PT97176B - Processo para a preparacao de complexos de piroxicam/ciclodextrina e de composicoes farmaceuticas - Google Patents
Processo para a preparacao de complexos de piroxicam/ciclodextrina e de composicoes farmaceuticas Download PDFInfo
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Description
D.....£.....§.....C.....R..........Ó.....U
Piroxicam é uma droga anti-inflamatória nao esteroide com actividade analgésica e anti-inflamatória considerável..
Ê francamente solúvel na ãgua e nos fluidos biológicos a valores de pH fisiológicos. 0 piroxicam é caracterízado por uma absorção lenta e gradual quer por via oral quer por via rectal, e isto implica um inicio retardado do efeito anti inflamatório e analgésico. 0 anterior sublinha o interesse do aperfeiçoamento do padrão de absorção do piroxicam. Um processo interessante para melhorar as propriedades biofarmacèuticas é baseado na inclusão da droga em ciclodextrínas, compostos glicosídicos cíclicos naturais solúveis em água. A patente Italiana 1.196.033 depositada em 22 de Fevereiro de 1984 descreve complexos de inclusão de piroxicam e ciclodextrínas numa razão molar entre 1:1 e 1:10. preferivelmente de 1:2,5.. Este complexo tem como consequência uma solubilidade muito mais elevada do que a do piroxicam sozinho, características farmacocinéticas melhoradas e tolerância gás.....
trica me 1 horada..
Os processos descritos na referida patente para a preparação dos complexos de inclusão do piroxicam nas ciclodextrínas são todos baseados no estado líquido, compreendendo a dissolução dos dois componentes (piroxicam e ciclodextrina) num solvente adequado e, em seguida, a separação dos complexos obtidos no estado sólido por secagem, cristalização, crio-dessecação ou atomização por circulação de ar (secagem por pulverização).
Sumário.....do.....invento ê n c o n t r o u -se um η o v o p r o c e s s ο ρ a r a a p r e p a r a ç ã o d e c o m p i. e x o & de piroxicam·'-ciclodextrina, caracterízado por:,
a) o piroxicam e a ciclodextrina, ambos sob a forma de po, serem misturados um com o outro no estado sólido e, opcionalmente , desgaseif içados::
b) a mistura obtida ser co-triturada num moinho de elevada energia, com a câmara de trituração saturada com vapor:
349 VEC.10
c) o produto obtido ser seco sob vácuo © peneirado para eliminar quaisquer agregados.
produto obtido é um complexo de píroxícam/ciclodextrina de elevada densidade e extensa área de superfície, que em combinação com o seu tamanho de partícula extremamente fino, o tornam particularmente vantajoso na preparação de composições farmacêuticas para administração oral, rectal e tópica.
Descrição.....detalhada.....do.....invento
As características e vantagens do processo para a preparação de complexos de piroxicam-ciclodextrina, o produto obtido e as composições farmacêuticas correspondentes de acordo com o presente invento tornai—se-ão mais evidentes a partir da descrição detalhada seguinte.
referido processo é baseado na preparação seca. Numa primeira etapa, o piroxicam e a ciclodextrina, ambos no estado de pó finamente dividido, são misturados um com o outro num misturador de pó, sendo a mistura opcionalmente desgaseifiçada sob vácuo à temperatura ambiente ou com aquecimento ligeiro.
Numa segunda etapa, a mistura de piroxicam e ciclodextrina é co-triturada num moinho de elevada energia com a câmara de trituração saturada com vapor.
Numa terceira etapa, o produto obtido é seco sob vácuo à temperatura ambiente ou com aquecimento ligeiro, e peneirado para eliminar quaisquer agregados. 0 piroxicam e a ciclodextrina utilizados no processo possuem um tamanho de partícula inferior a. 60 mesh e são fornecidos ao moinho numa proporção ponderai da ciclodextrina para o piroxicam entre 10í1 e 1:1»
A co-tritu ração é executada durante um período de tempo entre 0,10 e 48 horas, e preferivelmente durante um período de tempo entre 0,25 e 4 horas.
349 VEC.10
--40 produto obtido é peneirado através de um crivo de 60 mesh e homogeneizado por mistura.
produto é caracterizado por uma elevada densidade» uma extensa área de superfície e um tamanho de partícula extremamente fino, boa solubilidade e um ângulo de contacto com a água, baixo.
