PT92416B - Processo de preparacao de drogas suportadas possuindo velocidade de dissolucao aumentada - Google Patents

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo do invento
Este invento refere-se a drogas suportadas possuindo características que resultam num aumento da sua velocidade de dissolução..
Arte anterior
Tem sido prática geral desde há algum tempo, no campo farmacêutico, moer ou micronizar drogas pouco solúveis, com vista a melhorar as suas propriedades biofarmacêuticas, em virtude do aumento de área superficial resultante.
Em adição a este processo geral, tem havido, nos últimos anos, um desenvolvimento contínuo na técnica de moagem de alta energia, aplicada a misturas compreendendo a droga e materiais de suporte especiais.
Esta técnica é baseada em dois elementos básicos;
1) o uso de moinhos (do tipo de esfera única ou do tipo de esferas múltiplas, do tipo de argila, etc.), nos quais a energia de impacto ou de fricção entre os meios de moagem e o pó é particularmente elevada;
2) o uso de materiais de suporte, que facilitam as transformações físico-químicas desejadas.
objectivo principal desta técnica de moagem é a amortização total ou parcial da droga, originalmente no estado cristalino. A morfização resulta em cinéticas de solubi1ização da droga possuindo um perfil envolvendo concentrações de super-saturação, que são muito superiores às que são obteníveis com a droga no seu estado cristalino.
Um outro objectivo desta técnica de moagem consiste em melhorar as características de molhabilidade e de velocidade de dissolução da droga.
Nas patentes E.U. 3 966 Θ99 e 4 036 990 usa-se moagem de elevada energia para misturas de droga e de B-l,4-g1ucano, para aumentar a velocidade de dissolução de drogas fracamente solúveis; a amortização do produto é seguida de difractometria por raios-x.
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VEC.4/AG/sbc «•Λ
Λ /2'
-3polímeros que podem inchar como polivinilpirrolidona
Na Patente Japonesa 7986607, o material de suporte usado na co-moagem é β-ciclodextrina, usada quer isolada quer juntamente com outros excipientes tais como lactose, fosfato de cálcio e amido, os quais estão já presentes durante a moagem.
A β-ciclodextrina é também usada na Patente DE 3427788, para obter complexos de inclusão de derivados benzimidazol, moendo com um moinho de esferas. O uso de celulose microcrista1ina na co-moagem de elevada energia está descrita em: Chem.Pharm.Bul1., 78, 3340-6, 1977; Chem.Pharm.Bul1., 78, 3419-25, 1978 e Chem.
Pharm.Bul1., 28, 652-6, 1980; a análise térmica e a espectrofotometria I.V. são aplicadas no estudo das interacções suporte/droga.
Na Patente EP 129893 usa-se gel de sílica ou outros materiais adsorventes na co-moagem de elevada energia de drogas tais como a griseofulvina, cloranfenicol e teofílina, quer para obter velocidade de dissolução melhorada quer para amorfização.
A Patente E.U. 4 639 370 descreve o uso de co-moagem de mas que são insolúveis em água, tal reticulada, carboximeti1 celulose de sódio reticulada e dextrana; as drogas de baixa solubilidade estudadas incluem acetato de medroxiprogesterona, griseofulvina e indometacina.
Em todas as patentes anteriores, o processo usado em relação à co-moagem de elevada energia de misturas de suporte de drogas é essencialmente para pré-misturar os componentes e depois co-moê-los sob condições-secas durante o tempo necessário para obter as características de amorfização e/ou velocidade de dissolução desejadas. Nalguns casos o tempo de moagem necessário pode ser particularmente longo, atingindo, e por vezes ultrapassando 24 horas.
Sumário do Invento
Consegui-se agora um processo para a preparação de drogas suportadas baseado na co-moagem da substância activa com um material de suporte, o qual tem vantagens consideráveis em relação aos processos da arte já conhecida.
Com o processo de acordo com o invento, para tempos de co-moagem iguais, a velocidade de dissolução da droga é decididamen70 245
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-4te superior, com vantagens farmaco-cinéticas. Adicionalmente, é suficiente um tempo de co-moagem mais curto para obter a mesma velocidade de dissolução da droga, resultando assim em vantagens de custo, e na possibilidade de transformar drogas de baixa estabilidade que se poderiam degradar sob tempos de co-moagem elevados.
dito processo é caracterizado pelo facto de:
a) a substância activa e o material de suporte, sob a forma de pós, serem misturados e possivelmente desgazeifiçados;
b) a mistura ser co-moída num moinho, no qual a câmara de moagem está saturada com o vapor de um ou mais solventes capazes de solubilizar a substância activa ou de serem adsorvidos sobre a superfície do material de suporte;
c) após terminada a co-moagem o produto ser seco sob vácuo e crivado para eliminar quaisquer agregados.
Os produtos obtidos pelo processo de acordo com o presente invento são caracterizados por uma redução na cristalinidade residual da substância activa, indicada por uma redução no calor de fusão uma redução nas dimensões dos cristais para nível de nanómetro, indicada por uma redução no ponto de fusão, um aumento na velocidade de dissolução e um aumento na cinética de solubi1ização.
