉（ままこ）」状態になり、完全に溶解するには長時間
を要するという性質を有するものである。

【０００５】このような現状から、服用時に水に溶解さ
せて医療用に供することが可能な剤型として、安定性が
よく、かつ速やかに溶解させることのできる粉末状のア
ルギン酸ナトリウム固形製剤の開発が要望されていた。

【０００６】

【発明の開示】本発明者らは、従来技術における課題を
解決すべく速溶性の経口投与用アルギン酸ナトリウム固
形製剤の製造に関し鋭意研究した結果、アルギン酸ナト
リウム粉末を低級アルコールを用いて撹拌造粒すること
によって製造された粒状物が上記目的を達成し得ること
を見い出した。本発明は、かかる知見に基づくものであ
る。

【０００７】本発明は、アルギン酸ナトリウム粉末を低
級アルコール類から選択される１種または２種以上のア
ルコールの水溶液を用いて、撹拌造粒することによって
得られるものであって、かつ３分以内に溶解する速溶性
の経口投与用アルギン酸ナトリウム固形製剤を提供する
ものである。

【０００８】以下に本発明を詳細に説明する。本発明に
係る速溶性の経口投与用アルギン酸ナトリウム固形製剤
の製造に用いられる低級アルコール類としては、メタノ
ール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ルをあげることができ、これら低級アルコール類から選
択される１種または２種以上のアルコールを用いて、そ
のアルコール濃度が、１０〜５０重量％、より好ましく
は２０〜３０重量％の水溶液を用いて、アルギン酸ナト
リウム粉末を攪拌造粒することによって固形製剤とする
ことができる。

【０００９】本発明に用いる低級アルコール類の中で、
製造的な面で好ましいものは、メタノールあるいはエタ
ノールであるが、安全性の面で好ましいものは、エタノ
ールあるいは２−プロパノールである。従って、本発明
において特に好ましいアルコール類としては、製造面お
よび安全面からエタノールがより好ましい。

【００１０】本発明に係る経口投与用アルギン酸ナトリ
ウム固形製剤の製造方法としては、下記の撹拌造粒法が
例示される。

【００１１】本発明は、第一の方法として破砕羽根を有
しない撹拌造粒機によって速溶性のアルギン酸ナトリウ
ム固形製剤を製することができる。すなわち、撹拌造粒
機にアルギン酸ナトリウムおよび添加剤などを投入し、
攪拌機の容積にもよるが羽根回転数は毎分１００回転〜
５００回転の範囲で１〜２分間混合し、この混合物にア
ルコール水溶液を添加して、攪拌機の容積にもよるが羽
根回転数は毎分１００回転〜５００回転の範囲で５〜８
分間の作業で造粒工程が終了する。

【００１２】上記の撹拌造粒機は、破砕羽根を有しない
ため、やや粒度分布が広くなるが、運転条件が単純で処
理量が大きく、工業的スケールアップに対して問題が殆
どなく、造粒の工程管理が極めて容易である。

【００１３】また、本発明は、第二の方法として主撹拌
羽根と破砕羽根を有する撹拌造粒機によっても、速溶性
のアルギン酸ナトリウム固形製剤を製することもでき
る。この場合、アルギン酸ナトリウムおよび添加剤など
を投入し、攪拌機の容積にもよるが主羽根回転数は毎分
１００回転〜３００回転で、破砕羽根回転数は毎分１０
００回転〜３０００回転の範囲で１〜２分間の混合し、
この混合物にアルコール水溶液を添加して、撹拌機の容
積にもよるが主羽根回転数は毎分１００回転〜３００回
転で、破砕羽根回転数は毎分１０００回転〜３０００回
転の範囲３〜５分間の作業で造粒工程が終了する。

【００１４】上記の撹拌造粒機は、処理量が大きく、撹
拌時間が短くてすみ、機器の自動化や製剤工場の自動化
に対応し易く、操作が極めて簡単であり、かつ粒度の揃
った粒状物が得易い。

【００１５】本発明の撹拌造粒法は、作業の簡便さ、製
造条件の管理、かつ作業時間の短かさの点で優れている
ことから、製造のコストダウンに寄与する有望な方法で
もある。

【００１６】上記以外の湿式造粒法により造粒した粒状
物は、３分以内の溶解性は得られない。

【００１７】例えば、押し出し造粒法では、アルギン酸
ナトリウムの練合物をダイスやスクリーンに押しつけて
造粒するために、得られた粒状物は硬く締まりすぎて、
その溶解性をみると粒状物の芯が継粉になり、３分以内
の溶解性は得られない。

【００１８】また、流動層造粒法では、粒状物の水に対
する分散性が悪く継粉が発生し易く、転動造粒法では、
粒状物の芯が継粉になり易い。したがって、これらの造
粒法でも３分以内に溶解する粒状物は得られない。

