IT9019829A1 - Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina, prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche - Google Patents
Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina, prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceuticheInfo
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Description
Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina, prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche
RIASSUNTO
Procedimento per la preparazione di complessi del piroxicam con le ciclodestrine nel quale i due componenti allo stato di polveri vengono premiscelati e poi co-macinati in mulino ad alta energia in presenza di vapore acqueo.
I prodotti ottenuti hanno caratteristiche tecnologiche, fisiche e biofarmacologiche vantaggiose rispetto a quelle dei complessi ottenuti con le tecniche tradizionali allo stato liquido e adatte alla preparazione di composizioni farmaceutiche per uso orale, rettale e topico.
Tecnica anteriore
II piroxicam è un farmaco della classe degli antiinfiammatori non-steroidei dotato di notevole attività analgesica ed antiflogistica.
Il piroxicam è estremamente poco solubile in acqua e nelle soluzioni fisiologiche ai pH fisiologici, e conseguentemente la sua velocità di dissoluzione è estremamente lenta. Ciò ovviamente influenza l'assorbimento ed il tempo di comparsa del picco ematico, parametro al quale è legata l'attività terapeutica del farmaco e particolarmente rilevante per quanto riguarda l'attività analgesica.
Da quanto detto sopra deriva l'interesse a migliorare le proprietà di passaggio in soluzione del piroxicam. Una interessante tecnica di miglioramento delle caratteristiche biofarmaceutiche è quella basata sull'inclusione del farmaco nelle ciclodestrine, composti ciclici naturali glicosidici.
Nel brevetto italiano η.119β033 depositato il 22 Febbraio 1984 sono infatti descritti complessi di inclusione di piroxicam e ciclodestrine nel rapporto molare tra 1:1 e 1.10, preferibilmente 1:2,5; tale complesso porta a solubilità molto più elevate del piroxicam tal quale, a migliorate caratteristiche farmacocinetiche e ad una maggiore tollerabilità gastrica.
I processi di preparazione dei complessi di inclusione del piroxicam nelle ciclodestrine descritti in detto brevetto sono tutti basati sullo stato liquido, in quanto condotti sciogliendo i due componenti (piroxicam e ciclodestrina) in opportuno solvente e successivamente separando i complessi ottenuti allo stato solido per essiccamento, cristallizzazione, liofilizzazione o atomizzazione in flusso d'aria.
Sommario dell'invenzione
E' stato ora trovato un nuovo procedimento per la preparazione di complessi del piroxicam con le ciclodestrine il quale è caratterizzato dal fatto che:
a) il piroxicam e la ciclodestrina, sotto forma di polveri, vengono miscelati allo stato solido ed eventualmente degasati; b) la miscela ottenuta viene co-macinata in mulino ad alta energia con camera di macinazione saturata con vapore acqueo; c) il prodotto ottenuto viene essiccato sotto vuoto e setacciato per eliminare gli eventuali aggregati.
Il prodotto ottenuto è costituito dal complesso piroxicamciclodestrina avente caratteristiche di elevata densità ed elevata area superficiale che, unite alle dimensioni particellari estremamente fini, lo rendono particolarmente vantaggioso nella preparazione di composizioni farmaceutiche somministrabili per via orale, rettale e topica.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Le caratteristiche ed i vantaggi del procedimento per la preparazione dei complessi piroxicam-ciclodestrina, del prodotto ottenuto e delle relative composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione saranno maggiormente evidenziati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
Detto procedimento è basato su una tecnica di preparazione a secco. In un primo stadio il piroxicam e la ciclodestrina allo stato di polveri finemente suddivise vengono miscelati in un miscelatore per polveri ed eventualmente la miscela viene degasata sotto vuoto a temperatura ambiente o con leggero riscaldamento.
In un secondo stadio la miscela costituita da piroxicam e dalla ciclodestrina viene co-macinata in un mulino ad alta energia con camera di macinazione saturata con vapore d'acqua.
In un terzo stadio il prodotto ottenuto viene essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente o con leggero riscaldamento e setacciato per eliminare gli eventuali aggregati.
Il piroxicam e la ciclodestrina impiegati nel procedimento hanno dimensione granulometrica inferiore a 60 mesh e vengono caricati al mulino con un rapporto in peso fra ciclodestrina e piroxicam compreso fra 10:1 e 1:1.
