CN102670513B - 氧氟沙星分子包合纳米制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种氧氟沙星分子包合纳米制剂及其制备方法，属于医药技术领域。该分子包合纳米制剂的主要原料组成为：环糊精、增溶剂、高分子辅料和氧氟沙星等。其制备方法为：氧氟沙星溶解于含有增溶剂的溶液后，加入环糊精，通过梯度超声研磨法制备分子包合物；然后加入高分子聚合物研磨，干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米制剂。该分子包合纳米制剂平均粒径大小为252.3nm，药物含量为1%~25%。本发明具有制备工艺简单、载药量和稳定性高、质量可控，适合工业化生产等优点。该方法制备的氧氟沙星分子包合纳米制剂可有效提高药物的稳定性及在胃肠道的溶解度和溶解速度，提高药物吸收率，达到速效高效的效果；可掩盖药物的苦味，降低药物的刺激性，提高服用的适口性和药物的利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟喹诺酮类抗菌药，具体涉及一种氧氟沙星分子包合纳米制剂及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术
氧氟沙星(氟嗪酸，Ofloxacin)是一种人工合成、高效广谱抗菌的氟喹诺酮类药物。氧氟沙星对格兰氏阳性菌(包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌在内)和格兰氏阴性菌(包括绿脓杆菌)均有较强作用，对肺炎支原体、奈瑟菌、厌氧菌和结核杆菌也有一定活性。氧氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。该药与其他抗菌药无交叉耐药性，广泛用于防治畜禽细菌性疾病，疗效显著。但氧氟沙星在实际应用中存在一些问题，①氧氟沙星的水溶性较差，肠道吸收减少，生物利用度降低；②味苦，适口性差，胃肠道刺激性亦大，导致动物的采食量少，常规制剂的利用率为3～52％；③稳定性差，光照变色后疗效降低。由于上述问题的存在，从而导致氧氟沙星的治疗效果降低。为了增强治疗效果，通常要提高给药剂量，但由于适口性没有得到根本性改善，所以动物的采食量不能提高，疗效还是很差。另外也导致大量药物浪费和药物对生态环境的破坏。
环糊精是淀粉经酶解环合后得到的由6-12个葡萄糖分子连接而成的一类环状寡聚糖，其中β-环糊精由7个葡萄糖分子构成。β-环糊精呈上窄下宽中空的筒状结构，伯羟基(6-OH)位于环筒窄边处，仲羟基(2-，3-OH)位于宽边。环筒外是亲水的表面，内部是一个具有一定尺寸的手性疏水官腔。其内腔疏水而外部亲水的特性使其可依据范德华力和疏水相互作用力将一些大小和形状合适的药物分子包含于环状结构中，形成超微囊状分子包合组装体。β-环糊精或其衍生物分子包合组装体，能够显著改善药物溶解性和提高药物稳定性、掩盖药物不良气味、降低药物的刺激性和毒性及调节药物释放以提高药物生物利用度；β-环糊精或其衍生物包合药物分子后对药物还具有缓释作用。因此，β-环糊精包合技术在药品与食品工业中应用愈来愈广泛，在药品领域运用环糊精包合技术收到满意的效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服氧氟沙星常规制剂的缺点，提供一种适口性好，胃肠道刺激作用小、药物吸收快、药物稳定性高，疗效显著的氧氟沙星分子包合纳米制剂。
本发明氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成：
氧氟沙星0.5～5，
环糊精4～9，
增溶剂0.05～2，
高分子辅料0.5～5。
本发明所述环糊精为β-环糊精或羟丙基-β-环糊精或葡萄糖基-β-环糊精中的一种，增溶剂为醋酸或盐酸或甲磺酸或乳酸或枸橼酸中的一种，高分子辅料为微粉纤维素或羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种。
本发明氧氟沙星分子包合纳米制剂的制备方法如下：
(1)将0.5～5重量份的氧氟沙星溶于含有增溶剂0.05～2重量份的蒸馏水中；
(2)在40℃水浴100KHz超声条件下将4～9重量份的环糊精加入到步骤(1)得到的溶液中，超声时间5～15分钟；
