DK175684B1 - Lægemiddel med forøget opløsningshastighed og indeholdende et bærestof samt fremgangsmåde til fremstilling af et sådant lægemiddel - Google Patents

Lægemiddel med forøget opløsningshastighed og indeholdende et bærestof samt fremgangsmåde til fremstilling af et sådant lægemiddel Download PDF

Info

Publication number
DK175684B1
DK175684B1 DK198905958A DK595889A DK175684B1 DK 175684 B1 DK175684 B1 DK 175684B1 DK 198905958 A DK198905958 A DK 198905958A DK 595889 A DK595889 A DK 595889A DK 175684 B1 DK175684 B1 DK 175684B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mill
drug
carrier
grinding
milling
Prior art date
Application number
DK198905958A
Other languages
English (en)
Other versions
DK595889D0 (da
DK595889A (da
Inventor
Mara Lucia Lovrecich
Original Assignee
Eurand Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eurand Int filed Critical Eurand Int
Publication of DK595889D0 publication Critical patent/DK595889D0/da
Publication of DK595889A publication Critical patent/DK595889A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175684B1 publication Critical patent/DK175684B1/da

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82NANOTECHNOLOGY
    • B82YSPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00Nanotechnology
    • Y10S977/70Nanostructure
    • Y10S977/788Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/797Lipid particle
    • Y10S977/798Lipid particle having internalized material
    • Y10S977/799Containing biological material
    • Y10S977/801Drug
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00Nanotechnology
    • Y10S977/902Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906Drug delivery
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00Nanotechnology
    • Y10S977/902Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915Therapeutic or pharmaceutical composition

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

DK 175684 B1
Opfindelsen angår understøttede lægemidler, som har karakteristika, der resulterer i en forøgelse af deres opløsningshastighed.
I nogen tid har det været en udbredt praksis på det farmaceutiske område, at 5 man findeler eller formaler medikamenter med ringe opløselighed, idet man herved tilsigter at forbedre deres biofarmaceutiske egenskaber som følge af den resulterende forøgelse af overfladearealet.
Udover denne almene metode har der i de senere år foregået en udvikling 10 inden for højenergi-formalingsteknikken, som anvendes på blandinger, der består af et lægemiddel og specielle bærestoffer.
Denne teknik er baseret på to grundelementer: i 15 1) anvendelse af møller (af enkelt eller flerkugletype, mortertype etc.), hvori i ; slag- eller friktionsenergien imellem formalingsanordningen og pulveret er særligt høj; i · · ' 2) anvendelse af bærematerialer, som letter de ønskede fysisk/kemtéke om-20 dannelser af medikamentet.
Det primære formål med denne formalingsteknik er at omdanne medikamentet, som oprindeligt er i krystallinsk tilstand, til en helt eller delvist amorf tilstand. Denne omdannelse til amorf tilstand resulterer i en opløselighedskine-25 tik hos medikamentet, som har en profil, der involverer overmætningskoncentrationer, der er meget højere end de koncentrationer, som kan opnås med medikamentet i krystallinsk tilstand.
j Et andet formål med denne formalingsteknik er at forbedre medikamentets 30 befugtningskarakteristika og opløsningshastighed.
I US patentskrifterne nr. 3 966 899 og nr. 4 036 990 anvender man en højenergiformaling af blandinger af forskellige lægemidler med β-1,4-glucan til at
I DK 175684 B1 I
I I
forøge opløsningshastigheden hos lægemidler med ringe opløselighed. Pro- I
duktets omdannelse til amorf tilstand følges ved røntgendiffraktometri. I
Η I JP patentskrift nr. 7986607 er bærematerialet, som anvendes under den I
I 5 samtidige formaling, β-cyclodextrin, som enten anvendes alene eller sammen I
med andre excipiencer, såsom lactose, calciumphosphat og stivelse, der al- I
lerede er til stede under formalingen. I
I β-cyclodextrin anvendes også ifølge DE patentskrift nr. 3427788 til at opnå I
I 10 inklusionskomplekser af benzimidazol-derivater ved formaling ved hjælp af I
I en kuglemølle. Anvendelsen af mikrokrystallinsk cellulose i forbindelse med I
I højenergiformaling er beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 78, 3340-6, 1977; I
I Chem. Pharm. Bull. 78, 3419-25, 1978 og Chem. Pharm. Bull., 28, 652-6, I
1980. Man anvender termisk analyse og IR-spektrofotometri til at studere I
I 15 vekselvirkningerne imellem bærestoffet og lægemidlet. I
I Ifølge EP patentskrift nr. 129 893 anvender man silicagel eller andre adsor- I
I berende materialer i forbindelse med højenergiformaling af lægemidler, så- I
som griseofulvin, chloramphenicol og theophyllin, enten for at opnå forøgede I
I 20 opløsningshastigheder eller for at opnå en omdannelse til amorf tilstand. I
I US patentskrift nr. 4 639 370 beskriver anvendelsen af samtidig formaling af I
I polymere, som kan kvælde op, men som er uopløselige i vand, såsom tvær- I
I bundet polyvinylpyrrolidon, tværbundet natriumcarboxymethylcellulose og I
I 25 dextran. De lægemidler med ringe opløselighed, som er undersøgt i denne I
I sammenhæng, inkluderer medroxyprogesteronacetat, griseofulvin og indo- I
M
methacin. I
I I alle de foregående patentskrifter, som angår samtidig formaling af blandin- I
I 30 ger af lægemidler og bærestoffer under anvendelse af høj energi, består den I
I anvendte procedure i det væsentlige i på forhånd at blande komponenterne I
I og derefter at formale dem samtidigt under tørre betingelser i det tidsrum, I
I som er påkrævet for at opnåden ønskede grad af omdannelse til amorf til- I
DK 175684 B1 3 stand og/eller den ønskede opløsningshastighed. I visse tilfælde kan den nødvendige formalingstid være særligt lang, idet den under tiden når op på 24 timer eller derover.
5 Man har nu fundet en fremgangsmåde til fremstilling af bærestofunderstøttede lægemidler, hvilken fremgangsmåde er baseret på en samtidig formaling af den aktive substans og et bæremateriale, som indebærer betydelige fordele i forhold til de hidtil kendte fremgangsmåder.
10 Med fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnår man en betydeligt højere opløsningshastighed ved samme formalingstid, og man opnår endvidere far-makokinetiske fordele. Herudover er en kortere formalingstid tilstrækkelig til at opnå den samme opløsningshastighed af medikamentet, hvilket resulterer i økonomiske fordele og indebærer en mulighed for at forarbejde medika-15 menter med ringe stabilitet, som ville kunne nedbrydes under længere varende formaling.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man 20 a) blander den aktive substans og bærematerialet, der hver især har form af et pulver, og afgasser blandingen, såfremt dette er nødvendigt, b) formaler blandingen i en mølle, der genererer høj slagenergi imellem formalingsanordninger og pulveret, i hvilken formalingskammeret er mættet 25 med dampen af et eller flere opløsningsmidler, som er i stand til at solubilise-re den aktive substans eller at blive adsorberet på overfladen af bærematerialet, og c) tørrer produktet under vakuum efter afsluttet formaling og sigter det tørre-30 de produkt for at eliminere eventuelle aggregater.