Descrição Detalhada do Invento
As características e vantagens das drogas suportadas e do seu processo de preparação de acordo com o presente invento tornar-se-ão mais evidentes a partir da seguinte descrição detalhada.
A substância activa e o material de suporte, ambos sob a forma de pó, são misturados num misturador de sólidos. A substância activa tem uma distribuição de tamanho de particulas entre 0,01 e 1000 micra, e de preferência entre 0,61 e 100 micra, e o material de suporte tem uma distribuição de tamanho de partículas entre 0,01 e 1000 micra, e de preferência entre 1 e 100 micra.
A mistura pode ser aquecida sob vácuo para uma temperatura compatível com a estabilidade das substâncias constituintes para
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-5desadsorver quaisquer substâncias estranhas que possam estar presentes.
dito aquecimento pode ser efectuado na mesma câmara em que a co-moagem vai ser efectuada.
A mistura obtida desta maneira é introduzida na câmara de moagem juntamente com os meios de moagem. A câmara é ligada por uma válvula a um recipiente de armazenamento contendo o solvente relevante no estado gasoso.
A moagem é iniciada e a válvula é aberta simultaneamente, de forma que o solvente na fase gasosa possa entrar na câmara de moagem.
Alternativamente, a câmara de moagem pode ser pressurizada com o solvente na fase gasosa, abrindo a válvula de ligação imediatamente após a introdução da mistura, sendo a moagem de facto iniciada só após um periodo de tempo suficiente para que a câmara fique saturada.
A co-moagem é conduzida por um periodo de tempo entre 0,10 e 48 horas e de preferência entre 0,25 e 4 horas.
produto obtido tem uma distribuição de tamanho partículas entre 0,01 e 100 micra.
Terminada a operação de co-moagem, a mistura é colocada forno sob vácuo, ou num aparelho semelhante, e temperatura compatível com a estabilidade das mistura. Após secagem, o produto é crivado quaisquer agregados que se tenham formado. 0 moinho, para o processo de acordo com o invento, é do tipo baseado em elevada energia de impacto entre os meios de moagem e o pó. São exemplos não-limitativos de tais moinhos, os moinhos rotativos, moinhos de vibração elevada, moinhos de esferas, moinhos de rolos, moinhos de argila, moinhos planetários, etc. Muitas drogas são adequadas para preparação pelo processo do presente invento, tais como anti-inflamatórios, analgésicos, tranquilizantes, sedativos, anti-cancerigenos orais, etc. As drogas que são particularmente adequadas para preparação pelo processo do presente invento são a griseofulvina, piroxicam, diacereina, diltiazem, megestrol, nifedipina, nicergolina e semelhantes, naproxeno, diclofenac, iberprofeno, lorazepam, oxazepam, etc.
de num seca a uma substâncias da para eliminar acetato de cetoprofeno,
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VEC.4/AG/sbc , / t '·
-6Os solventes são escolhidos a partir daqueles que podem ser adsorvidos pelo material de suporte e dos que são capazes de actuar como solventes da substância activa.
A título de exemplo, são solventes adequados para uso no presente invento a água, o cloreto de metileno, o clorofórmio, o metanol, o etanol, o isopropanol e as suas misturas.
Os matérias de suporte utilizáveis na co-moagem para a finalidade do invento são:
- Polímeros reticulados que incham na água, tal como crospovidona, ciclodextrina polimérica reticulada, goma de carboximetilo de sódio reticulada, dextrano, etc.;
- agentes formadores de complexos solúveis em água, tal como ciclodextrina e derivados;
- materiais inorgânicos de elevada área e/ou porosidade tais como gel de sí1ica,dióxido de titânio, oxidos de alumínio etc.;
- polímeros lineares hidrofilicos tais como polivinilpirrolidona, celulose ou derivados, etc.
A razão em peso de material de suporte para droga está entre 100:1 e 1:10 e de preferência entre 10:1 e 1:1.
As características dos produtos que se podem obter pela técnica de co-moagem de elevada energia deste invento, podem ser definidas por diversos processos, tais como:
- determinação da velocidade de dissolução;
- determinação da cinética de solubi1ização;
- calorimetria de selecção diferencial para medir o calor de fusão, a qual está relacionada com a cristalinidade residual da droga;
- calorimetria de selecção diferencial ou outro processo termo-analítico para avaliar a redução do ponto de fusão, a qual está relacionada com a redução das dimensões dos cristais da droga para níveis de nanómetros..
processo, de acordo com o presente invento, tem vantagens importantes sobre a arte já conhecida.
Em primeiro lugar, é suficiente um tempo de co-moagem mais curto para atingir o grau necessário de destruição cristalina da droga, com vantagens consideráveis, consequentes, em custos de energia. Adicionalmente, um tempo de co-moagem mais curto pode
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-7permitir o processamento de drogas de baixa estabilidade que se poderiam degradar sob períodos de co-moagem prolongados.
