CN110151691A - 一种千金藤素纳米混悬液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一种千金藤素纳米混悬液及其制备方法，该千金藤纳米混悬液是由千金藤素和稳定剂水溶液经纳米化处理所得，其中所述稳定剂为空间立体稳定剂、电荷稳定剂及超级崩解剂中的一种或任意几种的组合。通过本发明制备的千金藤素混悬液具有溶出度高，生物利用度高的特点，将其作为制剂成品或作为制剂中间体制备固体或液体状态的千金藤素制剂，均可保证药物的吸收和药效稳定；且本发明工艺技术可行、稳定可靠，生产成本低，易于规模工业化生产。

Description

一种千金藤素纳米混悬液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种千金藤素纳米混悬液及其制备方法，并进一步涉及该千金藤素纳米混悬液作为制剂中间体制备其它固体或液体药物制剂的用途，以及所得到的固体或液体状态的千金藤素。
背景技术
千金藤素（Cepharanthine，CPA）是一种双苄基异喹啉类生物碱单体化合物，由防己科千金藤属植物的块茎中提取分离而得。千金藤素具有较为广泛的生物学活性，已经用于临床，主要用于治疗白细胞减少症，未见明显毒副作用。研究表明，千金藤素在对抗肿瘤的发展中亦有着重要作用，千金藤素可以促进包括人类白血病细胞系、胆管癌细胞和口腔鳞癌细胞等多种恶性肿瘤细胞的凋亡，但在医药领域目前仍停留在研究阶段，仅有少量关于制剂产品研究的报道。
目前，国内临床应用的千金藤素制剂，大多是口服药物制剂，稳定性差，服用后存在溶出度低、吸收差和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，最终影响治疗的效果。因此需通过相应的制剂工艺提高药物的溶出速率或表观溶解度，纳米化制剂是将药物颗粒减小至纳米级水平，并采用少量稳定剂保持纳米级药物颗粒处于稳定状态的这种新型药物制剂形式，可以达到提高其生物利用度的目的。
针对千金藤素溶解性差的问题，国内外研究者近几年也进行了一些研究，相关报道如下所示：
中国发明专利CN1686129A（公开号）公开了“千金藤素滴丸及其制备方法”，该技术利用可药用载体作为基质与千金藤素一起制备而成，提供一种生物利用度高，并且有快速释药、快速显效的口服制剂。该口服制剂含药量较低，且工艺条件不易控制。
中国发明专利CN1723900A（公开号）公开了“千金藤素软胶囊及其制备方法”，该技术是由药液和囊材组成软胶囊，以提高药物的稳定性、溶出度和身故利用度。该制剂载药量低，大多稳定性差。
中国发明专利CN102475680A（公开号）公开了“一种盐酸千金藤素注射液及其制法和检测方法”，该技术可以口服给药存在的吸收差、肝肠首过效应和生物利用度低等问题，但是因为该制剂为注射剂，制备工艺复杂且不能消除其在注射时对血管的刺激性，导致患者顺应性差。
综上，现有技术提供的方法没有很好的改善千金藤素的溶出度和生物利用度,目前仍需要一种方法以进一步改善千金藤素的溶出度和生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效改善千金藤素的溶出度和生物利用度，保证药物吸收和药效稳定，且技术可行、稳定可靠的千金藤素纳米混悬液。
本发明的另一目的是提供上述千金藤纳米混悬液的制备方法。
为实现上述发明目的所采取的技术方案为：
一种千金藤素纳米混悬液，其特征在于该千金藤纳米混悬液是由千金藤素和稳定剂水溶液经纳米化处理所得，其中所述稳定剂为空间立体稳定剂、电荷稳定剂及超级崩解剂中的一种或任意几种的组合。
所述千金藤纳米混悬液中，千金藤素药物浓度为5mg/mL～50 mg/mL，所述稳定剂占药物质量的5%~20%。
所述千金藤纳米混悬液中，千金藤素纳米粒子的粒径为30nm～600 nm,在室温下储存一个月后的粒径增长量不超过初始粒径的30%，千金藤素以结晶态、无定形态或者二者的混合状态存在。
所述空间立体稳定剂为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羧甲基纤维素钠、聚维酮VA64、羟丙基纤维素和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种。
