FI102461B - Menetelmä piroksikaami-syklodekstriinikompleksien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä piroksikaami-syklodekstriinikompleksien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102461B FI102461B FI911448A FI911448A FI102461B FI 102461 B FI102461 B FI 102461B FI 911448 A FI911448 A FI 911448A FI 911448 A FI911448 A FI 911448A FI 102461 B FI102461 B FI 102461B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piroxicam
- cyclodextrin
- complexes
- tablets
- complex
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
102461
Menetelmä piroksikaami/syklodekstriinikompleksien valmistamiseksi·
Piroksikaami on ei-steroidinen tulehdusta vastustava 5 lääkeaine, jolla on huomattava kipua lievittävä ja tulehdusta vastustava vaikutus.
3e on niukkaliukoinen veteen ja biologisiin nesteisiin fysiologisissa pjj-arvoissa. Pirolcsikaamille on tunnus-10 omaista hidas ja asteettainen absorptio sekä suun kautta että peräsuoleen annettuna, ja tämä aiheuttaa tulehduksen vastaisen ja kipua lievittävän vaikutuksen alkamisen viivästymisen.
15 Edellä sanotusta käy korostetusti ilmi, että on tärkeää saada piroksikaamin absorptio tapahtumaan paremmin. Mielenkiintoinen menetelmä parantaa biofarmaseuttisia omi-naisUuksia on sulkea lääkeaine syklodekstriineihin, vesiliukoisiin luonnosta saataviin glykosidisiin yhdistei- · 20 siin.
• · · i ,
Italialaisessa patenttijulkaisussa 1,196,033, jätetty 22..'helmikuuta· 1984, kuvataan piroksikaamin ja syklodeks-triiriien sulkeutumakomplekseja, joissa inoolisuhde on vä-25 Iillä 1:1 ‘ja 1:10, suositeltavasti 1:2.5. Tämä kompleksi on paljon paremmin liukoinen kuin piroksikaami yksinään,
. I
sillä· on parempia farmakokineettisiä ominaisuuksia ja vatsaN sietää sitä paremmin.
30 Kaikki mainitussa julkaisussa kuvatut menetelmät piroksikaamin ja syklodekstriinien kompleksien valmistamiseksi perustuvat nestemäisen olomuodon käyttöön ja käsittävät kahden-komponentin (piroksikaamin ja syklodekstriinin) - 2 - 102461 liuottamisen sopivaan liuottimeen ja saatujen kompleksien eroittamisen sen jälkeen kiinteässä olomuodossa kuivaamalla, kiteyttämällä, jäähdytyskuivauksella tai ilmavirrassa sumuttamalla (ruiskutuskuivauksella).
5
Yhteenveto keksinnöstä
Nyt on keksitty uusi menetelmä piroksikaami-syklodekstriini kompleksien valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista, että: 10 a) piroksikaami ja syklodekstriini, molemmat jauheen muodossa, sekoitetaan yhteen kiinteässä olomuodossa, ja niistä mahdollisesti poistetaan kaa.sut; b) saatu seos jauhetaan suurtehomyLlyssä, jonka.jauhamis-kammio on kyllästetty höyryllä; 15 c) saatu tuote kuivataan tyhjiössä ja seulotaan kaikkien kasautumien poistamiseksi.
Saatu tuote on piroksikaami/sykiodekstriinikompleksi, jolla on suuri tiheys ja suuri pinta-ala, mikä yhdessä sen äärimmäisen hienon hiukkaskoon kanssa tekee sen erityisen 20 edulliseksi' käytettäväksi farmaseuttisten valmisteiden val-mistukseen suun kautta, peräsuoleen ja paikallisesti annet-"’|t tavaksi.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus 25 Tämän keksinnön mukaisen piroksikaami-syklodekstriinikomp-leksien valmistusmenetelmän ominaispiirteet ja edut, saatu tuote ja vastaavat farmaseuttiset koostumukset käyvät täydellisemmin ilmi seuraavasta yksityiskohtaisesta kuvauk-30 sesta.
Kyseessä oleva menetelmä perustuu kuivaan valmistukseen. Ensimmäisessä vaiheessa piroksikaami ja syklodekstriini, molemmat hienoksi jauhetun jauheen muodossa, sekoitetaan keskenään jauhesekoittimessa tyhjiössä huoneen lämpöti- . 3 - 102461 lassa tai heikosti lämmittäen.