Para tempos de co-moagem iguais, os produtos obtidos pelo processo do invento, quando comparados com aqueles obtidos na arte anterior, tem as seguintes vantagens, existindo simultaneamente ou individualmente:
- grau de amorfizaçSo mais elevado (menor crista1inidade residual da droga);
- maior redução nas dimensões dos resíduos cristalinos da droga, até ao nivel de nanómetro, como mostrado pelo maior abaixamento no ponto de fusão da droga;
- no caso de materiais de suporte inorgânicos poliméricos reticulados ou porosos, há uma maior concentração da droga nas camadas superficiais do material de suporte;
- a velocidade de dissolução e/ou a cinética de solubilização são decididamente superiores.
As drogas suportadas, de acordo com o presente invento, podem ser usadas na preparação de diversas formas farmacêuticas tais como comprimidos e cápsulas (de libertação imediata ou controlada), suspensões, películas transdérmicas, etc.
Para a preparação de comprimidos ou cápsulas de libertação imediata, podem ser misturadas com excipientes normalmente usados no campo farmacêutico tais como lactose, amido, fosfato de cálcio, celulose microcristalina^etc.
Para preparar comprimidos ou cápsulas de libertação controlada, as ditas drogas suportadas podem ser misturadas com polímeros, tais como meti lcelulose e derivados, poli(metacri latos de metilol eti1ce1ulose,etc.
Os exemplos seguintes para a preparação de drogas suportadas, de acordo com o presente invento, são dados para fins ilustrativos não limitativos. A caracterização dos produtos obtidos é dada no final dos exemplos.
EXEMPLO 1
Crivam-se 4 g de griseofulvina e 8 g de crospovidona (Kol1idon-CL, BASF) através de um crivo de malha 60 e misturaram-se durante 10 minutos. A mistura é colocada na câmara de moagem
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-8de um moinho coloidal de elevada energia, juntamente com os meios de moagem. A válvula ligando o moinho a um recipiente contendo cloreto de metileno é aberta e deixa-se a câmara de moagem ficar saturada com vapor de cloreto de metileno.
A co-moagem é então efectuada durante 2 horas, mantendo as condições de saturação.
Após terminar a co-moagem, o pó resultante tem um tamanho de partículas entre 1 e 100 micra.
É seco a 30cC, sob vácuo, durante 3 horas, e depois crivado através de um crivo de malha 60.
EXEMPLO 2
Crivam-se 4 g de griseofulvina e 4 g de crospovidona através de um crivo de malha 60 e misturam-se durante 10 minutos. A mistura é colocada na câmara de moagem de um moinho coloidal de elevada energia, juntamente com os meios de moagem. A câmara de moagem está saturada com vapor de cloreto de metileno contido num recipiente ligado ao moinho através de uma válvula. A co-moagem é efectuada durante 2 horas, mantendo as condições de saturação.
Após terminar a co-moagem, o pó resultante tem um tamanho de partículas entre 1 e 100 micra.
É seco a 30°C sob vácuo durante 3 horas e depois crivado através de um crivo de malha 60, e misturado.
EXEMPLO 3
Crivam-se 2,5 g de diacereina e 7,5 g de crospovidona através de um crivo de malha 60 e colocam-se na câmara de moagem de um moinho coloidal de elevada energia. 0 moinho é operado durante alguns segundos para misturar os pós com os meios de moagem. A válvula ligando o moinho a um recipiente contendo cloreto de metileno é aberta, e a câmara de moagem fica saturada com o vapor solvente. A co-moagem é efectuada durante 1 hora sob condições de saturação. O pó resultante tem um tamanho de partículas entre 1 e 100 micra. É seco a 30°C sob vácuo durante 3 horas, crivado através de um crivo de malha 60, e depois misturado.
EXEMPLO 4
Crivaram-se 5 g de acetato de megestrol e 10 g de crospovi70 245
VEC.4/AG/sbc
-9dona através de um crivo de malha 60, misturaram-se e colocaram-se na câmara de moagem de um moinho coloidal de elevada energia com os meios de moagem. A câmara é então saturada com vapor de cloreto de metileno abrindo a válvula que liga o moinho ao recipiente contendo cloreto de metileno, e a co-moagem é então efectuada durante 4 horas. Após terminar, o pó resultante tem um tamanho de partículas entre 1 e 100 micra. é seco a 30°C sob vácuo durante 3 horas, crivado através de um crivo de malha 60 e depois misturado.
EXEMPLO 5
Crivaram-se 3,5 g de acetato de megestrol e 10,5 g de crospovidona micronizada através de um crivo de malha 60, misturaram—se e colocaram-se na câmara de moagem de um moinho coloidal de elevada energia juntamente com os meios de granulação. 0 pó é aquecido a 80°C durante 2 horas sob vácuo. A câmara é saturada com vapor de cloreto de metileno produzido por um recipiente ligado ao moinho através de uma válvula, e a co-moagem é então efectuada durante 2 horas. Após terminar, o pó resultante tem um tamanho de partículas entre 0,1 e 50 micra. É seco a 30°C sob vácuo durante 3 horas, crivado através de um crivo de malha 60 e depois misturado.