【００１９】本発明に係るアルギン酸ナトリウム固形製
剤は、所望により結合剤を使用することができる。その
際に使用する結合剤の例としては、経口投与可能な結合
剤をあげることができる。すなわち、デンプン誘導体、
セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、多価アルコ
ールなどをあげることができる。これらの結合剤は低級
アルコール類の水溶液に溶解させて用いることができ
る。

【００２０】具体的な結合剤の例としては、アルギン酸
ナトリウム、デンプン類、デキストリン、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、グリセリン、結晶セルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、メ
チルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、
ヒドロキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどをあげることができる。

【００２１】本発明の経口投与用アルギン酸ナトリウム
固形製剤は、他の成分として一般に固形製剤に添加され
る、賦形剤、矯味剤、着色剤、香料、緩衝剤または抗酸
化剤などの添加剤を使用することは任意である。

【００２２】賦形剤の例としては、マンニトール、乳
糖、デンプン、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸
カルシウム、結晶セルロースなど、矯味剤としてはショ
糖、アスパルテーム、サッカリン、食塩、還元麦芽糖水
飴など、着色料としては銅クロロフィリンナトリウム、
医薬として許容される合成タール色素など、香料として
はメントール、レモンエッセンスなど、緩衝剤としては
クエン酸塩、リン酸塩など、抗酸化剤としてはアスコル
ビン酸、亜硫酸塩、ＢＨＴ、ＢＨＰなどをあげることが
できる。

【００２３】本発明の経口投与用アルギン酸ナトリウム
固形製剤は、アルギン酸ナトリウム１．５ｇ含有する相
当量のものが、水３０ｍｌに遅くとも３分以内に溶解さ
せることができる。

【００２４】本発明の経口投与用アルギン酸ナトリウム
固形製剤は、極めて安定であり、例えば４０℃密封条件
下で６ケ月間経過した後の溶解性も、製造直後の溶解性
と何ら変わりはないものであった。

【００２５】本発明の経口投与用アルギン酸ナトリウム
固形製剤は、流動性が良く、かつ嵩高くないことから、
工業的には充填包装工程の作業性に優れ、かつ使用者
（患者）にとっては、携帯に便利であり、服用時の取り
扱いも容易である。

【００２６】本発明の速溶性の経口投与用アルギン酸ナ
トリウム固形製剤は、胃・十二指腸潰瘍、びらん性胃
炎、逆流性食道炎における自覚症状の改善、胃生検の出
血時の止血剤など消化器疾患の治療剤として、通常服用
時に溶解させ液剤として服用されるが、固形製剤の一定
量をそのまま服用することもできる。

【００２７】本発明に係る経口投与用アルギン酸ナトリ
ウム固形製剤を水に溶解させて服用する場合には、任意
の濃度のものとすることができるが、通常５〜８重量％
程度の濃度とするのが飲み易く適切である。この際に前
述の甘味剤、香料などを適量添加して服用してもよい。

【００２８】

【実施例】以下に実施例、比較例および溶解試験例を挙
げて本発明をさらに具体的に説明する。

【００２９】実施例１ 低級アルコールの各濃度溶液による造粒と溶解性検討。 アルギン酸ナトリウム粉末７５ｇおよび還元麦芽糖水飴
７５ｇを攪拌造粒機（ＭＥＣＨＡＮＯＭＩＬＬ：岡田精
工）に取り、毎分３００回転で３０秒間混合し、この混
合物に各濃度の各アルコール水溶液５０ｍｌを加えて、
毎分１０００回転で１分間攪拌して造粒した。これを６
０℃、１時間乾燥して３０号の篩で篩過した。

【００３０】溶解試験 ビーカーに水３０ｍｌ取り、アルギン酸ナトリウム粉末
１．５ｇに対応する粒状物を加えて攪拌し、その溶解時
間を測定した。その結果を表１に示した。

【００３１】

【表１】

【００３２】実施例２ ２０％エタノール溶液による粒状物の各粒度別の溶解
性。 アルギン酸ナトリウム粉末２００ｇおよび還元麦芽糖水
飴２００ｇを攪拌造粒機（ＭＥＣＨＡＮＯＭＩＬＬ：岡
田精工）に取り、毎分３００回転で３０秒間混合し、こ
の混合物に２０％エタノール水溶液５０ｍｌを加えて、
毎分１０００回転で１分間撹拌して造粒した。これを６
０℃、１時間乾燥して各粒径の篩で篩過した。

【００３３】溶解試験 前述の溶解試験方法により、各粒度別の溶解時間を測定
した。その結果を表２に示した。

【００３４】

【表２】

【００３５】実施例３ 微粉粒子の含有率と溶解性。 実施例２で得た粒状物を２５０μｍ以下（微粉粒子）と
７００〜２５０μｍの粒子に篩い分けして、各混合比別
に溶解性を検討した。