(3)搅拌并在40℃水浴45KHz超声条件下将步骤(2)得到的混悬液超声10～30分钟；
(4)搅拌并在40℃水浴28KHz超声条件下将步骤(3)得到的混悬液超声5～20分钟；
(5)将步骤(4)得到的混悬液机械研磨10～30分钟；
(6)将0.5～5重量份的高分子辅料加入到步骤(5)得到的混悬液中，机械研磨15～30分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。
所述步骤(6)中干燥采用为45℃～55℃加热干燥或冷冻干燥或喷雾干燥或减压干燥中的一种。
本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米干粉可以与药用辅料或载体充分混合制成药剂学上可接受的任意剂型。
本发明优点及创新点在于：对氧氟沙星常规制剂进行改进，克服了氧氟沙星常规制剂的缺点，制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂平均粒径大小为252.3nm，药物含量为1％～25％。适口性好，有效提高了药物的稳定性及在胃肠道的溶解速度，溶解度较高，对胃肠道刺激作用小、药物吸收快、提高了药物的利用度，疗效显著。采用梯度超声法，制备工艺简单、质量可控，适合工业化生产。
附图说明
图1红外光谱图；图中2为β-环糊精红外光谱图，3为氧氟沙星和β-环糊物理混合物红外光谱图，4为本发明氧氟沙星分子包合物红外光谱图；
图2X-衍射图；图中1为氧氟沙星红外光谱图，2为β-环糊精红外光谱图，3为氧氟沙星和β-环糊物理混合物红外光谱图，4为本发明氧氟沙星分子包合物红外光谱图；
图3差热扫描量热图；图中1为氧氟沙星红外光谱图，2为β-环糊精红外光谱图，3为氧氟沙星和β-环糊物理混合物红外光谱图，4为本发明氧氟沙星分子包合物红外光谱图；
图4本发明氧氟沙星分子包合物粒径图；
图5为氧氟沙星红外光谱图。
具体实施方式
以下通过实施例详细说明本发明，但本发明并不限于下列实施例包含的内容。
实施例1
(1)该氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成：
氧氟沙星0.5重量份，
β-环糊精5重量份，
醋酸0.05重量份，
羟丙甲基纤维素0.5重量份。
(2)制备氧氟沙星分子包合纳米制剂的方法：
将0.5重量份的氧氟沙星溶于含有醋酸0.05重量份的蒸馏水中；在40℃水浴100KHz超声条件下将5重量份的β-环糊精加入到氧氟沙星溶液中，超声时间10分钟；搅拌并在40℃水浴45KHz超声条件下超声25分钟；搅拌并在40℃水浴28KHz超声条件下超声15分钟；之后机械研磨20分钟。将0.5重量份的羟丙甲基纤维素加入后继续研磨20分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。
实施例2
(1)该氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成：
氧氟沙星1重量份，
β-环糊精7重量份，
醋酸0.05重量份，
羟丙甲基纤维素1.95重量份。
(2)制备氧氟沙星分子包合纳米制剂的方法：
将1重量份的氧氟沙星溶于含有醋酸0.05重量份的蒸馏水中；在40℃水浴100KHz超声条件下将7重量份的β-环糊精加入到氧氟沙星溶液中，超声时间10分钟；搅拌并在40℃水浴45KHz超声条件下超声20分钟；搅拌并在40℃水浴28KHz超声条件下超声15分钟；之后机械研磨25分钟。将1.95重量份的羟丙甲基纤维素加入后继续研磨30分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。
实施例3
(1)该氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成：
氧氟沙星2重量份，
羟丙基-β-环糊精6重量份，
甲磺酸0.1重量份，
羟丙甲基纤维素1.9重量份。
(2)制备氧氟沙星分子包合纳米制剂的方法：
将2重量份的氧氟沙星溶于含有甲磺酸0.1重量份的蒸馏水中；在40℃水浴100KHz超声条件下将6重量份的羟丙基-β-环糊精加入到氧氟沙星溶液中，超声时间20分钟；搅拌并在40℃水浴45KHz超声条件下超声30分钟；搅拌并在40℃水浴28KHz超声条件下超声25分钟；之后机械研磨30分钟。将1.9重量份的羟丙甲基纤维素加入后继续研磨20分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。