EXEMPLO 6
Crivam-se 4 g de piroxicam e 12 g de crospovidona micronizada através de um crivo de malha 60, misturam-se e colocam-se na câmara de moagem de um moinho coloidal de elevada energia juntamente com os meios de moagem. A câmara é saturada com vapor de cloreto de metileno produzido por um recipiente ligado ao moinho por uma válvula, e a co-moagem é então efectuada durante 2 horas. Após terminar, o pó resultante tem um tamanho de partículas entre 0,1 e 50 micra. É seco a 30°C durante 3 horas sob vácuo, crivado através de um crivo de malha 60, e depois misturado.
EXEMPLO 7
Crivam-se 4 g de acetato de megestrol e 12 g de beta-ciclodextrina (CHINOIN) separadamente através de um crivo de malha 60, misturam-se e colocam-se na câmara de moagem de um moinho coloidal de elevada energia. A câmara é saturada com vapor de
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VEC.4/AG/sbc //
-10cloreto de metileno produzido por um recipiente ligado ao moinho através de uma válvula, e a co-moagem é então efectuada durante 2 horas. Após terminar, o pó resultante tem um tamanho de partículas entre 0,1 e 100 micra. É seco a 30'C durante 3 horas sob vácuo, crivado através de um crivo de malha 60 e depois misturado .
EXEMPLO 8
Crivam-se, separadamente, 1 g de piroxicam e 9,16 g de beta-ciclodextrina através de um crivo de malha 60, misturam-se e colocam-se na câmara de moagem de um moinho coloidal de elevada energia juntamente com os meios de moagem. A câmara é saturada com vapor de cloreto de ligado ao moinho através efectuada durante 1 hora.
metileno proveniente de um recipiente de uma válvula, e a co-moagem é então Após terminar, o pó resultante tem um tamanho de partículas entre 0,1 e 100 micra. É seco e crivado através de um crivo de malha 60 e depois é misturado.
EXEMPLO 9
Crivam-se, separadamente, 1 g de piroxicam e 3,05 g de beta-ciclodextrina através de um crivo de malha 60, misturam-se e colocam-se na câmara de moagem de um moinho coloidal de elevada energia juntamente com os meios de moagem. O pó é aquecido a 80‘C durante 1 hora sob vácuo. A câmara é então saturada com vapor de cloreto de metileno proveniente de um recipiente ligado ao moinho através de uma válvula, e a co-moagem é efectuada durante 1 hora. Após terminar, o pó resultante tem um tamanho de partículas entre 0,1 e 100 micra. É seco, crivado através de um crivo de malha 60 e depois misturado.
EXEMPLO 10
Crivam-se 3 g de diltiazem e 9 g de beta-ciclodextrina polimérica (reticulada com epicloro-hidrina, CHINOIN) através de um crivo de malha 60. misturam-se e colocam-se na câmara de moagem de um moinho coloidal de elevada energia. A câmara é então saturada com vapor de água proveniente de um recipiente ligado ao moinho através de uma válvula, e a co-moagem é efectuada durante 1 hora. 0 pó resultante tem um tamanho de partículas entre 1 e 100 micra. É seco a 60 C durante 6 horas sob vácuo, crivado através de um crivo de malha 60 e depois misturado.
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-11EXEMPLO 11
Crivam-se 3 g de griseofulvina e 9 g de beta-cic1odextrina polimérica (reticulada com epicloro-hidrina, CHINOIN) através de um crivo de malha 60, misturam-se e colocam-se na câmara de moagem de um moinho coloidal de elevada energia. Aquece-se a 100 *C durante 2 horas sob vácuo, a câmara é então saturada com vapor de cloreto de metileno proveniente de um recipiente ligado ao moinho através de uma valvula, e a co-moagem é efectuada durante 2 horas. 0 produto resultante tem um tamanho de partículas entre 1 e 100 micra. É seco, crivado através de um crivo de malha 60 e depois misturado.
EXEMPLO 12
Crivam-se 4 g de piroxicam e 12 g de silica (Si-60, MERCK) através de um crivo de malha 60. misturam-se e colocaram-se na câmara de moagem de um moinho coloidal de elevada energia juntamente com os meios de moagem. A câmara é saturada durante 24 horas com vapor de cloreto de metileno proveniente de um recipiente ligado ao moinho através de uma válvula e a co-granulação é então efectuada durante 2 horas. O produto resultante tem um tamanho de partículas entre 0,1 e 50 micra. É seco, crivado através de um crivo de malha 60 e depois misturado.
EXEMPLO 13
Crivam-se 3 g de nicergolina e 9 g de crospovidona através de um crivo de malha 60 e misturam-se durante 10 minutos. A mistura é colocada na câmara de moagem de um moinho coloidal de elevada energia com os meios de moagem. A câmara de moagem é saturada com vapor proveniente de cloreto de metileno contido num recipiente ligado ao moinho através de uma válvula. A co-moagem é então efectuada durante 3 horas mantendo as condições de saturação. 0 pó resultante tem um tamanho de partículas entre 1 e 100 micra. É seco a 30 cC sob vácuo durante 3 horas, crivado através de um crivo de malha 60 e misturado. Os exemplos seguintes da preparação de drogas suportadas da arte conhecida, são dados para permitir uma comparação útil com os exemplos precedentes. A caracterização dos produtos obtidos está descrita no final dos exemplos.