Produkterne, som opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan karakteriseres ved en reduktion i den resterende krystallinitet af den aktive sub-
I DK 175684 B1 I
I I
stans, hvilket viser sig ved en reduktion af den fornødne smeltevarme, en I
reduktion i krystaldimensionerne til nanometer-niveau, hvilket viser sig ved I
en nedsættelse af smeltepunktet, en forøgelse af opløsningshastigheden og I
en forøgelse af produktets solubiliseringskinetik. I
I 5 I
Egenskaber og fordele ved det omhandlede lægemiddel og fremgangsmå- I
I den til dets fremstilling vil fremgå mere klart af den efterfølgende detaljerede I
beskrivelse. I
I 10 Den aktive substans og bærematerialet, der hver især har form af et pulver, I
I blandes sammen i en mixer til faste stoffer. Den aktive substans har en parti- I
I kelstørrelsesfordeling på mellem 0,01 og 1000 pm, fortrinsvis mellem 0,01 og I
I 100 pm, og bærematerialet har en partikelstørrelsesfordeling på mellem 0,01 I
I , og 1000 pm, fortrinsvis mellem 1 og 100 pm. I
I 15 I
Blandingen kan opvarmes under vakuum til en temperatur, der er forenelig I
I med bestanddelenes stabilitet, for at de-adsorbere eventuelle fremmede I
substanser, som kan være til stede. Denne opvarmning kan foretages i det I
samme kammer som benyttes til selve formalingen. I
I 20 I
I Blandingen, som opnås på denne måde, indføres i formalingskammeret I
I sammen med formalingsanordningen. Kammeret er via en ventil forbundet til I
H
en opbevaringsbeholder, som indeholder det relevante opløsningsmiddel i I
gasformig tilstand. I
I 25 I
I Formalingen påbegyndes, samtidig med at ventilen åbnes, således at opløs- I
I ningsmidlet i gasfase kan trænge ind i formalingskammeret. I
I j Alternativt kan formalingskammeret sættes under tryk med det gasformige I
I f 30 opløsningsmiddel, hvilket gøres ved at åbne forbindelsesventilen umiddelbart I
I efter at blandingen er blevet indført. Selve formalingen påbegyndes først ef- I
I ter en tidsperiode, som er tilstrækkelig til, at kammeret kan blive mættet. I
DK 175684 B1 5
Den samtidige formaling af bestanddelene gennemføres i et tidsrum på mellem 0,10 og 48 timer, fortrinsvis mellem 0,25 og 4 timer.
Det opnåede produkt har en partikelstørrelsesfordeling på mellem 0,01 og 5 100 pm.
Efter afslutning af formalingsoperationen anbringes blandingen i en ovn under vakuum (eller i et lignende apparatur) og tørres ved en temperatur, der er forenelig med stabiliteten af substanserne i blandingen. Efter tørringen sigtes 10 produktet med henblik på at eliminere eventuelle dannede aggregater. Møllen, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er af den type, som er baseret på høj slagenergi imellem formalingsanordningen og pulveret. Ikke-begrænsende eksempler på sådanne møller er rotationsmøller, højvibrationsmøller, kuglemøller, valsemøller, mortermøller, planetmøller. Man-15 ge medikamenter er velegnede til fremstilling ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, såsom anti-inflammatoriske midler, analgetika, beroligende midler, sedativer, orale antitumormidler. Lægemidler, som er særligt velegnede til fremstilling ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er griseofulvin, piroxi-cam, diacerein, diltiazem, megestrolacetat, nifedipin, nicergolin samt ketopro-20 fen, naproxen, diclofenac, ibuprofen, lorazepam, oxazepam.
Opløsningsmidlerne vælges blandt forbindelser, som kan adsorberes på bærematerialet, og forbindelser, som er i stand til at virke som opløsningsmidler for den aktive substans. Som eksempler på egnede opløsningsmidler kan 25 anføres vand, methylenchlorid, chloroform, methanol, ethanol, isopropanol og blandinger deraf.
De bærematerialer, som kan anvendes ved den samtidige formaling til opfindelsens formål er: 30 - tværbundne polymere, som kan kvælde i vand, såsom crospovidon, tvær-bundet polymer cyclodextrin, tværbundet natriumcarboxymethyl-stivelse, dextran;
I DK 175684 B1 I
I I
- vandopløselige kompleksdannende midler, såsom cyclodextrin og derivater I
I heraf; I
I 5 uorganiske materialer med højt overfladeareal og/eller høj porøsitet, såsom I
I silicagel, titandioxid, aluminiumoxider, og I
I - hydrofile lineære polymere, såsom polyvinylpyrrolidon, cellulose, cellulose- I
I derivater. I
1 10 I
I Vægtforholdet imellem bærematerialet og medikamentet er mellem 100:1 og I
I 1:10, fortrinsvis mellem 10:1 og 1:1. I
Egenskaberne af de produkter, der kan opnås ved højenergiformalingen iføl- I
I 15 ge opfindelsen, kan defineres ved forskellige metoder, såsom: I
I - bestemmelse af opløsningshastigheden; I
I - bestemmelse af solubiliseringskinetikken; I
I 20 I
- differentialscanning-kalorimetri til måling af den smeltevarme, som er relate- I
I ret til medikamentets resterende krystallinitet; I
I - differentialscanning-kalorimetri eller andre termoanalytiske metoder til eva- I
I 25 luering af den nedsættelse af smeltepunktet, som er relateret til reduktionen I
I af krystallernes dimensioner til nanometer-niveau. I
I Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har betydelige fordele i forhold til den I
I kendte teknik: I
I 30 I
I Først og fremmest er en kortere formalingstid tilstrækkelig til at opnå den for- I
nødne grad af krystallinsk destrukturering af medikamentet, hvilket indebærer I
I betydelige fordele med hensyn til besparelser i energiomkostninger. Desuden I
DK 175684 B1 7 kan en kortere formalingstid muliggøre forarbejdning af medikamenter med ringe stabilitet, som vil kunne nedbrydes under længere varende formaling.
Ved de samme formalingstider har produkterne, som opnås ved fremgangs-5 måden ifølge opfindelsen, følgende fordele i sammenligning med produkter opnået ifølge den kendte teknik (hvilke fordele eksisterer enten samtidigt eller individuelt): - en højere grad af amorf tilstand (en mindre resterende krystallinitet) af me· 10 dikamentet; - en større reduktion af dimensionerne i den krystallinske rest, helt ned til nanometer-niveau, hvilket ses af en større smeltepunktssænkning hos medikamentet; 15 - en højere koncentration af medikamentet i bærematerialets overfladelag, når der er tale om tværbundne polymere eller porøse uorganiske bærematerialer, og 20 - en betydeligt højere opløsningshastighed og/eller en betydeligt forbedret solubiliseringskinetik.
De bærestof-understøttede lægemidler ifølge opfindelsen kan anvendes til fremstilling af forskellige farmaceutiske former, såsom tabletter og kapsler (til 25 omgående eller kontrolleret frigivelse), suspensioner, transdermale film etc.
Til fremstilling af tabletter eller kapsler med omgående frigivelse af den aktive bestanddel kan denne blandes med sådanne excipienser, som normalt anvendes inden for det farmaceutiske område, såsom lactose, stivelse, cal-30 ciumphosphat, mikrokrystallinsk cellulose.
