PT1581189E - Dispersões de medicamentos sólidos estabilizados num suporte orgânico e seu processo de preparação - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DISPERSÕES DE MEDICAMENTOS SÓLIDOS ESTABILIZADOS NUM SUPORTE ORGÂNICO E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao campo das composições farmacêuticas de efeito rápido fornecidas com elevada biodisponibilidade. A preparação de novos portadores compósitos de medicamentos (dispersões sólidas estabilizadas) é descrita em que o medicamento é disperso massivamente (a granel) numa forma amorfa dentro de um veiculo orgânico.

TÉCNICA ANTERIOR A obtenção composições farmacêuticas prontas a usar, que asseguram elevada solubilização cinética do fármaco e, por conseguinte, uma elevada biodisponibilidade imediatamente após a administração, é um objectivo importante na tecnologia farmacêutica; tal necessidade é particularmente sentida no caso de fármacos pouco solúveis em água, que notoriamente têm uma baixa biodisponibilidade.

Muitos fármacos pouco solúveis em água estão presentes no estado cristalino: um sistema para melhorar a solubilidade deste grupo de fármacos é a de desestruturação da rede cristalina, tornando-os amorfos: de facto, uma substância no estado amorfo tem tanto maior solubilidade e mais rápida dissolução cinética em água em relação ao estado cristalino correspondente. A razão para tal reside no facto de que, embora a dissolução de um cristal requeira uma intervenção adicional por parte do solvente para quebrar as ligações 1 intermoleculares na rede cristalina, tal intervenção não é necessária no caso da forma amorfa: em último caso, o procedimento de dissolução requer menos energia e a dissolução tem lugar mais rapidamente.

Os procedimentos para amortização de fármacos cristalinos já é conhecido há longo tempo (Yu L., Amorphous pharmaceutical solids: preparation characterisation and stabilization Adv. Drug. Delivery Rev., 2001, 48, p. 27-42). No entanto, devido à maior estabilidade dos cristais, (uma forma fisica com menor energia livre e, por conseguinte, termodinamicamente mais estável) os fármacos amorfos têm uma fraca estabilidade (fase metaestável) e tendem a recristalizar facilmente, perdendo assim a sua solubilidade aumentada temporariamente adquirida.

Com o objectivo de limitar este fenómeno, tem sido proposto fazer o depósito do fármaco amorfo sobre os transportadores farmacêuticos: neste caso, as forças interativas do transportador de fármacos limitam a tendência da molécula em fase amorfa para reagregar, o que lhe permite ter uma maior estabilidade. Para se obter isso, têm sido propostos procedimentos "de deposição de solventes", de acordo com o qual os fármacos são inicialmente dissolvidos num solvente apropriado; a esta solução são adicionadas partículas transportadoras insolúveis e, em seguida o solvente é evaporado, tornando, assim, o medicamento em forma amorfa precipitado no transportador. 2 são apenas parcialmente

Estas estratégias, no entanto, eficazes, na medida em que não levam a percentagens muito elevadas de amorfização e, além disso, o fármaco permanece depositado apenas sobre a superfície externa das partículas transportadoras, isto é, não é distribuído internamente (a granel) no interior das próprias partículas (International Journal of Pharmaceutics, 33, 1986, p. 115-124): 0 fármaco depositado sobre a superfície mostra ainda uma liberdade notável para reagregar facilmente formando estruturas cristalinas. Recentemente, alguns autores (Drug Dev. Ind. Pharm., 24 (4), 1998, p.359-363) propuseram a utilização de micro-ondas para aumentar a solubilidade de fármacos cristalinos: o processo proporciona a mistura do fármaco com um veículo inorgânico com uma elevada área superficial (dióxido de silício), e exposição às micro-ondas, no entanto, mesmo neste caso são obtidos compósitos, denominados pelos autores "dispersões de superfície sólida", em que o fármaco amorfo é localizado na superfície das partículas transportadoras. Mesmo neste caso, as limitações dos sistemas anteriores estão presentes, isto é, o fármaco é depositado apenas sobre as superfícies externas das partículas transportadoras, e é, portanto, ainda sujeito ao fenómeno da re-cristalização. A EP-A-1308156 descreve a preparação de dispersões sólidas de um fármaco em polímeros solúveis em água, tais como polivinilpirrolidona linear, sendo a dispersão obtida por tratamento por micro-ondas. A US-A-6462093 descreve a preparação assistida por micro-ondas de compósitos portadores do fármaco; os exemplos mostram a utilização, como transportadores, de hidroxipropilmetilcelulose, ou o seu derivado acetosuccinato, e polivinilpirrolidona linear. 3

Em ambas estas referências a potência das micro-ondas (Watt) é mantida constante durante todo o tratamento. A US-A-5972381 e a WO-A-9 800 113, que corresponde a quase completamente à US-A-5972381, descrevem soluções sólidas substancialmente amorfas de um agente antifúngico e um polimero solúvel ou insolúvel. O Resumo da WPI/Derwent AN-1993-408839 [34] e JP-A-5306225 revela um processo de amorfização de um fármaco pouco solúvel, tal como a nifedipina e indometacina, por co-moagem do fármaco com polivinilpirrolidona "em ponte".

Até ao presente, nenhum dos processos de amorfização disponíveis é inteiramente satisfatório. O objectivo da presente invenção é proporcionar um processo altamente eficaz e capaz de obter tanto uma elevada dispersão do princípio ativo ao longo do transportador e também um elevado grau de amorfização do princípio ativo.

