PT97176B - Processo para a preparacao de complexos de piroxicam/ciclodextrina e de composicoes farmaceuticas - Google Patents
Processo para a preparacao de complexos de piroxicam/ciclodextrina e de composicoes farmaceuticas Download PDFInfo
- Publication number
- PT97176B PT97176B PT97176A PT9717691A PT97176B PT 97176 B PT97176 B PT 97176B PT 97176 A PT97176 A PT 97176A PT 9717691 A PT9717691 A PT 9717691A PT 97176 B PT97176 B PT 97176B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- piroxicam
- cyclodextrin
- complex
- process according
- preparation
- Prior art date
Links
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 60
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001812 pycnometry Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
D.....£.....§.....C.....R..........Ó.....U
Piroxicam é uma droga anti-inflamatória nao esteroide com actividade analgésica e anti-inflamatória considerável..
Ê francamente solúvel na ãgua e nos fluidos biológicos a valores de pH fisiológicos. 0 piroxicam é caracterízado por uma absorção lenta e gradual quer por via oral quer por via rectal, e isto implica um inicio retardado do efeito anti inflamatório e analgésico. 0 anterior sublinha o interesse do aperfeiçoamento do padrão de absorção do piroxicam. Um processo interessante para melhorar as propriedades biofarmacèuticas é baseado na inclusão da droga em ciclodextrínas, compostos glicosídicos cíclicos naturais solúveis em água. A patente Italiana 1.196.033 depositada em 22 de Fevereiro de 1984 descreve complexos de inclusão de piroxicam e ciclodextrínas numa razão molar entre 1:1 e 1:10. preferivelmente de 1:2,5.. Este complexo tem como consequência uma solubilidade muito mais elevada do que a do piroxicam sozinho, características farmacocinéticas melhoradas e tolerância gás.....
trica me 1 horada..
Os processos descritos na referida patente para a preparação dos complexos de inclusão do piroxicam nas ciclodextrínas são todos baseados no estado líquido, compreendendo a dissolução dos dois componentes (piroxicam e ciclodextrina) num solvente adequado e, em seguida, a separação dos complexos obtidos no estado sólido por secagem, cristalização, crio-dessecação ou atomização por circulação de ar (secagem por pulverização).
Sumário.....do.....invento ê n c o n t r o u -se um η o v o p r o c e s s ο ρ a r a a p r e p a r a ç ã o d e c o m p i. e x o & de piroxicam·'-ciclodextrina, caracterízado por:,
a) o piroxicam e a ciclodextrina, ambos sob a forma de po, serem misturados um com o outro no estado sólido e, opcionalmente , desgaseif içados::
b) a mistura obtida ser co-triturada num moinho de elevada energia, com a câmara de trituração saturada com vapor:
349 VEC.10
c) o produto obtido ser seco sob vácuo © peneirado para eliminar quaisquer agregados.
produto obtido é um complexo de píroxícam/ciclodextrina de elevada densidade e extensa área de superfície, que em combinação com o seu tamanho de partícula extremamente fino, o tornam particularmente vantajoso na preparação de composições farmacêuticas para administração oral, rectal e tópica.
Descrição.....detalhada.....do.....invento
As características e vantagens do processo para a preparação de complexos de piroxicam-ciclodextrina, o produto obtido e as composições farmacêuticas correspondentes de acordo com o presente invento tornai—se-ão mais evidentes a partir da descrição detalhada seguinte.
referido processo é baseado na preparação seca. Numa primeira etapa, o piroxicam e a ciclodextrina, ambos no estado de pó finamente dividido, são misturados um com o outro num misturador de pó, sendo a mistura opcionalmente desgaseifiçada sob vácuo à temperatura ambiente ou com aquecimento ligeiro.
Numa segunda etapa, a mistura de piroxicam e ciclodextrina é co-triturada num moinho de elevada energia com a câmara de trituração saturada com vapor.
Numa terceira etapa, o produto obtido é seco sob vácuo à temperatura ambiente ou com aquecimento ligeiro, e peneirado para eliminar quaisquer agregados. 0 piroxicam e a ciclodextrina utilizados no processo possuem um tamanho de partícula inferior a. 60 mesh e são fornecidos ao moinho numa proporção ponderai da ciclodextrina para o piroxicam entre 10í1 e 1:1»
A co-tritu ração é executada durante um período de tempo entre 0,10 e 48 horas, e preferivelmente durante um período de tempo entre 0,25 e 4 horas.