É constituído por um complexo de inclusão molecular de piroxicam/ciclodextríria, tal como demonstrado por análise de espectrofotometria de IV e DSC (calorimetria de varrimento diferencial) .
Por causa das suas caracteristicas, o complexo de piroxicam/ /ciclodextrina de acordo com o invento pode ser vantajosamente utilizado para preparar composições farmacêuticas possuindo actividade analgésica, anti-inflamatória e antí-reumãtíca, para administração oral, rectal e tópica. Por exemplo, os comprimidos preparados com o complexo do presente invento possuem uma taxa de dissolução muito mais elevada do que as formulações comerciais que contêm o piroxicam sozinho.
As experiências in..........vivo demonstraram que os complexos do invento proporcionam uma absorção mais rápida do que as formulações comerciais de piroxicam não complexado.,
As composições para administração oral ou rectal contêm entre 10 e 50 mg do referido complexo por dose unitária, enquanto que as composiçoes para administração tópica contêm entre 0,2 e 5% em peso do referido complexo.
Utilizando o complexo do presente invento, podem ser específicamente preparados comprimidos de rápida desintegração e elevada taxa de dissolução, nos quais o teor em complexo de piroxicam-ciclodextrina se encontra entre 40 e 60% em peso, com sílica coloidal, lactose, crospovídona, estearato de magnésio e, opcionalmente, amido e carboximetílamído, como excipientes.
Finalmente, para além das vantagens anteriormente menciona72 349 VEC.10 ε, -ΊΧ xt/r Τ'-'Ά r* das, deve ser realçado que o processo de acordo com o invento resulta em vantagens industriais e de custo consideráveis dada a simplicidade das operações e equipamento.
Os exemplos seguintes relativos à preparação dos complexos de piroxicam/cíclodextrina, sua caracterização, suas composições farmacêuticas e sua aplicação in.....vivo,, ilustram melhor o invento.
EXEMPLO.... 1.
Peneiram-se através de um crivo de 60 mesh 4 gramas de piroxicam e 12. gramas de betaciclodextrina e misturam-se durante 10 minutos num misturador adequado,, A mistura é alimentada à câmara de co-mistura d© um moinho de elevada energia roto-centrífugo, em conjunto com o meio de trituração, numa proporção ponderai de
1:5,5.
A câmara de trituração é saturada com vapor por abertura de uma válvula de conexão entre a câmara e um reservatório de vapor, © â co-trituração é então executada durante duas horas., Terminando esta operação, o produto é descarregado, peneirado através dum crivo de 60 mesh e homogeneizado por mistura.
EXEMPLO.....2.
Peneiram-se através de um crivo de 60 mesh 200 gramas de piroxicam e 1720 gramas de betaciclodextrina e alimentam-se á câmara de trituração de um moinho de vibração de elevada energia, em conjunto com o meio de trituração, numa proporção ponderai de 1:2,34.
Enquanto o moinho é mantido na sua frequência de vibração mínima, os pós são expostos, durante 15 minutos, a uma corrente de vapor por abertura de uma válvula de conexão entre a câmara e um reservatório de vapor (etapas de mistura e activação).
Depois desta operação, é -trituração durante 4 horas.
executada a verdadeira etapa de coNo fim, o produto é descarregado,
f/„ MV
VEC.10
-6peneirado através de um crivo de tura.
Características físicas e químicas.....do.......çomp.lexo lr.sl.Q.lS.d®.xt.rina......(,1'à-CD.).
.de,.....pí,rox.ícam........(Pir
A evidência da interacção Ρ/β-CD nos produtos dos Exemplos l e 2 foi tria de demonstrada por espectrofotometria de IV e DSC (calorime· va r r í men to d í f e ren ciai),.
A Tabela 1 representa os dados da DSC determinados sob as seguintes condições de operação; Temperatura de partida, temperatura final, 240°C; taxa de aquecimento, 10°C/min„
Para verificar que a formação de complexos está concluída, o valor de referência a ser considerado é o calor de fusão do piroxicam sozinho no seu ponto de fusão (202-203^0).