Til fremstilling af tabletter eller kapsler med kontrolleret frigivelse af den aktive bestanddel kan det bærestof-understøttede lægemiddel blandes med po-
I DK 175684 B1 I
I I
lymere, såsom methylcellulose og derivater deraf, polymethylmethacrylater, I
H ethylcellulose. I
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgendeeksempler. En karakteristik I
5 af det fremstillede produkt er anført i slutningen af hvert eksempel. I
I EKSEMPEL 1 I
4 g griseofulvin og 8 g crospovidon (Kollidon-CL, BASF) sigtes igennem en I
10 sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes i 10 min. Blandingen I
H anbringes i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med I
I formalingsanordningen. Ventilen, som forbinder møllen med en beholder in- I
I deholdende methylenchlorid, åbnes, hvorved formalingskammeret bliver I
I mættet med methylenchlorid-damp. Derefter gennemføres en samtidig for- I
I 15 maling i 2 timer, hvorunder man opretholder mættede betingelser. I
I Efter afsluttet formaling har det resulterende pulver en partikelstørrelse på I
I mellem 1 og 100 pm. Det tørres ved 30 °C under vakuum i 3 timer, hvorefter I
I det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm). I
I 20 I
I EKSEMPEL 2 I
4 g griseofulvin og 4 g crospovidon sigtes igennem en sigte med maskevidde I
I 1 60 mesh (250 pm) og blandes sammen i 10 min. Blandingen anbringes i for- I
I 25 malingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med formalingsanord- I
ningen. Formalingskammeret mættes med damp fra methylenchlorid inde- I
I holdt i en beholder, som er forbundet til møllen via en ventil. Den samtidige I
formaling af bestanddelene gennemføres derefter i 2 timer, hvorunder man I
I opretholder mættede betingelser. I
I 30 i
I Efter afslutning af formalingen har det resulterende pulver en partikelstørrel- I
I se på mellem 1 og 100 pm. Pulveret tørres ved 30 °C under vakuum i 3 ti- I
I mer, hvorefter det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 I
DK 175684 B1 9 pm) og blandes.
EKSEMPEL 3 5 2,5 g diacerein og 7,5 g crospovidon sigtes igennem en sigte med maskevid de 60 mesh (250 pm) og anbringes i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle. Man lader møllen løbe i nogle få sekunder for at blande pulveret med formalingsanordningen. Ventilen, som forbinder møllen med en beholder, der indeholder methylenchlorid, åbnes, hvorefter man lader formalings-10 kammeret blive mættet med dampe af opløsningsmidlet. Den samtidige formaling af bestanddelene gennemføres derefter i 1 time under mætningsbetingelser. Det resulterende pulver har en partikelstørrelse på mellem 1 og 100 pm. Pulveret tørres ved 30 °C under vakuum i 3 timer, hvorefter det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes.
15 EKSEMPEL 4 5 g megestrolacetat og 10 g crospovidon sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm), og efter blanding af bestanddelene anbringes 20 disse i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med formalingsanordningen. Kammeret mættes derefter med methylenchlorid-damp ved åbning af den ventil, som forbinder møllen med en beholder indeholden-' de methylenchlorid, og formalingen foregår i 4 timer. Efter afslutning af formalingen har det resulterende pulver en partikelstørrelse på mellem 1 og 100 25 pm. Pulveret tørres ved 30 °C under vakuum i 3 timer, hvorefter det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes.
EKSEMPEL 5 30 3,5 g megestrolacetat og 10,5 g fint formalet crospovidon sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm), og efter sammenblanding anbringes bestandelene i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med formalingsanordningen. Pulverblandingen opvarmes til 80 °C i 2 timer
I DK 175684 B1 I
I 10 I
I under vakuum. Kammeret mættes med methylenchlorid-damp fra en behol- I
I der, der er forbundet til møllen via en ventil, og den samtidige formaling af I
bestandelene gennemføres i 2 timer. Efter afsluttet formaling har det resulte- I
rende pulver en partikelstørrelse på mellem 0,1 og 50 pm. Pulveret tørres I
H 5 ved 30 °C under vakuum i 3 timer, hvorefter det sigtes igennem en sigte med I
fl maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes omhyggeligt. I
I EKSEMPEL 6 I
I 10 4 g piroxicam og 12 g fint formalet crospovidon sigtes igennem en sigte med I
I maskevidde 60 mesh (250 pm), og efter sammenblanding anbringes pulveret I
i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med formalings- H
I anordningen. Kammeret mættes med methylenchlorid-damp fra en beholder, I
I der er forbundet til møllen via en ventil, og pulverblandingen formales i 2 ti- I
I 15 mer. Efter afsluttet formaling har det resulterende pulver en partikelstørrelse I
H på mellem 0,1 og 50 pm. Pulveret tørres ved 30 °C under vakuum i 3 timer, I
I hvorefter det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og I
I blandes. I
I 20 EKSEMPEL 7 I
H 4 g megestrolacetat og 12 g β-cyclodextrin (CHINOIN) sigtes separat igen- I
H nem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm). De to pulvere blandes I
I sammen og anbringes i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle. H
H 25 Kammeret mættes med methylenchlorid-damp fra en beholder, der er for- fl B bundet til møllen via en ventil, hvorefter formalingen gennemføres i 2 timer. fl
fl Efter afsluttet formaling har det resulterende pulver en partikelstørrelse på I
fl mellem 0,1 og 100 pm. Pulveret tørres ved 30 °C i 3 timer under vakuum, fl
fl hvorefter det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og I
I 30 blandes sammen. fl DK 175684 B1 11 EKSEMPEL 8 1 g piroxicam og 9,16 g β-cyclodextrin sigtes separat igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm). De to pulvere blandes sammen og anbringes 5 i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med formalingsanordningen. Kammeret mættes med methylenchlorid-damp hidrørende fra en beholder, der er forbundet til møllen via en ventil. Den samtidige formaling af de to bestanddele gennemføres i 1 time. Efter afsluttet formaling har det resulterende pulver en partikelstørrelse på mellem 0,1 og 100 pm. Pulveret 10 tørres, sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blan des.
EKSEMPEL 9 15 1 g piroxicam og 3,05 g β-cyclodextrin sigtes separat igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm), og de to pulvere blandes og anbringes i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med formalingsanordningen. Pulveret opvarmes til 80 °C i 1 time under vakuum. Derefter mættes kammeret med methylenchlorid-damp hidrørende fra en beholder forbundet 20 til møllen via en ventil. Den samtidige formaling af de to pulvere foregår i 1 time. Efter afsluttet formaling har det resulterende pulver en partikelstørrelse på mellem 0,1 og 100 pm. Pulveret tørres, sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes.
25 EKSEMPEL 10 3 g diltiazem og 9 g polymer β-cyclodextrin (tværbundet med epichlorhydrin, CHINOIN) sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm). Efter blanding af de to pulvere anbringes disse i formalingskammeret i en højener-30' gi-kolloidmølle. Kammeret mættes derefter med vanddamp hidrørende fra en beholder, der er forbundet til møllen via en ventil. Formalingen foregår i 1 time. Det resulterende pulver har en partikelstørrelse på mellem 1 og 100 pm. Pulveret tørres ved 60 °C i 6 timer under vakuum, hvorefter det sigtes
I DK 175684 B1 I
I 12 I
I igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes. I
I EKSEMPEL 11 I
I 5 3 g griseofulvin og 9 g polymer β-cyclodextrin (tværbundet med epichlor- I
I hydrin, CHINOIN) sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 I
I pm). De to pulvere blandes sammen og anbringes i formalingskammeret i en I
I højenergi-kolloidmølle. Pulverblandingen opvarmes til 100 °C i 2 timer under I
I vakuum, hvorefter kammeret mættes med methylenchlorid-damp fra en be- I
I 10 holder, der er forbundet til møllen via en ventil. Pulverblandingen formales i 2 I
I timer. Det resulterende produkt har en partikelstørrelse på mellem 1 og 100 I
I pm. Pulveret tørres, sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 I
I pm) og blandes. I
I 15 EKSEMPEL 12 I
I 4 g piroxicam og 12 g silica (Si-60, MERCK) sigtes igennem en sigte med I
I maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes sammen, hvorefter det resulte-
I rende pulver anbringes i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle I
I 20 sammen med formalingsanordningen. Kammeret mættes i 24 timer med I
I methylenchlorid-damp fra en beholder, der er forbundet til møllen via en ven- I
I til, og formalingen foregår i 2 timer. Det resulterende produkt har en partikel- I
I størrelse påmellem 0,1 og 50 pm. Produktet tørres, sigtes igennem en sigte I
med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes. I
I I
I EKSEMPEL 13 I
3 g nicergolin og 9 g crospovidon sigtes igennem en sigte med maskevidde I
I 60 mesh (250 pm) og blandes i 10 minutter. Den resulterende blanding an-
I 30 bringes i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med for- H
I malingsanordningen. Formalingskammeret mættes med damp fra methy- I
I lenchlorid indeholdt i en beholder, der er forbundet til møllen via en ventil. I
I Formalingen gennemføres derefter i 3 timer, mens der opretholdes mæt- I
P
DK 175684 B1 13 ningsbetingelser. Det resulterende pulver har en partikelstørrelse på mellem 1 og 100 pm. Pulveret tørres ved 30 °C under vakuum i 3 timer, hvorefter det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes.