Toisessa vaiheessa piroksikaamin ja syklodekstriinin seos jauhetaan yhdessä suurtehomyllyssä jauhamiskammion ollessa 5 höyryllä kyllästettynä.
Kolmannessa vaiheessa saatu tuote kuivataan tyhjiössä huoneen lämpötilassa tai vähän lämmittäen ja seulotaan kaikkien kasautumien poistamiseksi. io
Menetelmässä käytettyjen piroksaarain ja syklodekstriinin hiukkaskoko on pienempi kuin 60 mesh ja ne syötetään myllyyn syklodekstriinin painosuhteen piroksikaamiin ollessa välillä 10:1 ja 1:1. Yhteisjauhatusta suoritetaan ai-I5 kainäärä, joka on välillä 0.10 ja 48 tuntia, ja edullisesti aikamäärä, joka on välillä 0.25 ja 4 tuntia.
Saatu tuote seulotaan 60 mesh:n seulan läpi ja homogenisoidaan sekoittamalla.
20 .. Tuotteelle, on tunnusomaista suuri tiheys, suuri pinta-
• I I
ala ja äärimmäisen hieno hiukkaskoko, hyvä liukoisuus ja • · · pieni vesi-kosketuskulma. Se on koostumukseltaan piroksi-kaami/syklodekstriini molekyylisulkeutumakompleksi, kuten 25 infrapunaspektrofotometria ja DSC (differentiaalipyyhkäi-·:·*· .. sykalorimetria) analyysit osoittavat.
Keksinnön mukaista piroksikaami/syklodekstriinikompleksia voidaan sen ominaisuuksien vuoksi edullisesti käyttää 30 farmaseuttisten valmisteiden valmistukseen, joilla on kipua lievittäviä, tulehdusta vastustavia ja reumalääkkeen vaikutuksia suun kautta, peräsuoleen tai paikallisesti annosteltuna käytettäväksi. Esimerkiksi tämän keksinnön komplekseista valmistetuilla tableteilla on paljon suu-35 rempi liukenemisnopeus kuin kaupallisesti saatavissa olevilla koostumuksilla, jotka sisältävät piroksikaamia yk- 102461 - A - sinään.
"In vivo" kokeet ovat osoittaneet, että keksinnön kompleksit mahdollistavat paljon nopeamman absorption kuin kau-5 pallisesti saatavana olevat koostumukset, joissa piroksir käämi ei ole kompleksin muodossa.
Suun kautta tai.peräsuoleen annosteltavat valmisteet sisältävät välillä 10 ja 50 mg olevan määrän kyseistä komp-10 leksia yksikköannosta kohden, kun taas paikalliseen annosteluun tarkoitetut valmisteet sisältävät välillä 0.2 ja 5 painoprosenttia olevan määrän kyseistä kompleksia. Käyttäen tämän keksinnön kompleksia voidaan valmistaa nopeasti hajoavia ja erityisen nopeasti liukenevia tabletteja 15 spesifisesti, joissa piroksikaarai-syklodekstriinikomplek-sin pitoisuus on välillä 40 ja 60 painoprosenttia ja täyteaineina on magnesiumstearaattia, kolloidista piidioksidia, laktoosia, krospovidonia ja valinnaisesti tärkkelystä ja karböksimetyylitärkkelystä.
20 . . Lopuksi täytyy korostaa, että edellä sanottujen etujen li- säksi keksinnön mukaisella menetelmällä saavutetaan huo-·.·*· mättäviä kustannus- ja teollisia etuja toimenpiteiden ja laitteiston yksinkertaisuudesta johtuen.
25
Seuraavat piroksikaami/syklodekstriinikompleksien valmis-·': tusta, niiden ominaisuuksien esittelyä, niiden farmaseutti sia koostumuksia ja niiden in vivo käyttöä koskevat esimerkit kuvaavät keksintöä tarkemmin.