TABELA 1 - Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC)
Complexo de Piroxicam/H-CD Ponto de fusão Calor de fusão *C J/g
Exemplo 1 Exemplo 2
189,0 14,2
192,3 7,5
Caracte. ri.zação...,f. í sioo-.f armaçêu.tica ,,.„do.....çqmp.lexo..,.de.....pi, r oxi çam/betaó.iól.odext.rí.na.,..
Sao fornecidos dados relativos à molhabílidade com ãgua, determinados por análise cio ângulo de contacto com a ãgua, & densidade real determinada por picnometria de hélio, e à área de superfície determinada por porosimetria de mercúrio (Tabela 2),.
(SEGUE TABELA 2)
VEC.10
TABELA 2 - Parâmetros para a caracterização físico-farmacêutica de vários complexos de piroxícam/B-CD comparados com a matéria-prima de partida
Composto
Densidade real (g/ml)
Angulo de contacto Area de superfície com a ãgua (mz/g)
| piroxicam | 76° |
| piroxicam/B-CD 1,51 crio-dessecado | 45 *50 'J |
| piroxicam/B-CD 1,29 seco por pulve rízação | 54 °79’ |
| piroxicam/B-CD 1,74 do Exemplo 1 | 35*89’ |
Também foram executados testes da cinética da solubilízaçâo com o complexo de piroxicam/B-CD (500 ml de tampão de acetato pH 5.,0, 125 rpm, 37’C), nos quais uma quantidade de produto pelo menos 10 vezes maior do que a necessária para saturar a solução (valor de sobre-saturação) foi colocada num aparelho de teste da dissolução (método da pá) equipado com uma- célula de fluxo contínuo permitindo a detecção espectrofotométrica contínua do piroxicam dissolvido num periodo de tempo muito curto (1 a 5 segundos). Este teste, efectuado poucos minutos após o início do processo de solubilízaçâo, fornece dados que devem ser considerados como um dos parâmetros mais importantes para a avaliação biofarmacêutica dos produtos.
A comparação da solubilidade de vários complexos de piroxicam/B-CD preparados por processos diferentes e do produto não complexado estã representada na Tabela 3.
(SEGUE TABELA 3)
349 VEC„10
-8&
72.
Tabela 3 - Dados da solubilidade de diferentes preparações de piroxicam/B-CD comparada com o produto sem estar sob a forma de complexo,
Composto
Solubilidade em equilíbrio
Cmg/l)
C max (valor de sobre-saturação) (mg/1)
piroxicam piroxicam/B-CD SI crio-dessecado
88Í piroxicam/B-CD 73,1 seco por pulve rizaçâo piroxicam/B-CD 80,2 do Exemplo 1
EXEMPLO 3
A formulação seguinte foi utilizada para preparar comprimidos de desintegração rápida com elevada taxa de dissolução: 30% em peso de piroxicam-ciclodextrina co-1ritu radas foram pré-misturados com sílica coloidal e peneirados através dutn crivo de 18 mesh. Após a adição do produto co-triturado restante, a mistura continuou durante mais 15 minutos.
Todos os excipierites pré-peneirados restantes foram adicionados, e a mistura continuou durante mais 15 minutos. A mistura foi finalmente moldada sob a forma de comprimidos.
349
VLC., 10
A composição unitária dos comprimidos obtidos desta maneira é a seguinte”
| Pi roxi cam/ci c1odextrina co-t r i tu rados | 215 | mg |
| Sílica coloidal | 10 | mg |
| Lactose seca por pulverização | 87 | mg |
| Amido | 10 | mg |
| Carboximetilamido | 20 | mg |
| Crospovidona | 50 | mg |
| Pó pesado de estearato de magnésio | 8 | mg |
| Total | 400 | mg |
Os comprimidos possuíam uma dureza de 10 kgp e um tempo de desintegração médio de 2 min» e 30 seg. Os dados da taxa de dissolução estão representados na Tabela 4„
EXEMPLO 4
Comprimidos ainda mais rapidamente desintegráveis com uma taxa de dissólução ainda mais elevada foram obtidos com a formulação seguintes todos os componentes, incluindo piroxicam-ciclodextrina co-triturados, foram misturados uns com os outros, peneirados através de um crivo de 40 mesh, e adicionalmente misturados durante um período de tempo adequado.