349 VEC.10
--40 produto obtido é peneirado através de um crivo de 60 mesh e homogeneizado por mistura.
produto é caracterizado por uma elevada densidade» uma extensa área de superfície e um tamanho de partícula extremamente fino, boa solubilidade e um ângulo de contacto com a água, baixo.
É constituído por um complexo de inclusão molecular de piroxicam/ciclodextríria, tal como demonstrado por análise de espectrofotometria de IV e DSC (calorimetria de varrimento diferencial) .
Por causa das suas caracteristicas, o complexo de piroxicam/ /ciclodextrina de acordo com o invento pode ser vantajosamente utilizado para preparar composições farmacêuticas possuindo actividade analgésica, anti-inflamatória e antí-reumãtíca, para administração oral, rectal e tópica. Por exemplo, os comprimidos preparados com o complexo do presente invento possuem uma taxa de dissolução muito mais elevada do que as formulações comerciais que contêm o piroxicam sozinho.
As experiências in..........vivo demonstraram que os complexos do invento proporcionam uma absorção mais rápida do que as formulações comerciais de piroxicam não complexado.,
As composições para administração oral ou rectal contêm entre 10 e 50 mg do referido complexo por dose unitária, enquanto que as composiçoes para administração tópica contêm entre 0,2 e 5% em peso do referido complexo.
Utilizando o complexo do presente invento, podem ser específicamente preparados comprimidos de rápida desintegração e elevada taxa de dissolução, nos quais o teor em complexo de piroxicam-ciclodextrina se encontra entre 40 e 60% em peso, com sílica coloidal, lactose, crospovídona, estearato de magnésio e, opcionalmente, amido e carboximetílamído, como excipientes.
Finalmente, para além das vantagens anteriormente menciona72 349 VEC.10 ε, -ΊΧ xt/r Τ'-'Ά r* das, deve ser realçado que o processo de acordo com o invento resulta em vantagens industriais e de custo consideráveis dada a simplicidade das operações e equipamento.
Os exemplos seguintes relativos à preparação dos complexos de piroxicam/cíclodextrina, sua caracterização, suas composições farmacêuticas e sua aplicação in.....vivo,, ilustram melhor o invento.
EXEMPLO.... 1.
Peneiram-se através de um crivo de 60 mesh 4 gramas de piroxicam e 12. gramas de betaciclodextrina e misturam-se durante 10 minutos num misturador adequado,, A mistura é alimentada à câmara de co-mistura d© um moinho de elevada energia roto-centrífugo, em conjunto com o meio de trituração, numa proporção ponderai de
1:5,5.
A câmara de trituração é saturada com vapor por abertura de uma válvula de conexão entre a câmara e um reservatório de vapor, © â co-trituração é então executada durante duas horas., Terminando esta operação, o produto é descarregado, peneirado através dum crivo de 60 mesh e homogeneizado por mistura.
EXEMPLO.....2.
Peneiram-se através de um crivo de 60 mesh 200 gramas de piroxicam e 1720 gramas de betaciclodextrina e alimentam-se á câmara de trituração de um moinho de vibração de elevada energia, em conjunto com o meio de trituração, numa proporção ponderai de 1:2,34.
Enquanto o moinho é mantido na sua frequência de vibração mínima, os pós são expostos, durante 15 minutos, a uma corrente de vapor por abertura de uma válvula de conexão entre a câmara e um reservatório de vapor (etapas de mistura e activação).
Depois desta operação, é -trituração durante 4 horas.
executada a verdadeira etapa de coNo fim, o produto é descarregado,
f/„ MV
VEC.10
-6peneirado através de um crivo de tura.
Características físicas e químicas.....do.......çomp.lexo lr.sl.Q.lS.d®.xt.rina......(,1'à-CD.).
.de,.....pí,rox.ícam........(Pir
A evidência da interacção Ρ/β-CD nos produtos dos Exemplos l e 2 foi tria de demonstrada por espectrofotometria de IV e DSC (calorime· va r r í men to d í f e ren ciai),.
A Tabela 1 representa os dados da DSC determinados sob as seguintes condições de operação; Temperatura de partida, temperatura final, 240°C; taxa de aquecimento, 10°C/min„
Para verificar que a formação de complexos está concluída, o valor de referência a ser considerado é o calor de fusão do piroxicam sozinho no seu ponto de fusão (202-203^0).
