CN102008450B - 一种药物-环糊精纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，特别涉及一种药物-环糊精纳米颗粒及其制备方法。所述药物-环糊精纳米颗粒系由药物、环糊精及其它一种或多种研磨辅料组成。其制造过程为在有水的情况下，经外力作用带动研磨介质对上述物料充分混合研磨，使在生产出“药物-环糊精”包合物的同时，药物本身的粒径亦大幅降低即从通常的微米范围至纳米范围。本发明所述的方法系集环糊精包合和纳米制造技术为一体，在现代药剂制备技术上，系国内外首创。从生产制造的角度出发，其有高效、安全、成本合理、且适合大规模生产的特点。利用本方法制成的口服制剂能显著提高水难溶药物的溶出速率和生物利用度。

Description

一种药物-环糊精纳米颗粒及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，特别涉及一种药物-环糊精纳米颗粒及其制备方法。

背景技术

如何提高水难溶药物的生物利用度一直是制药界面临的一个主要问题，也是药物输送体系领域的研究热点。据报道，超过60％的研发中的化学原研药为水难溶性化合物。因在水中溶解度小，溶出速率低，这些药物难以被机体吸收，因此起效缓慢，生物利用度低且变化不定，并常常伴随有食物对吸收的影响等。药物的水难溶性还会将问题扩展到其他方面，如药效显现滞后、毒副作用增加（因为药物剂量加大）、研发成本提高（传统的制剂和生产方法不能发挥作用）、产品被推迟上市甚至整个上市计划的被迫取消等。

在过去的20年中，制药界的科学家们在提高水难溶药物的生物利用度上做了大量工作，并在许多相关的技术领域获得长足进步：降低药物颗粒（指纳米化技术），环糊精包合，微乳体系，脂质体，固体分散体系，聚合物胶束等。从大的方面来看，这些新技术对提高水难溶性药物的溶出速率和生物利用度，以及对新产品的研发和上市起到了积极的推进作用；但在具体的层面上，这些技术在很多药物上的应用尤其是有效性、安全性、是否适合生产制造（即可放大性）以及生产成本控制等诸方面，尚有许多亟待解决的问题和难题。

下面对其中的与本发明有关的纳米技术和环糊精包合技术的原理、生产和应用做一简要概述：

1）纳米技术：纳米技术指的是通过各种物理手段降低原料药的颗粒粒径：从通常的10-200微米加工至粒径在1微米（即1,000纳米）以下，或最佳在400纳米以下的纳米颗粒。在某种意义上，纳米化是超微粉化技术的进一步发展。极微小的颗粒具有巨大的体表面积，因此可以大幅度提高药物的溶出速率，增进药物的吸收。从文献和专利来看，纳米制造方法有：球研磨法(包括湿磨和干磨），高压均质法，喷雾干燥法，溶剂沉淀法，超临界流体法等。但由于纳米颗粒过于细小，颗粒有团聚的潜能而使药物纳米化的努力前功尽弃。因此纳米制造的一个关键就是在获得较窄且均匀的粒度分布的纳米颗粒的同时，减少或消除这些颗粒的团聚现象，以保证药物产品的有效、安全和稳定。值得指出的是，纳米技术在制药界的应用毕竟还只是一个开始。在上述技术中，球研磨法中的湿磨由于其在纳米制造、稳定性以及生产可放大性等各方面的特点而引人注目。但总体而言，很多技术尚不成熟：有的在实验室规模上可以取得良好结果，但是在放大生产上，技术以及设备都还有欠缺，如超临界流体法等。

美国伊兰（Elan）制药公司研发的纳米晶（NanoCrystal^TM）技术即是在湿磨的基础上建立起来的。其核心是利用高交联聚合物制成的极细小研磨介质（研磨珠，通常在1 mm以下）在特殊制造的研磨缸内对混悬液里的药物颗粒进行研磨，再配上经仔细选择的表面活性剂和聚合物，从而产生稳定的、粒径在400纳米以下的药物纳米颗粒。目前，在美国的市场上已有5个含该项技术的纳米药物产品，包括TricCor? 片剂（含降血脂药物非诺贝特 Fenofibrate）和Rapamune? 片剂（含免疫抑制剂药物西罗莫斯 Sirolimus），且均获得巨大的商业成功。Elan公司的纳米晶技术的应用需特殊设备，研磨时间长并需处理大量的水溶液，因此生产制造的门槛和成本均较高。