A mistura obtida foi, de seguida, moldada sob a forma de comprimidos. A sua composição unitária é a seguintes
| Piroxicam/cíclodextrina co-triturados | 210,32 | mg |
| Silica coloidal | 3 | mg |
| Lactose seca por pulverização | 130,68 | mg |
| Crospovidona | 50 | mg |
| Pó pesado de estearato de magnésio | ó | mg |
| 400 | mg |
Os comprimidos possuem um tempo de desintegração médio de
349
VEC„10
min e 30 seg, & uma taxa de dissolução muito elevada, tal como representado na Tabela 4..
Taxa......d® dissolução.....d.o.....joomp.r.ímídos......contendo......o.......complexo.......de.......B.irox.i”.
Qaffl/.ê.T.oicl.p.dextrina.-.
A taxa de dissolução de comprimidos contendo, como ingrediente activo, o complexo de piroxicam/B-ciclodextrina preparado no Exemplo 2, foi comparada oom a de composiçoes farmacêuticas análogas contendo, como ingrediente activo, o complexo de inclusão de piroxicam/B-ciclodextrina obtido por diferentes processos, e com a de uma composição de piroxicam comercial, padrão,.
TABELA 4 - Taxa d® dissolução de várias composições orais sólidas de piroxicam, padrão, e de complexos de piroxícam/È-cíclodextrina
Composto Composição
Percentagem média dissolvido em vários tempos
seg, piroxicam cápsulas 0,00
Complexo de comprimidos 16,69 piroxicam/β-ciclodextrina preparado por secagem por pulverização
Complexo de comprimidos 9,33 piroxicam/β-ciclodextrina preparado por crio-dessecação
Complexo de comprimidos 22,13 piroxicam/β- (Exemplo 3) -ciclodextrina preparado no
Exemplo 2
Complexo de comprimidos 31,44 piroxicam/β- (Exemplo 4) -ciclodextrina preparado no
Exemplo 2
| 120 | 180 | 240 | 300 | 600 |
| seg. | seg. | seg. | seg. | seg. |
| — | — | — | — | — |
| 3,02 | 44,00 | 57,08 | 78,62 | 93,66 |
| 50,62 | 80,58 | 97,99 | 104,34 | 107,59 |
| 24,97 | 42,69 | 59,39 | 74,64 | 101,64 |
| 67,00 | 93,59 | 97,11 | 98,12 | 98,88 |
| 85,88 | 100,14 | 101,59 | 101,93 | 102,13 |
%/í
349 VEC„10
-11Tal como pode ser observado a partir dos dados da Tabela 4, os comprimidos contendo o complexo de piroxicam/B-cíclodextrina possuem uma taxa de dissolução que é bastante mais elevada do que a da formulação comercial contendo o padrão de piroxícam cristalino. Além disso, é interessante notar que também existem diferenças significativas entre os complexos de piroxicam/B-ciclodex™ trina. 0 perfil de dissolução dos comprimidos preparados de acoí— do com o Exemplo 3 e com o Exemplo 4 realça particularmente a importância da formulação e a escolha óptima de excipientes.
Car ac terização farmacocinética
Os estudos farmacocinétícos foram executados em voluntários saudáveis a firn de determinar a importância in.......vivo das características físico-farmacêuticas das composições farmacêuticas do invento„
Várias composições contendo, como ingrediente activo, o complexo· de piroxicam/B-ciclodextrina preparado por processos diferentes (crio-dessecação, secagem por pulverização e co-trituração), foram comparadas umas com as outras e com uma composição comercial, padrão.
As composições foram administradas aos voluntários de acordo com processos de administração, alimentação e eliminação normalizados .
Para todas as formas farmacêuticas, a dose administrada (dose única) foi de 20 mg de piroxicam. As concentrações plasmaticas de piroxicam forram determinadas por um processo de análise de HPLC confirmado.
Os resultados estão representados na Tabela 5. Tal como pode ser observado a partir dos dados reproduzidos nesta tabela, foram observadas diferenças significativas no nivel plasmátíco durante os 120 minutos iniciais após a administração das várias composições .