TABELA 1 - Calorimetria de Varrimento Diferencial (DSC)
Complexo de Piroxicam/H-CD Ponto de fusão Calor de fusão *C J/g
Exemplo 1 Exemplo 2
189,0 14,2
192,3 7,5
Caracte. ri.zação...,f. í sioo-.f armaçêu.tica ,,.„do.....çqmp.lexo..,.de.....pi, r oxi çam/betaó.iól.odext.rí.na.,..
Sao fornecidos dados relativos à molhabílidade com ãgua, determinados por análise cio ângulo de contacto com a ãgua, & densidade real determinada por picnometria de hélio, e à área de superfície determinada por porosimetria de mercúrio (Tabela 2),.
(SEGUE TABELA 2)
VEC.10
TABELA 2 - Parâmetros para a caracterização físico-farmacêutica de vários complexos de piroxícam/B-CD comparados com a matéria-prima de partida
Composto
Densidade real (g/ml)
Angulo de contacto Area de superfície com a ãgua (mz/g)
piroxicam | 76° |
piroxicam/B-CD 1,51 crio-dessecado | 45 *50 'J |
piroxicam/B-CD 1,29 seco por pulve rízação | 54 °79’ |
piroxicam/B-CD 1,74 do Exemplo 1 | 35*89’ |
Também foram executados testes da cinética da solubilízaçâo com o complexo de piroxicam/B-CD (500 ml de tampão de acetato pH 5.,0, 125 rpm, 37’C), nos quais uma quantidade de produto pelo menos 10 vezes maior do que a necessária para saturar a solução (valor de sobre-saturação) foi colocada num aparelho de teste da dissolução (método da pá) equipado com uma- célula de fluxo contínuo permitindo a detecção espectrofotométrica contínua do piroxicam dissolvido num periodo de tempo muito curto (1 a 5 segundos). Este teste, efectuado poucos minutos após o início do processo de solubilízaçâo, fornece dados que devem ser considerados como um dos parâmetros mais importantes para a avaliação biofarmacêutica dos produtos.
A comparação da solubilidade de vários complexos de piroxicam/B-CD preparados por processos diferentes e do produto não complexado estã representada na Tabela 3.
(SEGUE TABELA 3)
349 VEC„10
-8&
72.
Tabela 3 - Dados da solubilidade de diferentes preparações de piroxicam/B-CD comparada com o produto sem estar sob a forma de complexo,
Composto
Solubilidade em equilíbrio
Cmg/l)
C max (valor de sobre-saturação) (mg/1)
piroxicam piroxicam/B-CD SI crio-dessecado
88Í piroxicam/B-CD 73,1 seco por pulve rizaçâo piroxicam/B-CD 80,2 do Exemplo 1
EXEMPLO 3
A formulação seguinte foi utilizada para preparar comprimidos de desintegração rápida com elevada taxa de dissolução: 30% em peso de piroxicam-ciclodextrina co-1ritu radas foram pré-misturados com sílica coloidal e peneirados através dutn crivo de 18 mesh. Após a adição do produto co-triturado restante, a mistura continuou durante mais 15 minutos.
Todos os excipierites pré-peneirados restantes foram adicionados, e a mistura continuou durante mais 15 minutos. A mistura foi finalmente moldada sob a forma de comprimidos.
349
VLC., 10
A composição unitária dos comprimidos obtidos desta maneira é a seguinte”
Pi roxi cam/ci c1odextrina co-t r i tu rados | 215 | mg |
Sílica coloidal | 10 | mg |
Lactose seca por pulverização | 87 | mg |
Amido | 10 | mg |
Carboximetilamido | 20 | mg |
Crospovidona | 50 | mg |
Pó pesado de estearato de magnésio | 8 | mg |
Total | 400 | mg |
Os comprimidos possuíam uma dureza de 10 kgp e um tempo de desintegração médio de 2 min» e 30 seg. Os dados da taxa de dissolução estão representados na Tabela 4„
EXEMPLO 4
Comprimidos ainda mais rapidamente desintegráveis com uma taxa de dissólução ainda mais elevada foram obtidos com a formulação seguintes todos os componentes, incluindo piroxicam-ciclodextrina co-triturados, foram misturados uns com os outros, peneirados através de um crivo de 40 mesh, e adicionalmente misturados durante um período de tempo adequado.