245
VEC. 4/ACVst>C
-12EXEMPLO A
4g de griseofulvina e 8 g de crospovidona são co-moidos exactamente como descrito no Exemplo 1, mas sem saturar a câmara de moagem com vapor de cloreto de metileno.
EXEMPLO B
4g de griseofulvina e 4 g de crospovidona são co-moidos como descrito no Exemplo 2, mas sem saturar a câmara de moagem com vapor de cloreto de metileno.
EXEMPLO C
2.5 g de diacereina e 7,5 g de crospovidona são co-moidos como descrito no Exemplo 3, mas sem saturar a câmara de moagem com vapor de cloreto de metileno.
EXEMPLO D g de acetato de megestrol e 10 g de crospovidona são comoidos como descrito no Exemplo 4, mas sem saturar a câmara de moagem com vapor de cloretro de metileno.
EXEMPLO E
3.5 g de acetato de megestrol e 10,5 g de crospovidona são co-moidos como descrito no Exemplo 5, mas sem pré-aquecer o pó a 80eC, e sem saturar a câmara de moagem com vapor de cloreto de meti leno.
EXEMPLO F g de pirox.icam e 12 g de crospovidona micronizada são co-moidos como descrito no Exemplo 6, mas sem saturar a câmara de moagem com vapor de cloreto de metileno.
EXEMPLO G g de acetato de megestrol e 12 g de beta-ciclodextrina são co-moidos exactamente como no Exemplo 7, mas sem saturar a câmara de moagem com vapor de cloreto de metileno.
EXEMPLO H g de piroxicam e 9,16 g de beta-cic1odextrina são co-moidos como descrito no Exemplo 8, mas sem saturar a câmara de moagem com vapor de cloreto de metileno.
EXEMPLO I g de piroxicam e 3,05 g de beta-ciclodextrina são co-moi-
245
VEC.4/AG/sbc
-13dos como descrito no Exemplo 9, mas sem pré-aquecer a mistura dos dois pós a 80‘C, e sem saturar a câmara de moagem com vapor de cloreto de metileno.
EXEMPLO J g de diltiazem e 9 g de beta-ciclodextrina polimérica reticulada são co-moidos como no Exemplo 10, mas sem saturar a câmara de moagem com vapor de água.
EXEMPLO K g de griseofulvina e 9 g de beta-ciclodextrina polimérica (reticulada com epic1oro-hidrina, CHINOIN), são co-moídos como no Exemplo 11, mas sem saturar a câmara de moagem com vapor de cloreto de metileno.
EXEMPLO L g de piroxicam e 12 g de silica SI-60 são co-moídos como no Exemplo 12, mas sem saturar a câmara de moagem com vapor de cloreto de metileno.
TESTES DE CARACTERIZAÇfiO
Os resultados abaixo são de testes de caracterização efectuados em produtos obtidos pelo processo do invento, em comparação com produtos semelhantes obtidos pela arte anterior.
A caracterização foi efectuada:
- determinando a velocidade de dissolução;
- determinando a cinética de solubi1ização;
- calorimetria de selecção diferencial.
Determinação da velocidade de dissolução
Os dados da velocidade de dissolução para as drogas suportadas preparadas pelo processo deste invento (Exemplo 1-12) estão apresentadas nos Quadros 1 a 9, em comparação com os dados da velocidade de dissolução para as drogas suportadas preparadas por processos já conhecidos (Exemplos A a L).
Para todas as drogas estudadas o processo usado foi o USP XX NQ. 2, usando um dispositivo SOTAX a 37 GC num espectrofotómetro Beckman DU 65. Em todos os casos, as quantidades de amostra usadas são de forma a assegurar que se mantenham as condições de deposição (i.e. concentrações de menos 20¾ do que as da solubilidade ) .
245
VEC.4/AG/sbc
F
-14Para produtos contendo griseofulvina, usaram-se 900 ml de uma solução tampão pH 7,5 agitada a 150 r.p.m.; a leitura espectrofométrica de amostras adequadamente diluídas foi feita a 294 nm.
r^·
Para produtos contendo diacereina, usaram-se 900 ml de uma solução tampão pH 5,5 agitada a 100 r.p.m.; a leitura espectrofotométrica foi feita a 255 nm.
Para produtos contendo acetato de megestrol, usaram-se 900ml de uma solução de tampão fosfato pH 5,2 agitada a 150 r.p.m.; as concentrações foram determinadas por HPLC usando um dispositivo SPECTRA PHYSICS Mod. SP 4290/SP 8800, acetonitrilo de fase móvel/H20 50/50 v/v com caudal de 1 ml/min, coluna NOVAPAK C18> detector VV Mod. SP 8490, a 292 nm.
Para produtos contendo piroxicam, usaram-se 900 ml de uma solução tampão pH 5,0 agitada a 100 r.p.m.; a leitura espectrofotométrica foi feita a 356 nm.