La co-macinazione è condotta per un tempo compreso fra 0,10 e 48 ore e preferibilmente per un tempo compreso fra 0,25 e 4 ore. Il prodotto ottenuto viene setacciato attraverso un vaglio da 60 mesh e omogeneizzato mediante miscelazione.
Il prodotto ottenuto ha un'elevata densità, un'elevata area superficiale e una granulometria estremamente fine, una buona solubilità ed un basso singolo di contatto con l'acqua.
Esso è costituito da un complesso di inclusione molecolare piroxicam/ciclodestrina dimostrabile sulla base dei dati di spettrofotometria IR e DSC (calorimetria differenziale a scansione).
Grazie alle sue caratteristiche il complesso piroxicam/ciclodestrina secondo la presente invenzione può essere vantaggiosamente utilizzato per la preparazione di composizioni farmaceutiche ad attività analgesica, antiinfiammatoria ed antireumatica somministrabili per via orale, rettale e topica. Ad esempio le compresse preparate con il complesso della presente invenzione presentano velocità di dissoluzione decisamente più elevata rispetto alle formulazioni del commercio contenenti piroxicam cristallino tal quale.
In prove "in vivo" si è trovato che I complessi dell'invenzione danno luogo ad un assorbimento più rapido rispetto alle formulazioni commerciali di piroxicam non complessato.
Le composizioni per la somministrazione orale o rettale contengono da 10 a 50 mg di detto complesso per unità di dose mentre le composizioni per la somministrazione topica contengono da 0,2 a 5% in peso di detto complesso.
Con il complesso della presente invenzione si possono preparare in particolare compresse ad elevata velocità di disgregazione e di dissoluzione nelle quali il contenuto di complesso piroxicamciclodestrina è compreso fra 40 e 60% in peso e nelle quali gli eccipienti sono costituiti da silice colloidale, lattosio, crospovidone e magnesio stearato ed eventualmente anche da amido e carbossimetilamido.
Oltre ai vantaggi soprariportati c'è da sottolineare infine che il procedimento secondo l'invenzione comporta notevoli vantaggi dal punto di vista economico e industriale dovuti alla semplicità delle operazioni e dell'apparecchiatura.
A scopo illustrativo dell'invenzione vengono riportati i seguenti esempi che si riferiscono alla preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina, alla loro caratterizzazione, alle composizioni farmaceutiche ed alla loro applicazione in vivo. ESEMPIO 1
4 grammi di piroxicam e 12 grammi di betaciclodestrina vengono vagliati attraverso un setaccio da 60 mesh e miscelati per 10 minuti in opportuno miscelatore. La miscela viene caricata nella camera di co-macinazione di un mulino ad alta energia rotocentrifugazionale assieme ai mezzi macinanti in un rapporto in peso 1:5.5-Si satura la camera di macinazione con vapore acqueo, aprendo una valvola di collegamento tra la camera stessa ed una riserva di vapore, e si procede quindi alla co-macinazione per due ore; al termine dell'operazione si scarica il prodotto, si setaccia attraverso vaglio da 60 mesh e si omogeneizza mediante miscelazione.
ESEMPIO 2
200 grammi di Piroxicam e 1720 grammi di betaciclodestrina, vagliati attraverso un setaccio da 60 mesh, vengono caricati nella camera di macinazione di un mulino vibrazionale ad alta energia assieme ai mezzi macinanti in un rapporto in peso 1:2,34. Mantenendo il mulino alla minima frequenza vibrazionale, si espongono le polveri per 15 minuti ad un flusso di vapore acqueo aprendo una valvola di collegamento tra la camera ed una riserva di vapore (fase di miscelazione ed attivazione).
Al termine di questa operazione si procede alla vera e propria fase di co-macinazione, per 4 ore. Al termine si scarica il prodotto, si vaglia con setaccio da 60 mesh e si omogeneizza mediante miscelazione.
CARATTERIZZAZIONE FISICA E CHIMICA DEL COMPLESSO PIROXICAM(P)-&-CICLODESTRINA (β-CD)
L'evidenza dell'interazione Ρ/β-CD nei prodotti degli esempi 1 e 2 è stata dimostrata tramite spettrofotometria IR e DSC (calorimetria differenziale a scansione).