2）环糊精包合技术：环糊精类是由葡萄糖苷键连结成的环状化合物。这是一类在欧美尤其是日本等国的医药、食品及日用化妆品领域里广泛应用的辅料。按单体的化学结构分，环糊精有α、β、γ（分别含6、7、8个葡萄糖单体）等种类以及这些种类的多种衍生物，如羟丙基-β-环糊精（hydroxypropyl-β-cyclodextrin）和β-环糊精璜丁基醚（sulfobutylether-β-cyclodextrin）等。从整体上看，环糊精呈一圆筒状分子囊结构，外为亲水区，易溶于水；内为疏水区，可容纳形状和大小合适的水溶性低（即疏水）的药物分子或分子的一部分，并形成药物-环糊精包合物（又称：包埋物）。由于包合物比药物单体的溶解度超出数百倍至数千倍，因此其在胃肠道内的吸收较快，亦即通过环糊精对水难溶药物的包裹而增进药物吸收。同时，包合物使药物的部分理化性质发生变化，使之有可能减免某些不良反应如胃肠道刺激等。

目前，环糊精及各种衍生物已用于全球30多个市场产品。在美国也已有数种口服溶液和针剂产品在市场销售。例如，羟丙基-β-环糊精 应用于Sporanox^?（含药物伊曲康唑Itraconazole，口服溶液和静脉注射剂），而β-环糊精璜丁基醚则应用于 Geodon^? (含药物Ziprasidone mesylate, 肌肉注射剂)，Vfend^? (含药物Voricanazole, 静脉注射剂), 以及Abilify^? (含药物阿立哌唑Aripiprazole, 静脉注射剂)。由于多种原因，在美国尚未见有含环糊精的常用固体制剂如片剂和胶囊剂问世。

环糊精在生产上的应用很大程度上取决于两个因素：一是药物和环糊精的包合效率；二是该方法是否能成功地应用于大规模生产。包合效率在很大程度上取决于药物分子结构和所选用的环糊精，因此可以通过筛选来优化。“药物-环糊精”包合物的制造方法有多种，包括：饱和水溶液法，喷雾干燥法，冷冻干燥法，研磨法等。

饱和水溶液法：又称共沉淀法，系在饱和溶液里通过温差产生沉淀来获得“药物-环糊精”包合物。这是一个传统的制造方法。由于包合效率高，该方法广泛应用于实验室里的小量制造。但该方法需时长，可控性差，且涉及处理大量的水溶液及过滤步骤来收集包合物，因此产量低，被普遍认为不适合大规模生产。

冷冻干燥法：该方法系将药物与环糊精溶于水或水与有机溶媒（以帮助溶解药物）的混合溶液，然后冷冻减压干燥以除去水及溶媒而获得。从生产包合物的角度看，该方法效果良好，尤适合加热条件下不稳定的药物。缺点是，该方法生产效率较低且成本昂贵。

喷雾干燥法：该方法系将药物与环糊精溶于水或水与有机溶媒（以帮助溶解药物）的混合溶液，然后用压力将该溶液打入含热空气的玻璃罐中，从而引致溶液迅速蒸发，而“药物-环糊精”包合物则沉淀，收集后再经干燥可得。该方法具有良好的可应用于大生产的能力，且已在制药界确立地位。缺点是，该制造方法的生产效率（产能）较低，成本则相对较高。在某些情况时，有机溶媒如乙醇等的引进还会带来安全方面的问题。

研钵研磨法：这是一个实验室常见的制备方法：将药物和环糊精置于研钵内，加入少量水溶液，然后研磨使充分混和，再干燥除水可得。该方法的好处是简单可行；其产生的包合物虽然不及上述各方法有效，但尚在可接受的范围内。缺点也是明显的，即这只是一实验室简易方法，不适用于大规模的生产制造。

从上述可见，各种方法均有一定限制。这也可以用来解释为何环糊精虽然在药物制剂领域应用多年，但口服固体制剂的药物产品并不多。一个根本的问题是缺乏实用有效、可用于大生产的制造方法。简言之，技术、生产设备、成本、产量等均是重要的考量因素。