A mistura obtida foi, de seguida, moldada sob a forma de comprimidos. A sua composição unitária é a seguintes
Piroxicam/cíclodextrina co-triturados | 210,32 | mg |
Silica coloidal | 3 | mg |
Lactose seca por pulverização | 130,68 | mg |
Crospovidona | 50 | mg |
Pó pesado de estearato de magnésio | ó | mg |
400 | mg |
Os comprimidos possuem um tempo de desintegração médio de
349
VEC„10
min e 30 seg, & uma taxa de dissolução muito elevada, tal como representado na Tabela 4..
Taxa......d® dissolução.....d.o.....joomp.r.ímídos......contendo......o.......complexo.......de.......B.irox.i”.
Qaffl/.ê.T.oicl.p.dextrina.-.
A taxa de dissolução de comprimidos contendo, como ingrediente activo, o complexo de piroxicam/B-ciclodextrina preparado no Exemplo 2, foi comparada oom a de composiçoes farmacêuticas análogas contendo, como ingrediente activo, o complexo de inclusão de piroxicam/B-ciclodextrina obtido por diferentes processos, e com a de uma composição de piroxicam comercial, padrão,.
TABELA 4 - Taxa d® dissolução de várias composições orais sólidas de piroxicam, padrão, e de complexos de piroxícam/È-cíclodextrina
Composto Composição
Percentagem média dissolvido em vários tempos
seg, piroxicam cápsulas 0,00
Complexo de comprimidos 16,69 piroxicam/β-ciclodextrina preparado por secagem por pulverização
Complexo de comprimidos 9,33 piroxicam/β-ciclodextrina preparado por crio-dessecação
Complexo de comprimidos 22,13 piroxicam/β- (Exemplo 3) -ciclodextrina preparado no
Exemplo 2
Complexo de comprimidos 31,44 piroxicam/β- (Exemplo 4) -ciclodextrina preparado no
Exemplo 2
120 | 180 | 240 | 300 | 600 |
seg. | seg. | seg. | seg. | seg. |
— | — | — | — | — |
3,02 | 44,00 | 57,08 | 78,62 | 93,66 |
50,62 | 80,58 | 97,99 | 104,34 | 107,59 |
24,97 | 42,69 | 59,39 | 74,64 | 101,64 |
67,00 | 93,59 | 97,11 | 98,12 | 98,88 |
85,88 | 100,14 | 101,59 | 101,93 | 102,13 |
%/í
349 VEC„10
-11Tal como pode ser observado a partir dos dados da Tabela 4, os comprimidos contendo o complexo de piroxicam/B-cíclodextrina possuem uma taxa de dissolução que é bastante mais elevada do que a da formulação comercial contendo o padrão de piroxícam cristalino. Além disso, é interessante notar que também existem diferenças significativas entre os complexos de piroxicam/B-ciclodex™ trina. 0 perfil de dissolução dos comprimidos preparados de acoí— do com o Exemplo 3 e com o Exemplo 4 realça particularmente a importância da formulação e a escolha óptima de excipientes.
Car ac terização farmacocinética
Os estudos farmacocinétícos foram executados em voluntários saudáveis a firn de determinar a importância in.......vivo das características físico-farmacêuticas das composições farmacêuticas do invento„
Várias composições contendo, como ingrediente activo, o complexo· de piroxicam/B-ciclodextrina preparado por processos diferentes (crio-dessecação, secagem por pulverização e co-trituração), foram comparadas umas com as outras e com uma composição comercial, padrão.
As composições foram administradas aos voluntários de acordo com processos de administração, alimentação e eliminação normalizados .
Para todas as formas farmacêuticas, a dose administrada (dose única) foi de 20 mg de piroxicam. As concentrações plasmaticas de piroxicam forram determinadas por um processo de análise de HPLC confirmado.
Os resultados estão representados na Tabela 5. Tal como pode ser observado a partir dos dados reproduzidos nesta tabela, foram observadas diferenças significativas no nivel plasmátíco durante os 120 minutos iniciais após a administração das várias composições .