349
VEC10 *~12”
Além de confirmarem que a absorção dos rápida do que a da formulação de piroxicam sem de complexo comercial, estes resultados realçam
complexos é mais estar sob a forma ainda a importância da própria composição farmacêutica»
A este respeito, as características farmacocinéticas dos complexos reproduzem o padrão quer da taxa de dissolução quer da cinética de solubi1izaçao»
TABELA 5 - Níveis plasmáticos e parâmetros farmacocínétícos de diferentes composições orais sólidas de piroxicam padrão e de complexos de piroxicam/B-ciclodextrina (P/13-CD) (N4; estudo cruzado)
Forsulaçâo Nível plasiaático (icg/al) (X + EP) ei vários tefipos Caax Tiax AUC (0-2h) AUC (0-24b)
| 0,25 | 0,50 | 1,0 | 2,0 | 4,0 | 8,0 | 24,0 (II) | (cg/il) (h) | (icg/nl).h | (icg/il).h | |
| Cápsulas de | 0,31 | 1,37 | 1,44 | 1,48 | 1,26 | 1,37 | 1,02 | 1,65 4,60 | 2,41 | 29,10 |
| piroxican | ±0,20 | ±0,27 | ±0,23 | +0,21 | ±0,21 | ±0,32 | ±0,09 | +0,15 +1,90 | +0,39 | +4,41 |
| p/s-ci | 1,27* | 2,25 | 2,08* | 2,22* | 1,87 | 2,04 | 1,31 | 2,40* 3,10 | 3,76* | 42,10 |
Crio-dessecaçâo
| (coBprimidos) +0,15 | +0,18 | ±0,05 +0,15 +0,14 | +0,13 | +0,03 | +0,08 | +1,60 | +0,14 | +1,10 |
| P/B-Cl 0,92 | 1,39 | 2,16 2,31 1,84 | 1,84 | 1.25* | 2,36 | 1,50 | 3,52 | 39,78 |
| Seco por pulverização | ||||||||
| (conpriíidos) +0,20 | ±0,26 | +0,23 +0,31 +0,10 | +0,17 | +0,08 | +0,28 | +0,30 | +0,44 | +3,32 |
| P/8-C1 do 1,54* | 2,31 | 1,98 2,16* 1,68 | 1,80 | 1,27 | 2,34* | 0,88 | 3,82* | 39,19 |
| Exeiplo 4 | ||||||||
| (coipriíidos) +0,11 | +0,07 | +0,13 ±0,12 ±0,10 | +0,11 | +0,04 | +0,06 | ±0,038 | +0,17 | +1,17 |
| 7 0,05 vs piroxicam cps |
Cmax = concentração plasmática máxima
Tmax - Tempo para a concentração máxima
AUC ~ Area sob a curva de concentração plasmãtica - tempo 0-2 horas e 0-24 horas a partir da administração»
Claims (8)
1 - 'Processo para a preparação de complexos de piroxicam/ /ciclodextrina, caracterizado pors
a) o piroxicam e a ciclodextrina, ambos sob a forma de pó, serem misturados um com o outro no estado sólido e, opcionalmente., desgaseifiçados3
b) a mistura obtida ser co-triturada num moinho de elevada energia, com a câmara de trituração saturada com vapor?
c) o produto obtido ssr seco sob vácuo e peneirado para eliminar quaisquer agregados»
O
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a proporção ponderai da ciclodextrina para o piroxicam se encontrar entre 10:1 e 1:1»
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a co-tritu ração ser executada durante um período de tempo de 0,10 a 48 horas.,
4 - Processo de acordo com a reivindicação l, caracterizado por a co-trituração ser executada durante um período de tempo de 0,25 a 4 horas»
5 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por o complexo de piroxicam/ciclodextrína obtido ter uma solubilidade em equilíbrio de entre 60 e 100 rng/1, um valor de sobre-saturação (Cmax) entre 100 e 1000 mg/1, e um ângulo de contacto com a água menor ou igual a 55*,.
6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica com actividade analgésica, anti-inflamatória e anti-reumátíca para administração oral, rectal ou tópica, caracterizado por se associar, como ingrediente activo, o complexo de acordo com a reivindicação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis»
7 - Processo de acordo corri a reivindicação 6, a composição para administração oral ou rectal caracterizado conter entre por
72 349 VEC., 10
-1410 e 50 mg doo referido complexo, por dose unitária.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a composição para administração tópica conter entre 0,2 e 5% em peso do referido complexo.
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