Como se pode ver a partir dos dados apresentados nos Quadros 1-9, para todas as drogas e para todos os materiais de suporte usados a velocidade de dissolução foi superior para produtos preparados pelo processo deste invento do que para produtos semelhantes preparados pela arte anterior.
Quadro 1 - Velocidade de dissolução de produtos constituídos por griseofulvina/crospovidona 1:2 peso/peso
Tempo
Concentração de griseofulvina Ç/<g/ml) Preparação de comparação Preparação de acordo com o invento (EXEMPLO A) (EXEMPLO 1)
5 min 3,67 4,37
10 min 5,25 6,10
15 min 6,05 6,84
20 min 6,32 7,13
30 min 6,71 7,41
40 min 6,78 7,51
60 min 6,97 7,70
N.B. Os valores apresentados são a média de pelo menos três repetições; V.C. médio 5-7%.
245
VEC.4/AG/sbc
-15Quadro 2 - Velocidade de dissolução de produtos constituídos por griseofulvina/crospovidona 1:1 peso/peso
Tempo · Concentração de griseofulvina (^g/ml)
Preparação de comparação Preparação de invento (EXEMPLO 2) acordo com o
(EXEMPLO B)
5 min 2,90 3,05
10 min 3,75 4,32
15 min 4,40 5,10
20 min 4,85 5,50
30 min 5,23 5,82
40 min 5,45 6,15
N.B. Os valores apresentados são a média de pelo menos três
repeti ções; V. C. máximo 5-6%
Quadro 3 - Velocidade de dissolução de produtos constituído por diacereina/crospovidona 1:3 peso/peso
Tempo Concentração de Diacereina Qi g/ml)
Preparação de comparação Preparação de acordo com o invento (EXEMPLO C) (EXEMPLO 3)
1 min 9,78 11,89
3 mi n 13,64 19,83
5 min 15,27 23,02
10 min 17,08 24,51
15 min 18,26 25,45
30 min 19,47 26,01
45 mi n 21,95 25,17
60 mi n 23,01 26,70
N.B. Os valores descritos são a média de pelo menos três repetições·V.C. médio 6%.
245
VEC.4/AG/sbc £
I.
-lbQuadro 4 - Velocidade de dissolução de produtos constituídos por acetato de megestrol/crospovidona 1:3 peso/peso
Tempo Concentração de acetato de megestrol (/g/ml)
Preparação de comparação Preparação de acordo com o (EXEMPLO E) invento (EXEMPLO 5)
5 min 0,143
10 min 0,262
20 min 0,354
30 min 0,387
45 min 0,401
60 min 0,405
90 min 0,401
120 min 0,413
N.B . Os valores apresentados
repetições;V.C. médio 6%.
0,150
0,306
0,382
0,418
0,454
0,462
0,462
0,465 a média de pelo menos três
Quadro 5 - Velocidade de dissolução de produtos constituídos por piroxicam/crospovidona 1:3 peso/peso
Tempo Concentração de piroxicam (j<g/ml)
Preparação de comparação Preparação de acordo com o invento (EXEMPLO F) (EXEMPLO 6)
5 min 1 ,11
10 min 1,77
15 min 2,23
20 min 2,53
30 min 2,61
40 min 2,72
60 min 2,72
n.: B. Os valores apresentados
repetições; V. C . médio €>%.
2,09
2,70
2,88
3,01
3,03
3,03
3,24 são a média de pelo menos três
245
VEC.4/AG/sbc
-17Quadro 6 - Velocidade de dissolução de produtos constituidos por
acetato Tempo Pr< de megestrol/ β-ciclodextrina 1:3 peso/peso Concentração de acetato de megestrol (pg/ml)
jparação de comparação (EXEMPLO G) Preparação de o invento (EXEMPLO 7) acordo com
5 min 0,017 0,033
10 min 0.028 0,056
20 min 0,046 0,108
30 min 0,0961 0,135
45 min 0,121 0,168
60 min 0,151 0,199
90 min 0,187 0,240
120 min 0,208 0,272
N.B. Os valores médios apresentados são a média de pelo menos
três repetições; V.C. médio 9%.
Quadro 7 - Velocidade de dissolução de produtos constituídos por piroxicam/ β-ciclodextrina 1:3 peso/peso
Tempo Concentração de pi: Preparação de invento (EXEMPLO roxicam acordo 9) Cvg/ml) com o
Preparação de comparação (EXEMPLO I)
10 min 0,100 2,15
15 min 0,107 2,73
20 min 0,134 3,28
30 min 0,150 3,34
40 min 0,157 3,49
60 min 0,165 3,59
120 min 0,169 3,68
N.B. Os valores apresentados são a média de pelo menos duas-três repetições; V.C. médio 6%.
