RU1837868C - Способ получени лекарственного средства на носителе с повышенной скоростью растворени - Google Patents

Способ получени лекарственного средства на носителе с повышенной скоростью растворени

Info

Publication number
RU1837868C
RU1837868C SU894742518A SU4742518A RU1837868C RU 1837868 C RU1837868 C RU 1837868C SU 894742518 A SU894742518 A SU 894742518A SU 4742518 A SU4742518 A SU 4742518A RU 1837868 C RU1837868 C RU 1837868C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
grinding
dissolution rate
repetitions
note
products
Prior art date
Application number
SU894742518A
Other languages
English (en)
Inventor
Люгия Ловречик Мария
Original Assignee
Векторфарма Интернэшнл С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Векторфарма Интернэшнл С.п.А. filed Critical Векторфарма Интернэшнл С.п.А.
Application granted granted Critical
Publication of RU1837868C publication Critical patent/RU1837868C/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/797—Lipid particle
    • Y10S977/798—Lipid particle having internalized material
    • Y10S977/799—Containing biological material
    • Y10S977/801—Drug
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Изобретение относитс  к медицине, a к лекарственным препаратам на но- ci/теле, которые обладают повышенной ско- рс стью растворени .
Целью изобретени   вл етс  полное или частичное превращение лекарственного препарата, первоначально наход щегос  в ристаллическом состо нии, в аморфную форму. Это позвол ет изменить кинетику растворени  лекарственного препарата, профиль кинетической кривой которого BI лючает значени  концентраций при пере- сищении, которые значительно выше, чем у л( карственных препаратов в кристалличе- ci ой форме.
Целью изобретени  также  вл етс  у/ учшение смачиваемости и скорости рас- Tf орени  лекарственного препарата.
Дл  повышени  скорости растворени  плохо растворимых лекарственных препаратов используетс  высокоэнергетический помол смесей лекарственных препаратов и бета-1,4-глюкана, затем следует перевод продукта в аморфную форму, что сопровождаетс  дифрактометрией рентгеновскими лучами.
Известен способ, где в качестве материала подложки, используемого дл  одновременного помола, примен етс  бета-циклодекстрин, который используетс  либо один, либо совместно с другими средами дл  лекарств, такими, как лактоза, фосфат кальци  и крахмал, которые присутствуют в смеси при помоле.
Бета-циклодекстрин используетс  дл  получени  комплексов производных бензиЈ
00 Сл)
VI
00
о
00
Сл)
мидазола путем размалывани  в шаровой мельнице.
Известно использование силикагел  и других адсорбентов при помоле с использованием высоких энергий дл  лекарственных препаратов, таких, как гризеофульвин, хло- рамфеникол и теофиллин, которые позвол ют либо повысить скорость растворени , либо они используютс  дл  превращени  в аморфную форму.
Известно использование при совместном помоле полимеров, которые хорошо набухают , но не растворимы в воде, таких, как поливинилпирролидоны с поперечными св з ми, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и декстран с поперечными св з ми, изученные низкорастворимые лекарственные препараты включают медроксипрогестерон ацетат, гризеофульвин и индометацин.
В известных способах, касающихс  со- вместного помола лекарственного препарата с носителем с использованием высоких энергий, все приемы направлены на то, чтобы перемешать компоненты и затем размо
лоть их вместе при отсутствии влаги в
течение времени, необходимого дл  достижени  требуемой аморфности и/или скорости растворени , В некоторых случа х необходимое врем  помола может быть существенным и достигать 24 ч.
Предлагаемый способ получени  лекарственных препаратов на носителе основан на совместном помоле действующего вещества с материалом подложки.
У лекарственного препарата, получен- ного способом согласно изобретению при равных временах помола, скорость растворени  значительно выше и фармокинетика лучше, чем у лекарственных препаратов, полученных известным способом. Кроме то- го, более короткого времени помола достаточно дл  получени  такой же скорости растворени  лекарственного препарата, что позвол ет снизить расходы, а также получать лекарственные препараты понижен- ной стабильности, которые могли бы разложитьс  при более длительном времени помола.
Указанный процесс отличаетс  тем, что действующее вещество и материал подлож- ки в виде порошка смешиваютс  и по возможности дегазируютс ; смесь перемалываетс  в мельнице, в которой помольна  камера насыщена паром одного или более растворителей, способных рас- творить действующее вещество или адсорбироватьс  на поверхности материала подложки; по окончании помола продукт высушиваетс  под вакуумом и просеиваетс  дл  удалени  комочков.
5
0
5
0
5 0 5
0 5
Продукт, полученный предложенным способом, характеризуетс  снижением кристалличности действующего вещества, показателем чего  вл етс  снижение теплоты плавлени , снижением размеров кристаллов до мельчайшего уровн , показателем чего  вл етс  снижение точки плавлени , а также возрастание скорости растворени  и улучшение кинетики растворени .
Действующее вещество и материал подложки , оба в виде порошка, смешиваютс  в твердофазном смесителе. Действующее вещество имеет распределение размеров частиц в пределах 0,01-1000 мкм, предпочтительно 0,01-100 мкм, а материал подложки имеет размер частиц в пределах 0,01-1000 мкм, предпочтительно 1-100 мкм.
Смесь нагреваетс  под вакуумом до температуры, не нарушающей стабильности субстанций, дл  удалени  любых ненужных субстанций, которые могут находитьс  в смеси.
Указанный нагрев может осуществл тьс  в той же камере, в которой осуществл лс  размол.
Полученна  таким образом смесь направл етс  в камеру помола совместно с размалывающим средством. Камера посредством клапана св зана с емкостью, содержащей соответствующий растворитель в газовой форме.
Клапан открываетс  одновременно с началом помола с тем, чтобы впустить в камеру растворитель в газовой фазе.
Альтернативно, впуск растворител  в газовой фазе может осуществл тьс  путем открыти  клапана непосредственно сразу после заполнени  камеры смесью, а непосредственно помол начинаетс  только после некоторого промежутка времени, достаточного дл  насыщени  камеры.
Помол проводитс  0,1-48 ч, предпочтительно 0,25-4 ч. Полученный продукт имеет размер частиц 0,01-100 мкм.