349
VEC10 *~12”
Além de confirmarem que a absorção dos rápida do que a da formulação de piroxicam sem de complexo comercial, estes resultados realçam
complexos é mais estar sob a forma ainda a importância da própria composição farmacêutica»
A este respeito, as características farmacocinéticas dos complexos reproduzem o padrão quer da taxa de dissolução quer da cinética de solubi1izaçao»
TABELA 5 - Níveis plasmáticos e parâmetros farmacocínétícos de diferentes composições orais sólidas de piroxicam padrão e de complexos de piroxicam/B-ciclodextrina (P/13-CD) (N4; estudo cruzado)
Forsulaçâo Nível plasiaático (icg/al) (X + EP) ei vários tefipos Caax Tiax AUC (0-2h) AUC (0-24b)
0,25 | 0,50 | 1,0 | 2,0 | 4,0 | 8,0 | 24,0 (II) | (cg/il) (h) | (icg/nl).h | (icg/il).h | |
Cápsulas de | 0,31 | 1,37 | 1,44 | 1,48 | 1,26 | 1,37 | 1,02 | 1,65 4,60 | 2,41 | 29,10 |
piroxican | ±0,20 | ±0,27 | ±0,23 | +0,21 | ±0,21 | ±0,32 | ±0,09 | +0,15 +1,90 | +0,39 | +4,41 |
p/s-ci | 1,27* | 2,25 | 2,08* | 2,22* | 1,87 | 2,04 | 1,31 | 2,40* 3,10 | 3,76* | 42,10 |
Crio-dessecaçâo
(coBprimidos) +0,15 | +0,18 | ±0,05 +0,15 +0,14 | +0,13 | +0,03 | +0,08 | +1,60 | +0,14 | +1,10 |
P/B-Cl 0,92 | 1,39 | 2,16 2,31 1,84 | 1,84 | 1.25* | 2,36 | 1,50 | 3,52 | 39,78 |
Seco por pulverização | ||||||||
(conpriíidos) +0,20 | ±0,26 | +0,23 +0,31 +0,10 | +0,17 | +0,08 | +0,28 | +0,30 | +0,44 | +3,32 |
P/8-C1 do 1,54* | 2,31 | 1,98 2,16* 1,68 | 1,80 | 1,27 | 2,34* | 0,88 | 3,82* | 39,19 |
Exeiplo 4 | ||||||||
(coipriíidos) +0,11 | +0,07 | +0,13 ±0,12 ±0,10 | +0,11 | +0,04 | +0,06 | ±0,038 | +0,17 | +1,17 |
7 0,05 vs piroxicam cps |
Cmax = concentração plasmática máxima
Tmax - Tempo para a concentração máxima
AUC ~ Area sob a curva de concentração plasmãtica - tempo 0-2 horas e 0-24 horas a partir da administração»
Claims (8)
1 - 'Processo para a preparação de complexos de piroxicam/ /ciclodextrina, caracterizado pors
a) o piroxicam e a ciclodextrina, ambos sob a forma de pó, serem misturados um com o outro no estado sólido e, opcionalmente., desgaseifiçados3
b) a mistura obtida ser co-triturada num moinho de elevada energia, com a câmara de trituração saturada com vapor?
c) o produto obtido ssr seco sob vácuo e peneirado para eliminar quaisquer agregados»
O
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a proporção ponderai da ciclodextrina para o piroxicam se encontrar entre 10:1 e 1:1»
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a co-tritu ração ser executada durante um período de tempo de 0,10 a 48 horas.,
4 - Processo de acordo com a reivindicação l, caracterizado por a co-trituração ser executada durante um período de tempo de 0,25 a 4 horas»
5 - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por o complexo de piroxicam/ciclodextrína obtido ter uma solubilidade em equilíbrio de entre 60 e 100 rng/1, um valor de sobre-saturação (Cmax) entre 100 e 1000 mg/1, e um ângulo de contacto com a água menor ou igual a 55*,.