3）药物-环糊精纳米颗粒

近20年来，国内外公布了很多有关药物-环糊精制备和纳米药物制备的专利。现就相关专利做一简述：

美国专利US 5,007,966“环糊精包合物的制造方法”公布了一种采用球式研磨方法，即通过数个小球在研磨缸内对环糊精和客体化合物(通常为药物)进行研磨。该专利的权利要求包括：在水的存在下，环糊精和客体化合物之间经研磨形成包合物；这其中，所用水的重量约在客体化合物重量的25-65%之间。该专利并未就研磨球的直径进一步说明。在该专利的支持案例中，作者使用了一种试验室常用的研磨机Spex（型号8000），并仅用了三个研磨球来进行研磨；球的直径分别为：6.35，12.7和19.05毫米。因此该研磨方式实质上是振动研磨，即利用小球对物料的碰撞力或冲击力。存在的问题是该法效率低，无法扩大规模生产，因此很难有商业应用的价值。从专利的权利要求可知：经研磨后的物料须从研磨缸的缸壁上经人工取出，而这是大规模生产所无法接受的。此外，该专利并未涉及纳米及相关权利要求。该专利将于2011年到期（1991-2011）。

美国专利US 5,164,380“吡罗昔康-环糊精包合物及相关产品的生产制备工艺和产品的药物组成”公布了一种吡罗昔康-环糊精包合物的制备方法。具体步骤是：将此两种物料先在干粉状态下预混和，再通过高能量研磨机在充满了饱和水蒸汽的研磨缸里对物料进行研磨。在所示的案例中：研磨是通过离心式高能研磨机或高速振动研磨机进行的。在研磨过程中，蒸汽的使用是关键之处。该专利方法的缺点是：难以放大生产；大量蒸汽的使用和控制是一个潜在问题。同时，蒸汽对药物的化学稳定性很可能会产生不利影响。该方法亦明显不适用于对热不稳定的药物。

美国专利US 5,518,187“药物研磨方法”公布了一种方法以制备精细颗粒的药物或用于医疗诊断的显像剂。这包括通过由聚合物树脂制成的研磨介质来对药物或显像剂物料进行研磨。研磨介质的粒径非常小：直径约在0.1-3.0毫米；或更好，约在0.25-1.0毫米。这项专利虽言及研磨，但并不涉环糊精及纳米的应用和权利要求。

美国专利US 5,145,684“药物纳米颗粒及颗粒表面活性改造”可能是药物纳米颗粒制造（湿磨）领域里最重要的一篇专利了。这也是伊兰（Elan）制药公司开发的5个市场产品的技术核心所在（见前述）。该专利公布了一种十分有效的湿磨技术以制造出粒径在400纳米或以下的药物颗粒，使药物在溶出速率及生物利用度方面获得大幅度的改善。湿磨技术在研磨过程中所使用的研磨介质，其粒径通常小于1 mm。同时，该技术使用了可改造颗粒表面性质的化合物如表面活性剂及高分子化合物。其作用原理即是通过将这些化合物吸附在纳米颗粒的表面，以减少纳米颗粒间极易产生的团聚现象（aggregation），从而维持纳米颗粒的稳定性（因为纳米颗粒细小，能量高，容易团聚，使颗粒长大，而使纳米化工作前功尽弃）。该专利亦即将到期（1991-2011）。

中国在药物-环糊精包合领域有多项专利，如：CN 101627971A“纳米结晶格列奈口腔崩解片及其制备方法”，CN 101693113A“具有该善的口服吸收性的双丙戊酸钠药物组合物”，CN101217947A“包含壳聚糖和环糊精的纳米颗粒”等。在纳米制造领域亦有多项专利，如：CN 100518831C“固体纳米药物及其制备方法”，CN1073535C“一种固相化学反应制备纳米材料的方法”，CN 101283982 B“非诺贝特纳米混悬剂及其制备方法”，CN101199737A“治疗咳喘的纳米级外用贴剂”等。但这些专利均不言及 “药物-环糊精”纳米颗粒的组成和制造方法。

综上所述，国内国外均尚未有专利涉及利用外力作用来带动研磨以制成药物-环糊精纳米颗粒的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的药物-环糊精纳米颗粒及其制备方法，以克服现有药物-环糊精产品溶出速率和生物利用度低的问题。更重要的是，本发明可以克服现有药物-环糊精制备方法效率低以及不能大规模生产的缺陷。

本发明的基本原理是以外力带动研磨介质在有水及其他研磨辅料的存在下,对药物和环糊精进行充分有效的研磨，使在生产出药物-环糊精包合物的同时，药物本身的粒径亦大幅度降低（从通常的微米范围至纳米范围），即所谓“药物-环糊精纳米颗粒”。其技术特征表现是：药物和环糊精之间显现出显著的包合效应（见案例所述）；同时，药物的颗粒粒径被控制在纳米范围（1-1000 nm）。其制备方法所采用的技术方案如下：

将药物、环糊精或其衍生物和一种或多种研磨辅料，在水的存在下，经外力作用带动研磨介质对以上物料进行充分混合研磨，其后经干燥即得所述的药物-环糊精纳米颗粒。

所述的药物与环糊精或其衍生物的物质的量比为1：0.5至1:5。

所述的研磨辅料可选择下列几类化合物中的一种或几种，包括：高分子化合物、单糖/多糖、表面活性剂。研磨辅料加入的量占全部物料重量的10%至90%。本发明所言及的物料包括药物、环糊精及各类研磨辅料，但不包括研磨介质。

研磨优选先在干粉状态下进行，物料均匀分布后再加入水或水溶液或水与有机溶剂的混合液继续研磨。

添加的水或水溶液或水与有机溶液的混合液，既可以是水、缓冲溶液，也可以是水溶液与一种或多种可与水混溶的有机溶剂如乙醇等的混合液，其重量为干物料重量的1%至300%。

所述的经外力作用带动研磨介质进行充分混合研磨，实为在研磨缸内利用一个或多个搅拌轴带动研磨介质进行研磨，即所谓“带动式介质研磨”。，其研磨缸的取向既可以是水平式的，也可以是垂直式的。搅拌轴可以是1、2、3或更多个，这些搅拌轴通常由由下列之一的材料制成：碳钢、不锈钢、铬钢、碳化钨、玻璃、陶瓷、锆、氧化锆、含镁的氧化锆、桂酸锆、氧化铝或各种高分子材料。所述的研磨介质亦即为研磨小球，亦由下列之一的材料制成：碳钢、不锈钢、铬钢、碳化钨、玻璃、陶瓷、锆、氧化锆、含镁的氧化锆、桂酸锆、氧化铝或各种高分子材料。研磨介质的直径为1-15 mm，直径可以相同也可以不同。研磨介质加入的重量与全部物料重量之比为3：1至30：1。

更为具体的，所述的药物-环糊精纳米颗粒的制备方法步骤如下：首先将研磨介质置于带有温度控制夹层的研磨缸内，再将药物、环糊精或其衍生物及研磨辅料分别放入研磨缸内；启动缸内先前设置的一个或多个搅拌轴以带动研磨介质转动以对物料进行研磨；研磨先在干粉状态下进行，至物料均匀分布后，再加入水溶液或水与有机溶剂的混合溶液，并继续研磨；研磨缸夹层的温度控制在16-25℃，总研磨时间为0.5-24小时，研磨完毕后，将研磨好的物料在40-110℃的温度范围内干燥除水或除有机溶剂，即得所述的药物-环糊精纳米颗粒。

所述的环糊精可以是α- 或β- 或 γ-环糊精，或任何一种的衍生物。如：羟丙基-β-环糊精，二甲基-β-环糊精，二羟丙基-β-环糊精，β-环糊精璜丁基醚，羟乙基-β-环糊精等。环糊精结构可为无水或含一个或多个水分子。

所述的研磨辅料里的高分子化合物可选自下列之一：聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素、淀粉、壳聚糖、肝素、褐藻多糖酸、卡拉胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯树胶、黄原胶、聚丙烯酸或其盐、聚甲基丙烯酸类或其相应的盐、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯、环氧乙烷、环氧丙烷、共聚物泊洛沙姆等。