【００３６】溶解試験 前述の溶解試験法により 微粉粒子の各含有率における
溶解時間を測定した。その結果を表３に示した。

【００３７】

【表３】

【００３８】実施例４ アルギン酸ナトリウム単独造粒の溶解性検討。 アルギン酸ナトリウム粉末１５０ｇを撹拌造粒機（ＭＥ
ＣＨＡＮＯＭＩＬＬ：岡田精工）に取り、毎分３００回
転で３０秒間混合し、２０％各エタノール水溶液５０ｍ
ｌを加えて、毎分１０００回転で１分間撹拌して造粒し
た。これを６０℃、１時間乾燥して各粒径の篩で篩過し
た。

【００３９】溶解試験 前述の溶解試験法により、アルギン酸ナトリウム単独造
粒による粒状物を各粒度別に溶解時間を測定した。その
結果を表４に示した。

【００４０】

【表４】

【００４１】実施例５ アルギン酸ナトリウム粉末１５００ｇ及び粉末還元麦芽
等水飴５００ｇを撹拌造粒機（バーチカル・グラニュレ
ーターＦＭ−ＶＧ−２５Ｐ：パウレック）に取り、撹拌
羽根毎分２００回転、破砕羽根１０００回転で３０秒間
混合し、ついで撹拌羽根毎分２５０回転、破砕羽根１５
００回転まで上げてから２０％エタノール水溶液６００
ｍｌを加えて５分間造粒した。これを６０℃で８時間乾
燥した後，２２号と６０号の篩で篩い分けして７００〜
２５０μｍの粒状物１１５０ｇを得た。前述の溶解試験
法によるこの粒状物の溶解時間は１２０秒であった。

【００４２】比較例１ 押し出し造粒による造粒 アルギン酸ナトリウム粉末５００ｇ及び還元麦芽糖水飴
５００ｇを擂潰機（石川式撹拌擂潰機２０：石川工場）
に取り混合し、２０％エタノール水溶液３００ｍｌを徐
々に添加して練合した。これを押し出し造粒機（ファイ
ンリューザーＥＸＲＳ−６０：不二パウダル）に移し、
スクリーン径８００μｍを用いて造粒した。この粒状物
を６０℃、２時間乾燥して１６号の篩で篩過し、粒状物
を得た。

【００４３】比較例２〜４ 比較例１の処方で同様に練合した練合物を、押し出し造
粒機（同機種）に移し、７００μｍ（比較例２）、６０
０μｍ（比較例３）、５００μｍ（比較例４）のスクリ
ーンを用いて造粒した。この粒状物を６０℃、２時間乾
燥して１６号の篩で篩過し、粒状物を得た。

【００４４】溶解試験 前述の方法により各粒子径の溶解時間を測定した。その
結果を表５に示した。

【００４５】

【表５】

【００４６】これらの溶解試験の結果から明らかなとお
り、本発明に係るアルギン酸ナトリウム固形製剤は、低
級アルコール類の水溶液で造粒された粒状物で７００μ
ｍ以下の粒子径を有し、かつ２５０μｍ以下の粒子が１
５％以内とする粒状物は３分以内の速溶性を示すことが
確認された。さらに、この造粒法ではアルギン酸ナトリ
ウムのみで単独造粒された粒状物でも３分以内の速溶性
を示すことが確認された。他方、比較例として示した押
し出し造粒などの他の造粒法では、継粉（ままこ）の発
生や粒状物の芯が溶けにくく、溶解に３分以上必要であ
った。

フロントページの続き (72)発明者 榊原 大全 埼玉県久喜市青葉１丁目２番地２−504号 (72)発明者 大楽 真健 埼玉県上尾市瓦葺2089の５番地−101 (72)発明者 奥村 文男 富山県中新川郡立山町若宮241番地 (72)発明者 白井 徹夫 富山県中新川郡立山町日中461番地

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】低級アルコール類から選択される１種また
   は２種以上のアルコールの水溶液を用いて、アルギン酸
   ナトリウム粉末を撹拌造粒することによって得られるも
   のであって、かつ３分以内に溶解する速溶性の経口投与
   用アルギン酸ナトリウム固形製剤。
2. 【請求項２】前記低級アルコール類として、メタノー
   ル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール
   から選択される１種または２種以上のアルコール水溶液
   を使用して得られたものである請求項１記載の固形製
   剤。
3. 【請求項３】前記低級アルコールの水溶液として、アル
   コール濃度が１０〜５０重量％、好ましくは２０〜３０
   重量％の水溶液を使用して得られたものである請求項１
   又は請求項２記載の固形製剤。
4. 【請求項４】前記固形製剤が、７００μｍ以下の粒子径
   を有し、かつ２５０μｍ以下の粒子が１５％以内のもの
   である請求項１〜請求項３のいずれかに記載の固形製
   剤。