5 De følgende eksempler på fremstilling af bærestof-understøttede lægemidler af den kendte art er anført for at muliggøre en nyttig sammenligning med de foregående eksempler. De opnåede produkter er karakteriseret i slutningen af hvert eksempel.
10 SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL A
4 g griseofulvin og 8 g crospovidon formales sammen påsamme måde som beskrevet i eksempel 1, men uden at mætte formalingskammeret med methylenchlorid-damp.
15
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL B
4 g griseofulvin og 4 g crospovidon formales sammen som beskrevet i eksempel 2, men uden at mætte møllens formalingskammer med methylench-20 lorid-damp.
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL C
2,5 g diacerein og 7,5 g crospovidon formales sammen som beskrevet i ek-25 sempel 3, men uden at mætte møllens formalingskammer med methylench-lorid-damp.
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL D
30 5 g megestrolacetat og 10 g crospovidon formales sammen som beskrevet i eksempel 4, men uden at mætte møllens formalingskammer med methylenchlorid-damp.
14 I
DK 175684 B1 I
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL E I
5 3,5 g megestrolacetat og 10,5 g crospovidon formales sammen som beskre- I
vet i eksempel 5, men uden at forvarme pulveret til 80 °C og uden at mætte I
møllens formalingskammer med methylenchlorid-damp. I
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL F I
4 g piroxicam og 12 g fint formalet crospovidon finddeles sammen som be- I
skrevet i eksempel 6, men uden at mætte møllens formalingskammer med I
methylenchlorid-damp. I
15 SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL G I
4 g megestrolacetat og 12 g β-cyclodextrin formales sammen på samme må- I
de som beskrevet i eksempel 7, men uden at mætte møllens formalings- I
kammer med methylenchlorid-damp. I
20 I
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL Η I
1 g piroxicam og 9,16 g β-cyclodextrin formales sammen på samme måde I
som beskrevet i eksempel 8, men uden at mætte møllens formalingskammer I
25 med methylenchlorid-damp. I
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL I ' I
1 g piroxocam og 3,05 g β-cyclodextrin formales sammen som beskrevet i I
30 eksempel 9, men uden at forvarme blandingen de to pulvere til 80 °C og H
uden at mætte møllens formalingskammer med methylenchlorid-damp. H
DK 175684 B1 15
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL L
3 g diltiazem og 9 g tværbundet polymer β-cyclodextrin formales sammen som beskrevet I eksempel 10, men uden at mætte møllens formalingskam-5 mer med vanddamp.
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL M
3 g griseofulvin og 9 g polymer β-cyclodextrin (tværbundet med epichlor-10 hydrin, CHINOIN) formales sammen som beskrevet i eksempel 11, men uden at mætte møllens formalingskammer med methylenchlorid-damp.
SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL N
15 4 g piroxicam og 12 g silica SI-60 formales sammen som beskrevet i eksem pel 12, men uden at mætte møllens formalingskammer med methylenchlorid-damp.
Karakteriserinqsforsøq 20
Nedenfor er angivet resultaterne af et antal karakteriseringsforsøg gennemført på produkter, som er opnået ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, i sammenligning med lignende produkter opnået ifølge kendt teknik.
25 Karakteriseringen blev gennemført ved: - bestemmelse af opløsningshastigheden; - bestemmelse af solubiliseringskinetik; 30 - differentiel scanning-kalorimetri.
I DK 175684 B1 I
I I
I i I
I ! Bestemmelse af opløsninashastiqhed I
I Data for opløsningshastigheden for de bærestof-understøttede lægemidler I
I fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen (eksempel 1*12) er anført I
I 5 i tabellerne 1-9, hvor de er sammenlignet med tilsvarende data for opløs- I
I ningshastigheden bærestof-understøttede lægemidler fremstillet ved kendte I
I processer (sammenligningseksempel A-N). I
I For alle de undersøgte lægemidlers vedkommende benyttede man metoden I
I 10 benævnt USP XX No. 2, som anveder et SOTAX-apparat ved 37 °C og et I
I Beckman DU 65 spektrofotometer. I alle tilfælde anvendes sådanne prøve- I
I mængder, at man sikrer, at der opretholdes "synkende" betingelser (dvs. I
koncentrationer på 20 % under opløselighedsgrænsen). I
I 15 For de produkters vedkommende, som indeholder griseofulvin, anvendte H
I man 900 ml af en pufferopløsning med en pH-værdi på 7,5 omrørt med 150 H
I omdr./min. Den spektrofotometriske aflæsning af passende fortyndede prø- I
I ver fandt sted ved 294 nm. I
I 20 Til de produkter, der indeholdt diacerein, anvendte man 900 ml af en puffer- H
I opløsning med en pH-værdi på 5,5 omrørt med 100 omdr./min. Den spektro- I
fotometriske aflæsning fandt sted ved 255 nm. I
I Til de produkter, der indeholdt megestrolacetat, anvendte man 900 ml af en I
25 phosphatpufferopløsning (pH 5,2) omrørt med 150 omdr./min. Koncentratio- I
I nerne blev bestemt ved højtryksvæskekromatografi under anvendelse af et I
I SPECTRA PHYSICS Mod. SP 4290/SP 8800 apparat, mobil fase aceto- I
I nitril/HaO (50/50 v/v) med flowhastighed 1 ml/min, kolonne NOVAPAK Cis, I
I detektor W Mod. SP 8490, ved 292 nm. I
I 30 I
I Til de produkter, der indeholdt piroxicam, anvendte man 900 ml af en puffer- H
I opløsning (pH 5,0) omrørt med 100 omdr./min. Den spektrofotometriske af- H
I læsning foregik ved 356 nm. H
DK 175684 B1 17
Som det fremgår af de i tabellerne 1-9 angivne data, var opløsningshastigheden højere for produkter fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen end for tilsvarende produkter fremstillet ifølge kendt teknik. Dette gælder for 5 alle anvendte forbindelser og bærematerialer.