RESUMO

Foi agora surpreendentemente descoberto que quando um fármaco é misturado com um veículo orgânico e em seguida tratado com um campo electromagnético oscilante a frequências que pertencem à região das micro-ondas de acordo com um ciclo de aquecimento específico, é obtido um composto transportador do fármaco no qual o medicamento é amorfizado em quantidades mais elevadas e de uma forma mais estável, com respeito aos obtidos pela técnica anterior. 4

Na presente invenção o tratamento com micro-ondas é realizado em misturas homogéneas de fármaco e transportador pré-humedecidos com quantidades adequadas de solventes, ou misturas de fármaco e transportador em estado seco, colocados em suportes baseados em materiais dieléctricos que acoplam com as micro-ondas, tal como por exemplo politetrafluoroetileno carregado com grafite. 0 ciclo de aplicação de micro-ondas é tal que a mistura do fármaco é aquecida a uma temperatura superior à temperatura de fusão do fármaco, e esta temperatura é subsequentemente mantida constante durante pelo menos 5 minutos. Os compósitos obtidos de acordo com a presente invenção, aqui identificados como "dispersões sólidas estabilizadas", são caracterizados por conterem uma quantidade de fármaco amorfizado maior do que 50% em peso em relação ao total do fármaco presente, e pelo facto do fármaco ser também disperso no interior (a granel) das partículas transportadoras, portanto, não apenas na superfície externa das mesmas. A técnica de dispersão presente a granel do fármaco na forma amorfa é vista como sendo particularmente eficaz e útil no caso de fármacos pouco solúveis em água, permitindo assim o aumento das características de solubilidade, e a rápida biodisponibilidade após a administração.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1: linhas de calibração para o ibuprofeno β-ciclodextrina, crospovidona ibuprofeno e sistemas de nifedipine crospovidona. 5 ·: Ibuprofeno/beta-ciclodextrina : Ibuprofeno/crospovidona Á: Nifedipina/crospovidona

Figura 2: perfis de potência (------) e temperatura (------ ) obtidos, durante o tratamento da amostra PVP/NifOl. (Exemplo 4, Tabela 8).

Figura 3: perfis de potência (-------) e temperatura (----- obtidoa durante o tratamento da amostra. PVP/Nim06 (exemplo 4, Tabela 8).

Figura 4: ciclo de aquecimento aplicado na produção de compósitos PVP/Nif02 (exemplo 1, Tabela 5)

Figura 5: secção de uma partícula do compósito PVPINim02 (exemplo 1, Tabela 4) observada por microscópio electrónico de escansão.

Figura 6: imagem ampliada da partícula da Figura 5, com a análise da concentração de fármaco em três pontos diferentes da secção de partícula.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INTENÇÃO A invenção é constituída por compostos novos que podem ser obtidos por um processo de acordo com a reivindicação 1, contendo um fármaco disperso num veículo orgânico, em que o fármaco está: presente, na forma amorfa, em quantidades maiores do que ou iguais a 50% em peso em relação ao total do fármaco presente no compósito, e disperso massivamente ("a granel") dentro das partículas do transportador acima mencionado, tal como descrito na reivindicação 10. 6

Por "fármaco na forma amorfa" entende-se um fármaco quando presente na forma de aglomerados moleculares, cuja organização estrutural não é perceptível com técnicas de difração de raios X (PXRD) ou por calorimetria de varrimento diferencial (DSC). Os compósitos preferidos são estes que contêm pelo menos 75%, ou mais preferencialmente pelo menos 85% do fármaco na forma amorfa; compósitos em que o fármaco está presente a 100% em forma amorfa têm sido obtidos com a presente invenção, e são descritos na secção experimental.

Por "massivamente dispersa (ou a granel)" entende-se o facto do fármaco ser depositado não só sobre as superficies das partículas transportadoras, mas também no seu interior na presente invenção o fármaco é feita para se difundir para dentro das partículas transportadoras e estabilizar "in situ". 0 transportador orgânico é selecionado a partir de um polímero de ligação cruzada, um agente complexo ou suas misturas. 0 polímero de ligação cruzada é tipicamente insolúvel em água, enquanto o agente complexo é tipicamente solúvel em água; os termos "solúvel/insolúvel" são utilizados com respeito a água à temperatura ambiente (20°C); o termo "ligação cruzada" refere-se à existência de ligações inter-polímeros naturais ou sinteticamente induzidos; um exemplo preferido de um polímero reticulado insolúvel é a polivinilpirrolidona reticulada, conhecida comercialmente como crospovidona; outros exemplos de polímeros desta classe são a carboximetilcelulose de sódio reticulada, amido de ligação cruzada, dextrano reticulado, 7 poliestireno de ligação cruzada, beta ciclodextrina reticulada.

Os membros preferidos da classe dos agentes complexos solúveis em água são as ciclodextrinas (tais como: alfa-, beta, gama-ciclodextrina e seus derivados), maltodextrina. Os agentes complexos podem conter moléculas de água de hidratação.

Os transportadores orgânicos utilizados na presente invenção são, de preferência caracterizados por não terem área de superficie elevada, por exemplo, entre 0,05 e 20 m2/g, por exemplo o CL-PVP e a ciclodextrina, comercialmente disponíveis, cumprem estes requisitos perfeitamente, com uma área de superfície média de 0,5-2 m2/g. A presente invenção também compreende a utilização de misturas de dois ou mais transportadores orgânicos: por exemplo, a mistura de um polímero de ligação cruzada insolúvel em água com um agente complexo solúvel em água.