30
Esimerkki 1 4 grammaa piroksikaamia ja 12 grammaa beeta-syklodekstrii-nia seulottiin 60 mesh:n seulan läpi ja sekoitettiin 10 35 minuuttia sopivassa sekoittajassa. Seos syötettiin roto-sentrifugaalisen suurtehomyllyn sekoituskammioon yhdessä - 5 - 102461 jauhatusapuaineen kanssa painosuhteessa 1:5.5.
Jauhatuskammio kyllästettiin höyryllä avaamalla kammion ja höyrynvaraajan välinen yhdysventtiili ja yhteisjauha-5 tusta suoritettiin kahden tunnin ajan. Tämän toimituksen päätyttyä tuote otettiin pois, seulottiin 60 mesh:n seulan läpi ja homogenisoitiin sekoittamalla.
Esimerkki 2 10 200 grammaa piroksikaamia ja 1720 grammaa beeta-syklodeks-triiniä seulottiin 60 mesh:n seulan läpi ja syötettiin suurenergia vibraatiomyllyn jauhatuskammioon yhdessä jau-hatusapuaineen kanssa painosuhteessa 1:2.34.
15
Jauhetta käsiteltiin 15 minuutin ajan höyryvirralla avaamalla kammion ja höyrynvaraajan välinen yhdysventtiili ja pitämällä mylly samanaikaisesti pienimmällä värähdystaa-juudellaan (sekoitus- ja aktivointivaihe).
20 Tämän toimenpiteen jälkeisessä vaiheessa suoritettiin varsinaista yhteis jauhatusta 4 tuntia. Sen päätyttyä otet-tiin tuote pois, seulottiin 60 mesh:n seulan läpi ja homo-*:* genisoitiin sekoittamalla.
25
Piroksikaapi(P)-y3-svklodekstriinikompleksin (yi-CD) fysikaaliset .ja kemialliset ominaisuudet
Todistus P^S-ÖD-vuorovaikutuksesta esimerkkien 1 ja 2 50 tuotteissa osoitettiin IR-spektrofotometrialla ja DSC:llä (differ-entiaali pyyhkäisykalorimetrialla.
Taulukossa 1 on esitetty DSC arvot, jotka on määritetty seuraavissa olosuhteissa: alkuläinpötila 35°G; loppulämpö- - 6 - 102461 tila 240°C, kuumennusnopeus 10°C/min.
Sen seikan varmistamiseksi, että kompleksin muodostus on täydellistä, vertailuarvoksi tulee ottaa pelkän piroksi-5 käämin sulamislämpö sen sulamispisteessä (202 - 203°C),
Taulukko 1
Differentiaali pyyhkäisykalorimetria (DSC)
Piroksikaami/jj-CD kompleksi Sulamis- Sulamispiste °C lämpö J/g
Esimerkki 1 189.0 14.2 10 Esimerkki 2 192.3 7.5 • · « i « i „ • · * iti • · · | II· * ’ Piroksikaami/beeta-syklodekstriinikompleksin fysikofarma- : : seuttisten Ominaisuuksien kuvaus.
Seuraavassa esitetään vedellä kostutettavuutta koskevia tietoja, jotka on määritetty vesi-kosketuskulma-analyy-15 sillä, Helium pyknometrialla määritetty todellinen tiheys, ja elohopea huQkoismittauksella määritetty pinnan pinta-ala.
- 7 - 102461
Taulukko 2
Erilaisten piroksikaami/jjj-CD kompleksien fysikofarraaseut-tisten ominaisuuksien parametrejä verrattuna lähtöraaka-ai-neeseen.
5 ____
Yhdiste todellinen vesi koske- pinta-ala p tiheys (g/ml) tuskulma (m /g) piroksikaami 76° jäähdytyskuivattu 1.51 45°50’ 0.30
10 piroksikaami/^g-CD
ruiskutuskuivattu 1.29 54°79' 0.85
piroksikaami/^ -CD
esimerkin 1 1.74 35°89' 2e07
15 piroksikaami/^-CD
:#ί’: Liukenemisnopeuskokeita suoritettiin myös piroksikaami/β-CD
··· kompleksilla ($00 ml asetaattipuskuria p^ 5.0, 125 rpm, • |. 37°C), jossa liuoksen kyllästämiseen tarvittavaan määrään verrattuna ainakin 10 kertaa suurempi määrä (ylikyllästys-. ; 20 arvo) laitettiin liuotuslaitteeseen (siipimenetelmä), jo ka oli varustettu virtauskennolla, jolla oli mahdollista jatkuva liuenneen piroksikaamin määrittäminen hyvin lyhyessä ajassa (1-5 sekunnissa). Tämä koe suoritettuna muutamia minuutteja liuotusmenettelyn alkamisen jälkeen 25 antaa lukuarvoja, joita on pidettävä eräinä kaikkein tärkeimmistä parametreistä tuotteiden biofarmaseuttisessa arvioinnissa.
Taulukossa 3 on esitetty eri menetelmillä valmistettujen - 8 - 102461 piroksikaami^3-CD kompleksien ja kompleksoimattoraan tuotteen liukoisuusvertailu.
Taulukko 3 5
Eri piroksikaami/^j-CD valmisteiden liukoisuusarvot verrattuna kompleksoimattomaan tuotteeseen.
Yhdiste tasapainoliukoisuus G maks.
10 (mg/1) (ylikyllästysarvo) _ (mg/l) piroksikaami 30 30 jäähdytyskuivattu 81 883.2
piroksikaami/^g-CD
15 ruiskutuskuivattu 73.1 317.9
piroksikaami^j -CL
esimerkin 1 . 80.2 272.3
piroksikaami/^X-CD
20
Esimerkki 3
Seuraavia koostumuksia käytettiin nopeasti hajoavien tah-25 lettien valmistukseen, joilla oli suuri liukenemisnopeus: 30 painoprosenttia yhdessä jauhetusta piroksikaami-syklo-dekstriihistä asisekoitettiin kolloidisen piidioksidin kanssa ja seulottiin 18 mesh:n seulan läpi. Sen jälkeen kun jäljellä oleva osa yhdessä jauhetusta tuotteesta oli 30 lisätty, sekoittamista jatkettiin 15 minuuttia lisää.
Lisättiin kaikki loput täyteaineet ja sekoittamista jät- - 9 - 102461 kettiin vielä 15 minuuttia. Lopuksi seos tehtiin tableteiksi.
Tällä tavoin saatujen tablettien yksikkökoostumus oli 5 seuraava:
Yhdessä jauhettua piroksikaami/syklodekstriiniä 215 mg
Kolloidista piidioksidia 10 mg
Ruiskutuskuivattua laktoosia 87 mg 10 Tärkkelystä 10 mg
Karboksimetyylitärkkelystä 20 mg
Krospovidonia 50 mg
Magnesiumstearaattia, karkeaa jauhetta 8 mg 15 Yhteensä 400 mg
Tablettien kovuudet ovat noin 10 kgp ja niiden keskimääräinen hajoamisaika on 2 min. 30 sek. Liukenemisnopeudet on esitetty taulukossa 4.
20
Esimerkki -4 ·; Vielä nopeammin hajoavia tabletteja, joilla oli vielä suurempi liuk'enemisnopeus, saatiin seuraavanlaisella 25 koostumuksella: Kaikki aineosat, mukaan lukien yhdessä jauhettu plroksikaami-syklodekstriini, sekoitettiin yhteen, seulottiin 40 mesh:n seulan läpi ja sekoitettiin vielä sopivan pituinen aika.
30 Saatu seos tehtiin sitten tableteiksi. Niitten yksikkö-koostumus oli.seuraava: - 10 - 102461
Yhdessä jauhettua piroksikaami/syklodekstriiniä 210.32 mg Kolloidista piidioksidia 3 mg
Ruiskutuskuivattua laktoosia 130.68 mg
Krospovidonia 50 mg 5 Magnesiumstearaattia, karkeaa jauhetta 6 mg
Yhteensä 400 mg
Tablettien keskimääräinen hajoamisaika oli 1 min. 30 sek. ja niillä oli hyvin suuret liukenemisnopeudet, kuten taulukosta 4 käy ilmi.
10
Piroksikaami/beeta-syklodekstriinikompleksia sisältävien tablettien liukenemisnopeus
Esimerkissä 2 valmistettua piroksikaami^B-syklodekstrii-nikompleksia aktiivisena aineosana sisältävien tablettien 15 liukenemisnopeutta verrattiin aktiivisena aineosanaan eri : menetelmillä saatua piroksikaami^-syklodekstriinisulkeu- ··· tumakompleksia sisältäviä analogisia koostumuksia ja stan- dardi kaupallista piroksikaamikoostumusta sisältävien tablettien liukenemisnopeuteen.
- 11 - 102461
Taulukko 4
Erilaisten kiinteiden suun kautta annettavien piroksi-kaami standardi ja piroksikaami/^3-syklodekstriini kompleksien valmisteiden liukenemisnopeus.
5 __i_
Yhdiste valmiste Eri pituisen ajan kuluttua liuennut keskimääräinen prosenttiosuus 10 60 120 180 240 300 600 sek. sek. sek. sek. sek. sek.
Piroksikaami Kapselit 0.00 3.02 M.00 57-08 78.62 93-66
Piroksikaami/rt Tabletit 16.69 50.62 80.58 97.99 104.34 107-59 15 syklodekstriini kompleksi valmistettu ruisku-kuivaamalla
Piroksikaami//3 Tabletit 9-33 24.97 42.69 59-39 74.64 101.64 20 syklodekstriini ··· kompleksi val- mistettu jäähdy tyskuivaamalla
Pirokaikaami/^ Tabletit 22.13 67.00 93.59 97.11 98.12 98.88 25 syklodekstriini (Esimerk-kompleksi vai- ki 3) mistettu esimerkissä 2 30 Piroksikaami/^ Tabletit 31.44 85.88 100.14 101.59 101.93 102.13 syklodekstriini (Esimerk-kompleksi vai- ki 4) mistettu esimerkissä 2 - 12 - 102461 t*
Kuten taulukon 4 arvoista voidaan nähdä, piroksikaami^-syklodekstriinikompleksia sisältävien tablettien liuke-nemisnopeus on huomattavasti suurempi kuin kiteistä pi-roksikaami standardia sisältävän kaupallisen valmisteen 5 liukenemisnopeus. Lisäksi on mielenkiintoista panna mer-kille, että huomattavia eroja on myös piroksikaami^-syk-lodekstriinikompleksien kesken, erityisesti esimerkin 3 ja esimerkin 4 mukaan valmistettujen tablettien liuke-nemisprofiili tuo korostetusti esiin koostumuksen ja 10 täyteaineiden optimaalisen valitsemisen tärkeyden.
Farmakokineettiset ominaisuudet
Farmakokineettiset tutkimukset suoritettiin terveillä 15 vapaaehtoisilla keksinnön mukaisten farmaseuttisten koostumusten fysiko-farmaseuttisten ominaisuuksien "in vivo" tärkeyden määrittämiseksi.
Erilaisia koostumuksia, jotka sisälsivät vaikuttavana 20 aineosana piroksikaami/^-syklodekstriini kompleksia, joka oli valmistettu eri menetelmillä (jäähdytyskuivauksella, *; ruiskutuskuivauksella ja yhdessä jauhatuksella), verrat- • * · •••ί tiin keskenään ja standardi kaupalliseen koostumukseen.
• * · • · · a ····»> * 25 Koostumukset annosteltiin vapaaehtoisille standardiannos- * ' telun, syöttämis- ja poistamisvaihemenetelmien mukaisesti.
> ·» · •j j >
Kaikilla farmaseuttisilla muodoilla annosteluun käytetty ;i annos (yksittäisannos) oli 20 mg piroksikaamia. Piroksi- 30 käämin väkevyydet veriherassa määritettiin vahvistetulla HPLC analyysimenetelmällä.
Tulokset on esitetty taulukossa 5. Kuten tässä taulukossa olevista arvoista voidaan nähdä, havaittiin huomattavia -13 - 102461 eroja veriherassa olevissa pitoisuuksissa eri koostumusten annostelun jälkeisten ensimmäisten 120 minuutin aikana.
5 Paitsi, että ne vahvistavat kompleksien absorption ole-', van nopeampaa kuin kompleksoimattoman piroksikaamikoos-tumuksen absorptio on, nämä tulokset tuovat vielä lisää korostetusti esille itse farmaseuttisen koostumuksen tärkeyden.
10 Tässä suhteessa kompleksien farmakokineettiset ominaisuudet toistavat sekä liukenemisnopeuden että liuotta-miskinetilkan kaavan.
• · · * • · • » « ···· f
V
102461 - 14 -
Taulukko 5
Erilaisten kiinteiden suun kautta annettavien standardi piroksikaamin ja piroksikaami/^-syklodekstriini (P/|3-Cl) kompleksien koostumusten pitoisuudet veriherassa ja far-5 makokineettiset parametrit (N=4; ristitutkimus)
Kokoomus Veriher&taso (mcg/ml) (X + SE) eri aikoina cm»* Tm»* auc to-2hj auc (0-24h) 0.25 0.50 1.0 2.0 4.08.0 24.0(h) (mcg/ml) (h) (mcg/ml).h (mcg/ml).h 10 piroksaaai o.31 1.37 1.44 1.aa 1.26 1.37 1.02 1.63 4.60 2 4i 20 io kapselit *0.20 *0.27 *0.23 *0.21 *0.21 ϊθ.32 i0.09 »0.15 »l.90 »0.39 » 4.41 jäähdytyskuivattu 1.27* 2.25 2.08· 2.22· 1.87 2.04 1.31 2.40· 3.10 3 76· 42 10 P/fl-Cl (tabletit) *0.15 *0.18 *0.05 *0.15 *0.14 *0.13 *0.03 t0.08 sl.60 *0.14 * 1.10 ruiskutuskuivattu °-92 1-39 2.18 2.31 1.84 1.84 1.25· 2 36 1 50 ta? io -8 1? P//5-C1 ' J 5 (tabletit) »0.20 *0.26 «0.23 *0.31 *0.10 ,0.17 *0.08 *0.28 *0-30 *0.44 * 3.32 f Ρ/β-Cl esimerkis- 1-54* 2,-31 1.98 2.16· ι.68 ι.βο 1.27 2.34· o.88 3 82· 39 19 ta 4 (Tabletit) * · < .. *0.11 *0.07 *0.13 *0.12 *0.10 *0.11 *0.04 *0.06 *0.038 *0.17 » 1-17 \ # p 0,05 vs piroksikaami cps 20
Cmax = maksimi verihera väkevyys
Tmax = aika maksimiväkevyyteen AUC = pinta-ala verihera väkevyys - aikakäyrän alapuolella 0-2 tuntia ja 0 - 24 tuntia annostelusta 25 lukien »· <
Claims (5)
1. Menetelmä piroksikaami-syklodekstriini kompleksien valmistamiseksi, tunnettu siitä, ett·'. 5 a) piroksikaami ja syklodekstriini kumpikin hiukkasten muodossa, joiden koko on pienempi kuin 60 mesh, sekoitetaan yhteen seoksen aikaansaamiseksi, 10 b) saatu seos jauhetaan yhdessä suurenergiamyllyssä jau-hatuskammion ollessa kyllästettynä höyryllä tuotteen aikaansaamiseksi, joka on piroksikaami-syklodekstriini kompleksia, 15 o) saatu tuote kuivataan tyhjiössä ja d) näin saatu kuivattu tuote seulotaan kaikkien kasautumien poistamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että seoksesta poistetaan kaasut.