I DK 175684 B1 I
I 18 I
I TABEL 1 - Opløsningshastighed af produkter bestående af griseoful- I
; vin/crospovidon 1:2 (w/w) I
; Griseofulvin-koncentration (pg/ml) I
I i Tid Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen I
; 5 præparation (eksempel 1) I
_(eksempel A)_ I
I i 5 min 3,67 4,37 I
I ; 10 min 5,25 6,10 I
I 15 min 6,05 6,84 I
I 10 20 min 6,32 7,13 I
I 30 min 6,71 7,41 I
I 40 min 6,78 7,51 I
I 60 min 6,97 7,70 I
I 15 N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 3 gentagelser; gennem- I
snitlige C.V. 5-7 %. I
TABEL 2 - Opløsningshastighed af produkter bestående af griseoful- I
I vin/crospovidon 1:1 (w/w) I
I 20 I
I Tid Griseofulvin-koncentration (pg/ml) I
Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen I
I præparation (eksempel 2) I
I _(eksempel B) I
I 25 5 min 2,90 3,05 I
I . 10 min 3,75 4,32 I
I 15 min 4,40 5,10 I
I 20 min 4,85 5,50 I
I 30 min 5,23 5,82 I
I 30 40 min 5,45 6,15 I
I N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 3 gentagelser. Maximum I
I C.V. 5-6 %. I
TABEL 3 - Opløsningshastighed af produkter bestående af diace- rein/crospovidon 1:3 (vy/w) DK 175684 B1 19
Tid Diacerein-koncentration (pg/ml) 5 Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen præparation (eksempel 3) _(eksempel C)_ 1 min 9,78 11,89 3 min 13,64 19,83 10 5 min 15,27 23,02 I 10 min 17,08 24,51 15 min 18,26 25,45 30 min 19,47 26,01 45 min 21,95 25,17 15 60 min 23,01 26,70 N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 3 gentagelser; gennemsnitlig C.V. 6 % TABEL 4 - Opløsningshastighed af produkter bestående af megestrolace-20 tat/crospovidon 1:3 (w/w)
Tid Megestrolacetat-koncentration (pg/ml)
Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen præparation (eksempel 5) ; 25 _(eksempel E)_ 5 min 0,143 0,150 10 min 0,262 0,306 20 min 0,354 0,382 30 min 0,387 0,418 30 45 min 0,401 0,454 60 min 0,405 0,462 90 min 0,401 0,462 120 min 0,413 0,465 _ _
DK 175684 B1 I
20 I
N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 3 gentagelser; gennem- I
snitlig C.V. 6 %. I
5 TABEL 5 - Opløsningshastighed af produkter bestående af piroxi- I
cam/crospovidon 1:3 (w/w) I
Tid Piroxicam-koncentration (pg/ml) I
Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen I
10 præparation (eksempel 6) I
_(eksempel F)_ I
5 min 1,11 2,09 I
10 min 1,77 2,70 I
15 min 2,23 2,88 I
15 20 min 2,53 3,01 I
30 min 2,61 3,03 I
40 min 2,72 3,03 I
60 min 2,72 3,24 I
20 N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 3 gentagelser; gennem- I
snitlig C.V. 6 %. I
» TABEL 6 - Opløsningshastighed af produkter bestående af megestrolace- tat/p-cyclodextrin 1:3 (w/w) DK 175684 B1 21
Tid Megestrolacetat-koncentration (pg/ml) 5 Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen præparation (eksempel 7) (eksempel G) 5 min 0,017 0,033 10 min 0,028 0,056 10 20 min 0,048 0,108 30 min 0,0961 0,135 45 min 0,121 0,168 60 min 0,151 0,199 90 min 0,187 0,240 15 120 min 0,208 0,272 N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 3 gentagelser; gennemsnitlig C.V. 9 %.
I DK 175684 B1 I
I 22 I
TABEL 7 - Opløsningshastighed af produkter bestående af piroxicam/β- I
cyclodextrin 1:3 (w/w) I
Tid Piroxicam-koncentration (pg/ml) I
5 Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen I
I præparation (eksempel 9) I
_(eksempel I) _ I
: 10 min 0,100 2,15 I
I 15 min 0,107 2,73 I
I 10 20 min 0,134 3,28 I
I 30 min 0,150 3,34 I
I 40 min 0,157 3,49 I
I 60 min 0,165 3,59 I
I 120 min 0,169 3,68 I
I 15 I
I N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 2-3 gentagelser, gennem- I
I snitlig C.V. 6 %. I
TABEL 8 - Opløsningshastighed af produkter bestående af griseoful- I
I 20 vin/tværbundet β-cyclodextrin 1:3 (w/w) I
I Tid Griseofulvin-koncentration (pg/ml) I
I Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen I
I præparation (eksempel 11) I
I 25 (eksempel Μ) I
I 5 min 1,00 1,82 I
I 10 min 1,78 2,46 I
I 15 min 2,57 2,98 - I
I 20 min 2,69 3,48 I
I 30 30 min 3,34 4,01 I
I 60 min 4,26 4,41 I
I N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 2 gentagelser; gennem- I
I snitlig C.V. 2-3 %. I
TABEL 9 - Opløsningshastighed af produkter bestående af piroxi- cam/silicagel 1:3 (w/w) DK 175684 B1 23
Tid Piroxicam-koncentration (pg/ml) 5 Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen præparation (eksempel 12) _(eksempel N)__ 5 min 0,44 0,81 10 min 0,80 1,37 10 15 min 1,08 1,62 20 min 1,27 1,74 30 min 1,48 1,97 40 min 1,60 2,09 60 min 1,80 2,30 15 120 min 2,04 2,78 N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 2 gentagelser; gennemsnitlig C.V. 5-7 %.
20 Bestemmelse af solubiliserinqskinetik
Forsøg til bestemmelse af solubiliseringskinetikken blev gennemført under ikke-synkende betingelser (dvs. med den aktive forbindelse i overskud i forhold til dens opløselighed).
25
For alle de undersøgte produkters vedkommende var den anvendte metode som følger:
Produktet, hvis bestanddele er formalet samtidigt, anbringes i kolber med 40-30 50 ml af en forvarmet pufferopløsning med den valgte pH-værdi. Kolberne anbringes i et temperaturkontrolleret CELLAI-skab (37 °C) og omrøres med 100-150 omdr./min. På forud fastsatte tidspunkter udtages en prøve af opløsningen, og denne prøve filtreres. Opløsningen analyseres derefter ved
I DK 175684 B1 I
I I
I anvendelse af et BECKMAN DU 65 spektrofotometer. I
I Med hensyn til de produkter, der indeholdt megestrolacetat, anvendte man I
I 75 mg produkt i 50 ml pufferopløsning ved pH 5,5. Den spektrofotometriske I
I 5 aflæsning blev foretaget ved 296 nm med 4 cm celler. Omrøringen foregik
I med 150 omdr./min. For de produkter, der indeholdt piroxicam, anvendte I
I man 1,04 g produkt i 40 ml pufferopløsning ved pH 5,0. Omrøringen foregik I
med 100 omdr./min, og den spektrofotometriske aflæsning fandt sted ved I
I 356 nm. I
10 I
I Som det fremgår af de i tabellerne 10 og 11 angivne data, var der i alle tilfæl- I
I de tale om højere solubiliseringskinetik hos produkterne fremstillet ved frem- I
gangsmåden ifølge opfindelsen i sammenligning med analoge produkter I
I fremstillet ifølge kendt teknik. I
I 15 I
I TABEL 10 - Solubiliseringskinetik for produkter bestående af megestrolace- I
I tat/crospovidon 1:2 (w/w) I
I Tid Megestrolacetat-koncentration (pg/ml) I
I 20 Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen I
I præparation (eksempel 4) I
I _(eksempel D)_ I
I 15 sek 5,76 6,96 I 30 sek 7,73 12,96
I 25 45 sek 8,80 11,19 I
I 1 min 9,01 16,21 I
I 3 min 9,95 19,50 I
I 5 min 11,71 16,38 . I
I 15 min 11,74 22,19 I
I 30 1 time 11,01 25,84 25 TABEL. 11 - Solubiliseringskinetik for produkter bestående af piroxicam/β- yclodextrin 1:9,16 (w/w) DK 175684 B1
Tid Piroxicam-koncentration (pg/ml) 5 Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen præparation (eksempel 8) _(eksempel H)_ 30 sek 99,8 200,5 1 min 142,8 198,5 10 2 min 148,4 248,4 5 min 165,6 292,9 10 min 157,7 266,5 15 min 132,1 251,4 30 min 97,8 239,6 15 60 min 99,6 211,0
Differentialscannina-kalorimeter-data
Et yderligere karakteristisk træk ved produkterne fremstillet ved fremgangs-20 måden ifølge opfindelsen er, at de har en højenergi-krystallinsk tilstand karakteriseret ved et lavere smeltepunkt end den aktive forbindelse som sådan, ligesom de har en lavere smeltevarme.