Qualquer ingrediente ativo de interesse farmacêutico (também incluindo as misturas de dois ou mais deles) pode estar presente nas composições reivindicadas pela presente invenção; fármacos pouco solúveis em água são preferidos, também conhecidos como pertencendo à classe II do sistema de classificação biofarmacêutica (cf. Guidance for Industry: Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, ed. 8

Centre for Drug Evaluation and Research, FDA, 1997): exemplos de tais compostos são ibuprofeno, nimesulida, nifedipina, grisofulvine, piroxicam, progesterona, indometacina, lorazepam, etc. Como mostrado na secção experimental, tem sido possível obter de alta a completa amorfização destes produtos (originalmente presentes no estado cristalino com baixa solubilidade) e a sua dispersão em grandes quantidades no interior do transportador. fármaco e o em peso, de 1:20, mais

Nos compostos de acordo com a invenção, o transportador estão presentes em proporções preferência compreendidas entre 1:0,5 e preferivelmente 1:1 - 1:10. O processo de preparação dos compósitos de acordo com a reivindicação 1, constitui um segundo objecto da invenção. O processo compreende a mistura do fármaco original (isto é, o fármaco em termos de estrutura microcristalina a ser feito amorfo e disperso dentro do transportador) com o transportador orgânico acima mencionado, seguida por tratamento com um campo electromagnético oscilante, a uma frequência que pertence à região das micro-ondas, com as seguintes indicações: (i) a aplicação do campo electromagnético oscilante é efectuada na mistura fármaco-transportador previamente humedecido, ou (ii) a aplicação do campo electromagnético oscilante é levada a cabo na mistura fármaco-transportador colocada num recipiente constituído por um material dieléctrico com uma capacidade de acoplamento com as micro-ondas. Em ambos os 9 casos é aplicado um ciclo de aquecimento especifico, tal como descrito abaixo.

Na primeira variante (i), a mistura fármaco-transportador é humedecida com uma quantidade apropriada de solvente, até formar uma massa suficientemente humedecida; o solvente, em geral, água, é adicionado usando técnicas conhecidas, por exemplo, por nebulização do solvente através da mistura mantida sob agitação, ou simplesmente vertendo sobre a mistura e misturando. 0 solvente é adicionado numa quantidade compreendida entre 0,1 ml/g e 5 ml/g, com respeito à mistura seca de fármaco-transportador. A mistura, assim pré-humedecida, colocada num reator (por exemplo um recipiente de vidro Pyrex), é introduzida no forno e, em seguida, tratada com micro-ondas a uma pressão, de preferência, compreendida entre 1 e 20 bar.

Na variante (ii), a mistura fármaco-transportador é colocada num suporte de amostra (reator) feito inteiramente ou parcialmente (por exemplo, pelo menos 10%) de um material dieléctrico acoplado com micro-ondas e, assim, introduzida no aplicador de micro-ondas. Por "capacidade de acoplamento por micro-ondas" entende-se o facto do material em questão, quando exposto às micro-ondas, aumentar a temperatura na proporção da potência aplicada; um exemplo de um material preferido que tem esta propriedade é o politetrafluoroetileno carregado com grafite. 10

Usando reatores contendo os materiais de acoplamento acima mencionados, o amorfização prossegue facilmente à pressão atmosférica, sem a necessidade de operar a alta pressão, e sem a necessidade de adicionar água ou outros humectantes; o que não exclui, no entanto, a possibilidade de adição de água e/ou de operar sob pressão sempre que desejado.

Em ambas as variantes (i) e (ii), a aplicação do campo electromagnético oscilante é levado a cabo com micro-ondas de potência com compreendida entre 100 W e 5000 W, para um tempo total de até 120 minutos. O campo eletromagnético oscilante pode i diferentemente ser focalizado ou não focalizado. A gama de frequências das micro-ondas aplicadas está geralmente compreendida entre 400 MHz e 25000 MHz. A aplicação das micro-ondas pode ter lugar sob condições de potência constante ou variável. O ciclo de tratamento de micro-ondas é fundamental de acordo com a presente invenção. Na verdade, é exigido que a potência das micro-ondas seja sintonizada de modo a que a amostra (isto é, a mistura do fármaco-transportador a ser tratada) atinja um valor de temperatura (T°) maior do que a temperatura de fusão do fármaco contido na mistura. A temperatura T° deve então ser mantida constante durante pelo menos 5 minutos. Não há limite especifico quanto à forma como a temperatura T° deve ser alta no que diz respeito à temperatura de fusão do fármaco: no entanto, será preferido permanecer perto da 11 temperatura de fusão: por exemplo, T° pode ser de 1 a 20 graus C° mais do que a temperatura de fusão do fármaco.

Por "temperatura de fusão do fármaco" pretende-se significar a temperatura correspondente ao pico da endotermia, tal como medido por calorimetria diferencial de escansão (DSC), realizada a uma taxa de varrimento igual ao fixado para o tratamento dieléctrico com micro-ondas. O tratamento por micro-ondas pode ser efectuado por definir temporariamente um nivel de potência especifica (por exemplo 500 W) , até que a amostra atinja a temperatura T° alvo; esta última pode ser livremente escolhida pelo operador, desde que seja mais elevada do que a temperatura de fusão do fármaco presente na mistura; uma vez temperatura T° atingida, o tratamento é prolongado, transformando (modulando) a potência das micro-ondas, de modo a manter a temperatura da amostra estacionária na temperatura T°, durante pelo menos 5 minutos.

Alternativamente, é possível realizar um passo em que a temperatura da amostra é gradualmente incrementada (por exemplo 10-25 min.), até atingir o valor alvo T° e, posteriormente, o tratamento é prolongado, transformando (modulando) a alimentação de micro-ondas de modo a manter a temperatura da amostra estável à temperatura T° durante pelo menos 5 minutos. 12

Um exemplo deste procedimento é ilustrado graficamente na Figura 4, mostrando o registo da temperatura para a amostra PVP/Nif02, preparada e testada pelo Requerente (ver secção experimental, exemplo 1, Tabela 5).

Em todas as circunstâncias o processo é sempre realizado com prioridade da temperatura da amostra, isto é, não é fornecida alimentação fixa: esta última é modulada de forma a alcançar e manter durante pelo menos 5 minutos a temperatura T° pré-fixada na mistura fármaco-transportador. A este respeito, é importante a observação de que uma substância de fusão absorve a energia de forma irregular, dependendo da quantidade relativa de fases (sólida, liquida) que atravessa durante a fusão. Portanto, uma administração constante de energia electromagnética (potência de micro-ondas), durante o processo de fusão não produz uma temperatura constante paralela na amostra, pelo contrário, a amostra assim tratada inevitavelmente varia EM temperatura. A fim de manter a amostra a uma temperatura constante, é necessário modular a potência de micro-ondas, compensando assim continuamente para o grau variável de absorção de energia da amostra, que tem lugar durante o processo de fusão. Tais compensações são obtidas por meio de sistemas electrónicos disponiveis capazes de detectar qualquer alteração na temperatura da amostra e modificar imediatamente, em excesso ou defeito, a potência das micro-ondas, de modo a manter constante a temperatura T° da amostra no valor pré-definido. 13 0 equipamento utilizado para a aplicação das micro-ondas pode ser qualquer aplicador de micro-ondas que opere dentro do intervalo acima descrito e esteja equipado com meios adequados para ajustar a potência das micro-ondas em função da temperatura da amostra. Tais aplicadores são conhecidos per se e já utilizados no campo farmacêutico para várias aplicações, por exemplo para evaporar os solventes. São geralmente feitos de um gerador de micro-ondas, uma guia de onda e uma câmara de aplicação; o gerador é um tubo electrónico "magnetrão"; a guia de onda é um corredor, as paredes do qual são metálicas, através de um mecanismo de reflexão múltipla, que deve transmitir a onda em direção à câmara de aplicação na qual o material está exposto às micro-ondas. Os aplicadores são convenientemente equipados com um sistema de gestão da distribuição de energia e de controlo, para a temperatura da amostra e a pressão a que a amostra é exposta. Os exemplos específicos dos distribuidores utilizados na presente invenção são o Prolabo "Synthewave 402" (aplicador monomodo para microondas focadas, Freq. 2,45 g Hz, max. De alimentação. 300 W) , ou o Mileston "Microsynth" (aplicador multimodo não-orientada microondas, com pré-câmara de mistura e difusor piramidal, potência máxima 1000 W). No que diz respeito ao que permitido pela arte conhecida superfície amorphisation amorphisation, em grandes quantidades obtido pela presente invenção permite a exploração grande de todo o volume do transportador disponível para a incorporação do fármaco na forma amorfa: por isso, torna-se possível incorporar na transportador, significativamente maiores de quantidades de fármaco amorfo com respeito ao anteriormente possível. Analogamente, com teor de fármaco igual amorfo, é possível reduzir a quantidade de veículo, realizando assim formulações farmacêuticas de menor volume (por exemplo, comprimidos mais pequenos), com vantagens 14 importantes tanto para a poupança de excipiente, a economia do processo e de embalagem, e para a facilidade de administração e aceitabilidade por parte do paciente. 0 compósito (dispersões sólidas estabilizadas), obtido de acordo com a presente invenção pode ser utilizado diretamente como composições farmacêuticas e como tal administrado a pacientes, ou pode ser adicionado com excipientes e tratado de acordo com técnicas convencionais de produtos farmacêuticos com o objectivo "da obtenção de formas farmacêuticas adequadas para as necessidades de administração diferentes. Por exemplo, o composto pode ser integrado com desintegrantes, deslizantes, lubrificantes, conservantes, adoçantes, outros ingredientes ativos, etc. Os procedimentos da preparação de composições farmacêuticas são conhecidos per se e compreendem, por exemplo, granulação, compressão, encapsulamento por película, encapsulamento, micro-encapsulação, etc.; as formas farmacêuticas em que o composto pode ser formulado incluem granulados para dissolução extemporânea, compromidos, mini-comprimidos, cápsulas, microcápsulas, etc. A presente invenção será agora descrita através dos seguintes exemplos de aplicações para fins ilustrativos. SECÇÃO EXPERIMENTAL Material e métodos 1. Ingredientes ativos

Os materiais submetidos a tratamento com micro-ondas são: 15

Ibuprofeno, Nimesulida e Nifedipina, representantes de fármacos moderadamente hidrossolúveis, pertencentes à classe biofarmacêutica II.

As características térmicas do ibuprofeno são as seguintes

Temperatura de fusão Tm = 75,6°C,

Entalpia de fusão AHm = 126,6 J/g.

As características térmicas da nimesulida são as seguintes:

Temperatura de fusão Tm = 148,9°C Entalpia de fusão AHm = 111,1 J/g).

As características térmicas da nifedipina são as seguintes:

Temperatura de fusão Tm = 172,7°C Entalpia de fusão AHm = 101,4 J/g. 2. Transportadores orgânicos

Crospovidona, como um polímero anfifílico insolúvel reticulado. β-ciclodextrina, como um transportador que pertence à classe dos agentes complexos hidrossolúveis. 3. Aplicadores de micro-ondas O aplicador monomodo "Synthewave: 402" da Prolabo, operando numa frequência de 2,45 GHz e com potência máxima de entrega de 300 Watts. Com este tipo de aplicador os resultados de campo são focados num volume limitado espacial que contém a amostra para o tratamento. 16 - 0 aplicador multimodo "Microsynth" da Milestone equipado com uma câmara de pré-mistura com um difusor de micro-ondas piramidal para se obter uniformidade óptima do campo. 0 aplicador trabalha com dois magnétrons de geração continua (não pulsada) e distribui uma potência máxima de 1000 Watts.