6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica com actividade analgésica, anti-inflamatória e anti-reumátíca para administração oral, rectal ou tópica, caracterizado por se associar, como ingrediente activo, o complexo de acordo com a reivindicação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis»
7 - Processo de acordo corri a reivindicação 6, a composição para administração oral ou rectal caracterizado conter entre por
72 349 VEC., 10
-1410 e 50 mg doo referido complexo, por dose unitária.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a composição para administração tópica conter entre 0,2 e 5% em peso do referido complexo.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT19829A IT1241088B (it) | 1990-03-27 | 1990-03-27 | Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT97176A PT97176A (pt) | 1991-11-29 |
PT97176B true PT97176B (pt) | 1998-07-31 |
Family
ID=11161628
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT97176A PT97176B (pt) | 1990-03-27 | 1991-03-27 | Processo para a preparacao de complexos de piroxicam/ciclodextrina e de composicoes farmaceuticas |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5164380A (pt) |
EP (1) | EP0449167B1 (pt) |
JP (1) | JPH04221314A (pt) |
KR (1) | KR0175934B1 (pt) |
AT (1) | ATE157883T1 (pt) |
AU (1) | AU644417B2 (pt) |
CA (1) | CA2039052C (pt) |
CZ (1) | CZ280164B6 (pt) |
DE (1) | DE69127566T2 (pt) |
DK (1) | DK0449167T3 (pt) |
ES (1) | ES2107430T3 (pt) |
FI (1) | FI102461B1 (pt) |
GR (1) | GR3025305T3 (pt) |
HU (1) | HU217834B (pt) |
IE (1) | IE910969A1 (pt) |
IL (1) | IL97693A (pt) |
IT (1) | IT1241088B (pt) |
MA (1) | MA22089A1 (pt) |
NO (1) | NO178456C (pt) |
NZ (1) | NZ237583A (pt) |
PT (1) | PT97176B (pt) |
RU (1) | RU2034544C1 (pt) |
SK (1) | SK279171B6 (pt) |
ZA (1) | ZA912282B (pt) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5254541A (en) * | 1991-11-15 | 1993-10-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Quinolin-2-ylmethoxy)indole/cyclodextrin complex |
IL111184A (en) * | 1993-10-08 | 2000-08-13 | Farmarc Nederland B V Of Cito | Crystalline inclusion complex of diclofenac with unsubstituted beta-cyclodextrin |
ZA959469B (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-15 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
IT1295289B1 (it) * | 1997-10-07 | 1999-05-04 | Telos S R L | Co-macinati per uso cosmetico e dermatologico |
US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
DE69914742T2 (de) | 1998-05-29 | 2004-11-25 | Skyepharma Canada Inc., Verdun | Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben |
PL201578B1 (pl) | 1998-11-20 | 2009-04-30 | Skyepharma Canada Inc | Stała terapeutyczna postać dawkowania nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku |
US20060073188A1 (en) * | 1999-03-31 | 2006-04-06 | Pierre Fabre Medicament | Fast-dissolving isotropic expanded microporous composition or structure for pharmaceutical, veterinary, dietetic, food or cosmetic use and method for obtaining same |
ITMI20012749A1 (it) * | 2001-12-21 | 2003-06-21 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione mediante trattamento con microonde di composti di inclusione tra farmaco e ciclodestrine e prodotti ottenut |
FR2868315B1 (fr) * | 2004-04-01 | 2006-07-14 | Pierre Fabre Medicament Sa | Procede de preparation d'un compose d'inclusion soluble de substances actives dans une molecule hote avec l'aide d'un agent d'interaction par fluide supercritique |
SI2260871T1 (sl) | 2004-04-01 | 2013-09-30 | Pierre Fabre Medicament | Kompleksi sestavin, ki vključujejo piroksikam, ciklodekstrin in arginin |
US8715731B2 (en) * | 2006-03-22 | 2014-05-06 | Isp Investments Inc. | Process of reducing the bitter taste of water soluble actives by co-grinding the active with β cyclodextrin |
JP5552400B2 (ja) * | 2010-09-07 | 2014-07-16 | 東亜薬品株式会社 | 生薬類の苦味・不快味をマスキングした顆粒剤、及び口腔内速崩壊錠 |
CN102008450B (zh) * | 2010-12-10 | 2013-01-30 | 杭州艾瑞莎生物医药科技有限公司 | 一种药物-环糊精纳米颗粒及其制备方法 |
ITMI20120092A1 (it) | 2012-01-26 | 2013-07-27 | Micro Macinazione S A | Compositi di inclusione farmaco-carrier preparati con processo di attivazione meccano-chimica mediante mulini a getto di fluido ad alta energia |
ITUB20161027A1 (it) * | 2016-02-24 | 2017-08-24 | Altergon Sa | Preparazioni farmaceutiche oromucosali ad elevata biodisponibilita’ a base di ciclodestrina e sucralosio |
US10532102B2 (en) | 2016-08-19 | 2020-01-14 | Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and methods of uses |
KR102337124B1 (ko) * | 2021-05-13 | 2021-12-10 | (주)바이오제닉스 | 탈모 개선용 복합 파우더 및 이를 포함하는 모발용 화장료 조성물 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
IT1196033B (it) * | 1984-02-22 | 1988-11-10 | Chiesi Farma Spa | Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche |
JPS6165805A (ja) * | 1984-09-10 | 1986-04-04 | Nippon Ekishiyou Kk | 防殺虫フイルムの製造方法 |