In tabella 1 sono riportati i dati di DSC determinati alle seguenti condizioni operative: temperatura iniziale 35°C; temperatura finale 240°C; velocità di riscaldamento 10°C/min. Per la verifica dell’avvenuta completa complessazione si deve prendere come riferimento il valore di entalpia del Piroxicam cristallino tal quale alla sua temperatura di fusione (202-203*C).
TABELLA 1- Calorimetria differenziale a scansione (DSC)
Complesso piroxicam-f-CD Temperatura di Entalpia di fusione °C fusione J/g
Esempio 1 189.0 14.2 Esempio 2 192.294 7-512
CARATTERIZZAZIONE_ FISICO-FARMACEUTICA DEL_ COMPLESSO PIROXICAM/BETACICLODESTRINA
Si riportano a titolo esemplificativo i dati relativi alla bagnabilità con acqua determinata tramite misura dell'angolo di contatto, alla densità reale determinata mediante picnometria ad Elio e all'area superficiale determinata mediante la tecnica della porosimetria a mercurio (Tabella 2).
TABELLA 2- Parametri di caratterizzazione fisico-farmaceutica di diversi complessi piroxicam-β-CD in confronto con la materia prima di partenza
Composto densità reale angolo di contatto area2Superficiale (g/ml) con acqua (mg /gr)
piroxicam - 76‘
cristallino
piroxicam-β-CD 1.51 45°50' 0.30 liofilizzato
piroxicam-β-CD 1.29 54<e>79’ Ο.85 spray-dry
piroxicam-p-CD 1.74 35<°>89' 2.074 dell'esempio 1
Sono stati inoltre condotti test di cinetica di solubilizzazione del complesso piroxicam-β-CD (500 mi di tampone acetato pH=5.0, 125 rp“. 37°C), in cui una quantità di prodotto maggiore di almeno 10 volte quella necessaria a saturare la soluzione (valore di sovrasaturazione) è stata posta in un dissolutore (mod. U.S.P. paddle method) collegato ad una cella a flusso che permette una lettura spettrofotometrica in continuo della quantità di piroxicam dissolta tramite misure a tempi brevissimi (uno, cinque secondi). Questa tecnica realizzata nei primi due-tre minuti dall'inizio del processo di solubilizzazione, fornisce dati da considerarsi come uno dei parametri più rilevanti per la valutazione biofarmaceutica dei prodotti.
I risultati di confronto di diversi complessi piroxicam-βciclodestrina ottenuti con metodiche diverse di complessazione e della materia prima di partenza (prodotto non complessato) sono riportati in Tabella 3*
TABELLA 3 Dati di solubilità di diverse preparazioni di piroxicam-p-CD in confronto con la materia prima di partenza
Composto Solubilità dell’equilibrio C max
(mg/1) (mg/1)
Piroxicam 30 30
cristallino
Piroxicam-p-CD 8l 883.2
liofilizzato
Piroxicara-p-CD 73-1 317-9
spray-dry
Piroxicam-β-CD 80.2 272.3
dell<1>esempio 1
ESEMPIO 3
Per la preparazione di compresse rapidamente disgregabili e con elevata velocità di dissoluzione è stata seguita la seguente formulazione: il 30% in peso del co-macinato piroxicamciclodestrina è stato premiscelato con silice colloidale e setacciato con rete da 18 mesh; dopo aggiunta del rimanente comacinato si è miscelato ulteriormente per 15 minuti; si sono aggiunti tutti i rimanenti eccipienti presetacciati e si è miscelato per altri 15 minuti. Infine tale miscela è stata trasformata in compresse.
La composizione unitaria delle compresse così ottenute è la seguente:
Piroxicam/ciclodestrina co-macinato mg 215
Silice colloidale (Aerosil 200 V) mg 10
Lattosio spray dried F.U. mg 87
Amido F.U. (Starch-X-15000) mg 10
Carbossimetilamido (Explotab) mg 20
Crospovidone mg 50
Magnesio stearato polvere pesante S.U. mg 8
Totale mg 400
Le compresse presentano una durezza pari a 10.2 Kgp ed un tempo di disgregazione pari a 2'20".