По окончании помола смесь перемещаетс  в печь под вакуумом или другой аналогичный аппарат и высушиваетс  при температуре, достаточной дл  сохранени  стабильности субстанции смеси.
После высушивани  продукт просеиваетс  дл  удалени  комочков. Мельница, используема  в способе, согласно изобретению, создает высокий импульс энергии между размалывающим средством и порошком. Примерами, не ограничивающими типов примен емых мельниц. , могут служить ротационна  мельница, вибромельница с большой частотой вибрации, шарова  мельница, вальцова  мельница,
р. створомешалка, планетарна  мельница и т..
Многие лекарственные препараты можно получать за вленным способом, такие, к.к противовоспалительные препараты, at альгетики, транквилизаторы, седативные препараты, оральные противоопухолевые препараты и т.д. Лекарственные препараты, к( торые можно получать способом согласно и: обретению, следующие: гризеофульвин, ппроксикам, дацереин, дилтиазем, мегест- рол ацетат, нифедипин, ницерголин и т.п., кетопрофен, напроксен, диклофенак, изо- профен, лоразепам, оксазепам и т.д.
В качестве растворителей выбраны та- Ki е, которые могут адсорбироватьс  на мате риале подложки, и такие, которые могут внступать в роли растворителей дл  действу ющего вещества. Например, в качестве PC створителей, которые могут быть исполь- зс ваны в изобретении,  вл ютс  вода, метиле нхлорид, хлороформ, метанол, этанол, и; опропанол и их смеси.
В качестве материала подложки, пригодного дл  совместного размола в изобре- тении, могут быть использованы полимеры с перекрестными св з ми, набухающие в веде, такие, как кросповидон, полимерный циклодекстрин с перекрестными св з ми, нгтрийкарбоксиметил крахмал, декстрен и т.,. с перекрестными св з ми; водораство- pi мые комплексные агенты, такие, как циклодекстрин и его производные; ж органические материалы с развитой лове рхностью и/или высокой пористостью, та- Ki е, как силикагель, двуокись титана, ot ислы алюмини  и т.д.; гидрофильные лине иные полимеры, такие, как поливинил- п фролидон, целлюлоза или ее п| оизводные и т.д.
Массовое соотношение материала подле жки к лекарственному препарату находитс  в пределах 100:1 и 1:10, nj едпочтительно между 10:1 и 1:1.
Характеристики продуктов, получаемых щ и использовании высокоэнергетических рг змалывающихтехнологий, могут быть определены различными способами, такими как определение скорости растворени ; оп- ре деление кинетики растворени ; метод Д1 фференццальной сканирующей калориметрии дл  измерени  теплоты плавлени , кстора  св зана с остаточной кристаллич- нсстью лекарственного препарата; метод фференциальной сканирующей калориметрии или другой термоаналитический сг особ дл  оценки величины снижени  ТОЧКУ расплава, котора  св зана со снижением рг змеров кристаллов лекарственного пре- пг рата до минимального значени .
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
За вленный способ имеет р д преимуществ по сравнению со способами, известными из предшествующего уровн  техники.
Во-первых, более короткого времени вполне достаточно дл  достижени  требуемой степени измельчени  кристаллов лекарственного препарата, что впоследствии приводит к значительному снижению затрат энергии. Кроме того, более короткое врем  помола позвол ет размалывать менее стабильные лекарственные препараты, которые могут разрушитьс  при более длительном времени размола.
При равном времени размола продукты, полученные за вленным способом, при сравнении с полученными известными способами , имеют следующие преимущества, полученные в совокупности или в отдельности:
-более высокую степень аморфизации (меньшую остаточную кристалличность лекарственного препарата),
-большее снижение размеров кристаллических остатков лекарственного препарата , до минимального уровн , как показано, путем большего уменьшени  точки плавлени  лекарственного препарата,
-в случае использовани  в качестве материала подложки неорганических полимерных материалов с перекрестными св з ми или пористых, достигаетс  больша  концентраци  лекарственного препарата на поверхностном слое материала подложки,
-степень растворени  и/или кинетика растворени  значительно выше.
Лекарственные препараты на носителе, согласно изобретению могут быть использованы дл  приготовлени  различных фармацевтических форм, таких как таблетки и капсулы (дл  непосредственного (немедленного ) приема и приема по схеме), суспензии, чрескожные пленки и т.д.
Дл  приготовлени  таблеток, которые будут, использованы немедленно, или капсул , лекарственные препараты смешиваютс  с наполнител ми, которые обычно используютс  вфармацевтической
промышленности, такими, как лактоза, крахмал, кальцийфосфат. микрокристаллическа  целлюлоза и т.д.
Дл  приготовлени  таблеток или капсул , которые будут примен тьс  по схеме, указанные лекарственные препараты смешиваютс  с полимерами, такими, как ме- тилцеллюлоза и ее производные, полиметилметакрилаты, этилцеллюлоза и т.д.
Ниже привод тс  примеры получени  лекарственных препаратов на носителе, согласно изобретению, дл  его иллюстрации. Характеристика полученных продуктов дана в конце примеров.
Пример 1.4г гризеофульвина и 8 г кросповидона (Коллидон-СЛ, БАСФ) просеивались через сито 60 (отверстий на один линейный дюйм) и смешивались 10 мин. Смесь помещалась в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы вместе со средством дл  помола. Клапан, соедин ющий мельницу с емкостью с мети- ленхлоридом, открывалс  и помольна  камераначиналазаполн тьс  метиленхлоридом в парообразном состо нии . Затем проводилс  совместный помол 2 ч, в течение этого времени поддерживались услови  насыщени  камеры паром.
По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 1-100 мкм. Затем порошок высушивалс  при 30°С под вакуумом в течение 3 ч и просеивалс  через сито 60.
Пример 2. 4 г гризеофульвина и 4 г кросповидона просеивались через мельницу с числом отверстий 60 и перемешивались в течение 10 мин. Затем смесь помещалась в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством дл  помола. Помольна  камера насыщалась паром из емкости с метиленхлоридом, котора  соединена с мельницей посредством клапана. Затем проводилс  помол в течение 2 ч, в течение этого времени поддерживались услови  насыщени  камеры паром.
По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 1-100 мкм. Затем порошок высушивалс  при 30°С под вакуумом в течение 3 ч, просеивалс  через сито 60 и перемешивалс .