Smeltepunktsnedsættelsen er relateret til dannelsen af meget fine krystaller, 25 nærmere bestemt med dimensioner i nanometer-området, hvilke krystaller kendes som "nanokrystaller" (F. Carli et al., Proceedings of 13th Controlled Release Bioactive Materials Symposium, Norfolk, USA, 1986; Proceedings of Ind. Pharm. Techn. Conf., London (1988).
30 Den efterfølgende tabel 12 viser de termoanalytiske data i relation til produkter fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. De viste data er opnået ved anvendelse af et TA 3000 differentialscanning-kalorimeter fra Mett-ler (Schweiz) med nitrogen-flow og en opvarmningshastighed på 10 °K pr.
I DK 175684 B1 I
I 26 I
I min. Den samme tabel viser også data i relation til produkter fremstillet ved I
den kendte metode til samtidig formaling samt data i relation til de krystallin- I
I ske aktive bestanddele som sådanne. Som det fremgår af tabellen, har pro- I
I dukterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i alle tilfælde I
I 5 smeltetoppe ved væsentligt lavere temperaturer end de produkter, der er I
I fremstillet ved kendte metoder. I
I I
m i DK 175684 B1 27 TABEL 12 - Differentialscanning-kalorimetriske data for produkter fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og ved kendt teknik
Termiske Smelte- Smelte- 5 karakteristika punkt varme
Griseofulvin som sådant: kun 1 top 219,8 °C 120,4J/g
Griseofulvin/crospovidon 10 1:2 (w/w):
Eksempel Aa kun 1 top 203,4 °C 57,4 J/g
Eksempel 1b 2 toppe 204,1 °C 25,8 J/g _190,0 °C 38,7 J/g_
Megestrolacetat 15 som sådant: kun 1 top 217,5 °C 83,5 J/g
Megestrolacetat/crospovidon 1:2 (w/w):
Eksempel Da kun 1 top 205,2 °C 34,7 J/g 20 Eksempel 4b kun 1 top 193,1 °C 36,9 J/g
Megestrolacetat/ β-cyclodextrin 1:3 (w/w): 25 Eksempel Ga kun 1 top 218,7 °C 83,4 J/g
Eksempel 7b kun 1 top 215,6 °C 82,7 J/g ' 3 produkter fremstillet ved traditionel metode b produkter fremstillet ifølge opfindelsen.

Claims (11)

1. Lægemiddel fremstillet ved samtidig formaling af den aktive substans og et . I I 5 bæremateriale i en atmosfære bestående af dampen af et eller flere opløs- I I ningsmidler, som er i stand til solubilisere lægemidlet eller at blive adsorberet I på bærematerialets overflade, kendetegnet ved, at det udviser en re- I duceret smeltevarme, et reduceret smeltepunkt, en forøget opløsningsha- stighed og en forbedring af solubiliseringskinetikken. I I 10 I I
2. Lægemiddel ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den aktive substans I er et antiinflammatorisk middel, et analgeticum, et beroligende middel, et se- I I dativ eller et oralt anti-tumormiddel. I I 15
3. Lægemiddel ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den aktive substans I I er valgt blandt griseofulvin, piroxicam, diacerein, diltiazem, megestrolacetat, I I nifedipin, nicergolin, ketoprofen, naproxen, diclofenac, ibuprofen, lorazepam I I og oxazepam. I I 20
4. Lægemiddel ifølge krav 1,kendetegnet ved, at bærematerialet er I I crospovidon, tværbundet polymer cyclodextrin, tværbundet natriumcarboxy- I methyl-stivelse, dextran, en cyclodextrin, højporøst silikagel, titaniumdioxid I I eller aluminium oxid, en hydrofil linear polymer såsom polyvinylpyrrolidon I I eller et cellulosederivat. I I 25 I
5. Lægemiddel ifølge krav l.kendetegnet ved, at vægtforholdet mel- I I lem bærematerialet og den aktive substans er mellem 100:1 og 1:10. I I
6. Lægemiddel ifølge krav l.kendetegnet ved, at vægtforholdet mel- I I 30 lem bærematerialet og den aktive forbindelse er mellem 10:1 og 1:1.
7. Anvendelse af et lægemiddel ifølge krav 1-6 til fremstilling af farmaceuti- I I ske formuleringer såsom omgående frigivelsestabletter og kapsler, kontrolle- I DK 175684 B1 ret frigivelsestabletter og kapsler, suspensioner og transdermatofilm.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af bærestof-understøttede lægemidler ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at man 5 (a) blander den aktive substans og bærematerialet, som har form af pulvere, og om ønsket afgasser blandingen, (b) formaler blandingen i en mølle, der genererer høj slagenergi imellem for-10 malingsanordningerne og pulveret, hvori formalingskammeret er mættet med dampen af et eller flere opløsningsmidler, der er i stand til solubilisere den aktive substans eller at blive adsorberet på bærematerialets overflade, og (c) tørrer det formalede produkt under vakuum og sigter det til eliminering af 15 eventuelle aggregater.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at solventet er vand, methylenchlorid, chloroform, methanol, ethanol, isopropanol eller en blanding deraf. 20
10. Fremgangsmåde ifølge krav 8. kendetegnet ved, at møllen er en rotationsmølle, en højvibrationsmølle, en kuglemølle, en valsemølle en mortermølle eller en planetmølle.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at formalingen i et tidsrum imellem 0,10 til 48 timer og fortrinsvis imellem 0,25 g 4 timer. _________
DK198905958A 1988-11-28 1989-11-27 Lægemiddel med forøget opløsningshastighed og indeholdende et bærestof samt fremgangsmåde til fremstilling af et sådant lægemiddel DK175684B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2277088 1988-11-28
IT8822770A IT1227626B (it) 1988-11-28 1988-11-28 Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK595889D0 DK595889D0 (da) 1989-11-27
DK595889A DK595889A (da) 1990-05-29
DK175684B1 true DK175684B1 (da) 2005-01-17

Family

ID=11200272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198905958A DK175684B1 (da) 1988-11-28 1989-11-27 Lægemiddel med forøget opløsningshastighed og indeholdende et bærestof samt fremgangsmåde til fremstilling af et sådant lægemiddel

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5354560A (da)
EP (1) EP0371431B1 (da)
JP (1) JP2823170B2 (da)
KR (1) KR900007398A (da)
AT (1) ATE123940T1 (da)
CA (1) CA2004064C (da)
DE (1) DE68923157T2 (da)
DK (1) DK175684B1 (da)
ES (1) ES2076192T3 (da)
FI (1) FI895693A0 (da)
HU (1) HU203468B (da)
IL (1) IL92454A (da)
IT (1) IT1227626B (da)
PT (1) PT92416B (da)
RU (2) RU1837868C (da)
YU (1) YU221189A (da)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5569469A (en) * 1984-10-16 1996-10-29 Vectorpharma International, S.P.A. Poorly soluble medicaments supported on polymer substances in a form suitable for increasing their dissolving rate
IT1241088B (it) * 1990-03-27 1993-12-29 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche
HU210921B (en) * 1990-03-28 1995-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them
IT1246188B (it) * 1990-07-27 1994-11-16 Resa Farma Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute.