1 dati relativi alla velocità di dissoluzione sono riportati in Tabella 4.
ESEMPIO 4
Compresse ancor più rapidamente disgregabili e con velocità di dissoluzione anche più elevata sono state ottenute seguendo la seguente formulazione: tutti i componenti, incluso il co-macinato piroxicam-ciclodestrina, sono stati miscelati insieme, setacciati con rete da 40 mesh e ancora rimiscelati per un periodo di tempo opportuno.
La miscela così ottenuta è stata quindi trasformata in compresse.
La composizione unitaria è la seguente:
Piroxicara-ciclodestrina co-macinato mg 210.32 Silice colloidale (Aerosil 200) mg 3
Lattosio spray-dried F.U. mg 130.68 Crospovidone mg 50
Magnesio stearato polvere pesante F.U. mg 6
Totale mg 400
Le compresse presentano un tempo di disgregazione pari a l'30" ed una velocità di dissoluzione molto elevata, come riportato in Tabella 4.
VELOCITA' DI DISSOLUZIONE DI COMPRESSE CONTENENTI IL COMPLESSO PIROXICAM/BETACICLODESTRINA
La velocità di dissoluzione di compresse contenenti come principio attivo il complesso piroxicam^ -ciclodestrina preparato secondo l'Esempio 2 è stata messa a confronto con quella di composizioni farmaceutiche analoghe preparate con un principio attivo (composto di inclusione piroxicam-p-ciclodestrina) ottenuto con metodiche di preparazione diverse e con una composizione standard di piroxicam tal quale presa dal commercio.
TABELLA 4 Velocità di dissoluzione di diverse formulazioni solide
orali di piroxicam tal quale e di complessi piroxicamβ-ciclodestrina
Principio attivo Composizione Percentuale media disciolta in vari tempi
60" 120" 180" 240" 300" 600"
Piroxicam capsule 0.00 3*02 44.00 57*08 78.62 93*66 cristallino
Piroxicam-p-ciclo- compresse 16.69 50.62 8Ο.58 97*99104.34 107*59 destrina preparato
mediante spray-drying
Piroxicam-p-ciclo- compresse 9*33 24.97 42.69 59*39 74.64101.64 destrina preparato
mediante liofilizzazione
Piroxicam-^-ciclo- compresse 22.13 67.00 93*5997*11 98.12 98.88 destrina preparato (Esempio 3)
nell'esempio 2
Piroxicam-^-ciclo compresse 31*44 85.88 100.14101.59 101.93102.13 destrina preparato (Esempio 4)
nell'esempio 2
Come si può osservare dai dati riportati nella tabella 4, le compresse contenenti il complesso piroxicam-β-ciclodestrina presentano una velocità di dissoluzione decisamente più elevata rispetto alla formulazione del commercio contenente piroxicam cristallino tal quale. Ma è anche interessante notare che, tra
gli stessi complessi piroxicam-p-ciclodestrina si possono individuare differenze significative. I dati relativi alle compresse formulate secondo l'Esempio 3 e l'Esempio 4 sottolineano in particolare l'importanza del tipo di formulazione impiegata e della scelta ottimale degli eccipienti.
CARATTERIZZAZIONE PARMACOCINBTICA
Studi di biodisponibilità sono stati condotti su un gruppo di volontari sani al fine di determinare la rilevanza "in vivo" delle caratteristiche fisico-farmaceutiche delle composizioni farmaceutiche dell'invenzione.
Sono pertanto state messe a confronto tra loro diverse formulazioni contenenti come principio attivo il complesso piroxicam-p-ciclodestrina preparato con tecniche diverse (liofilizzazione, spray drying e co-macinazione) con una formulazione standard del commercio.
Le formulazioni sono state somministrate ai volontari secondo procedure standardizzate per somministrazione, alimentazione e periodo di wash-out.
Per tutte le forme farmaceutiche la dose somministrata (dose singola) è stata di 20 mg di piroxicam. Le concentrazioni piasmatiche di piroxicam sono state determinate tramite un metodo validato di analisi HPLC.
I risultati sono riportati in Tabella 5·
Come si può rilevare dai dati rappresentati in Tabella, si sono osservate differenze significative nei livelli plasmatici durante i primi 120 min dopo somministrazione delle varie formulazioni. Questi risultati, oltre a confermare che l'assorbimento dei complessi è più rapido di quello presentato dalla formulazione commerciale di piroxicam non complessato,pongono ulteriormente in rilievo l'importanza della formulazione farmaceutica.
Infatti le caratteristiche farmacocinetiche dei complessi riproducono l'andamento della cinetica di dissoluzione.
Tabella 5 Livelli plasmatici e parametri fartacocinetici di divesse formulazioni orali solide di pira piroodcan-G-ciclodestrina (F-fi-Cl) (N = 4 studio cross over)
8 y
Formulazicni Livelli plasmatici (mcg/ml) (X ES) ai vari tarpi (h) C max Dnax ALC (
0.25 0.50 1.0 2.0 4.0 8.0 24.0 (rreg/mì) (h) (nega
Piroxican cri- 0. 1.37 1.44 1.48 1.26 1.37 1.02 1.65 4.60 2.4 stallino (cscsu=.±0· 0.27 ±0.23 ±0.21 ±0.21 ±0.32 ±0.09 ±0.15 ±1.90 ±0.3 le)
Ρ-β-d liofilo ' 1.27* ■ 2.25 2. CB» 2.22* 1.87 - 2.04 1.31 2.40* . 3.10 ■ 3.7 (carpresse) ±0.15 0.18 ±0.C6 ±0.15 ±0.14 ±0.13 0.03 to.ee ±1.60 ±0.1 P-fì-Cl spray-dry 0.92 1.39 2.16 2.31 1.84 1.84 1.25* 2.36 1.50 3.5 (carpresse) -+0.20 0.25 0.23 0.31 0.10 0.17 0.C8 0.28 0.30 0.44 Ρ-β-Cl dell' 1.54* 2.31 1.98 2.16* 1.68 1.80 1.27 2.34* 0.88 3.82 eserpio 4 0.11 0.07 0.13 0.12 0.10 0.11 0.04 0.06 0.038 0.17 (carpresse)
* = p .05 vs Feldene cps
Qrax = Concentrazicne plamsatica di principio attivo corrispondente al tarpo Unax
Unax = Tenpo in oarrispcndenza del quale è stata osservata la massima carceri trazi cne plasratica
AIE = Aree sotese alle curve di concentrazicne piasmatica riferite rispettivanente ai tarpi 0-2H e 024h dalla sa RIVENDICAZIONI
1. Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina, caratterizzato dal fatto che:
a) il piroxicam e la ciclodestrina, sotto forma di polveri, vengono miscelati allo stato solido ed eventualmente degasati;
b) la miscela ottenuta viene co-macinata in mulino ad alta energia con camera di macinazione saturata con vapore acqueo; c) il prodotto ottenuto viene essiccato sotto vuoto e setacciato per eliminare gli eventuali aggregati.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il rapporto in peso fra ciclodestrina e piroxicam è compreso fra 10:1 e 1:1.
3· Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la co-macinazione è condotta per un tempo compreso fra 0,10 e 48 ore.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la co-macinazione è condotta per un tempo compreso fra 0,25 e 4 ore.
5. Complesso piroxicam/ciclodestrina ottenuto con il procedimento delle rivendicazioni da 1 a 4 e caratterizzato dal fatto di avere solubilità all'equilibrio compresa fra 60 e 100 mg/1, valore di sovrasaturazione {C max) compreso fra 100 e 1000 mg/1 e angolo di contatto con acqua minore di o eguale a 55°■
6. Composizioni farmaceutiche ad attività analgesica,
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina, caratterizzato dal fatto che: a) il piroxicam e la ciclodestrina, sotto forma di polveri, vengono miscelati allo stato solido ed eventualmente degasati; b) la miscela ottenuta viene co-macinata in mulino ad alta energia con camera di macinazione saturata con vapore acqueo; c) il prodotto ottenuto viene essiccato sotto vuoto e setacciato per eliminare gli eventuali aggregati.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il rapporto in peso fra ciclodestrina e piroxicam è compreso fra 10:1 e 1:1.
- 3· Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la co-macinazione è condotta per un tempo compreso fra 0,10 e 48 ore.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la co-macinazione è condotta per un tempo compreso fra 0,25 e 4 ore.