245
VEC.4/AG/sbc
-18Quadro 8 - Velocidade de dissolução de produtos constituídos por griseofulvina/ β-ciclodextrina reticulada 1:3 peso/peso
Tempo Concentração de griseofulvina Çp g/ml)
Preparação de comparação Preparação de acordo com o invento (EXEMPLO K) (EXEMPLO 11)
5 min 1,00 1.82
10 min 1,78 2,46
15 min 2,57 2,98
20 min 2,69 3,48
30 min 3,34 4,01
60 min 4,26 4,41
N.B. Os valores apresentados são a média de duas repetições* V.C. médio 2-3¾
Quadro 9 - Velocidade de dissolução de produtos constituídos por piroxicam/gel de sílica 1:3 peso/peso
Tempo Concentração de piroxicam (p g/ml)
Preparação de comparação Preparação de acordo com o invento
(EXEMPLO L) (EXEMPLO 12)
5 min 0,44 0,81
10 mi n 0,80 1,37
15 mi n 1,08 1,62
20 min 1,27 1,74
30 min 1,48 1,97
40 min 1,60 2,09
60 min 1,80 2,30
120 min 2,04 2,78
N.B . Os valores apresentados são a média de duas repetições
médio 5-7¾
Determinação da cinética de solubilização
Os testes de cinética de solubilização foram conduzidos sob
245
VEC.4/AG/sbc
-19-
condições de não deposição (i.e. com a droga em excesso em
relação à sua solubilidade).
Para todos os produtos estudados , o processo usado foi o
seguinte;
o produto co-moido é colocado em frascos com 40-50 ml de
solução tampão pré-aquecida a um pH escolhido os frascos são
colocados num armário de temperatura controlada CELLAI a 37‘C e
agitado (100-150 r.p.m.). Em momentos predeterminados, uma porção da solução é retirada e filtrada; a solução é então analisada usando um espectro_fotómetro BECKMAN DU 65.
Para produtos contendo acetato de megestrol, usaram-se 75 mg de produto em 50 ml de solução tampão a pH 5,5, sendo a leitura espectrofotométrica feita a 296 nm com células de 4 cm. A agitação foi feita a 150 r.p.m..
Para produtos contendo piroxicam, usaram-se 1,04 g de produto em 40 ml de solução tampão a pH 5,0 com agitação a 100 r.p.m.. A leitura espectrofotométrica foi efectuada a 356 nm.
Como se pode ver a partir dos dados apresentados nos Quadros 10 e 11, em todos os casos há uma cinética de solubi1ização superior para os produtos preparados pelos processos do presente invento em comparação com produtos análogos preparados pela arte anterior.
Quadro 10 - Cinética de solubi1ização de produtos constituídos por acetato de megestrol/crospovidona 1:2 peso/peso.
Tempo Concentração de acetato de megestrol Çpg/ml)
Preparação de comparação Preparação de acordo com o invento (EXEMPLO D) (EXEMPLO 4)
15 seg 5,76 6,96
30 seg 7,73 12,96
45 seg 8,80 11,19
1 min 9,01 16,21
3 min 9,95 19,50
5 min 11,71 16,38
15 min 11,74 22,19
1 hr 11,01 25,84
245
VEC.4/AG/sbc
-20Quad.ro 11 - Cinética de solubi 1 ização de produtos constituídos por piroxicam (3-ciclodextrina 1:9,16 peso/peso
Tempo Concentração de piroxicam (/g/ml)
Preparação de comparação Preparação de acordo com o invento (EXEMPLO H) (EXEMPLO 8)
30 seg 99,8 200,5
1 min 142,8 198,5
2 min 148,4 248,4
5 min 165,6 292,9
10 min 157,7 266,5
15 min 132,1 251,4
30 min 97,8 239,6
60 min 99,5 211,0
Dados de calorimetria de selecção diferencial
Uma outra caracteristica dos produtos preparados pelo processo deste invento é que eles têm um estado cristalino de elevada energia, caracterizado por um ponto de fusão mais baixo do que o da droga como tal, e uma temperatura de fusão mais baixa.
A depressão do ponto de fusão está relacionada com a formação de cristais muito pequenos, dentro da gama de dimensões do nanómetro, e conhecidos por nanocristais (F.Carli et al., Proceedings of 13th Controlled Release Bioactive Materials Symposium, Norfolk, USA, 1986; Proceedings of Ind.Pharm. Techn. Conf., London 1988).
quadro 12 mostra os dados termoanalíticos relativos a produção preparados de acordo com o invento, obtidos usando um calorimetro de selecção diferencial TA 3000 de Mettler (Suíça), -1 com fluxo de azoto e uma velocidade de aquecimento de 10’K min O mesmo quadro mostra também dados relativos a produtos preparados pelo processo de co-moagem conhecido e dados relativos aos princípios cristalinos activos como tal. Como se pode ver, em todos os casos, os produtos preparados de acordo com este invento têm picos de fusão a temperaturas muito mais baixas do que os produtos preparados pelos processos da arte anterior.