所述的研磨辅料里的单糖或多糖可选自下列之一：葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖，无水乳糖，单水乳糖，甘露醇，山梨醇，异麦芽糖，木糖醇，麦芽糖醇，乳糖醇，赤藓，蔗糖，麦芽糖，海藻糖，麦芽糊精，糊精，菊糖，聚葡萄糖，淀粉，小麦面粉，玉米粉，米粉，米淀粉，木薯面粉等。

所述的研磨辅料里的表面活性剂可选自下列之一：维生素E-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇（V_E-TPGS），聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor）系列，包括：Cremophor RH 40，Cremophor EL；十二烷基硫酸钠，十六烷基硫酸钠；卵磷脂系列；40硬脂酸聚乙二醇，硬脂酸聚乙二醇100；聚乙二醇（PEG）系列，包括：PEG 3000，4000, 6000, 8000等;Brij系列包括：Brij 76，700等；斯班（Span）系列，包括Span 20, 40, 60, 80等；聚山梨酯（Polysorbate）系列，包括：聚山梨酯20，40，60，80等；泊洛沙姆（Poloxamer）系列，包括：泊洛沙姆188,338，407等；聚乙二醇40硬脂酸，硬脂酸聚乙二醇100；各种胆酸及衍生物，包括：胆酸，胆酸钠，脱氧胆酸钠，脱氧胆酸，牛磺胆酸钠等。

球磨过程有几个关键的地方：一是球磨的能量强度；二是研磨介质(研磨球)与被研磨物料之间的接触点数量。即研磨既需要研磨介质尽可能小，以加大接触点；但又不致于过小，以影响到球磨的能量强度。本发明是通过在研磨缸内组装多个带臂搅拌轴在有水或有少量水的存在下带动大量直经约在1-15毫米的研磨介质转动，从而对物料进行研磨。由于物料和研磨介质系通过搅拌轴而高速旋转带动，因此会使研磨介质对物料产生足够的碰撞力和剪切力;同时，由于介质相对较小，因此可保证有充足的药物和介质的接触点。这在原理上类似于研钵研磨法或普通的球研磨法，但在药物粒径减小和分散上却远远地充分有效，使该研磨过程不仅制造药物-环糊精包合物，同时亦制造出药物本身的纳米颗粒。此外，高分子化合物的存在不仅使 “药物-环糊精”包合物借相互间的氢键联系增强了包合效应，它同时也阻扰了纳米颗粒间团聚效应的产生，因而有助于提高研磨后纳米药物粒径的稳定性。少量的表明活性剂的存在亦可近一步降低纳米颗粒间的团聚效应。

带动式介质研磨的相关设备可自行设计或从市场上已有供应的设备进行选择，如美国Union Process公司的各类研磨机。这类设备目前主要应用于对矿物质、金属、化学品等的精细研磨。

就生产过程而言，带动式介质研磨可以是单批次（一次性）的，也可以是连续性的。单批次生产已如上所述。连续性生产过程可简述如下：物料从顶部经特制的进料口进入研磨缸；研磨后，物料从底部经传动载体带出，然后不断有新物料进入研磨缸，再经研磨后从底部出料。这样周而复始，以成连续生产过程。同理，物料亦可从低部经特制的进料口进入研磨缸，经研磨后再从顶部出料，并形成连续生产过程。

经上述方法所得到的药物-环糊精纳米颗粒可与其他药用辅料混合或经制粒以制成常用药物制剂如口服的片剂、胶囊剂和散剂等。所涉的药用辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂以及助流剂等。

水难溶药物经上述制造方法而制成的制剂，药物的溶出速率预计将得到显著提高。在药代动力学上，这意味着下述的可能性：药物抵达最高血药浓度的时间（T_max）会降低，最高血药浓度最高（C_max）会增加；药物的生物利用度会随之显著提高，生物利用度在群体间的差异性亦会降低。此外，食物对药物吸收的影响可能会减小至消除。

本发明可以应用到多种药物，如非甾体类消炎镇痛药、降血脂/降胆固醇药、骨骼肌松驰药、心血管药物、抗哮喘类药、抗偏头疼类药、抗肥胖药、中枢神经系统兴奋剂、类胡萝卜素、抗真菌药、抗病毒药、抗肿瘤药、抗呕吐药、驱虫药、抗心律失常药、抗生素、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗胆碱药物、抗结核药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗焦虑药、α-肾上腺素受体阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、止咳药、利尿药、抗帕金森病药、止血剂、降钙素、前列腺素、放射药品、性激素（包括类固醇）、抗过敏药等。

对各不同药物，具体的研磨过程和条件、所用的物料包括环糊精、各研磨辅料、水溶液及含量，本领域技术人员可根据需要经常规试验来确定并优化。

相对于现有技术，本发明的主要优点体现在其集纳米制造和环糊精包合技术于一体，适用于水难溶药物的制剂研发和生产。从企业的角度出发，该方法高效安全，成本合理，且可连续操作，尤适合大规模生产。

具体实施方式

   下面以三个实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不限于此。实施例1和2系为前期小规模试验，以获得带动式介质研磨所需要的基本试验条件。实施例3以“吡咯昔康-β-环糊精”纳米颗粒为例，描述了带动式介质研磨的具体操作步骤。

实施例1

利用研钵法确定药物与环糊精的分子比例。如前所述，研钵法虽不能放大生产，但该法简单易行，其在研究包合物尤其是药物与环糊精包合物的分子比时有其独到之处。通过该法可对药物和β-环糊精的不同分子比例进行研究，如：1:1,1：2,1:3等。这些药物可包括尼美舒利、吡咯昔康、美洛昔康、氯诺昔康和吲哚美辛。通过差示热分析法等检测手段发现：当这些药物与β-环糊精在分子重量比为1:1至1:1.5时，其特征吸热峰（即熔点峰）会发生显著变化包括峰位移动、峰形变宽或变小及至吸热峰全部消失。如吡咯昔康与β-环糊精在分子重量比为1:1时，该药物在199-202⁰C的特征吸热峰下移至190⁰C，同时峰形变宽、峰高降低显示出吡咯昔康与β-环糊精在合适的分子比例时可形成包合物。

研钵研磨的具体方法如下：将环糊精置于玻璃研钵内，加入适量的水（约为物料总重的40-60%），使其略成糊状，加入药物，以手工研磨约1小时，随后于50℃温度下减压干燥4-6小时（至恒重），得到药物与环糊精的呈粉末状的固体包合物。

实施例2

在上述实施例1的基础上，通过利用小型高能球式研磨（又称振动式研磨）来大致确定下一步的带动式介质研磨是否可行以及基本试验条件。可使用试验室规模的Retsch MM301、Spex 8000M等试验装置。以Retsch MM301装置为例：于不锈钢研磨瓶内，加入药物吡咯昔康、β-环糊精及其它相应研磨辅料包括单水乳糖，聚维酮K-30，十二烷基硫酸钠，再加入研磨介质不锈钢小球；其直径为9.525 mm。全部物料的总重约3-5g，研磨介质约为4-6个。设置振动频率为30-40赫兹。先在干粉状态下研磨约3-5分钟，随即加入适量水（约为物料总重的30-40%），再继续研磨。于不同时间段取出物料（0.5小时,1小时,1.5小时,2小时,4小时）。研磨完毕，将样品置于50℃温度下减压干燥6小时至恒重，得到药物与环糊精的呈粉末状的固体包合物。检测方法包括差示热分析法、粒径测量仪等。研磨2小时后，药物的粒径（D₅₀）可降到900nm以下；持续研磨至4小时，药物的粒径（D₅₀）则降至600nm以下。

实施例3

在上述实施例1和2的基础上，用带动式介质研磨机生产约450 g“吡咯昔康-β-环糊精”纳米颗粒，研磨机可选用美国Union Process公司的Attritor SD-1。

称量分别如下：吡咯昔康50 g，β-环糊精200 g，单水乳糖160 g，聚维酮K-30 30 g，十二烷基硫酸钠10 g。这其中，吡咯昔康与β-环糊精的分子重量比为1:1.2。此外，称9 kg研磨介质不锈钢小球，小球直径9.525 mm。

研磨的具体步骤如下：首先将不锈钢研磨介质加到研磨缸内，再将上述各物料逐一加入该研磨缸内。启动缸内带臂的搅拌轴，以带动研磨介质对物料进行研磨。研磨缸夹层的温度通过冷却水控制在约20℃。初时在干粉状态下，开动搅拌轴以300转/分的转速研磨约10 分钟，使物料分布均匀；随后，降低转速至50转/分，并通过喷雾泵以20 ml/分的速率，喷入80 ml水和乙醇的混合溶液（水/乙醇体积比为2/1）。提高转速至300转/分继续研磨，并收集不同研磨时间段的样品：0.1小时，0.5小时，1小时，1.5小时,2小时，3小时。将收集的物料置于65℃的热风循环烘箱机中2.5-4小时烘干至恒重。

对上述不同研磨时段的物料进行检测，包括粒径、药物-环糊精包合以及药物的溶出速率，可确定试验操作上的最佳研磨时段。具体表现则是药物颗粒的粒径被控制到纳米范围，以及药物的特征吸热峰呈现出因包合效应而产生的显著变化。

溶出速率可通过下面的方法检测：将各研磨时间段的物料分装于明胶胶囊。以吡咯昔康胶囊标示量为20 mg计算，单个胶囊的物料总装量实为180 mg。测定胶囊的药物溶出速率（%）可依据美国药典“溶出速率”中的“浆法；溶液则可用为pH 1.2的模拟胃液。“吡咯昔康- 环糊精纳米颗粒” 的溶出速率在各研磨时间段的样品，以1小时为最佳，1.5小时次之，2小时再次之，3小时更次之，而0.5小时则最差。研磨1小时的溶出速率分别如下：55.3%（5分钟）；87.9%（15分钟）；98.2%（30分钟），98.7 %（60分钟）。同时被检测的另有含未经研磨并具相同组成的药物、β-环糊精及全部其它辅料的明胶胶囊。其溶出速率在各时间段则分别如下：2.5%（5分钟）；8%（15分钟）；11 %（30分钟），16.5%（60分钟）。这些从不同研磨条件或不同药物组分所获得的溶出速率，可为药物制剂的组分选择和研磨生产条件的优化提供重要的参考数据。

Claims (1)

1.药物-环糊精纳米颗粒的制备方法，其特征在于，将药物、环糊精或其衍生物和一种或多种研磨辅料，在水的存在下，经外力作用带动研磨介质对以上物料进行充分混合研磨，其后经干燥即得所述的药物-环糊精纳米颗粒，药物本身的粒径则在纳米范围，即1-1000 nm。

2.如权利要求1所述的药物-环糊精纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的经外力作用带动研磨介质进行充分混合研磨，实为利用一个或多个搅拌轴带动研磨介质进行研磨。

3.如权利要求1所述的药物-环糊精纳米颗粒的制备方法，其特征在于，研磨先在干粉状态下进行，物料均匀分布后再加入水或水溶液或水与有机溶剂的混合液继续研磨。

4.如权利要求3所述的药物-环糊精纳米颗粒的制备方法，其特征在于，添加的水或水溶液或水与有机溶液的混合液的重量为干物料重量的1%至300%。

5.如权利要求1所述的药物-环糊精纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的药物与环糊精或其衍生物的物质的量比为1：0.5至1:5。

6.如权利要求1所述的药物-环糊精纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的研磨辅料选择下列几类化合物中的一种或几种：高分子化合物、单糖/多糖、表面活性剂，研磨辅料加入的重量占全部物料重量的10%至90%。

7.如权利要求1所述的药物-环糊精纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述的研磨介质的材料为碳钢、不锈钢、铬钢、碳化钨、玻璃、陶瓷、锆、氧化锆、含镁的氧化锆、桂酸锆、氧化铝或各类高分子材料；研磨介质的直径为1-15 mm，研磨介质加入的重量与全部物料重量之比为3：1至30：1。

8.如权利要求1-6之一所述的药物-环糊精纳米颗粒的制备方法，其特征在于，首先将研磨介质置于带有温度控制夹层的研磨缸内，再将药物、环糊精或其衍生物及研磨辅料分别放入研磨缸内；启动缸内先前设置的一个或多个搅拌轴以带动研磨介质转动以对物料进行研磨；研磨先在干粉状态下进行，至物料均匀分布后，再加入水溶液或水与有机溶剂的混合溶液，并继续研磨；研磨缸夹层的温度控制在16-25℃，总研磨时间为0.5-24小时，研磨完毕后，将研磨好的物料在40-110℃范围内干燥除水或除有机溶剂，即得所述的药物-环糊精纳米颗粒。