- 5. Complesso piroxicam/ciclodestrina ottenuto con il procedimento delle rivendicazioni da 1 a 4 e caratterizzato dal fatto di avere solubilità all'equilibrio compresa fra 60 e 100 mg/1, valore di sovrasaturazione {C max) compreso fra 100 e 1000 mg/1 e angolo di contatto con acqua minore di o eguale a 55°■
- 6. Composizioni farmaceutiche ad attività analgesica, antiinfiammatoria ed antireumatica contenenti come sostanza attiva il complesso della rivendicazione 5. atte alla somministrazione orale, rettale e topica.
- 7* Composizioni secondo la rivendicazione 6 per somministrazione orale o rettale contenenti da IO a 50 mg di detto complesso per unità di dose.
- 8. Composizioni secondo la rivendicazione 6 per somministrazione topica contenenti da 0,2 a 5^ in peso di detto complesso.
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ES91104649T ES2107430T3 (es) | 1990-03-27 | 1991-03-25 | Procedimiento para preparar complejos de piroxicam/ciclodextrina, los productos obtenidos y sus composiciones farmaceuticas. |
EP91104649A EP0449167B1 (en) | 1990-03-27 | 1991-03-25 | Process for preparing piroxicam/cyclodextrin complexes, the products obtained and their pharmaceutical compositions |
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NO911216A NO178456C (no) | 1990-03-27 | 1991-03-25 | Fremgangsmåte for fremstilling av farmasöytisk aktive piroksikam/syklodekstrinkomplekser |
DK91104649.8T DK0449167T3 (da) | 1990-03-27 | 1991-03-25 | Fremgangsmåde til fremstilling af piroxicam/cyclodextrin-komplekser, de opnåede produkter og deres farmaceutiske præparater |
FI911448A FI102461B (fi) | 1990-03-27 | 1991-03-26 | Menetelmä piroksikaami-syklodekstriinikompleksien valmistamiseksi |
ZA912282A ZA912282B (en) | 1990-03-27 | 1991-03-26 | Process for preparing piroxicam/cyclodextrin complexes,the products obtained and their pharmaceutical compositions |
CA002039052A CA2039052C (en) | 1990-03-27 | 1991-03-26 | Process for preparing piroxicam/cyclodextrin complexes, the products obtained and their pharmaceutical compositions |
NZ237583A NZ237583A (en) | 1990-03-27 | 1991-03-26 | Preparation of piroxicam - cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions thereof |
SU4895029/14A RU2034544C1 (ru) | 1990-03-27 | 1991-03-26 | Пироксикам-циклодекстриновый комплекс, обладающий болеутоляющим, противовоспалительным и антиревматическим действием, способ его получения и фармацевтическая композиция, обладающая болеутоляющим, противовоспалительным и антиревматическим действием |
AU73838/91A AU644417B2 (en) | 1990-03-27 | 1991-03-26 | Process for preparing piroxicam/cyclodextrin complexes, the products obtained and their pharmaceutical compositions |
PT97176A PT97176B (pt) | 1990-03-27 | 1991-03-27 | Processo para a preparacao de complexos de piroxicam/ciclodextrina e de composicoes farmaceuticas |
CS91833A CZ280164B6 (cs) | 1990-03-27 | 1991-03-27 | Způsob výroby komplexů piroxicamu a cyklodextrinu získané komplexy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
IL9769391A IL97693A (en) | 1990-03-27 | 1991-03-27 | Preparation of cycloxemic cyclodextrin complexes, the resulting products and the pharmaceutical preparations containing them |
HU016/91A HU217834B (hu) | 1990-03-27 | 1991-03-27 | Piroxicam/ciklodextrin komplexeket tartalmazó, gyorsan széteső tabletták és eljárás ezek előállítására |
US07/676,070 US5164380A (en) | 1990-03-27 | 1991-03-27 | Process for preparing piroxicam/cyclodextrin complexes, the products obtained and their pharmaceutical compositions |
KR1019910004755A KR0175934B1 (ko) | 1990-03-27 | 1991-03-27 | 피록시캄/사이클로덱스트린 복합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
JP3085783A JPH04221314A (ja) | 1990-03-27 | 1991-03-27 | ピロキシカム/シクロデキストリン複合体の調製方法、得られた生成物及びそれらの製薬組成物 |
SK833-91A SK279171B6 (sk) | 1990-03-27 | 1991-03-27 | Komplex piroxicamu a cyklodextrínu, spôsob jeho vý |
GR970402947T GR3025305T3 (en) | 1990-03-27 | 1997-11-07 | Process for preparing piroxicam/cyclodextrin complexes, the products obtained and their pharmaceutical compositions |
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Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5254541A (en) * | 1991-11-15 | 1993-10-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indole/cyclodextrin complex |
IL111184A (en) * | 1993-10-08 | 2000-08-13 | Farmarc Nederland B V Of Cito | Crystalline inclusion complex of diclofenac with unsubstituted beta-cyclodextrin |
ZA959469B (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-15 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
IT1295289B1 (it) * | 1997-10-07 | 1999-05-04 | Telos S R L | Co-macinati per uso cosmetico e dermatologico |
US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
ATE259220T1 (de) | 1998-05-29 | 2004-02-15 | Skyepharma Canada Inc | Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben |
SK288117B6 (sk) * | 1998-11-20 | 2013-09-03 | Skyepharma Canada Inc. | Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form |
US20060073188A1 (en) * | 1999-03-31 | 2006-04-06 | Pierre Fabre Medicament | Fast-dissolving isotropic expanded microporous composition or structure for pharmaceutical, veterinary, dietetic, food or cosmetic use and method for obtaining same |
ITMI20012749A1 (it) * | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione mediante trattamento con microonde di composti di inclusione tra farmaco e ciclodestrine e prodotti ottenut |
FR2868315B1 (fr) * | 2004-04-01 | 2006-07-14 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede de preparation d'un compose d'inclusion soluble de substances actives dans une molecule hote avec l'aide d'un agent d'interaction par fluide supercritique |
EP1729813B1 (fr) | 2004-04-01 | 2011-04-06 | Pierre Fabre Medicament | Complexes d'inclusions comprenant du piroxicam, une cyclodextrine et l'arginine |
US8715731B2 (en) * | 2006-03-22 | 2014-05-06 | Isp Investments Inc. | Process of reducing the bitter taste of water soluble actives by co-grinding the active with β cyclodextrin |
JP5552400B2 (ja) * | 2010-09-07 | 2014-07-16 | 東亜薬品株式会社 | 生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤、及び口腔内速崩壊錠 |
CN102008450B (zh) * | 2010-12-10 | 2013-01-30 | 杭州艾瑞莎生物医药科技有限公司 | 一种药物-环糊精纳米颗粒及其制备方法 |
ITMI20120092A1 (it) | 2012-01-26 | 2013-07-27 | Micro Macinazione S A | Compositi di inclusione farmaco-carrier preparati con processo di attivazione meccano-chimica mediante mulini a getto di fluido ad alta energia |
ITUB20161027A1 (it) * | 2016-02-24 | 2017-08-24 | Altergon Sa | Preparazioni farmaceutiche oromucosali ad elevata biodisponibilita’ a base di ciclodestrina e sucralosio |
US10532102B2 (en) | 2016-08-19 | 2020-01-14 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and methods of uses |
KR102337124B1 (ko) * | 2021-05-13 | 2021-12-10 | (주)바이오제닉스 | 탈모 개선용 복합 파우더 및 이를 포함하는 모발용 화장료 조성물 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
JPS6165805A (ja) * | 1984-09-10 | 1986-04-04 | Nippon Ekishiyou Kk | 防殺虫フイルムの製造方法 |
US4579846A (en) * | 1984-10-11 | 1986-04-01 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
US4672061A (en) * | 1985-01-28 | 1987-06-09 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
US4888343A (en) * | 1986-09-15 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process |
US5081118A (en) * | 1987-10-26 | 1992-01-14 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
US5068226A (en) * | 1987-12-07 | 1991-11-26 | Cyclex, Inc. | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrins and their use in iontophoretic therapies |
IT1216686B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione. |
CA1321192C (en) * | 1988-04-20 | 1993-08-10 | Abdul Majid | Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration |
IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
-
1990
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-
1991
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