实施例4
(1)该氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成：
氧氟沙星3重量份，
β-环糊精7重量份，
醋酸0.15重量份，
聚乙烯吡咯烷酮3重量份。
(2)制备氧氟沙星分子包合纳米制剂的方法：
将3重量份的氧氟沙星溶于含有醋酸0.15重量份的蒸馏水中；在40℃水浴100KHz超声条件下将7重量份的β-环糊精加入到氧氟沙星溶液中，超声时间15分钟；搅拌并在40℃水浴45KHz超声条件下超声30分钟；搅拌并在40℃水浴28KHz超声条件下超声20分钟；之后继续研磨30分钟。将3重量份的聚乙烯吡咯烷酮加入后继续研磨30分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。
实施例5
(1)该氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成：
氧氟沙星4重量份，
葡萄糖基-β-环糊精8重量份，
乳酸1.0重量份，
聚乙烯吡咯烷酮5重量份。
(2)制备氧氟沙星分子包合纳米制剂的方法：
将4重量份的氧氟沙星溶于含有乳酸1.0重量份的蒸馏水中；在40℃水浴100KHz超声条件下将8重量份的葡萄糖基-β-环糊精加入到氧氟沙星溶液中，超声时间15分钟；搅拌并在40℃水浴45KHz超声条件下超声30分钟；搅拌并在40℃水浴28KHz超声条件下超声20分钟；之后机械研磨30分钟。将5重量份的聚乙烯吡咯烷酮加入后继续研磨30分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。
实施例6
(1)该氧氟沙星分子包合纳米制剂主要由下述重量份的原料制成：
氧氟沙星5重量份，
羟丙基-β-环糊精9重量份，
盐酸2.0重量份，
微粉纤维素5重量份。
(2)制备氧氟沙星分子包合纳米制剂的方法：
将5重量份的氧氟沙星溶于含有盐酸2.0重量份的蒸馏水中；在40℃水浴100KHz超声条件下将8重量份的羟丙基-β-环糊精加入到氧氟沙星溶液中，超声时间15分钟；搅拌并在40℃水浴45KHz超声条件下超声30分钟；搅拌并在40℃水浴28KHz超声条件下超声20分钟；之后机械研磨30分钟。将5重量份的微粉纤维素加入后继续研磨30分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。
以实例4得到氧氟沙星分子包合纳米制剂为例，对其做质量检测：
1.本发明制得的氧氟沙星分子包合物的红外光谱试验
分别将氧氟沙星、β-环糊精、氧氟沙星与β-环糊精的物理混合物、本发明制得的氧氟沙星与β-环糊精的分子包合物进行压片，分别测试红外光谱。红外光谱如图1所示。由图1可知，本发明制得的氧氟沙星分子包合物的红外光谱未见氧氟沙星的主要官能团，表明氧氟沙星已经被包进β-环糊精中。
2.本发明制得的氧氟沙星分子包合物的X-射线衍射粉末衍射鉴定试验
分别将氧氟沙星、β-环糊精、氧氟沙星与β-环糊精的物理混合物、本发明制得的氧氟沙星与β-环糊精的包合物进行X-射线衍射粉末衍射鉴定试验。X-射线衍射粉末衍射图如图2所示。物理混合物图谱中仍可见氧氟沙星的晶面间距(d)和衍射角(2-Theta°)，如d＝14.76506，2-Theta°＝5.981；d＝8.09200，2-Theta°＝10.613；d＝6.68992，2-Theta°＝13.224；d＝5.58213，2-Theta°＝15.864；d＝4.93335，2-Theta°＝17.966；d＝4.34117，2-Theta°＝20.441等，氧氟沙星与β-环糊精包合物的图谱中不存在氧氟沙星的衍射角，与β-环糊精图谱的衍射角几乎完全相同，仅是相对强度有所降低。证明氧氟沙星已被包进了β-环糊精中，生成β-环糊精分子包合物。
3.本发明制得的氧氟沙星分子包合物的差示扫描量热分析
分别将氧氟沙星、β-环糊精、氧氟沙星与β-环糊精的物理混合物、本发明制得的氧氟沙星与β-环糊精的包合物进行差示扫描量热分析。差示扫描量热分析图谱如图3所示。氧氟沙星的熔点为270.74℃，β-环糊精的熔点为309.77℃、氧氟沙星与β-环糊精的物理混合物明显表现出氧氟沙星与β-环糊精的熔点，分别为270.79℃，309.79℃，表明氧氟沙星与β-环糊精物理混合物之间不存在相互作用。本发明制得的氧氟沙星与β-环糊精包合物的熔点为305.50℃，为β-环糊精的熔点，表明氧氟沙星已经被包进β-环糊精中，形成β-环糊精的分子包合物。
4.本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂的粒径测定
将本发明制得的适量氧氟沙星分子包合纳米制剂分散在超纯水中，采用Nano-ZS90型激光纳米粒度分析仪测得平均粒径为252.27nm(见图4)。
5.本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂溶解度、包封率、载药率和溶解性测定采用紫外分光光度法测定氧氟沙星原料药、氧氟沙星与β-环糊精的物理混合物和本发明制得的氧氟沙星分子包合物在PBS缓冲液(pH7.4)中溶解度，以及本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂的包封率、载药量。结果表明：氧氟沙星原料药、氧氟沙星与β-环糊精的物理混合物和本发明制得的氧氟沙星分子包合物在PBS缓冲液(pH7.4)中溶解度分别为2.86mg/ml、5.86mg/ml和19.06mg/ml，本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂比原料药高6.7倍。本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂的包封率和载药量分别为71.3％和16.3％。
6.本发明制得的氧氟沙星分子包合纳米制剂稳定性影响因素试验
分别将本发明制得的三批氧氟沙星分子包合纳米制剂置于60℃，25℃、RH75％±1％条件下(NaCl饱和溶液)和设置光照强度为4500Lx±500Lx的药物稳定性检查仪中，分别于第5天和第10天取出样品，观察样品的外观、测定其粒径、包封率和载药量，考察其在高温、高湿和光照条件下的稳定性。结果表明，氧氟沙星分子包合纳米制剂在高温和光照条件下稳定，外观、粒径、包封率和载药量均未发生显著变化；而在RH75％的条件下不稳定，制剂表现出吸水性，外观、粒径、包封率和载药量均发生变化(表1)。结果提示，该制剂应采用防潮包装且储存于干燥环境中。
表1氧氟沙星分子包合纳米制剂稳定性试验的结果
7、疗效实验数据对比
为比较本发明氧氟沙星分子包合纳米制剂和氧氟沙星原粉普通制剂的疗效，进行了以下靶动物疗效试验。
7.1试验材料与方法
7.1.1药品
本发明氧氟沙星分子包合纳米制剂(氧氟沙星含量为25％)和氧氟沙星原粉普通制剂(对照药物，氧氟沙星含量97.5％)，氧氟沙星原粉普通制剂购于浙江普洛康裕制药有限公司，批号：KY-OF-M20111226。
7.1.2菌种
O2、O78型及本地分离株5株，共7株鸡大肠杆菌菌株，由河南农业大学微生物实验室提供。
7.1.3试验动物
蛋鸡鸡雏300只，雌雄各半，购自某养殖场，试验时10日龄，按常规饲喂全价饲料，自由采食及饮水，不用任何药物或疫苗免疫。
7.1.4人工诱发鸡大肠杆菌病
7.1.4.1试验分组
选择体重相近的健康鸡300只随机分成6组，分组情况见表2。
表2氧氟沙星分子包合制剂对人工诱发鸡大肠杆菌病试验鸡分组及给药情况
7.1.4.2人工染毒
各试验组每只鸡分别按每100g体重胸肌注射鸡大肠杆菌6×109CFU/mL菌液0.25mL，约含1.5亿个菌。健康对照组鸡经胸肌注射无菌生理盐水0.25mL。在接种前和接种后观察鸡的临床症状，对死鸡进行剖检，取肝、脾及心作细菌分离培养及鉴定，以确定是否成功诱发疾病。
7.1.5试验性药物治疗
7.1.5.1给药治疗
感染鸡在接种鸡大肠杆菌6h左右开始出现临床症状，此时按表2对各组鸡进行治疗。
7.1.5.2疗效评价
第1次给药后15d为观察期，每天观察各组鸡的各种临床表现，记录死亡数。对死鸡进行尸体剖检，取肝、脾及心作细菌分离培养及鉴定，以确定死因。计算死亡率、治愈率、有效率、相对增重率，在试验开始和试验结束时称量每只鸡的体重，并予以记录。
7.1.5.3数据分析
利用生物学统计方法进行显著性检验，其中死亡率、有效率和治愈率用卡方检验，平均增重及增重率进行t检验。
7.2结果
7.2.1人工诱发鸡大肠杆菌病的结果
感染对照组50只雏鸡有40只在接种鸡大肠杆菌后1～5d出现死亡。这40只鸡表现出食欲、饮欲下降或废绝，闭眼昏睡，拉稀粪等临床症状。剖检可见气囊炎、肝周炎和心包炎等病变。从肝脏、脾脏均分离出大量典型的大肠杆菌，表明成功诱发疾病。
7.2.2试验性药物治疗结果
感染大肠杆菌病的鸡经不同剂量的氧氟沙星分子包合制剂或普通制剂给药后，与感染对照组比较，能较迅速地减轻临诊症状，一般在给药2～3d后，大多数鸡食欲基本恢复正常。给药后15d内，各组鸡的疗效结果见表3。本发明氧氟沙星分子包合纳米制剂高、中、低剂量组和氧氟沙星对照组死亡率分别为0％、6％、18％和16％，均显著低于感染对照组的80％，差异极显著(P＜0.01)。各用药组相比较，氧氟沙星分子包合制剂高剂量组死亡率为0，氧氟沙星分子包合纳米制剂中剂量组和氧氟沙星对照组死亡率均较低，而氧氟沙星分子包合纳米制剂低剂量组的死亡率高于氧氟沙星对照组。由表3可见，氧氟沙星分子包合纳米制剂高剂量组、中剂量组治愈率和有效率较高，均超过90％。氧氟沙星对照组的治愈率和有效率相对较低，氧氟沙星分子包合纳米制剂低剂量组的治愈率和有效率最低，均低于90％。在增重上，氧氟沙星分子包合纳米制剂高剂量组、中剂量组最高，其次为氧氟沙星分子包合制剂低剂量组，3个剂量组的相对增重率均高于氧氟沙星对照组，差异显著(P＜0.05)。上述4个组相对增重率均显著高于感染对照组差异极显著(P＜0.01)。感染对照组相对增重率显著低于健康对照组，差异极显著(P＜0.01)。
表3氧氟沙星分子包合制剂对人工诱发鸡大肠杆菌病的疗效
Claims (5)
1.一种氧氟沙星分子包合纳米制剂，其特征在于，其主要由下述重量份的原料制成：氧氟沙星 0.5～5，环糊精 4~9，增溶剂 0.05～2，高分子辅料 0.5~5；并且所述的增溶剂为醋酸或盐酸或甲磺酸或乳酸或枸橼酸中的一种；所述的高分子辅料为微粉纤维素或羟丙甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种；其制备方法通过如下步骤实现：
（1）将0.5～5重量份的氧氟沙星溶于含有0.05～2重量份增溶剂的蒸馏水中；
（2）在40℃水浴100KHz超声条件下将4～9重量份的环糊精加入到步骤（1）得到的溶液中，超声时间5~15分钟；
（3）搅拌并在40℃水浴45KHz超声条件下将步骤（2）得到的混悬液超声10~30分钟；
（4）搅拌并在40℃水浴28KHz超声条件下将步骤（3）得到的混悬液超声5~20分钟；
（5）将步骤（4）得到的混悬液机械研磨10~30分钟；
（6）将0.5~5重量份的高分子辅料加到步骤（5）得到的混悬液中，机械研磨15~30分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。
2.根据权利要求1所述的氧氟沙星分子包合纳米制剂，其特征在于：所述环糊精为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或葡萄糖基-β-环糊精中的一种。
3.根据权利要求1或2所述氧氟沙星分子包合纳米制剂，其特征在于：将氧氟沙星分子包合纳米干粉与药用辅料或载体充分混合制成药剂学上可接受的任意剂型。
4.权利要求1或2所述氧氟沙星分子包合纳米制剂的制备方法，其特征在于：通过如下述步骤实现：
（1）将0.5～5重量份的氧氟沙星溶于含有增溶剂0.05～2重量份的蒸馏水中；
（2）在40℃水浴100KHz超声条件下将4～9重量份的环糊精加入到步骤（1）得到的溶液中，超声时间5~15分钟；
（3）搅拌并在40℃水浴45KHz超声条件下将步骤（2）得到的混悬液超声10~30分钟；
（4）搅拌并在40℃水浴28KHz超声条件下将步骤（3）得到的混悬液超声5~20分钟；
（5）将步骤（4）得到的混悬液机械研磨10~30分钟；
（6）将0.5~5重量份的高分子辅料加到步骤（5）得到的混悬液中，机械研磨15~30分钟，之后干燥、粉碎后得到氧氟沙星分子包合纳米干粉。
5.根据权利要求4所述氧氟沙星分子包合纳米制剂的制备方法，其特征在于：步骤（6）中所采用的干燥方法为45℃~55℃加热干燥或冷冻干燥或喷雾干燥或减压干燥中的一种。
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