245
VEC.4/AG/sbc
-21Quadro 12 - Dados da selecção diferencial por calorimetria para
produtos preparados tradicional. pelo processo do invento e pelo processo
Griseofulvina Características térmi cas Ponto fusão de Calor fusão de
como tal: só 1 pico 219,8 CC 120,4 J/g
Griseofulvina/crospovidona
1:2 peso/peso: Exemplo Aa Exemplo 1^ só 1 pico 2 picos 203,4°C 204,1‘ C 190,0;C 57,4 J/g 25,8 J/g 38,7 J/g
Acetato de Megestrol
como tal: só 1 pico 217,5cC 83,5 J/g
Acetato de megestrol/crospovidona
1:2 peso/peso:
Exemplo Da só 1 pico 205,2eC 34,7 J/g
Exemplo 4^ só 1 pico 193,1= C 36,9 J/g
Acetato megestrol/0- -ciclodextrina
1:3 peso/peso:
Exemplo Ga só 1 pico 218,7’C 83,4 J/g
Exemplo 7^ só 1 pico 215,6C 82,7 J/g
a produtos preparados pelo processo tradicional b produtos preparados de acordo com este invento

Claims (30)

  1. REIVINDICAÇõES
    1 - Processo de preparação de drogas suportadas, as quais possuem uma redução do calor de fusão, uma redução do ponto ,de fusão, um aumento na velocidade de dissolução e um aumento na cinética de solubi1ização caracterizado por: a) a substância activa e o material de suporte, na forma de pós, serem misturados em conjunto e, possivelmente, desgaseificados; b) a mistura ser co-moída num moinho cuja câmara de moagem está saturada com o vapor de um ou mais solventes capazes de solubilizar a substância activa ou de ser adsorvidos na superfície do material de suporte; c) após terminação da co-moagem o produto ser seco sob vácuo e peneirado para eliminar qualquer agregado.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida substância activa ser/anti-inflamatório, um analgésico, um tranquilizante, um sedativo ou um anti-tumoral oral.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida substância activa ser diacereina, diltiazem, acetato de nicergolina, cetoprofeno, naproxeno, lorazepam ou oxazepam.
    griseofulvin, megestrol, diclofenac, piroxicam, nifedipina, ibuprofeno,
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido material de suporte ser um polímero reticulado, que incha em água, tal como crospovidona, ciclodextrina polimérica reticulada, amido de carboximetilo de sódio reticulado ou dextrana.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido material de suporte ser um agente formador de complexos, solúvel em água, tal como ciclodextrina ou seus derivados.
  6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido material de suporte ser um material inorgânico de elevada área e/ou porosidade tal como gel de sílica, dióxido de titânio ou óxidos de alumínio.
  7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido material de suporte ser um polímero linear hidrofílico tal como polivinipirrolidona, celulose ou um derivado da celulose
    70 245
    VEC.4/AG/sbc £ . .. .-.-O
    -238 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a razão, em peso, do referido material de suporte para a referida substância activa estar entre 100:1 e 1:10.
  8. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a razão, em peso, do referido material de suporte para a referida substância activa estar entre 10:1 e 1:1.
  9. 10 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o, referido solvente ser água, cloreto de metileno, clorofórmio, metanol, etanol, isopropanol ou uma sua mistura.
  10. 11 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido moinho ser do tipo produtor de elevada energia de impacto entre os meios de moagem e o pó, tal como um moinho rotativo, um moinho de elevada vibração, um moinho de esferas, um moinho de rolos, um moinho de argila ou um moinho planetário.
  11. 12 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida co-moagem ser conduzida por um período de tempo entre 0,10 e 48 horas e de preferência entre 0,25 e 4 horas.
  12. 13 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida droga consistir em griseofulvina suportada por crospovidona.
  13. 14 - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a razão, em peso, de griseofulvina para crospovidona ser de 1:2 a 1:1.
  14. 15 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida droga consistir em diacereina suportada por crospovidona .
  15. 16 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a razão em peso de diacereina para crospovidona ser de 1:3.
  16. 17 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida droga consistir em acetato de megestrol suportado por crospovidona.
  17. 18 - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a razão em peso de acetato de megestrol para crospovidona ser de
    70 245
    VEC.4/AG/sbc
    1:2 OU 1:3.
  18. 19 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida droga consistir em piroxicam suportado por crospovidona.
  19. 20 - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a razão, em peso, de piroxicam para crospovidona ser de 1:3.
  20. 21 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a' referida droga consistir em acetato de megestrol e beta-ciclodextrina.
  21. 22 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por a razão em peso de acetato de megestrol para beta-ciclodextrina ser de 1:3.
  22. 23 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida droga consistir em piroxicam suportado por beta-ciclodextrina .
  23. 24 - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por a razão em peso^piroxicam para beta-ciclodextrina ser de 1:3,05 ou de 1:9,16.
  24. 25 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida droga consistir em diltiazem suportado por beta-ciclodextrina .
  25. 26 - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por a razão em peso de diltiazem para beta-ciclodextrina ser de 1:3.
  26. 27 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida droga consistir em griseofulvina suportada por beta-ciclodextrina polimérica.
  27. 28 - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por a razão em peso de griseofulvina para beta-ciclodextrina polimérica ser de 1:3.
  28. 29 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida droga consistir em piroxicam suportado por sílica.
  29. 30 - Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por a razão em peso de piroxicam para sílica ser de 1:3.
    70 245
    VEC.4/AG/sbc »
    -2531 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida droga consistir em nicergolina suportada por crospovidona .
  30. 32 - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por a razão, em peso, de nicergolina para crospovidona ser de 1:3.
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