US4564614A (en) * | 1984-10-11 | 1986-01-14 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory methods |
US4672061A (en) * | 1985-01-28 | 1987-06-09 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
IT1196307B (it) * | 1984-10-22 | 1988-11-16 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam monoidrato |
US4888343A (en) * | 1986-09-15 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process |
WO1989003682A1 (en) * | 1987-10-26 | 1989-05-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
US5068226A (en) * | 1987-12-07 | 1991-11-26 | Cyclex, Inc. | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrins and their use in iontophoretic therapies |
IT1216686B (it) * | 1988-04-01 | 1990-03-08 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione. |
CA1321192C (en) * | 1988-04-20 | 1993-08-10 | Abdul Majid | Inclusion complexes of cyclodextrins by agglomeration |
IT1227626B (it) * | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
-
1990
- 1990-03-27 IT IT19829A patent/IT1241088B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-03-22 IE IE096991A patent/IE910969A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 DE DE69127566T patent/DE69127566T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 DK DK91104649.8T patent/DK0449167T3/da active
- 1991-03-25 AT AT91104649T patent/ATE157883T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 ES ES91104649T patent/ES2107430T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 MA MA22366A patent/MA22089A1/fr unknown
- 1991-03-25 EP EP91104649A patent/EP0449167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 NO NO911216A patent/NO178456C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 NZ NZ237583A patent/NZ237583A/en unknown
- 1991-03-26 FI FI911448A patent/FI102461B1/fi active
- 1991-03-26 CA CA002039052A patent/CA2039052C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-26 AU AU73838/91A patent/AU644417B2/en not_active Ceased
- 1991-03-26 RU SU4895029/14A patent/RU2034544C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-03-26 ZA ZA912282A patent/ZA912282B/xx unknown
- 1991-03-27 HU HU016/91A patent/HU217834B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 JP JP3085783A patent/JPH04221314A/ja active Pending
- 1991-03-27 IL IL9769391A patent/IL97693A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 SK SK833-91A patent/SK279171B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 CZ CS91833A patent/CZ280164B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 KR KR1019910004755A patent/KR0175934B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 US US07/676,070 patent/US5164380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-27 PT PT97176A patent/PT97176B/pt active IP Right Grant
-
1997
- 1997-11-07 GR GR970402947T patent/GR3025305T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT97176B (pt) | Processo para a preparacao de complexos de piroxicam/ciclodextrina e de composicoes farmaceuticas | |
Bandi et al. | Preparation of budesonide–and indomethacin–hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) complexes using a single-step, organic-solvent-free supercritical fluid process | |
Semalty | Cyclodextrin and phospholipid complexation in solubility and dissolution enhancement: a critical and meta-analysis | |
Tolstikova et al. | The complexes of drugs with carbohydrate-containing plant metabolites as pharmacologically promising agents | |
Jun et al. | Preparation and characterization of simvastatin/hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex using supercritical antisolvent (SAS) process | |
EP1476472B1 (en) | Novel methylated cyclodextrin complexes | |
PT92416B (pt) | Processo de preparacao de drogas suportadas possuindo velocidade de dissolucao aumentada | |
JP2001513563A (ja) | 溶解性および生物学的利用能の改良されたメロキシカムの医薬組成物 | |
Arias et al. | Investigation of the triamterene–β-cyclodextrin system prepared by co-grinding | |
BRPI1004685A2 (pt) | composiÇço farmacÊutica compreendendo um sal de estrâncio, vitamina d e uma ciclodextrina | |
KR100693514B1 (ko) | 데하이드로에피안드로스테론의 클라트레이트 및 상응하는약제학적 조성물 | |
CA2190598A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
ITMI980510A1 (it) | Composizioni farmaceutiche contenenti complessi di inclusione con melatonina | |
HRP980155A2 (en) | Pharmaceutical compositions containing propanamine derivatives and cyclodextrin | |
US6864246B2 (en) | Anilide and cyclodextrin complexes, their preparation and their use as medicine in particular for treating dyslipidemiae | |
MXPA01006048A (en) | Clathrates of dehydroepiandrosterone and corresponding pharmaceutical compositions | |
Waghmare et al. | Solubility Enhancing Methods for Poorly Soluble Drugs: A Review | |
Varma | Studies on Enhancement of Solubility of Rosuvastatin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910724 |
|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19980421 |