Ambos os aplicadores são equipados com sistemas de controlo para a potência fornecida, a pressão desenvolvida (até 20 bar) e a temperatura da amostra. O sistema de controlo e monitorização para o acompanhamento da temperatura da amostra é constituído por dois tipos de sensores: um de fibra óptica e outro de infravermelhos (pirómetro). 4. Caracterização do estado físico do fármaco nos compósitos (grau de dispersão e grau de amorfização) O grau de dispersão do fármaco no veiculo tem sido avaliado por SEM-EDS (microscopia de varrimento electrónico e espectroscopia de dispersão de energia). Esta técnica permite o mapeamento qual-quantitativo, a distribuição espacial de átomos individuais na imagem de microscópio das partículas transportadoras; isto é feito através da aquisição do espectro de emissão de raios-X causada pela interação entre os electrões primários e o material. Uma vez que que foi desejado obter uma informação quantitativa sobre a dispersão do fármaco amorfo dentro das partículas de compósito, foi necessário preparar uma secção das referidas partículas por um micrótomo, e fixá-las dentro de uma matriz de resina epóxi. Na Figura 5 é mostrada uma imagem SEM de uma secção de uma partícula de crospovidona. 17 A percentagem de resíduo cristalino foi calculada usando a seguinte relação: %c = (AffZ100)

slope * T em que %C é a percentagem residual de cristalinidade do fármaco, AHa é a entalpia de fusão específica aparente, determinada por DSC, T é o teor de fármaco percentual no sistema e o "declive" constante representa o coeficiente angular da recta de calibração obtido através da medição da entalpia de fusão em misturas físicas de fármaco-transportador pré-constituídas com um teor de fármaco conhecido (como exemplo, ver Figura 1) . A % de fármaco no estado amorfo (% A) é: %A = (100%-%C)

Nas experiências seguintes (exemplos 1-3) uma série de misturas fármaco-transportador foi submetida ao processo de amorfização de acordo com a presente invenção.

Exemplo 1

Foram preparadas misturas homogéneas físicas de ibuprofeno com hidrato de β-ciclodextrina e Ibuprofeno com Crospovidona em proporções em peso de 1 a 9; aproximadamente 5 gramas da mistura, para cada teste, foram inseridos num reator de vidro Pyrex (um material que não acopla com as micro-ondas) no interior do aplicador do forno monomodo. Para cada mistura, apropriadamente mantida sob agitação por um agitador mecânico em vidro Pyrex 18 (operando a 3 revoluções por minuto), foi adicionado uma quantidade de água purificada igual a 1 ml por grama de β-ciclodextrina. (amostras Beta/lbul3 e Beta/lbul4 e Beta/NimOl e Beta/Nim03) ou 2 ml por grama de crospovidona (amostras PVP/IbuOl, PVP/Ibu02, PVP/NimOl), ou 3 ml por grama de Crospovidona (amostras PVP/Nim02 e PVP/Nim03 e PVP/Nim04 e PVP/Nif02). As misturas húmidas foram depois submetidas a um tratamento com micro-ondas, à temperatura e à pressão atmosférica programadas, as condições operatórias são indicadas nas Tabelas 1 e 2.

Para a irradiação, tem sido utilizado um aplicador "Synthewaye 402" monomodo da Prolabo, operando a uma frequência de 2,45 GHz e com uma potência máxima de administração de 300 Watts.

Os resultados obtidos estão ilustrados nas duas tabelas seguintes.

Tabela 1: Condições operatórias do processo e os valores de cristalinidade residual dos compósitos de ibuprofeno β-ciclodextrina obtidos com o aplicador monomodo

Amostras Conteúdo de fármaco (%) Temperatura programada Tempo total (minutos) Cristalinidade residual (*) (%) Beta/Ibul3 10 De 25°C a 90°C em 15' 10' a 90°C 25 22,7 Beta/Ibul4 10 De 25°C a 90°C em 15' & 20' a 90°C 35 21, 6 (*)% de cristalinidade em relação à cristalinidade do fármaco original (= 100%) . 19

Tabela 2: Condições operatórias do processo e os valores de cristalinidade residual dos compósitos de ibuprofeno Crospovidona obtidos com o aplicador monomodo

Amostras Conteúdo de fármaco (%) Temperatura programada Tempo total (minutos) Cristalinidade residual (*) (%) PVP/IbuOl 10 De 25°C a 90°C 25 0,0 em 15' & 10' a 90°C PVP/IbuOl 10 De 25°C a 90°C 30 0,0 em 15' & 15' a 90°C A mesma abordagem tem sido utilizada com um fármaco com diferentes caracteristicas térmicas do anterior (Nimesulida, Tm = 148, 9°C, IIIH m = 111,1 J/g) . As variações do método e dos dados de cristalinidade são indicados nas Tabelas 3 e 4.

Tabela 3: Condições operatórias do processo e os valores de cristalinidade residual dos compósitos de Nimesulida β-ciclodextrina obtidos com o aplicador monomodo

Amostras Conteúdo de Temperatura Tempo total Cristalinidade fármaco (%) programada (minutos) residual (*) (%) Beta/NimOl 10 De 25°C a 160°C 30 32,0 em 20' & 10' a 160°C Beta/Nim03 10 De 25°C a 160°C 40 40,7 em 20' & 20' a 160°C 20

Tabela 4: Condições operatórias do processo e os valores de cristalinidade residual dos compósitos de Nimesulida Crospovidona obtidos com o aplicador monomodo

Amostras Conteúdo de fármaco (%) Temperatura programada Tempo total (minutos) Cristalinidade residual (*) (%) PVP/NimO1 10 De 25°C a 150 °C 30 45, 4 em 20' & 10' a 150 °C PVP/Nim02 10 De 25°C a 150 °C 30 39, 4 em 20' & 10' a 150 °C PVP/Nim03 16, 7 De 25°C a 150 °C 30 38,0 em 15' & 15' a 150 °C PVP/Nim04 16, 7 De 25°C a 150 °C 45 36, 6 em 15' & 30' a 150 °C 0 mesmo processo foi utilizado com nifedipina, usando o aplicador multimodo "Microsynth". Os parâmetros do processo e das caracteristicas de cristalinidade são relatados na Tabela 5.

Tabela 5: Condições operatórias do processo e os valores de cristalinidade residual dos compósitos de Nifedipina Crospovidona obtidos com o aplicador multimodo

Amostras Conteúdo de Temperatura Tempo total Cristalinidade fármaco (%) programada (minutos) residual (*) (%) PVP/Nif02 16, 7 De 25°C a 175°C 35 0,0 em 15' & 10' a 175°C 21 0 registo gráfico da temperatura da amostra neste teste é mostrado na Figura 4. As percentagens baixas ou nulas de cristalinidade residual observadas nos exemplos mostrados demonstram a realização de graus elevados de amorfização. Em particular, no caso de ibuprofeno e nifedipina, são obtidos compósitos caracterizados pela amorfização completa do fármaco (0% de cristalinidade residual).

Avaliação da dispersão do fármaco na matriz transportadora A dispersão a granel do principio ativo foi confirmada por observações SEM-EDS, como se segue. A presença de enxofre foi avaliada quantitativamente numa área da secção da partícula de PVP/Nim 02m, mostrada na Figura 6. O enxofre, que faz parte da molécula do fármaco (nimesulida), e não do transportador (crospovidona), foi pesquisado em três pontos localizados a uma distância crescente a partir da superfície das partículas, marcado com os números 1,2,3 na Figura 6. Como é evidente a partir do espectro de raios X mostrado na caixa da Figura 6, o átomo de enxofre foi detectado em grandes quantidades em todos os pontos, provando assim a presença do fármaco também no interior do transportador polimérico. A parte interior da secção apresenta a homogeneidade típica de uma dispersão sólida (fármaco amorfo disperso dentro da matriz do polímero amorfo).

Isto demonstra que é alcançada uma dispersão maciça (a granel) do fármaco amorfizado, ou seja, não só nas 22 superfícies das partículas transportadoras, mas no fundo delas.

Uma demonstração adicional da dispersão a granel do fármaco é obtida através do seguinte cálculo: considerando que a proporção em peso do fármaco/polímero utilizado nas experiências anteriores é igual a 1:5, (PVP/Nim 04), o balanço de massa do composto é o seguinte: Μχ — M pç +Mda em que: MDC representa a massa do fármaco cristalino no compósito, Mda a massa do fármaco amorfo, Mc a massa do transportador e MT a massa total.

Para os exemplos relatados, será:

Mdc ~ 206, 4 mg* 0,3 66 = 7 5 ,5, II :¾ 206, 4 mg -75,5 mg = 130,9, Mc = 1028,9 mg e MT = 12 35 , 4 mg.

Uma vez que o PVP-CL usado tem uma área superficial específica de 4,5 m2/g (valores determinados experimentalmente por método isotérmicos de adsorção BET) a fracção de peso contido no compósito tem um desenvolvimento de superfície total igual a 4,5 *0,833 = 3,75 m2/g.

Razoavelmente, as moléculas do estabilizado de forma amorfa fármaco que pode nas superfícies ser dos 23 transportadores constituem uma monocamada molecular interagindo com as superfícies em si. A molécula do fármaco pode interagir com as moléculas de polivolpirrolidona, que estão presentes nas superfícies do transportador, com interações que são ou hidrofóbicas ou hidrofílicas na natureza, (lembrando a natureza anfifilica do polímero usado); estimando o desenvolvimento da superfície molecular da nimesulida, caracterizada por estas duas interações, pode-se calcular a área ocupada por uma única molécula interagindo com a superfície.

Usando a estrutura molecular tridimensional da nimesulida, minimizada com as duas mecânicas moleculares (campo de força MMFF) e algoritmos semi-empíricos (AM1) com o software "Spartan 02", podem ser calculados os dois descritores moleculares envolvidos (superfície molecular com características hidrofóbicas e área de superfície molecular com características hidrófilas). As medições desses descritores foram realizadas com o software de previsão molecular "QikProp" e deram os seguintes valores: área de superfície molecular hidrofóbica =0,9 nm2 área de superfície molecular hidrófila = 1,75 nm2

Considerando as duas contribuições, a superfície coberta por uma única molécula de nimesulida é igual a 2,65 nm2. 24 A quantidade de moléculas necessárias para constituir uma monocamada amorfa na superficie do transportador será dada por 3,75 m2 * g_1/2, 65*10-18m2 = 140,7*1016 moléculas, isto é, 0,721 mg de nimesulida. Reescrevendo a equação para equilibrar com estes valores de MDAr obtém-se um valor de MDC = 205, 7 mg igual a 99,6% de cristalinidade.

Assim, pode-se concluir que o excesso de fármaco amorfo envolvido na preparação de PVPNIM02 é encontrado disperso em grande medida para dentro (a granel) das particulas transportadoras.

Exemplo 2

Foram preparadas misturas fisicas homogéneas de nimesulida com Crospovidona e β-ciclodextrina em proporções em peso de 1 para 2 e 1 para 5, de misturas fisicas de nifedipina com Crospovidona de 1 a 5 (p/p); aproximadamente 5 gramas da mistura, para cada teste, foram inseridos num recipiente de PTFE carregado com grafite e, em seguida, colocado dentro da câmara de aplicação de um forno multimodo "Microsynth" (Mileston). Além disso, foi preparada uma mistura de 1 a 9 de Ibuprofeno β-ciclodextrina e tratada no mesmo forno, fixando a potência do forno para um valor fixo e constante, para o tempo de tratamento, igual a 600 Watts. A água não foi adicionada e o ambiente de reação foi mantido à pressão atmosférica (1 atm).

As condições do processo e as caracteristicas fisicas dos compósitos obtidos são indicadas na Tabela 6. 25

Tabela 6: Condições operatórias do processo e os valores de cristalinidade residuais dos compósitos de Nimesulida P-ciclodextrina, lbuprofen β-ciclodextrina, Nimesulida Crospovidona e Nifedipine crospovidona obtidos com o aplicador multimodo.

Amostras (p/p)a Temperatura programada Tempo total (minutos) Cristalinidade residual (%) PVP/Nim05 1 a 2 De 25°C a 150°C 30 27,3 em 10' & 10' a 150°C PVP/Nif04 1 a 5 De 25°C a 175°C 25 1,0 em 15' & 10' a 17,5°C Beta/Ibul5 1 a 9 600 W até 80°C & 5' a 8 0 °C 5 23, 8 Beta/Ibul6 1 a 9 600 W até 80°C & 3' a 8 0 °C 3 38,4 (a) proporção em peso entre o fármaco e o transportador

Os valores de cristalinidade residuais indicam também neste caso um elevado grau de amortização do fármaco. A distribuição a granel do fármaco foi confirmada com os métodos acima descritos.

Exemplo 3

Foi preparada ma mistura de Nimesulida/Crospovidona numa proporção em peso de 1 a 5; aproximadamente 6 gramas de mistura foi inserida no reator do aplicador multimodo. À mistura foram adicionados aproximadamente 10 ml de água purificada. A mistura, assim humedecida, foi submetid«a a tratamento com micro-ondas, à temperatura programada e à pressão crescente de acordo com o diagrama de fase de água (a volume constante): a partir de 1 bar (a T = 25°C) até 5 26 bar (a T = 155°C) . As condições do processo e a cristalinidade residual obtida são apresentadas na Tabela 7 seguinte:

Amostras Conteúdo de Temperatura Tempo total Cristalinidade fármaco (%) programada (minutos) residual (%) PVP/Nim07 16, 7 De 25°C a 155°C 25 45, 0- 16, 7 em 10' & 10' a 155°C e P = 5 bar

Exemplo 4 (referência) - Para verificar a criticalidade do tratamento utilizado na presente invenção, foi preparada uma mistura fisica de Nimesulida-Crospovidona na proporção de peso de 1 a 5; aproximadamente 2 gramas de mistura foram introduzidos num reator geral (em vidro Pyrex) dentro de um aplicador monomodo. Diferentemente do utilizado na presente invenção, o reator utilizado não é baseado em materiais dieléctricos de acoplamento com as micro-ondas. As misturas assim obtidas foram sucessivamente submetidas a tratamento, com micro-ondas à temperatura programada e à pressão reduzida (0,1* 105 Pa), nas condições operatórias relatadas na Tabela 8.

Tabela 8: condições operacionais e os valores residuais de cristalinidade dos compósitos de Nimesulida-Crospovidona.

Amostras Conteúdo de fármaco (%) Temperatura programada Tempo total (minutos) Cristalinidade residual (%) PVP/NimO 6 16, 7 De 25°C a 150°C 25 96, 0 em 10' & 15' a 150°C PVP/Nif01 16, 7 De 25°C a 170°C 25 97,5 em 10' & 15' a 170°C

TI

Como é evidente a partir dos dados da percentagem residual da cristalinidade (96-97%) , o tratamento não tem sido capaz de obter qualquer amorfização: o fármaco mantém a sua cristalinidade substancialmente inalterada. Estes dados demonstram que, quando operando em condições secas, na ausência de reatores de acoplamento com as micro-ondas, não é possível obter qualquer dispersão do fármaco amorfizado. Nas Figuras 2 e 3 são mostrados os perfis de temperatura das duas amostras de referência durante o ciclo de tratamento: como é evidente a partir das figuras, ambas as misturas tratadas não têm um aumento significativo de temperatura, de como a induzir transições sólido-líquido nos fármacos cristalinos, apesar da utilização da potência máxima do aplicador utilizado; isto confirma a ausência de amorfização do fármaco sob estas condições experimentais.

Exemplo 5 (de referência)

Neste exemplo, uma mistura fármaco-transportador foi tratada a seco com micro-ondas; de forma diferente da invenção, foi usada polivinilpirrolidona linear como transportador, a qual não é nem um polímero de ligação cruzada, nem um agente complexo; a potência aplicada foi mantida constante ao longo do todo o tratamento, seguindo os ensinamentos da técnica anterior, por exemplo, o exemplo 1 da EP 1308156.

Assim, foram colocados 1 g de nifedipina e 5 g de polivinilpirrolidona K30 num reator de teflon e tratados com micro-ondas durante 4 minutos a uma potência de 630 W. A cristalinidade residual do material assim tratado, 28

Por conseguinte, menos determinada por DSC, foi de 93,2%. de 7% do fármaco foi convertido em forma amorfa.

Exemplo 6 (de referência)

Neste exemplo, a amostra foi humedecida e tratada com micro-ondas, usando a nifedipina como fármaco e a polivinilpirrolidona reticulada como transportador; de forma diferente da invenção, a potência aplicada foi mantida constante ao longo de todo o tratamento seguindo os ensinamentos da técnica anterior, por exemplo, o Exemplo 4 da US 6462093. Assim, 1,25 g de água foram adicionados a uma mistura feita de 1 g de nifedipina e 5 g de crospovidona num reator de teflon e tratada com micro-ondas (2,45 GHz) com uma potência de 700 W durante 20 minutos. Após 5 minutos o tratamento foi suspenso porque a mistura foi completamente decomposta deixando apenas um residuo carbonizado. Os mesmos testes foram repetidos utilizando apenas crospovidona sem adição de água. Após cerca de 10 minutos de tratamento a 700 W, o material foi completamente carbonizado como no teste anterior. Este fenómeno é provavelmente devido a uma "fuga térmica" causada por um aumento súbito da parte imaginativa da permissividade complexa (fator de perda) com a temperatura. Tal aumento resulta num acoplamento dieléctrico crescente e, portanto, um novo aumento da temperatura da amostra (para uma revisão sobre estes fenómenos cf. Committee on microwave processing of materiais: an emerging industrial technology. Microwave Processing of materiais, pag. 36 Publicação, NMAB-473. Washington: National Academy Press, 1994). 29

Claims (19)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto contendo um fármaco disperso num veículo orgânico, em que o fármaco é disperso massivamente (a granel) no interior das partículas do referido veículo orgânico e está presente na forma amorfa, numa quantidade maior ou igual a 50 % em peso em relação ao total do fármaco presente, compreendendo os seguintes passos: a) formação de uma mistura de um fármaco com um veículo orgânico selecionado de entre o grupo consistindo em agentes complexos solúveis em água escolhidos a partir de ciclodextrinas e maltodextrinas, polímeros reticulados insolúveis em água e suas misturas; b) irradiação da mistura obtida em a) , com micro-ondas, em que a energia das micro-ondas é modulada de forma que a temperatura da mistura aumenta até que se atinge um valor superior à temperatura de fusão do fármaco e é então mantida constante no dito valor por, pelo menos, 5 minutos e em que a irradiação é efectuada quer na mistura fármaco-transportador, que foi previamente humedecida ou na mistura fármaco-transportador colocada num recipiente constituído por um material dieléctrico com uma capacidade de acoplamento com micro-ondas.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que quando a irradiação é levada a cabo na mistura fármaco-transportador que foi previamente humedecida, é formado uma mistura húmida pela adição de um solvente no passo a) .
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o referido solvente é a água. 1
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, na qual a referida mistura húmida é formada por adição de água ao composto fármaco-transportador numa quantidade compreendida entre 0,1 ml/g e 5 ml/g, com respeito à mistura seca do compósito.
5. 5. Processo de acordo com as reivindicações 2 a 4, em que a pressão à qual a irradiação é realizada está compreendida entre 1 e 20 bar.
6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o referido material dieléctrico é politetrafluoroetileno carregado com grafite.
7. 7. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, em que a irradiação com micro-ondas é levada a cabo num intervalo de potência compreendido entre 100 W e 5000 W, para um tempo total de até 120 minutos.
8. 8. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7. em que o referido polimero reticulado é selecionado do grupo consistindo em polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulose de sódio com ligações cruzadas, amido de ligação cruzada, dextrano reticulado, poliestireno de ligação cruzada e β-ciclodextrina de ligação cruzada.
9. 9. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 8, em que o referido fármaco é um fármaco pouco solúvel em água.
10. 10. Composto obtenível pelo processo de qualquer um das reivindicações 1-9 e contendo um fármaco disperso num veículo consistindo num agente complexo solúvel em água selecionado de entre ciclodextrinas e maltodextrinas, em que o fármaco é maciçamente disperso (a granel) no interior das partículas do referido agente complexo e 2 está presente na forma amorfa, numa quantidade maior ou igual a 50% em peso, em relação ao total de fármaco presente no compósito.
11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que as referidas ciclodextrinas são selecionadas a partir de alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, ácido gama-ciclodextrina e seus derivados.
12. 12. Composto de acordo com as reivindicações 10 ou 11, em que o fármaco e o transportador estão presentes em proporções em peso compreendidas entre 1:0,5 e 1:20.
13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que o fármaco e o transportador estão presentes em proporções em peso compreendidas entre 1:1 e 1:10.
14. 14. Composto de acordo com as reivindicações 10 a 13, em que o referido transportador tem uma área superficial compreendida entre 0,05 m2/g e 20 m2/g.
15. 15. Composto de acordo com as reivindicações 10 a 14, em que o referido fármaco é um fármaco pouco solúvel em água.
16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que o referido fármaco é selecionado a partir de nimesulida, ibuprofeno, nifedipina, grisofulvina, piroxicam, progesterona, lorazepam.
17. 17. Composto como reivindicado nas reivindicações 10 a 16, para utilização em terapia.
18. 18. Composição farmacêutica contendo um composto como reivindicado nas reivindicações 10 a 17, opcionalmente associado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 3
19. 19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, formulada como um granulado, comprimido, mini-comprimido, cápsula, micro-cápsula. 4