Пример 3. 2,5 г диацереина и 7,5 г кросповидона просеивались через сито 60 и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы. Мельница работала в течение нескольких секунд дл  смешивани  порошков совместно со средством дл  помола. Клапан, соедин ющий мельницу с емкостью, содержащей метиленхлорид, открывалс  и помольна  камера заполн лась паром растворител  и насыщалась этим паром. Затем проводилс  помол в течение 1 ч в услови х насыщени . Полученный порошок имел размер частиц в пределах 1-100 мкм. Он высушивалс  при 30°С под вакуумом в течение 3 ч, просеивалс  через сито 60 и затем перемешивалс .
Пример 4. 5 г мегестрола и 10 г кросповидона просеивались через сито 60, смешивались и помещались в помольную
камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы вместе со средством дл  помола. Затем камера насыщалась паром метиленх- лорида путем открывани  клапана, соедин ющего мельницу с емкостью, содержащей
. метиленхлорид, после чего осуществл лс 
помол в течение 4 ч. По окончании помола
полученный порошок имел размер .частиц в
пределах 1-100 мкм. Он высушивалс  при
0 30°С под вакуумом в течение 3 ч, просеивалс  через сито 60 и затем перемешивалс .
Пример 5. 3,5 г мегестрола ацетата и 10,5 г мелкоизмельченного кросповидона
5 просеивались через сито 60, перемешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы вместе со средством дл  помола. Порошок нагревалс  до 80°С в течение 2 ч под вакуу0 мом. Камера насыщалась метиленхлоридом , поступающим из емкости, св занной с мельницей через клапан, а затем производилс  помол в течение 2 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер
5 частиц в пределах 0,1-50 мкм. Он высушивалс  при 30°С под вакуумом в течение 3 ч, просеивалс  через сито 60 и затем перемешивалс .
Пример 6. 4 г микросикама и 12 г
0 мелкоизмельченного кросповидона просеивались через сито 60, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством дл  помола. Ка5 мера насыщалась метиленхлоридом в виде пара, поступающего из емкости, св занной с мельницей через клапан, а затем проводилс  помол в течение 2 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер
0 частиц в пределах 0,1-50 мкм. Он затем высушивалс  при 30°С 3 ч под вакуумом, просеивалс  через сито 60 и перемешивалс .
Пример 7. 4 г мегестрола и 12 г
5 бета-циклодекстрина (ХИНОИН) просеивались по отдельности через сито 60, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической- коллоидной мельницы . Камера насыщалась паром метиленхло0 рида, поступающего из емкости с метиленхлоридом, св занной с мельницей через клапан, затем осуществл лс  помол в течение 2 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в преде5 лах 0,1-100 мкм. Он высушивалс  при 30РС в течение 3 ч под вакуумом, просеивалс  через сито 60 и перемешивалс .
Пример 8. 1 г пироксикама и 9,16 г бета-циклодекстрина просеивались по отдельности через сито 60, смешивались и
помещались в помольную камеру высоко- э ергетическй коллоидной мельницы совместно со средством дл  помола. Камера нг сыщалась метиленхлоридом в парообраз- нс м состо нии, поступающим из емкости, соединенной с мельницей через клапан, а затем осуществл лс  помол в течение 1 ч. По окончании помола полученный порошок имел размер частиц в пределах 0,1-100 мкм. Он высушивалс , просеивалс  через сито 6( и затем перемешивалс .
Прим ер 9. 1г пироксикама и 3,05 г бс-та-циклодекстрина просеивались по от- де льности через сито 60, смешивались и по- м;щались в помольную камеру високоэнергетической коллоидной мельни- ци совместно со средством дл  помола. Поре шок нагревалс  до 80° в течение 1 ч под вакуумом. Затем камера насыщалась метиленхлоридом в паровом состо нии, поступающим из емкости, соединенной с камерой через клапан, смесь перемалывалась в течение 1 ч. По окончании помола пс лученный порошок имел размер частиц в щеделах 0,1-100 мкм. Он затем высушивалс , просеивалс  через сито 60 и переме . Ш1ВЭЛСЯ.
Пример 10. 3 г дилтиазема и 9 г пслимерного бета-циклодекстрина (св занный поперечными св з ми с эпихлоргидри- нс м, ХИНОИНОМ) просеивались через сито 6С, смешивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы. Затем камера иг сыщалась паром, поступающим из емко- ст/1, соединенной с мельницей через кла- пг н, проводилс  помол в- течение 1 ч. Полученный порошок имел размер частиц в nf еделах 1-100 мкм. Он затем высушивалс  nf и 60°С в течение 6 ч под вакуумом, просеивалс  через сито 60 и затем перемешивалс .
Пример 11. 3 г гризеофульвина и 9 г бега-циклодекстрина (св занный попереч- нь ми св з ми с эпихлоргидрином, ХИНОИНОМ ) просеивались через сито 60, CN вшивались и помещались в помольную камеру высокоэнергетической коллоидной мельницы. Смесь нагревалась до 100°С 2 ч пс д вакуумом, затем камера насыщалась паром метиленхлорида, поступающего из емкости , соединенной с мельницей через клапан, и перемалывалась 2 ч. Полученный продукт имел размер частиц в пределах 1- 100 мкм. Он высушивалс , просеивалс  через сито 60 и перемешивалс .
Пример 12. 4 г пироксикама и 12 г двуокиси кремни  (Si - 60, МЕРК) просеивались через сито 60, смешивались и помеща- лисьвпомольнуюкамеру
высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством дл  перемалывани . Камера насыщалась в течение 24 ч паром метиленхлорида, поступающего из
емкости, соединенной с мельницей через клапан, а затем размалывалась в течение 2 ч. Полученный продукт имел размер частиц в пределах 0,1-50 мкм. Он затем высушивалс , просеивалс  через сито 60 и
перемешивалс .
Пример 13. 3 г ницерголина и 9 г кросповидона просеивались через сито 60 и перемешивались 10 мин. Смесь помещалась в помольную кавмеру высокоэнергетической коллоидной мельницы совместно со средством дл  перемалывани . Помольна  камера насыщалась паром метиленхлорида , содержащегос  в емкости, соединенной с мельницей через клапан. Затем проводилось размалывание в течение 3 ч при поддержании насыщени  камеры паром. Полученный порошок имел размер частиц в пределах 1-100 мкм. Он затем высушивалс  при 30°С под вакуумом в течение 3 ч, просеивалс  через сито 60 и перемешивалс .
Далее следуют примеры получени  лекарственных препаратов на носителе, известных из предшествующего уровн  техники дл  полноты сравнени  с предшествующими примерами. Характеристики полученных продуктов приведены в конце примеров.
Пример А. 4г гризеофульвина и 8 г кросповидона размалывались совместно аналогично тому, как описано в примере 1,
но без насыщени  помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример В. 4 г гризеофульвина и 4 г кросповидона размалывались совместно, как описано в примере 2, но без насыщени 
помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример С. 2,5 г диацерина и 7,5 г
кросповидона размалывались совместно,
как указано в примере 3, но без насыщени 
помольной камеры паром метиленхлорида.
П р и м е р D. 5 гмегестрол ацетата и 10
г кросповидона размалывались совместно,
как указано в примере 4, но без насыщени 
помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример Е. 3,5 г мегестрол ацетата и
10,5 г кросповидона размалывались совместно , как указано в примере 5, но без предварительного нагрева порошка до 80°С и без насыщени  помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример F. 4г пироксикама и 12 г мелкоразмельченного кросповидона размалывались совместно, какуказано в примере 6, но без насыщени  помольной камеры метиленхлоридом.
Пример G. 4 г мегестрола ацетата и 12 г бета-циклодекстрина размалывались совместно в точности так, как указано в примере 7, но без насыщени  помольной камеры паром метиленхлорида.
Пример Н. 1 г пироксикама и 9,16 г бета-циклодекстрина размалывались совместно так, как указано в примере 8, но без насыщени  помольной камеры паром метиленхлорида .
Пример J. 1 г пироксикама и 3,05 г бета-циклодекстрина размалывались совместно , как указано в примере 9, но без предварительного нагрева смеси двух порошков до 80°С и без насыщени  помоль- ной камеры паром метиленхлорида.
Пример L. 3 г дилтиазема и 9 г полимерного бета-циклодекстрина с перекрестными св з ми размалывались совместно так, как указано в примере 10, но без насыщени  помольной камеры вод ным паром .
Пример М.Зг гризеофульвина и 9 г полимерного бета-циклодекстрина (сб зан- ного перекрестными св з ми с эпихлоргид- рином, ХИНОИНОМ) размалываютс  совместно, как указано в примере 11, но без насыщени  помольной камеры паром метиленхлорида .
Пример N. 4 г пироксикама и 12 г двуокиси кремни  (Si - 60) размалывались совместно, как указано в примере 12, но без насыщени  помольной камеры паром метиленхлорида .
Результаты, представленные ниже, бы- ли получены в результате проведени  испытаний продуктов, полученных согласно изобретению, при сравнении с аналогичными продуктами, но полученными известными способами.
Осуществл лось определение скорости растворени , определение кинетики растворени , дифференциальна  сканирующа  калориметри .
Определение скорости растворени ,
Данные по скорости растворени  лекарственных препаратов на носителе, полученных по способу изобретени  (примеры 1-12), приведены в табл.1-9 в сравнении со скоростью растворени  лекарственных пре- паратов на носителе, полученных известными способами (примеры A-N).
Дл  всех изученных препаратов был использован способ USP XX № 2, с использованием устройства SOTAX при 37°С и спектрофотометра Бекмана DU 65. Во всех примерах использовались такие количества материала образца, чтобы обеспечить услови  погружени  (т.е. концентрации на 20% меньше, чем растворимость).
Дл  продуктов, содержащих гризео- фульвин, использовалось 900 мл буферного раствора рН 7,5, перемешанного при 150 об/мин, показани  были сн ты дл  приемлемо разбавленных образцов при 294 нм.
Дл  продуктов, содержащих диацереин, использовалось 900 мл буферного раствора, с рН 5,5, перемешанного при 100 об/мин, показани  были сн ты при 255 нм.
Дл  продуктов, содержащих мегестрол ацетат, использовалось 900 мл фосфатного буферного раствора с рН 5,2, перемешанного при 150 об/мин, концентрации были определены с использованием устройства СПЕКТРА ФИЗИКС, модель SP 4290/SP 8800, движение фазы ацетонитрила (НаО 50/50 v/v со скоростью 1 мл/мин, колонна НОВАПАК С18, детектор VV, модель SP 8490 при 282 нм.
Дл  продуктов, содержащих пирокси- кам, использовалось 900 мл буферного раствора рН 5,0, перемешанного при 100 об/мин, спектрофотометрическое считывание показаний осуществл лось при 356 нм.
Как можно видеть из данных, представленных в табл. 1-9, дл  всех лекарственных препаратов и всех использованных материалов подложки скорость растворени  дл  всех продуктов, полученных способом согласно изобретению, была выше, чем дл  продуктов, полученных известными способами .
Определение кинетики растворени .
Опыты по определению кинетики растворени  проводились в услови х непогружени  (т.е. лекарственный препарат был в избытке относительно его растворимости).
Дл  всех изученных продуктов использовалс  следующий способ: пррдукт размола помещалс  в колбы с 40-50 мл предварительно нагретого буферного раствора с выбранным рН, колбы помещались в термошкаф КЕЛЛАЙ с температурой 37°С и перемешивались (100-150 об/мин). Через определенное врем  кратное количество раствора удал лось и отфильтровывалось, затем раствор анализировалс  на спектрометре Бекмана DU 65.
Дл  продуктов, содержащих мегестрол ацетат, 75 мг продукта использовалось в 50 мл буферного раствора с рН 5,5, спектрофотометрическое считывание проводилось при 296 нм с 4 см  чеек. Перемешивание проводилось с 150 об/мин.
Дл  продуктов, содержащих пироксам, 1,04 г продукта использовалось в 40 мл буферного раствора, с рНь 5 перемешивание проводилось при 100 об/мин. Спектрофотометрические считывание осуществл лось три 356 нм.
Из данных, приведенных в табл.10 и 11, ю всех случа х наблюдаетс  более высока  синетика растворени  дл  продуктов, пол- ченных способом согласно изобретению, ю сравнению с продуктами, полученными Известными способами.
Данные дифференциального сканирующего калориметра.
Еще одной характеристикой продуктов, полученных по изобретению,  вл етс  то, мто они имеют высокую энергию кристаллического состо ни , характеризующегос  бо-  ее низкой точкой плавлени , чем лекарственный препарат с более низкой теплотой плавлени .
Снижение точки плавлени  св зано с образованием очень хороших кристаллов карликовых размеров, известных под назва- иием карликовые кристаллы.
В табл.12 приведены термоаналитиче- кие данные, относ щиес  к продуктам, полученным по изобретению, с использованием дифференциального сканирующего t алориметра фирмы Меттлер (Швейцари ) А 3000, с потоком азота и скоростью нагрева 10 К . В табл.12 показаны данные по продуктам, полученным известными способами , а также данные по кристаллической активности препаратов. Как видно из табл.12, во всех случа х продукты, полученные согласно изобретению, имеют пики расплава при .более низких температурах, чем продукты, полученные известными способами .

Claims (1)

  1. Формула изобретени  Способ получени  лекарственного средства на носителе с повышенной скоростью растворени  путем смешени  активного вещества и подложки в виде порошка, отличающийс  тем, что, с целью повышени  абсорбционной способности средства, после перемешивани  смесь дегазируют , помещают в мельницу, в которой помольную камеру насыщают паром одного или более растворителей, способных раствор ть действующее вещество или адсорбировать на поверхности материала подложки, после окончани  помола продукт высушивают под вакуумом и просеивают дл  удалени  комков, помол провод т в течение 0,10-48 ч, предпочтительно 0,25-4 ч.
    Скорость растворени  продуктов, содержащих гризеофульвин/кросповидон 1:2 вес./вес.
    Примечание. Указанные значени   вл ютс  значением по меньшей мере трех повторе- йий. среднее значение C.V. 5-7%.
    Таблица
    Скорость растворени  продуктов, состо щих из гризеофульвина и кросповидона 1/Т вес./вес.
    Примечание. Указанные значени  ний, максимум С.V. 5-6%.
     вл ютс  значением по меньшей мере трех повтореСкорость растворени  продуктов, состо щих из диацереина/кросповидона 1:3 вес./вес.
    Примечание. Указанные значени   вл ютс  значением по меньшей мере трех повторений , среднее значение C.V, 6%.
    Т а б л и ц а 4
    Скорость растворени  продуктов, состо щих из пироксикама/кросповидона 1:3 вес./вес.
    Примечание. Указанные значени   вл ютс  значени ми по меньшей мере трех повторений , среднее значение C.V. 6%.
    Таблица 2
    Таблица 3
    Скорость растворени  продуктов, состо щих из мегестрол ацетат/бета-циклодекстрин 1:3 вес./вес.
    Примечание. Указанные значени   вл ютс  значени ми по меньшей мере трех повторе- йий, среднее значение C.V. 9 %.
    Скорость растворени  продуктов, состо щих из пироксикама/бета-циклодекстрина 1:3 вес./вес.
    Примечание. Указанные значени   вл ютс  значени ми по меньшей мере двух-трех повторений, среднее значение C.V. 6%.
    Скорость растворени  продуктов, состо щих из
    гризеофульвин/бета-циклодекстрин с перекрестными
    св з ми 1:3 вес./вес.
    Примечание. Указанные значени   вл ютс  значени ми двух повторений, среднее значение C.V. 2-3%.
    Таблица 5
    Таблица 6
    Таблица 7
    Скорость растворени  продуктов, состо щих из пироксикама/силикагел  1:3 вес./вес,
    Примечание. Указанные значени   вл ютс  значени ми двух повторений, среднее значение С.V. 5-7%.
    Кинетика растворени  продуктов, состо щих из мегестрол ацетата/кросповидона 1:2 вес./вес.
    Кинетика растворени  продуктов, содержащих пироксикам/бета-циклодекстрин 1:9,16 вес./вес.
    Таблица 8
    Таблица 9
    Таблица 10
    Данные по дифференциальной сканирующей калориметрии дл  продуктов, полученных за- i вленным способом и традиционными способами
    б) Продукты, полученные в соответствии а) Продукты, полученные традиционным
    Таблица 11
    с изобретением, способом.
SU894742518A 1988-11-28 1989-11-27 Способ получени лекарственного средства на носителе с повышенной скоростью растворени RU1837868C (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8822770A IT1227626B (it) 1988-11-28 1988-11-28 Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925052176A Division RU2097027C1 (ru) 1988-11-28 1992-07-16 Лекарственные препараты на носителе

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1837868C true RU1837868C (ru) 1993-08-30

Family

ID=11200272

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742518A RU1837868C (ru) 1988-11-28 1989-11-27 Способ получени лекарственного средства на носителе с повышенной скоростью растворени
SU925052176A RU2097027C1 (ru) 1988-11-28 1992-07-16 Лекарственные препараты на носителе

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925052176A RU2097027C1 (ru) 1988-11-28 1992-07-16 Лекарственные препараты на носителе

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5354560A (ru)
EP (1) EP0371431B1 (ru)
JP (1) JP2823170B2 (ru)
KR (1) KR900007398A (ru)
AT (1) ATE123940T1 (ru)
CA (1) CA2004064C (ru)
DE (1) DE68923157T2 (ru)
DK (1) DK175684B1 (ru)
ES (1) ES2076192T3 (ru)
FI (1) FI895693A0 (ru)
HU (1) HU203468B (ru)
IL (1) IL92454A (ru)
IT (1) IT1227626B (ru)
PT (1) PT92416B (ru)
RU (2) RU1837868C (ru)
YU (1) YU221189A (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2484816C2 (ru) * 2007-09-27 2013-06-20 Вокхардт Рисерч Сентер Фармацевтические композиции реина или диацереина

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5569469A (en) * 1984-10-16 1996-10-29 Vectorpharma International, S.P.A. Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
IT1241088B (it) * 1990-03-27 1993-12-29 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche
HU210921B (en) * 1990-03-28 1995-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them
IT1246188B (it) * 1990-07-27 1994-11-16 Resa Farma Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute.
IT1243745B (it) * 1990-10-17 1994-06-21 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche transdermali contenenti farmaco e/o agente promotore dell'assorbimento cutaneo supportato su particelle microporose e microsfere polimeriche e loro preparazione.
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
DE69231457T2 (de) * 1991-06-21 2001-05-23 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklodextrin-Zusammensetzung enthaltend Fumagillol-Derivate
ATE150297T1 (de) * 1992-06-10 1997-04-15 Nanosystems Llc Oberflaechenmodifizierte nsaid nanopartikeln
IT1255462B (it) * 1992-07-28 1995-11-02 Grazia Maffione Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
HU213200B (en) 1993-05-12 1997-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
GB9316580D0 (en) * 1993-08-10 1993-09-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5684121A (en) * 1994-12-06 1997-11-04 Isp Investments Inc. N-vinyl lactam polymer containing tablets of low friability and high rate of dissolution
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5759577A (en) * 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5612053A (en) 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
DE69609501T2 (de) * 1995-04-20 2001-03-29 Eurand Int Zusammensetzung mit natriumstärkeglycolat als grundlagenmaterial und daraus hergestellte produkte
US20050267302A1 (en) * 1995-12-11 2005-12-01 G.D. Searle & Co. Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
US5686133A (en) * 1996-01-31 1997-11-11 Port Systems, L.L.C. Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals
HUP9600758A2 (en) * 1996-03-27 1998-03-02 Cyclolab Ciklodextrin Kutato F Diclofenac composition of diminished gastrointestinal irritation and enhanced biological resorption
US6048547A (en) * 1996-04-15 2000-04-11 Seth; Pawan Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
WO1997039761A1 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Alpha Therapeutic Corporation A process for viral inactivation of lyophilized blood proteins
FR2757397B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-05 Mazal Pharma Composition pharmaceutique a base de rheine ou de diacerheine a biodisponibilite amelioree
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
US6451771B1 (en) 1999-02-12 2002-09-17 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents anti-catabolic agents and antioxidant agents for protection treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US20070141181A1 (en) 1998-02-13 2007-06-21 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6797289B2 (en) 1998-02-13 2004-09-28 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6086242A (en) * 1998-02-27 2000-07-11 University Of Utah Dual drive planetary mill
US6197347B1 (en) 1998-06-29 2001-03-06 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage for the controlled release of analgesic
US6524620B2 (en) 1998-07-20 2003-02-25 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
FR2786100B1 (fr) * 1998-11-24 2002-03-01 Aventis Laboratoire Nouvelle application therapeutique de la nicergoline
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
SK12672001A3 (sk) * 1999-12-08 2002-04-04 Pharmacia Corporation Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s rýchlym nástupom terapeutického účinku
CN100413881C (zh) * 1999-12-08 2008-08-27 法马西亚公司 依匹乐酮晶形
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
US20030083493A1 (en) * 1999-12-08 2003-05-01 Barton Kathleen P. Eplerenone drug substance having high phase purity
US20060153914A1 (en) * 1999-12-10 2006-07-13 Biovail Laboratories International S.R.L. Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US7108866B1 (en) 1999-12-10 2006-09-19 Biovall Laboratories International Srl Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
MY120279A (en) 2000-05-26 2005-09-30 Pharmacia Corp Use of a celecoxib composition for fast pain relief
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
DK1406633T3 (da) 2001-06-18 2011-10-31 Noven Pharma Forbedret lægemiddeltilførsel i transdermale systemer
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
NZ529490A (en) * 2001-06-22 2005-08-26 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
US20030073609A1 (en) 2001-06-29 2003-04-17 Pinkerton Thomas C. Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances
CA2452575C (en) * 2001-06-29 2010-11-02 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Process of thermodynamical activation of water-insoluble drugs loaded into cross-linked polymers
EP1429772A1 (en) * 2001-09-25 2004-06-23 Pharmacia Corporation N-(2-hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidinyl)-3-(4-chlorophenyl)pyrazole
ES2305434T3 (es) 2002-02-01 2008-11-01 Pfizer Products Inc. Composiciones framaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US7101576B2 (en) 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
PT1494649E (pt) * 2002-04-12 2012-04-11 Alkermes Pharma Ireland Ltd Formulações de megestrol em nanopartículas
ITMI20021074A1 (it) * 2002-05-20 2003-11-20 Actimex S R L Composizione ternaria comprendente una sostanza attiva e processo di comacinazione per la sua preparazione
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
DE10259640A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-08 Hager & Werken Gmbh & Co Kg Einfärbemittel zur Sichtbarmachung von Plaque-Bildung auf Zähnen sowie Verfahren zur Herstellung eines solchen Einfärbemittels
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
US9358296B2 (en) 2003-02-24 2016-06-07 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US9254294B2 (en) 2003-02-24 2016-02-09 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal hormone delivery system
DK1599186T3 (da) * 2003-02-24 2013-07-08 Pharmaceutical Productions Inc System til administration af transmukalt lægemiddel
US9498454B2 (en) 2003-02-24 2016-11-22 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US10172810B2 (en) 2003-02-24 2019-01-08 Pharmaceutical Productions, Inc. Transmucosal ketamine delivery composition
EP1638527B1 (en) * 2003-06-27 2006-10-25 BIOPROGRESS S.p.A. Composite product obtainable by cogrinding of an active principle with a copolymer n-vinyl-2-pyrrolidone/vinyl-acetate
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
WO2005011635A2 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
EA200800099A1 (ru) * 2005-06-22 2008-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Композиции наночастиц мегестрола
CN101410012A (zh) * 2006-03-28 2009-04-15 杰佛林制药公司 低剂量的非甾体抗炎药和β-环糊精的制剂
KR20160033796A (ko) 2006-03-28 2016-03-28 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
DK2054042T3 (da) 2006-06-30 2020-08-03 Iceutica Pty Ltd Fremgangsmåder til fremstilling af biologisk aktive forbindelser i nanopartikelform
AU2016203251B2 (en) * 2006-06-30 2017-11-16 Iceutica Pty Ltd Methods for the Preparation of Biologically Active Compounds in Nanoparticle Form
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
PL2224914T3 (pl) * 2007-09-14 2015-11-30 Wockhardt Ltd Kompozycje diacereiny
US20100285114A1 (en) * 2007-09-27 2010-11-11 Rahul Dabre Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
WO2009048940A2 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Diacerein pharmaceutical formulations
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9034911B2 (en) 2008-10-28 2015-05-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composition of a 5-HT2A serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
JP2012506904A (ja) * 2008-10-28 2012-03-22 エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ 難水溶性成分のためのメソ多孔性材料賦形剤
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
US7828996B1 (en) * 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
SG10201401695VA (en) 2009-04-24 2014-08-28 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of indomethacin
US20120164203A1 (en) * 2009-06-17 2012-06-28 Raman Premachandran Process for preparation of stable, microencapsulated and sustained release biocidal actives and composition thereof
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
JP5870775B2 (ja) * 2011-05-11 2016-03-01 ライオン株式会社 錠剤及びその製造方法
JP6166721B2 (ja) 2011-07-22 2017-07-19 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の多形
ES2625286T3 (es) 2011-07-22 2017-07-19 Chemocentryx, Inc. Una forma cristalina de la sal sódica de 4-terc-butil-n-[4-cloro-2-(1-oxi-piridin-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida
KR101378951B1 (ko) * 2011-07-29 2014-03-31 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 생체이용률이 향상된 초산 메게스트롤 분말을 포함하는 경구투여용 제제 및 이의 제조방법
CA2847066C (en) 2011-09-01 2019-04-30 Glaxo Group Limited Crystal form of rilapladib
KR20130025851A (ko) * 2011-09-02 2013-03-12 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 메게스트롤 속붕해정 및 이의 제조 방법
WO2013095318A2 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally-disintegrating formulations of flurbiprofen
US20150004229A1 (en) * 2011-12-27 2015-01-01 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Combined pharmaceutical formulation containing diacerein
ITMI20120092A1 (it) 2012-01-26 2013-07-27 Micro Macinazione S A Compositi di inclusione farmaco-carrier preparati con processo di attivazione meccano-chimica mediante mulini a getto di fluido ad alta energia
HUE051406T2 (hu) 2012-11-14 2021-03-01 Grace W R & Co Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
HUE054454T2 (hu) 2014-06-25 2021-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd (S)-6-((1-Acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)pirimidin-4-karboxamid kristályos sói
WO2016038519A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
CA2989343A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Yandong Wen Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3079303A (en) * 1958-12-11 1963-02-26 Smith Kline French Lab Basic tablet granulation and process of using same
NO98434A (ru) * 1959-04-30
US3328256A (en) * 1963-05-27 1967-06-27 William E Gaunt Spherical beads and their production
NL6414091A (nl) * 1964-12-04 1966-06-06 Organon Nv Werkwijze voor het vloeibaar maken van poeders alsmede de aldus verkregen poeders
JPS5132719A (en) * 1974-09-13 1976-03-19 Yoshinobu Nakai Iyakuhinnoshorihoho
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US4037794A (en) * 1974-09-23 1977-07-26 Dierks & Sohne Granulation apparatus
DE2742442C3 (de) * 1977-09-21 1980-03-06 Balcke-Duerr Ag, 4030 Ratingen Elastische Kupplung
JPS5849428A (ja) * 1981-09-16 1983-03-23 Takeda Chem Ind Ltd 細粒剤の製造法
EP0129893B1 (en) * 1983-06-28 1991-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ground mixture
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8403359D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US4837031A (en) * 1987-09-17 1989-06-06 Mallinckrodt, Inc. Compositions containing ibuprofen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2484816C2 (ru) * 2007-09-27 2013-06-20 Вокхардт Рисерч Сентер Фармацевтические композиции реина или диацереина

Also Published As

Publication number Publication date
HU896191D0 (en) 1990-02-28
ATE123940T1 (de) 1995-07-15
EP0371431A3 (en) 1991-10-09
IL92454A (en) 1994-06-24
RU2097027C1 (ru) 1997-11-27
DK595889D0 (da) 1989-11-27
CA2004064A1 (en) 1990-05-28
DE68923157D1 (de) 1995-07-27
DE68923157T2 (de) 1995-11-09
IL92454A0 (en) 1990-08-31
JP2823170B2 (ja) 1998-11-11
FI895693A0 (fi) 1989-11-28
IT1227626B (it) 1991-04-23
KR900007398A (ko) 1990-06-01
DK595889A (da) 1990-05-29
PT92416B (pt) 1995-08-09
DK175684B1 (da) 2005-01-17
IT8822770A0 (it) 1988-11-28
CA2004064C (en) 2000-02-08
HUT52366A (en) 1990-07-28
US5354560A (en) 1994-10-11
EP0371431A2 (en) 1990-06-06
US5449521A (en) 1995-09-12
HU203468B (en) 1991-08-28
PT92416A (pt) 1990-05-31
EP0371431B1 (en) 1995-06-21
JPH02184621A (ja) 1990-07-19
YU221189A (en) 1991-06-30
ES2076192T3 (es) 1995-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1837868C (ru) Способ получени лекарственного средства на носителе с повышенной скоростью растворени
KR0175934B1 (ko) 피록시캄/사이클로덱스트린 복합체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
GB2153678A (en) Pharmaceutical composition
Bettinetti et al. Thermal behaviour and dissolution properties of naproxen in combinations with chemically modified ß-Cyclodextrins
KR0148006B1 (ko) 용해속도를 증가시키기에 적합한 형태로 중합체 기재로 지지된 저가용성약제 및 이의 제조방법
WO2006013039A2 (en) A process for the preparation of a piroxicam: beta­cyclodextrin inclusion compound
JP2948886B2 (ja) 改良された溶解特性を有する医薬組成物
NZ530826A (en) Water-insoluble drugs co-ground with a cross-linked polymeric carrier in dry conditions so they are more soluble and bioavailable
AU2003303183B2 (en) Stabilised solid drug dispersions in an organic carrier and a process for preparing the same
Acerbi et al. Biopharmaceutical optimisation of β-cyclodextrin inclusion compounds
Wolf Bead cellulose products with film formers and solubilizers for controlled drug release
DE60309356T2 (de) Zusammensetzung, durch zusammen vermahlen eines wirkstoffes mit einem n-vinyl-2-pyrrolidon/vinylacetatkopolymers erhältlich
Magdum Liquisolid technique for dissolution and bioavailability enhancement of poorly soluble drugs
Aigner et al. Increasing the solubility characteristics of fenofibrate with cyclodextrin
Malviya Design, Development and Evaluation of Atazanavir Sulphate Agglomerates by Crystallo Co-Agglomeration Technique.
Alsaad Solubility Enhancement of Ticagrelor by Different Complexation Methods
GLIBENCLAMIDE Pharmaceutical and Nano Sciences
JP4391475B2 (ja) 難水溶性物質と水溶性高分子との共沈物の製造方法
Ismail et al. Preparation and evaluation of naproxen adsorbate as an attempt to improve drug dissolution characteristics
Jadhav et al. Preparation and Evaluation of Microwave Generated Nanocomposites for Solubility Enhancement of Ketoprofen
Kumari et al. A review on solubility enhancement by liquisolid technique as a novel approach

Legal Events

Date Code Title Description
REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20051128