IT1243745B (it) * 1990-10-17 1994-06-21 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche transdermali contenenti farmaco e/o agente promotore dell'assorbimento cutaneo supportato su particelle microporose e microsfere polimeriche e loro preparazione.
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
DE69231457T2 (de) * 1991-06-21 2001-05-23 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklodextrin-Zusammensetzung enthaltend Fumagillol-Derivate
ATE150297T1 (de) * 1992-06-10 1997-04-15 Nanosystems Llc Oberflaechenmodifizierte nsaid nanopartikeln
IT1255462B (it) * 1992-07-28 1995-11-02 Grazia Maffione Metodo di preparazione di composti di inclusione di nimesulide con ciclodestrine
AU660852B2 (en) * 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
HU213200B (en) 1993-05-12 1997-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
GB9316580D0 (en) * 1993-08-10 1993-09-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5684121A (en) * 1994-12-06 1997-11-04 Isp Investments Inc. N-vinyl lactam polymer containing tablets of low friability and high rate of dissolution
US5547948A (en) * 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5759577A (en) * 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5612053A (en) 1995-04-07 1997-03-18 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release insufflation carrier for medicaments
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
DE69609501T2 (de) * 1995-04-20 2001-03-29 Eurand Int Zusammensetzung mit natriumstärkeglycolat als grundlagenmaterial und daraus hergestellte produkte
US20050267302A1 (en) * 1995-12-11 2005-12-01 G.D. Searle & Co. Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
US5686133A (en) * 1996-01-31 1997-11-11 Port Systems, L.L.C. Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals
HUP9600758A2 (en) * 1996-03-27 1998-03-02 Cyclolab Ciklodextrin Kutato F Diclofenac composition of diminished gastrointestinal irritation and enhanced biological resorption
US6048547A (en) * 1996-04-15 2000-04-11 Seth; Pawan Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
WO1997039761A1 (en) 1996-04-19 1997-10-30 Alpha Therapeutic Corporation A process for viral inactivation of lyophilized blood proteins
FR2757397B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-05 Mazal Pharma Composition pharmaceutique a base de rheine ou de diacerheine a biodisponibilite amelioree
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
US6451771B1 (en) 1999-02-12 2002-09-17 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents anti-catabolic agents and antioxidant agents for protection treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US20070141181A1 (en) 1998-02-13 2007-06-21 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6797289B2 (en) 1998-02-13 2004-09-28 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US6086242A (en) * 1998-02-27 2000-07-11 University Of Utah Dual drive planetary mill
US6197347B1 (en) 1998-06-29 2001-03-06 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage for the controlled release of analgesic
US6524620B2 (en) 1998-07-20 2003-02-25 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
FR2786100B1 (fr) * 1998-11-24 2002-03-01 Aventis Laboratoire Nouvelle application therapeutique de la nicergoline
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
SK12672001A3 (sk) * 1999-12-08 2002-04-04 Pharmacia Corporation Zloženia inhibítora cyklooxygenázy-2 s rýchlym nástupom terapeutického účinku
CN100413881C (zh) * 1999-12-08 2008-08-27 法马西亚公司 依匹乐酮晶形
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
US20030083493A1 (en) * 1999-12-08 2003-05-01 Barton Kathleen P. Eplerenone drug substance having high phase purity
US20060153914A1 (en) * 1999-12-10 2006-07-13 Biovail Laboratories International S.R.L. Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US7108866B1 (en) 1999-12-10 2006-09-19 Biovall Laboratories International Srl Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
MY120279A (en) 2000-05-26 2005-09-30 Pharmacia Corp Use of a celecoxib composition for fast pain relief
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
DK1406633T3 (da) 2001-06-18 2011-10-31 Noven Pharma Forbedret lægemiddeltilførsel i transdermale systemer
EP1269994A3 (en) * 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
NZ529490A (en) * 2001-06-22 2005-08-26 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
US20030073609A1 (en) 2001-06-29 2003-04-17 Pinkerton Thomas C. Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances
CA2452575C (en) * 2001-06-29 2010-11-02 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Process of thermodynamical activation of water-insoluble drugs loaded into cross-linked polymers
EP1429772A1 (en) * 2001-09-25 2004-06-23 Pharmacia Corporation N-(2-hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidinyl)-3-(4-chlorophenyl)pyrazole
ES2305434T3 (es) 2002-02-01 2008-11-01 Pfizer Products Inc. Composiciones framaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US7101576B2 (en) 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
PT1494649E (pt) * 2002-04-12 2012-04-11 Alkermes Pharma Ireland Ltd Formulações de megestrol em nanopartículas
ITMI20021074A1 (it) * 2002-05-20 2003-11-20 Actimex S R L Composizione ternaria comprendente una sostanza attiva e processo di comacinazione per la sua preparazione
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
DE10259640A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-08 Hager & Werken Gmbh & Co Kg Einfärbemittel zur Sichtbarmachung von Plaque-Bildung auf Zähnen sowie Verfahren zur Herstellung eines solchen Einfärbemittels
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
US9358296B2 (en) 2003-02-24 2016-06-07 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US9254294B2 (en) 2003-02-24 2016-02-09 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal hormone delivery system
DK1599186T3 (da) * 2003-02-24 2013-07-08 Pharmaceutical Productions Inc System til administration af transmukalt lægemiddel
US9498454B2 (en) 2003-02-24 2016-11-22 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
US10172810B2 (en) 2003-02-24 2019-01-08 Pharmaceutical Productions, Inc. Transmucosal ketamine delivery composition
EP1638527B1 (en) * 2003-06-27 2006-10-25 BIOPROGRESS S.p.A. Composite product obtainable by cogrinding of an active principle with a copolymer n-vinyl-2-pyrrolidone/vinyl-acetate
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
WO2005011635A2 (en) * 2003-08-04 2005-02-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
EA200800099A1 (ru) * 2005-06-22 2008-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Композиции наночастиц мегестрола
CN101410012A (zh) * 2006-03-28 2009-04-15 杰佛林制药公司 低剂量的非甾体抗炎药和β-环糊精的制剂
KR20160033796A (ko) 2006-03-28 2016-03-28 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
DK2054042T3 (da) 2006-06-30 2020-08-03 Iceutica Pty Ltd Fremgangsmåder til fremstilling af biologisk aktive forbindelser i nanopartikelform
AU2016203251B2 (en) * 2006-06-30 2017-11-16 Iceutica Pty Ltd Methods for the Preparation of Biologically Active Compounds in Nanoparticle Form
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與5-ht2a血清素受體相關聯病症之作為5-ht2a血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド 5−HT2Aセロトニン受容体に関連した障害の治療のための5−HT2Aセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体