3. Patenttivaatimuksen 1. mukainen menetelmä, tunnet- “ t u siitä, että syklodekstriinin painosuhde piroksikaamiin 25 on välillä 10:1 ja 1:1. *
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että yhteis jauhatusta suoritetaan aikamäärä, joka - on 0.'10:n ja 48:n tunnin välillä. 30
5. Patenttivaatimuksen 1·mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että yhteis jauhatusta suoritetaan aikamäärä, joka on 0.25:n ja 4:n tunnin välillä. is 102461
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19829A IT1241088B (it) | 1990-03-27 | 1990-03-27 | Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche |
| IT1982990 | 1990-03-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI911448A0 FI911448A0 (fi) | 1991-03-26 |
| FI911448A FI911448A (fi) | 1991-09-28 |
| FI102461B1 FI102461B1 (fi) | 1998-12-15 |
| FI102461B true FI102461B (fi) | 1998-12-15 |
Family
ID=11161628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI911448A FI102461B (fi) | 1990-03-27 | 1991-03-26 | Menetelmä piroksikaami-syklodekstriinikompleksien valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5164380A (fi) |
| EP (1) | EP0449167B1 (fi) |
| JP (1) | JPH04221314A (fi) |
| KR (1) | KR0175934B1 (fi) |
| AT (1) | ATE157883T1 (fi) |
| AU (1) | AU644417B2 (fi) |
| CA (1) | CA2039052C (fi) |
| CZ (1) | CZ280164B6 (fi) |
| DE (1) | DE69127566T2 (fi) |
| DK (1) | DK0449167T3 (fi) |
| ES (1) | ES2107430T3 (fi) |
| FI (1) | FI102461B (fi) |
| GR (1) | GR3025305T3 (fi) |
| HU (1) | HU217834B (fi) |
| IE (1) | IE910969A1 (fi) |
| IL (1) | IL97693A (fi) |
| IT (1) | IT1241088B (fi) |
| MA (1) | MA22089A1 (fi) |
| NO (1) | NO178456C (fi) |
| NZ (1) | NZ237583A (fi) |
| PT (1) | PT97176B (fi) |
| RU (1) | RU2034544C1 (fi) |
| SK (1) | SK279171B6 (fi) |
| ZA (1) | ZA912282B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5254541A (en) * | 1991-11-15 | 1993-10-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indole/cyclodextrin complex |
| IL111184A (en) * | 1993-10-08 | 2000-08-13 | Farmarc Nederland B V Of Cito | Crystalline inclusion complex of diclofenac with unsubstituted beta-cyclodextrin |
| ZA959469B (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-15 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| IT1295289B1 (it) * | 1997-10-07 | 1999-05-04 | Telos S R L | Co-macinati per uso cosmetico e dermatologico |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| ATE259220T1 (de) | 1998-05-29 | 2004-02-15 | Skyepharma Canada Inc | Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben |
| SK288117B6 (sk) * | 1998-11-20 | 2013-09-03 | Skyepharma Canada Inc. | Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form |
| US20060073188A1 (en) * | 1999-03-31 | 2006-04-06 | Pierre Fabre Medicament | Fast-dissolving isotropic expanded microporous composition or structure for pharmaceutical, veterinary, dietetic, food or cosmetic use and method for obtaining same |
| ITMI20012749A1 (it) * | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione mediante trattamento con microonde di composti di inclusione tra farmaco e ciclodestrine e prodotti ottenut |
| FR2868315B1 (fr) * | 2004-04-01 | 2006-07-14 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede de preparation d'un compose d'inclusion soluble de substances actives dans une molecule hote avec l'aide d'un agent d'interaction par fluide supercritique |
| EP1729813B1 (fr) | 2004-04-01 | 2011-04-06 | Pierre Fabre Medicament | Complexes d'inclusions comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et l'arginine |
| US8715731B2 (en) * | 2006-03-22 | 2014-05-06 | Isp Investments Inc. | Process of reducing the bitter taste of water soluble actives by co-grinding the active with β cyclodextrin |
| JP5552400B2 (ja) * | 2010-09-07 | 2014-07-16 | 東亜薬品株式会社 | 生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤、及び口腔内速崩壊錠 |
| CN102008450B (zh) * | 2010-12-10 | 2013-01-30 | 杭州艾瑞莎生物医药科技有限公司 | 一种药物-环糊精纳米颗粒及其制备方法 |
| ITMI20120092A1 (it) | 2012-01-26 | 2013-07-27 | Micro Macinazione S A | Compositi di inclusione farmaco-carrier preparati con processo di attivazione meccano-chimica mediante mulini a getto di fluido ad alta energia |
| ITUB20161027A1 (it) * | 2016-02-24 | 2017-08-24 | Altergon Sa | Preparazioni farmaceutiche oromucosali ad elevata biodisponibilita’ a base di ciclodestrina e sucralosio |
| US10532102B2 (en) | 2016-08-19 | 2020-01-14 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and methods of uses |
| KR102337124B1 (ko) * | 2021-05-13 | 2021-12-10 | (주)바이오제닉스 | 탈모 개선용 복합 파우더 및 이를 포함하는 모발용 화장료 조성물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
| IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
| JPS6165805A (ja) * | 1984-09-10 | 1986-04-04 | Nippon Ekishiyou Kk | 防殺虫フイルムの製造方法 |
| US4579846A (en) * | 1984-10-11 | 1986-04-01 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| US4672061A (en) * | 1985-01-28 | 1987-06-09 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
| US4888343A (en) * | 1986-09-15 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process |
| US5081118A (en) * | 1987-10-26 | 1992-01-14 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| US5068226A (en) * | 1987-12-07 | 1991-11-26 | Cyclex, Inc. | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrins and their use in iontophoretic therapies |
| IT1216686B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione. |
| CA1321192C (en) * | 1988-04-20 | 1993-08-10 | Abdul Majid | Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration |
| IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
-
1990
- 1990-03-27 IT IT19829A patent/IT1241088B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-03-22 IE IE096991A patent/IE910969A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 MA MA22366A patent/MA22089A1/fr unknown
- 1991-03-25 EP EP91104649A patent/EP0449167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 DK DK91104649.8T patent/DK0449167T3/da active
- 1991-03-25 ES ES91104649T patent/ES2107430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 DE DE69127566T patent/DE69127566T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 NO NO911216A patent/NO178456C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 AT AT91104649T patent/ATE157883T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 ZA ZA912282A patent/ZA912282B/xx unknown
- 1991-03-26 FI FI911448A patent/FI102461B/fi active
- 1991-03-26 CA CA002039052A patent/CA2039052C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-26 AU AU73838/91A patent/AU644417B2/en not_active Ceased
- 1991-03-26 RU SU4895029/14A patent/RU2034544C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 NZ NZ237583A patent/NZ237583A/en unknown
- 1991-03-27 HU HU016/91A patent/HU217834B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 KR KR1019910004755A patent/KR0175934B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 SK SK833-91A patent/SK279171B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 PT PT97176A patent/PT97176B/pt active IP Right Grant
- 1991-03-27 JP JP3085783A patent/JPH04221314A/ja active Pending
- 1991-03-27 IL IL9769391A patent/IL97693A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 US US07/676,070 patent/US5164380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-27 CZ CS91833A patent/CZ280164B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-11-07 GR GR970402947T patent/GR3025305T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI102461B (fi) | Menetelmä piroksikaami-syklodekstriinikompleksien valmistamiseksi | |
| Bandi et al. | Preparation of budesonide–and indomethacin–hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) complexes using a single-step, organic-solvent-free supercritical fluid process | |
| US4639370A (en) | Pharmaceutical composition | |
| US5202129A (en) | Process for micronizing slightly-soluble drug | |
| US5354560A (en) | Supported drugs with increased dissolution rate, and a process for their preparation | |
| JP6697473B2 (ja) | 酢酸アビラテロンの複合体、その製造のための方法、およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| WO2003095498A1 (fr) | Complexe d'agents therapeutiques organiques et de derives de beta-cyclodextrine et son procede de preparation | |
| KR102065325B1 (ko) | 셀룰로즈 에테르를 포함하는 용융-압출된 조성물 | |
| CA2837232A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin | |
| EP0018773B1 (en) | A pharmaceutical composition containing bencyclane fumarate, a process for its preparation and an inclusion compound containing bencyclane fumarate | |
| EP1414414B1 (en) | Process of thermodynamical activation of water-insoluble drugs loaded into cross-linked polymers | |
| EP1140110B1 (en) | Clathrates of dehydroepiandrosterone and corresponding pharmaceutical compositions | |
| EP3485886A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of tecovirimat and preparation method therefor | |
| WO2005117899A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising tibolone and process for procuding the same | |
| ElShaboury | Physical properties and dissolution profiles of tablets directly compressed with β-cyclodextrin | |
| DE60309356T2 (de) | Zusammensetzung, durch zusammen vermahlen eines wirkstoffes mit einem n-vinyl-2-pyrrolidon/vinylacetatkopolymers erhältlich | |
| JPH0616555A (ja) | ニセルゴリン含有経口投与製剤 | |
| WO1994002177A1 (en) | Method of preparation of inclusion compounds of nimesulide with cyclodextrins | |
| Kreaz et al. | Increasing the solubility of furosemide with cyclodextrins | |
| PL66157B1 (fi) | ||
| MXPA01006048A (en) | Clathrates of dehydroepiandrosterone and corresponding pharmaceutical compositions |