所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、大豆卵磷脂、海藻酸钠和壳聚糖中的一种或几种。
所述超级崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
上述千金藤素纳米混悬液的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：
1)将稳定剂分散于纯化水中，搅拌均匀得稳定剂水溶液；
2)将千金藤素分散在上述稳定剂水溶液中，得粗混悬液：
3)将步骤2)所得千金藤素粗混悬液置于纳米研磨机的研磨室中，以适宜转速研磨，即可得到千金藤素纳米悬浮液。
所述纳米研磨机为循环式纳米研磨机，所用研磨珠的粒度为0.2-0.8 mm；所用研磨珠的材质为玻璃、钇稳定的氧化锆或聚苯乙烯衍生物的聚合物。
所用研磨珠的粒度为0.6-0.8 mm。
所述研磨时间为0.25～6h，研磨机搅拌轴的转速为1000～5000 rpm，研磨温度控制在10～30℃。
本发明通过湿法研磨成功地制备千金藤素纳米悬浮液，其表现出良好的物理稳定性并且比单独使用千金藤素配制的溶出速率更高。
本发明将千金藤和不同稳定剂溶液混合后经纳米化处理使药物粒径降至纳米级别，所构建的千金藤纳米混悬液具有以下技术优势：
1、本发明将千金藤素制成混悬液的制剂形式，可使千金藤素的载药量大于10.3%，满足了临床用药剂量的需求；
2、本发明选用的超级崩解剂类的稳定剂，利用其动力学稳定性和物理屏障效应来增强千金藤素纳米悬浮液的稳定性；选用的电荷稳定剂则通过静电斥力、降低的表面张力和更高的润湿效果而改善稳定性；选用的空间立体稳定剂是由于其颗粒表面周围形成了额外的保护屏障，增强了空间位阻；总之，上述稳定剂的单用或者组合使用均可赋予千金藤纳米悬浮液足够的稳定性，其中空间立体稳定剂和电荷稳定剂均是以分子状态吸附在千金藤素纳米颗粒表面而发挥稳定作用，所述超级崩解剂是以纳米颗粒形式通过物理屏障作用而发挥稳定作用。
3、本发明采用湿法研磨技术，研磨过程中，将碰撞机械能转化为混悬液分子势能，使得药物粒径减小，比表面积增大，该纳米粒的多分散指数为0.1～0.5，电位为-30～40mV。
4、本发明将药物粒径降至纳米级别，显著提高了千金藤素的溶出速率，进而提高了千金藤素的口服生物利用度。
综上所述，通过本发明制备的千金藤素混悬液具有溶出度高，生物利用度高的特点，将其作为制剂成品或作为制剂中间体制备固体或液体状态的千金藤素制剂，均可保证药物的吸收和药效稳定；且本发明工艺技术可行、稳定可靠，为千金藤制剂的开发提供一种易于产业化的技术手段以及制剂中间体制备技术,并由此制得一种具有良好口服吸收和应用前景的千金藤素制剂。
附图说明
图1为本发明千金藤素纳米混悬液的粒径分布和扫描电镜图（SEM）。
图2为本发明千金藤素纳米混悬液的在4℃下储存30天的稳定性考察。
图3为本发明千金藤素纳米混悬液的X射线光电子能谱图 (XPS，b、c和d为纳米混悬液)。
图4为本发明稳定剂在千金藤素纳米粒子表面的吸附量。
图5为本发明千金藤素纳米混悬液的X粉末衍射图。
图6为本发明千金藤素纳米混悬液的差示扫描量热法分析图（d、g和j为纳米混悬液）。
图7为本发明千金藤素纳米混悬液的体外溶出曲线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清晰，下面结合附图对本发明实施例作进一步的详细说明，实施例仅用作对解释本发明,并不作为对本发明的限定。
下述实施例中，纳米研磨机为循环式纳米研磨机，所用研磨珠的粒度为0.2-0.8mm，优选为0.6-0.8 mm；所用研磨珠的材质为玻璃、钇稳定的氧化锆或聚苯乙烯衍生物的聚合物。
所述千金藤纳米混悬液中，千金藤素纳米粒子的粒径为30nm～600 nm,在室温下储存一个月后的粒径增长量不超过初始粒径的30%，千金藤素以结晶态、无定形态或者二者的混合状态存在。
实施例1：千金藤素纳米混悬液的制备
称取千金藤素原料药0.1g，加入50mL蒸馏水中，搅拌均匀得到稳定剂水溶液，在磁力搅拌搅拌20分钟，得粗混悬液。向砂磨机研磨腔中加入140 mL研磨介质(规格d=0.6-0.8mm)，将粗混悬液转移至研磨腔, 2000 rpm转速下研磨45 min，得粒径为585.65 nm的棒状纳米混悬液（图1a），XPS为千金藤素的表面元素分析（图3a），药物的结晶状态如图5a和图6a所示具有明显的特征峰。
实施例2：千金藤素纳米混悬液的制备
称取维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯0.1g，加入50mL蒸馏水中，搅拌均匀得到稳定剂水溶液，在磁力搅拌下加入0.5 g 千金藤素原料药，搅拌20分钟，得粗混悬液。向砂磨机研磨腔中加入140 mL研磨介质(规格d=0.6-0.8mm)，将粗混悬液转移至研磨腔, 2000 rpm转速下研磨45 min,得粒径为36.2 nm（图1c）, 电位6.34 mV的棒状纳米混悬液（图2b），XPS分析显示TPGS稳定的纳米悬浮液显示原料药N元素的下降及TGA测定的TPGS在纳米混悬液粒子表面的吸附量，均证实载体覆盖于纳米粒子表面（图3c），（图4）。此外XRD和DSC结果均显示TPGS稳定的千金藤素纳米颗粒在研磨后保持其原始晶体结构（图5，图6g）。
实施例3：千金藤素纳米混悬液的制备
称取海藻酸钠0.03g和十二烷基硫酸钠0.01g，加入50mL蒸馏水中，搅拌均匀得到稳定剂水溶液，在磁力搅拌下加入0.8g 千金藤素原料药，搅拌20分钟，得粗混悬液。向砂磨机研磨腔中加入140 mL研磨介质(规格d=0.6~0.8mm)，将粗混悬液转移至研磨腔, 2030 rpm转速下研磨45 min，得到有乳光的纳米混悬液。
实施例4：千金藤素纳米混悬液的制备
称取交联羧甲基纤维素钠0.1g，加入50mL蒸馏水中，搅拌均匀得到稳定剂水溶液，在磁力搅拌下加入0.5g 千金藤素原料药，搅拌20分钟，得粗混悬液。向砂磨机研磨腔中加入140mL研磨介质(规格d=0.6-0.8mm)，将粗混悬液转移至研磨腔, 2000 rpm转速下研磨6 h (研磨温度控制在10~30℃)，得到粒径为91.05 nm（图1b）, 电位-24.4 mV的球形纳米混悬液。如图2a所示，交联羧甲基纤维素钠稳定的纳米混悬液的稳定性要远高于单纯的纯药物研磨，图3b XPS和图4 TGA显示 显示纳米混悬液表面未发现Na+（~1079.86eV）的吸附。此外，XRD和DSC结果均显示，纳米悬浮液在研磨后晶体结构发生了明显的晶体缺陷现象（无定形），如图5和图6d所示。
实施例5：千金藤素纳米混悬液的制备
称取交联聚维酮VA64 0.1g，加入50mL蒸馏水中，搅拌均匀得到稳定剂水溶液，在磁力搅拌下加入0.5g 千金藤素原料药，搅拌20分钟，得粗混悬液。向砂磨机研磨腔中加入140mL研磨介质(规格d=0.6-0.8mm)，将粗混悬液转移至研磨腔, 2000 rpm转速下研磨60 min(研磨温度控制在10~30℃),即得，粒径为29.57nm（图1d）, 电位3.61 mV，颗粒形态接近球形的纳米混悬液（图2c），XPS成分分析显示PVPVA64稳定的纳米悬浮液表面显示羰基碳C=O和酯键O-C=O中C1含量的增加（图3d），如图4所示，证实PVPVA64包裹于纳米载体表面层。图5XRD显示纳米混悬液为无定形状态（图5），为进一步证实，使用DSC表征相同的样品，显示原料药的特征峰的存在，表明原料药的结晶性质在PVPVA64的悬浮液中被大部分保留（图6j），这是由于PVPVA64包裹于纳米粒子表面所导致。
实施例6：千金藤素纳米混悬液的制备
称取波洛沙姆188 0.1g，加入50mL蒸馏水中，搅拌均匀得到稳定剂水溶液，在磁力搅拌下加入0.5 g 千金藤素原料药，搅拌20分钟，得粗混悬液。向砂磨机研磨腔中加入140 mL研磨介质(规格d=0.6-0.8mm)，将粗混悬液转移至研磨腔, 2000 rpm转速下研磨45 min,得粒径为38.9 nm，PDI为 0.503的纳米混悬液。
实施例7：千金藤素纳米混悬液的制备
称取低取代羟丙纤维素0.05g、羟丙基纤维素0.02g和大豆卵磷脂0.03g，加入50mL蒸馏水中，搅拌均匀得到稳定剂水溶液，在磁力搅拌下加入5g千金藤素原料药，搅拌20分钟，得粗混悬液。向砂磨机研磨腔中加入140 mL研磨介质(规格d=0.6-0.8mm)，将粗混悬液转移至研磨腔, 2000 rpm转速下研磨45min（研磨温度控制在10~30℃）,得到有乳光的纳米混悬液。
实施例8：千金藤素纳米混悬液的制备
称取壳聚糖0.1 g和羧甲基纤维素钠0.1g，加入50mL蒸馏水中，使其充分溶解溶胀得到稳定剂水溶液，在磁力搅拌下加入0.5 g千金藤素原料药，超声混悬20分钟，即得粗混悬液。将粗混悬液移至研磨机中于2500rpm研磨30 min（研磨温度控制在10~30℃）,即得纳米悬浮液，测粒径为55.8 nm，电位为-28.9 mV。
实施例9：千金藤素纳米混悬液的制备
称取交联聚维酮0.1，加入50mL蒸馏水中，搅拌均匀得到稳定剂水溶液，在磁力搅拌下加入,0.6g千金藤素原料药，搅拌20分钟，得粗混悬液。向砂磨机研磨腔中加入140mL研 磨介质(规格d＝0.6-0.8mm)，将粗混悬液转移至研磨腔,2000rpm转速下研磨15min(研磨 温度控制在10～30℃),得到有乳光的纳米混悬液。
溶出度测定：
采用《中国药典》版四部溶出度与释放度测定法第三法，对实施例中的1,2,5,6千金藤素原料药、纳米悬浮液和物理混合物进行溶出度测定。使用900ml磷酸盐缓冲液（pH6.8）作为溶解介质，于37±0.5℃，50rpm条件下搅拌，分别在3，5，10，15，30，45，60，90和120分钟手动收集样品（2.0mL），并补充相同温度和体积的备用溶液以保持总容积。结果见图7和表1。
表1采用ƒ2相似因子法对不同溶出曲线之间的比较结果（pH6.8）。
表1采用ƒ2相似因子法对不同溶出曲线之间的比较结果（pH6.8）。
a: 与纯药物 CPA对比
b: 与物理混合物相比
通过图7和表1可知， 纯药物在60分钟内仅显示少量药物溶解（25.09±0.02％）。 相反，60分钟后超过80％的CPA从纳米悬浮液中溶解，表明三种纳米悬浮液的溶解行为显着改善（所有的ƒ2值<50，表1）。
上述实施例中，所制得的纳米混悬液中，千金藤素纳米粒子的粒径为30nm～3000nm,在室温下储存一个月后的粒径增长量不超过初始粒径的30%，千金藤素以结晶态、无定形态或者二者的混合状态存在。

Claims (10)

1.一种千金藤素纳米混悬液，其特征在于该千金藤纳米混悬液是由千金藤素和稳定剂水溶液经纳米化处理所得，其中所述稳定剂为空间立体稳定剂、电荷稳定剂及超级崩解剂中的一种或任意几种的组合。
2.按照权利要求1所述的千金藤素纳米混悬液，其特征在于所述千金藤纳米混悬液中，千金藤素药物浓度为5mg/mL～50 mg/mL，所述稳定剂占药物质量的5%~20%。
3.按照权利要求1所述的千金藤素纳米混悬液，其特征在于所述千金藤纳米混悬液中，千金藤素纳米粒子的粒径为30nm～600 nm,在室温下储存一个月后的粒径增长量不超过初始粒径的30%，千金藤素以结晶态、无定形态或者二者的混合状态存在。
4.按照权利要求1所述的千金藤素纳米混悬液，其特征在于所述空间立体稳定剂为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羧甲基纤维素钠、聚维酮 VA64、羟丙基纤维素和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种。
5.按照权利要求1所述的千金藤素纳米混悬液，其特征在于所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、大豆卵磷脂、海藻酸钠和壳聚糖中的一种或几种。
6.按照权利要求1所述的千金藤素纳米混悬液，其特征在于所述超级崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。
7.一种如权利要求1所述的千金藤素纳米混悬液的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：
1)将稳定剂分散于纯化水中，搅拌均匀得稳定剂水溶液；
2)将千金藤素分散在上述稳定剂水溶液中，得粗混悬液：
3)将步骤2)所得千金藤素粗混悬液置于纳米研磨机的研磨室中，以适宜转速研磨，即可得到千金藤素纳米悬浮液。
8.按照权利要求7所述的千金藤素纳米混悬液的制备方法，其特征在于，所述纳米研磨机为循环式纳米研磨机，所用研磨珠的粒度为0.2-0.8 mm；所用研磨珠的材质为玻璃、钇稳定的氧化锆或聚苯乙烯衍生物的聚合物。
9.按照权利要求7所述的千金藤素纳米混悬液的制备方法，其特征在于，所用研磨珠的粒度为0.6-0.8 mm。
10.按照权利要求7所述的千金藤素纳米混悬液的制备方法，其特征在于，所述研磨时间为0.25～6h，研磨机搅拌轴的转速为1000～5000 rpm，研磨温度控制在10～30℃。
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