PL2224914T3 (pl) * 2007-09-14 2015-11-30 Wockhardt Ltd Kompozycje diacereiny
WO2009040702A2 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
US20100285114A1 (en) * 2007-09-27 2010-11-11 Rahul Dabre Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
WO2009048940A2 (en) * 2007-10-08 2009-04-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Diacerein pharmaceutical formulations
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9034911B2 (en) 2008-10-28 2015-05-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composition of a 5-HT2A serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
JP2012506904A (ja) * 2008-10-28 2012-03-22 エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ 難水溶性成分のためのメソ多孔性材料賦形剤
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
US7828996B1 (en) * 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
SG10201401695VA (en) 2009-04-24 2014-08-28 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of indomethacin
US20120164203A1 (en) * 2009-06-17 2012-06-28 Raman Premachandran Process for preparation of stable, microencapsulated and sustained release biocidal actives and composition thereof
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
JP5870775B2 (ja) * 2011-05-11 2016-03-01 ライオン株式会社 錠剤及びその製造方法
JP6166721B2 (ja) 2011-07-22 2017-07-19 ケモセントリックス, インコーポレイテッド 4−tert−ブチル−N−[4−クロロ−2−(1−オキシ−ピリジン−4−カルボニル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の多形
ES2625286T3 (es) 2011-07-22 2017-07-19 Chemocentryx, Inc. Una forma cristalina de la sal sódica de 4-terc-butil-n-[4-cloro-2-(1-oxi-piridin-4-carbonil)-fenil]-bencenosulfonamida
KR101378951B1 (ko) * 2011-07-29 2014-03-31 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 생체이용률이 향상된 초산 메게스트롤 분말을 포함하는 경구투여용 제제 및 이의 제조방법
CA2847066C (en) 2011-09-01 2019-04-30 Glaxo Group Limited Crystal form of rilapladib
KR20130025851A (ko) * 2011-09-02 2013-03-12 재단법인 유타 인하 디디에스 및 신의료기술개발 공동연구소 메게스트롤 속붕해정 및 이의 제조 방법
WO2013095318A2 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally-disintegrating formulations of flurbiprofen
US20150004229A1 (en) * 2011-12-27 2015-01-01 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Combined pharmaceutical formulation containing diacerein
ITMI20120092A1 (it) 2012-01-26 2013-07-27 Micro Macinazione S A Compositi di inclusione farmaco-carrier preparati con processo di attivazione meccano-chimica mediante mulini a getto di fluido ad alta energia
HUE051406T2 (hu) 2012-11-14 2021-03-01 Grace W R & Co Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
HUE054454T2 (hu) 2014-06-25 2021-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd (S)-6-((1-Acetilpiperidin-4-il)amino)-N-(3-(3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il)-2- hidroxipropil)pirimidin-4-karboxamid kristályos sói
WO2016038519A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
CA2989343A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Yandong Wen Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3079303A (en) * 1958-12-11 1963-02-26 Smith Kline French Lab Basic tablet granulation and process of using same
NO98434A (da) * 1959-04-30
US3328256A (en) * 1963-05-27 1967-06-27 William E Gaunt Spherical beads and their production
NL6414091A (nl) * 1964-12-04 1966-06-06 Organon Nv Werkwijze voor het vloeibaar maken van poeders alsmede de aldus verkregen poeders
JPS5132719A (en) * 1974-09-13 1976-03-19 Yoshinobu Nakai Iyakuhinnoshorihoho
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US4037794A (en) * 1974-09-23 1977-07-26 Dierks & Sohne Granulation apparatus
DE2742442C3 (de) * 1977-09-21 1980-03-06 Balcke-Duerr Ag, 4030 Ratingen Elastische Kupplung
JPS5849428A (ja) * 1981-09-16 1983-03-23 Takeda Chem Ind Ltd 細粒剤の製造法
EP0129893B1 (en) * 1983-06-28 1991-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ground mixture
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8403359D0 (en) * 1984-02-08 1984-03-14 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
US4837031A (en) * 1987-09-17 1989-06-06 Mallinckrodt, Inc. Compositions containing ibuprofen

Also Published As

Publication number Publication date
HU896191D0 (en) 1990-02-28
ATE123940T1 (de) 1995-07-15
EP0371431A3 (en) 1991-10-09
IL92454A (en) 1994-06-24
RU2097027C1 (ru) 1997-11-27
DK595889D0 (da) 1989-11-27
CA2004064A1 (en) 1990-05-28
DE68923157D1 (de) 1995-07-27
DE68923157T2 (de) 1995-11-09
IL92454A0 (en) 1990-08-31
JP2823170B2 (ja) 1998-11-11
FI895693A0 (fi) 1989-11-28
IT1227626B (it) 1991-04-23
KR900007398A (ko) 1990-06-01
DK595889A (da) 1990-05-29
PT92416B (pt) 1995-08-09
IT8822770A0 (it) 1988-11-28
CA2004064C (en) 2000-02-08
HUT52366A (en) 1990-07-28
US5354560A (en) 1994-10-11
EP0371431A2 (en) 1990-06-06
US5449521A (en) 1995-09-12
RU1837868C (ru) 1993-08-30
HU203468B (en) 1991-08-28
PT92416A (pt) 1990-05-31
EP0371431B1 (en) 1995-06-21
JPH02184621A (ja) 1990-07-19
YU221189A (en) 1991-06-30
ES2076192T3 (es) 1995-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175684B1 (da) Lægemiddel med forøget opløsningshastighed og indeholdende et bærestof samt fremgangsmåde til fremstilling af et sådant lægemiddel
Okonogi et al. Improved dissolution of ofloxacin via solid dispersion
El-Badry et al. Improvement of solubility and dissolution rate of indomethacin by solid dispersions in Gelucire 50/13 and PEG4000
Sethia et al. Solid dispersions: revival with greater possibilities and applications in oral drug delivery
Arias et al. Influence of the preparation method of solid dispersions on their dissolution rate: study of triamterene-D-mannitol system
EP1469832B1 (en) Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
JPH05262642A (ja) 難溶性薬物の固体分散体の製造方法
JP2000191684A (ja) 分散可能なステロ―ルおよびスタノ―ル組成物の製造方法
US5164380A (en) Process for preparing piroxicam/cyclodextrin complexes, the products obtained and their pharmaceutical compositions
KR0148006B1 (ko) 용해속도를 증가시키기에 적합한 형태로 중합체 기재로 지지된 저가용성약제 및 이의 제조방법
JP2948886B2 (ja) 改良された溶解特性を有する医薬組成物
Bettinetti et al. Dissolution properties of naproxen in combinations with polyvinylpyrrolidone
IE850261L (en) Pharmaceutical compositions
Jang et al. Preparation of solid dispersion of Everolimus in Gelucire 50/13 using melt granulation technique for enhanced drug release
Charumanee et al. Improvement of the dissolution rate of piroxicam by surface solid dispersion
Bhole et al. Enhancement of water solubility of felodipine by preparing solid dispersion using poly-ethylene glycol 6000 and poly-vinyl alcohol
Vb et al. Enhancement of solubility and dissolution rate of fenofibrate by melt granulation technique
CN112022810B (zh) 一种淫羊藿苷元药物组合物及其制备方法
Kalra et al. Enhancement of solubility and dissolution rate of rifapentine by melt granulation technique.
Amin et al. Enhancement of dissolution and in vivo evaluation of lornoxicam ternary system with Gelucire 50/13 and polysorbate 80
SI9500059A (sl) Postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij amorfnih, v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in njihova uporaba
CN116019815A (zh) 一种头孢托仑匹酯药物组合物及其制备方法
GB2153676A (en) Pharmaceutical composition
JPS6348228A (ja) 難溶性薬物の易吸収性固形製剤
JP2007131587A (ja) キノリノン誘導体を有効成分とする医薬組成物、及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK