DK175684B1

DK175684B1 - Lægemiddel med forøget opløsningshastighed og indeholdende et bærestof samt fremgangsmåde til fremstilling af et sådant lægemiddel

Info

Publication number: DK175684B1
Application number: DK198905958A
Authority: DK
Inventors: Mara Lucia Lovrecich
Original assignee: Eurand Int
Priority date: 1988-11-28
Filing date: 1989-11-27
Publication date: 2005-01-17
Also published as: YU221189A; JP2823170B2; IT8822770A0; HU203468B; PT92416B; PT92416A; DE68923157T2; DE68923157D1; KR900007398A; RU2097027C1; RU1837868C; HU896191D0; EP0371431A3; CA2004064C; EP0371431A2; JPH02184621A; US5449521A; IT1227626B; IL92454A; DK595889A

Description

DK 175684 B1

Opfindelsen angår understøttede lægemidler, som har karakteristika, der resulterer i en forøgelse af deres opløsningshastighed.

I nogen tid har det været en udbredt praksis på det farmaceutiske område, at 5 man findeler eller formaler medikamenter med ringe opløselighed, idet man herved tilsigter at forbedre deres biofarmaceutiske egenskaber som følge af den resulterende forøgelse af overfladearealet.

Udover denne almene metode har der i de senere år foregået en udvikling 10 inden for højenergi-formalingsteknikken, som anvendes på blandinger, der består af et lægemiddel og specielle bærestoffer.

Denne teknik er baseret på to grundelementer: i 15 1) anvendelse af møller (af enkelt eller flerkugletype, mortertype etc.), hvori i ; slag- eller friktionsenergien imellem formalingsanordningen og pulveret er særligt høj; i · · ' 2) anvendelse af bærematerialer, som letter de ønskede fysisk/kemtéke om-20 dannelser af medikamentet.

Det primære formål med denne formalingsteknik er at omdanne medikamentet, som oprindeligt er i krystallinsk tilstand, til en helt eller delvist amorf tilstand. Denne omdannelse til amorf tilstand resulterer i en opløselighedskine-25 tik hos medikamentet, som har en profil, der involverer overmætningskoncentrationer, der er meget højere end de koncentrationer, som kan opnås med medikamentet i krystallinsk tilstand.

j Et andet formål med denne formalingsteknik er at forbedre medikamentets 30 befugtningskarakteristika og opløsningshastighed.

I US patentskrifterne nr. 3 966 899 og nr. 4 036 990 anvender man en højenergiformaling af blandinger af forskellige lægemidler med β-1,4-glucan til at

I DK 175684 B1 I

I I

forøge opløsningshastigheden hos lægemidler med ringe opløselighed. Pro- I

duktets omdannelse til amorf tilstand følges ved røntgendiffraktometri. I

Η I JP patentskrift nr. 7986607 er bærematerialet, som anvendes under den I

I 5 samtidige formaling, β-cyclodextrin, som enten anvendes alene eller sammen I

med andre excipiencer, såsom lactose, calciumphosphat og stivelse, der al- I

lerede er til stede under formalingen. I

I β-cyclodextrin anvendes også ifølge DE patentskrift nr. 3427788 til at opnå I

I 10 inklusionskomplekser af benzimidazol-derivater ved formaling ved hjælp af I

I en kuglemølle. Anvendelsen af mikrokrystallinsk cellulose i forbindelse med I

I højenergiformaling er beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 78, 3340-6, 1977; I

I Chem. Pharm. Bull. 78, 3419-25, 1978 og Chem. Pharm. Bull., 28, 652-6, I

1980. Man anvender termisk analyse og IR-spektrofotometri til at studere I

I 15 vekselvirkningerne imellem bærestoffet og lægemidlet. I

I Ifølge EP patentskrift nr. 129 893 anvender man silicagel eller andre adsor- I

I berende materialer i forbindelse med højenergiformaling af lægemidler, så- I

som griseofulvin, chloramphenicol og theophyllin, enten for at opnå forøgede I

I 20 opløsningshastigheder eller for at opnå en omdannelse til amorf tilstand. I

I US patentskrift nr. 4 639 370 beskriver anvendelsen af samtidig formaling af I

I polymere, som kan kvælde op, men som er uopløselige i vand, såsom tvær- I

I bundet polyvinylpyrrolidon, tværbundet natriumcarboxymethylcellulose og I

I 25 dextran. De lægemidler med ringe opløselighed, som er undersøgt i denne I

I sammenhæng, inkluderer medroxyprogesteronacetat, griseofulvin og indo- I

M

methacin. I

I I alle de foregående patentskrifter, som angår samtidig formaling af blandin- I

I 30 ger af lægemidler og bærestoffer under anvendelse af høj energi, består den I

I anvendte procedure i det væsentlige i på forhånd at blande komponenterne I

I og derefter at formale dem samtidigt under tørre betingelser i det tidsrum, I

I som er påkrævet for at opnåden ønskede grad af omdannelse til amorf til- I

DK 175684 B1 3 stand og/eller den ønskede opløsningshastighed. I visse tilfælde kan den nødvendige formalingstid være særligt lang, idet den under tiden når op på 24 timer eller derover.

5 Man har nu fundet en fremgangsmåde til fremstilling af bærestofunderstøttede lægemidler, hvilken fremgangsmåde er baseret på en samtidig formaling af den aktive substans og et bæremateriale, som indebærer betydelige fordele i forhold til de hidtil kendte fremgangsmåder.

10 Med fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnår man en betydeligt højere opløsningshastighed ved samme formalingstid, og man opnår endvidere far-makokinetiske fordele. Herudover er en kortere formalingstid tilstrækkelig til at opnå den samme opløsningshastighed af medikamentet, hvilket resulterer i økonomiske fordele og indebærer en mulighed for at forarbejde medika-15 menter med ringe stabilitet, som ville kunne nedbrydes under længere varende formaling.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man 20 a) blander den aktive substans og bærematerialet, der hver især har form af et pulver, og afgasser blandingen, såfremt dette er nødvendigt, b) formaler blandingen i en mølle, der genererer høj slagenergi imellem formalingsanordninger og pulveret, i hvilken formalingskammeret er mættet 25 med dampen af et eller flere opløsningsmidler, som er i stand til at solubilise-re den aktive substans eller at blive adsorberet på overfladen af bærematerialet, og c) tørrer produktet under vakuum efter afsluttet formaling og sigter det tørre-30 de produkt for at eliminere eventuelle aggregater.

Produkterne, som opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan karakteriseres ved en reduktion i den resterende krystallinitet af den aktive sub-

I DK 175684 B1 I

I I

stans, hvilket viser sig ved en reduktion af den fornødne smeltevarme, en I

reduktion i krystaldimensionerne til nanometer-niveau, hvilket viser sig ved I

en nedsættelse af smeltepunktet, en forøgelse af opløsningshastigheden og I

en forøgelse af produktets solubiliseringskinetik. I

I 5 I

Egenskaber og fordele ved det omhandlede lægemiddel og fremgangsmå- I

I den til dets fremstilling vil fremgå mere klart af den efterfølgende detaljerede I

beskrivelse. I

I 10 Den aktive substans og bærematerialet, der hver især har form af et pulver, I

I blandes sammen i en mixer til faste stoffer. Den aktive substans har en parti- I

I kelstørrelsesfordeling på mellem 0,01 og 1000 pm, fortrinsvis mellem 0,01 og I

I 100 pm, og bærematerialet har en partikelstørrelsesfordeling på mellem 0,01 I

I , og 1000 pm, fortrinsvis mellem 1 og 100 pm. I

I 15 I

Blandingen kan opvarmes under vakuum til en temperatur, der er forenelig I

I med bestanddelenes stabilitet, for at de-adsorbere eventuelle fremmede I

substanser, som kan være til stede. Denne opvarmning kan foretages i det I

samme kammer som benyttes til selve formalingen. I

I 20 I

I Blandingen, som opnås på denne måde, indføres i formalingskammeret I

I sammen med formalingsanordningen. Kammeret er via en ventil forbundet til I

H

en opbevaringsbeholder, som indeholder det relevante opløsningsmiddel i I

gasformig tilstand. I

I 25 I

I Formalingen påbegyndes, samtidig med at ventilen åbnes, således at opløs- I

I ningsmidlet i gasfase kan trænge ind i formalingskammeret. I

I j Alternativt kan formalingskammeret sættes under tryk med det gasformige I

I f 30 opløsningsmiddel, hvilket gøres ved at åbne forbindelsesventilen umiddelbart I

I efter at blandingen er blevet indført. Selve formalingen påbegyndes først ef- I

I ter en tidsperiode, som er tilstrækkelig til, at kammeret kan blive mættet. I

DK 175684 B1 5

Den samtidige formaling af bestanddelene gennemføres i et tidsrum på mellem 0,10 og 48 timer, fortrinsvis mellem 0,25 og 4 timer.

Det opnåede produkt har en partikelstørrelsesfordeling på mellem 0,01 og 5 100 pm.

Efter afslutning af formalingsoperationen anbringes blandingen i en ovn under vakuum (eller i et lignende apparatur) og tørres ved en temperatur, der er forenelig med stabiliteten af substanserne i blandingen. Efter tørringen sigtes 10 produktet med henblik på at eliminere eventuelle dannede aggregater. Møllen, som anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er af den type, som er baseret på høj slagenergi imellem formalingsanordningen og pulveret. Ikke-begrænsende eksempler på sådanne møller er rotationsmøller, højvibrationsmøller, kuglemøller, valsemøller, mortermøller, planetmøller. Man-15 ge medikamenter er velegnede til fremstilling ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, såsom anti-inflammatoriske midler, analgetika, beroligende midler, sedativer, orale antitumormidler. Lægemidler, som er særligt velegnede til fremstilling ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er griseofulvin, piroxi-cam, diacerein, diltiazem, megestrolacetat, nifedipin, nicergolin samt ketopro-20 fen, naproxen, diclofenac, ibuprofen, lorazepam, oxazepam.

Opløsningsmidlerne vælges blandt forbindelser, som kan adsorberes på bærematerialet, og forbindelser, som er i stand til at virke som opløsningsmidler for den aktive substans. Som eksempler på egnede opløsningsmidler kan 25 anføres vand, methylenchlorid, chloroform, methanol, ethanol, isopropanol og blandinger deraf.

De bærematerialer, som kan anvendes ved den samtidige formaling til opfindelsens formål er: 30 - tværbundne polymere, som kan kvælde i vand, såsom crospovidon, tvær-bundet polymer cyclodextrin, tværbundet natriumcarboxymethyl-stivelse, dextran;

I DK 175684 B1 I

I I

- vandopløselige kompleksdannende midler, såsom cyclodextrin og derivater I

I heraf; I

I 5 uorganiske materialer med højt overfladeareal og/eller høj porøsitet, såsom I

I silicagel, titandioxid, aluminiumoxider, og I

I - hydrofile lineære polymere, såsom polyvinylpyrrolidon, cellulose, cellulose- I

I derivater. I

1 10 I

I Vægtforholdet imellem bærematerialet og medikamentet er mellem 100:1 og I

I 1:10, fortrinsvis mellem 10:1 og 1:1. I

Egenskaberne af de produkter, der kan opnås ved højenergiformalingen iføl- I

I 15 ge opfindelsen, kan defineres ved forskellige metoder, såsom: I

I - bestemmelse af opløsningshastigheden; I

I - bestemmelse af solubiliseringskinetikken; I

I 20 I

- differentialscanning-kalorimetri til måling af den smeltevarme, som er relate- I

I ret til medikamentets resterende krystallinitet; I

I - differentialscanning-kalorimetri eller andre termoanalytiske metoder til eva- I

I 25 luering af den nedsættelse af smeltepunktet, som er relateret til reduktionen I

I af krystallernes dimensioner til nanometer-niveau. I

I Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har betydelige fordele i forhold til den I

I kendte teknik: I

I 30 I

I Først og fremmest er en kortere formalingstid tilstrækkelig til at opnå den for- I

nødne grad af krystallinsk destrukturering af medikamentet, hvilket indebærer I

I betydelige fordele med hensyn til besparelser i energiomkostninger. Desuden I

DK 175684 B1 7 kan en kortere formalingstid muliggøre forarbejdning af medikamenter med ringe stabilitet, som vil kunne nedbrydes under længere varende formaling.

Ved de samme formalingstider har produkterne, som opnås ved fremgangs-5 måden ifølge opfindelsen, følgende fordele i sammenligning med produkter opnået ifølge den kendte teknik (hvilke fordele eksisterer enten samtidigt eller individuelt): - en højere grad af amorf tilstand (en mindre resterende krystallinitet) af me· 10 dikamentet; - en større reduktion af dimensionerne i den krystallinske rest, helt ned til nanometer-niveau, hvilket ses af en større smeltepunktssænkning hos medikamentet; 15 - en højere koncentration af medikamentet i bærematerialets overfladelag, når der er tale om tværbundne polymere eller porøse uorganiske bærematerialer, og 20 - en betydeligt højere opløsningshastighed og/eller en betydeligt forbedret solubiliseringskinetik.

De bærestof-understøttede lægemidler ifølge opfindelsen kan anvendes til fremstilling af forskellige farmaceutiske former, såsom tabletter og kapsler (til 25 omgående eller kontrolleret frigivelse), suspensioner, transdermale film etc.

Til fremstilling af tabletter eller kapsler med omgående frigivelse af den aktive bestanddel kan denne blandes med sådanne excipienser, som normalt anvendes inden for det farmaceutiske område, såsom lactose, stivelse, cal-30 ciumphosphat, mikrokrystallinsk cellulose.

Til fremstilling af tabletter eller kapsler med kontrolleret frigivelse af den aktive bestanddel kan det bærestof-understøttede lægemiddel blandes med po-

I DK 175684 B1 I

I I

lymere, såsom methylcellulose og derivater deraf, polymethylmethacrylater, I

H ethylcellulose. I

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgendeeksempler. En karakteristik I

5 af det fremstillede produkt er anført i slutningen af hvert eksempel. I

I EKSEMPEL 1 I

4 g griseofulvin og 8 g crospovidon (Kollidon-CL, BASF) sigtes igennem en I

10 sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes i 10 min. Blandingen I

H anbringes i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med I

I formalingsanordningen. Ventilen, som forbinder møllen med en beholder in- I

I deholdende methylenchlorid, åbnes, hvorved formalingskammeret bliver I

I mættet med methylenchlorid-damp. Derefter gennemføres en samtidig for- I

I 15 maling i 2 timer, hvorunder man opretholder mættede betingelser. I

I Efter afsluttet formaling har det resulterende pulver en partikelstørrelse på I

I mellem 1 og 100 pm. Det tørres ved 30 °C under vakuum i 3 timer, hvorefter I

I det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm). I

I 20 I

I EKSEMPEL 2 I

4 g griseofulvin og 4 g crospovidon sigtes igennem en sigte med maskevidde I

I 1 60 mesh (250 pm) og blandes sammen i 10 min. Blandingen anbringes i for- I

I 25 malingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med formalingsanord- I

ningen. Formalingskammeret mættes med damp fra methylenchlorid inde- I

I holdt i en beholder, som er forbundet til møllen via en ventil. Den samtidige I

formaling af bestanddelene gennemføres derefter i 2 timer, hvorunder man I

I opretholder mættede betingelser. I

I 30 i

I Efter afslutning af formalingen har det resulterende pulver en partikelstørrel- I

I se på mellem 1 og 100 pm. Pulveret tørres ved 30 °C under vakuum i 3 ti- I

I mer, hvorefter det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 I

DK 175684 B1 9 pm) og blandes.

EKSEMPEL 3 5 2,5 g diacerein og 7,5 g crospovidon sigtes igennem en sigte med maskevid de 60 mesh (250 pm) og anbringes i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle. Man lader møllen løbe i nogle få sekunder for at blande pulveret med formalingsanordningen. Ventilen, som forbinder møllen med en beholder, der indeholder methylenchlorid, åbnes, hvorefter man lader formalings-10 kammeret blive mættet med dampe af opløsningsmidlet. Den samtidige formaling af bestanddelene gennemføres derefter i 1 time under mætningsbetingelser. Det resulterende pulver har en partikelstørrelse på mellem 1 og 100 pm. Pulveret tørres ved 30 °C under vakuum i 3 timer, hvorefter det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes.

15 EKSEMPEL 4 5 g megestrolacetat og 10 g crospovidon sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm), og efter blanding af bestanddelene anbringes 20 disse i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med formalingsanordningen. Kammeret mættes derefter med methylenchlorid-damp ved åbning af den ventil, som forbinder møllen med en beholder indeholden-' de methylenchlorid, og formalingen foregår i 4 timer. Efter afslutning af formalingen har det resulterende pulver en partikelstørrelse på mellem 1 og 100 25 pm. Pulveret tørres ved 30 °C under vakuum i 3 timer, hvorefter det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes.

EKSEMPEL 5 30 3,5 g megestrolacetat og 10,5 g fint formalet crospovidon sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm), og efter sammenblanding anbringes bestandelene i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med formalingsanordningen. Pulverblandingen opvarmes til 80 °C i 2 timer

I DK 175684 B1 I

I 10 I

I under vakuum. Kammeret mættes med methylenchlorid-damp fra en behol- I

I der, der er forbundet til møllen via en ventil, og den samtidige formaling af I

bestandelene gennemføres i 2 timer. Efter afsluttet formaling har det resulte- I

rende pulver en partikelstørrelse på mellem 0,1 og 50 pm. Pulveret tørres I

H 5 ved 30 °C under vakuum i 3 timer, hvorefter det sigtes igennem en sigte med I

fl maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes omhyggeligt. I

I EKSEMPEL 6 I

I 10 4 g piroxicam og 12 g fint formalet crospovidon sigtes igennem en sigte med I

I maskevidde 60 mesh (250 pm), og efter sammenblanding anbringes pulveret I

i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med formalings- H

I anordningen. Kammeret mættes med methylenchlorid-damp fra en beholder, I

I der er forbundet til møllen via en ventil, og pulverblandingen formales i 2 ti- I

I 15 mer. Efter afsluttet formaling har det resulterende pulver en partikelstørrelse I

H på mellem 0,1 og 50 pm. Pulveret tørres ved 30 °C under vakuum i 3 timer, I

I hvorefter det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og I

I blandes. I

I 20 EKSEMPEL 7 I

H 4 g megestrolacetat og 12 g β-cyclodextrin (CHINOIN) sigtes separat igen- I

H nem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm). De to pulvere blandes I

I sammen og anbringes i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle. H

H 25 Kammeret mættes med methylenchlorid-damp fra en beholder, der er for- fl B bundet til møllen via en ventil, hvorefter formalingen gennemføres i 2 timer. fl

fl Efter afsluttet formaling har det resulterende pulver en partikelstørrelse på I

fl mellem 0,1 og 100 pm. Pulveret tørres ved 30 °C i 3 timer under vakuum, fl

fl hvorefter det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og I

I 30 blandes sammen. fl DK 175684 B1 11 EKSEMPEL 8 1 g piroxicam og 9,16 g β-cyclodextrin sigtes separat igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm). De to pulvere blandes sammen og anbringes 5 i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med formalingsanordningen. Kammeret mættes med methylenchlorid-damp hidrørende fra en beholder, der er forbundet til møllen via en ventil. Den samtidige formaling af de to bestanddele gennemføres i 1 time. Efter afsluttet formaling har det resulterende pulver en partikelstørrelse på mellem 0,1 og 100 pm. Pulveret 10 tørres, sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blan des.

EKSEMPEL 9 15 1 g piroxicam og 3,05 g β-cyclodextrin sigtes separat igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm), og de to pulvere blandes og anbringes i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med formalingsanordningen. Pulveret opvarmes til 80 °C i 1 time under vakuum. Derefter mættes kammeret med methylenchlorid-damp hidrørende fra en beholder forbundet 20 til møllen via en ventil. Den samtidige formaling af de to pulvere foregår i 1 time. Efter afsluttet formaling har det resulterende pulver en partikelstørrelse på mellem 0,1 og 100 pm. Pulveret tørres, sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes.

25 EKSEMPEL 10 3 g diltiazem og 9 g polymer β-cyclodextrin (tværbundet med epichlorhydrin, CHINOIN) sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm). Efter blanding af de to pulvere anbringes disse i formalingskammeret i en højener-30' gi-kolloidmølle. Kammeret mættes derefter med vanddamp hidrørende fra en beholder, der er forbundet til møllen via en ventil. Formalingen foregår i 1 time. Det resulterende pulver har en partikelstørrelse på mellem 1 og 100 pm. Pulveret tørres ved 60 °C i 6 timer under vakuum, hvorefter det sigtes

I DK 175684 B1 I

I 12 I

I igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes. I

I EKSEMPEL 11 I

I 5 3 g griseofulvin og 9 g polymer β-cyclodextrin (tværbundet med epichlor- I

I hydrin, CHINOIN) sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 I

I pm). De to pulvere blandes sammen og anbringes i formalingskammeret i en I

I højenergi-kolloidmølle. Pulverblandingen opvarmes til 100 °C i 2 timer under I

I vakuum, hvorefter kammeret mættes med methylenchlorid-damp fra en be- I

I 10 holder, der er forbundet til møllen via en ventil. Pulverblandingen formales i 2 I

I timer. Det resulterende produkt har en partikelstørrelse på mellem 1 og 100 I

I pm. Pulveret tørres, sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 I

I pm) og blandes. I

I 15 EKSEMPEL 12 I

I 4 g piroxicam og 12 g silica (Si-60, MERCK) sigtes igennem en sigte med I

I maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes sammen, hvorefter det resulte-

I rende pulver anbringes i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle I

I 20 sammen med formalingsanordningen. Kammeret mættes i 24 timer med I

I methylenchlorid-damp fra en beholder, der er forbundet til møllen via en ven- I

I til, og formalingen foregår i 2 timer. Det resulterende produkt har en partikel- I

I størrelse påmellem 0,1 og 50 pm. Produktet tørres, sigtes igennem en sigte I

med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes. I

I I

I EKSEMPEL 13 I

3 g nicergolin og 9 g crospovidon sigtes igennem en sigte med maskevidde I

I 60 mesh (250 pm) og blandes i 10 minutter. Den resulterende blanding an-

I 30 bringes i formalingskammeret i en højenergi-kolloidmølle sammen med for- H

I malingsanordningen. Formalingskammeret mættes med damp fra methy- I

I lenchlorid indeholdt i en beholder, der er forbundet til møllen via en ventil. I

I Formalingen gennemføres derefter i 3 timer, mens der opretholdes mæt- I

P

DK 175684 B1 13 ningsbetingelser. Det resulterende pulver har en partikelstørrelse på mellem 1 og 100 pm. Pulveret tørres ved 30 °C under vakuum i 3 timer, hvorefter det sigtes igennem en sigte med maskevidde 60 mesh (250 pm) og blandes.

5 De følgende eksempler på fremstilling af bærestof-understøttede lægemidler af den kendte art er anført for at muliggøre en nyttig sammenligning med de foregående eksempler. De opnåede produkter er karakteriseret i slutningen af hvert eksempel.

10 SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL A

4 g griseofulvin og 8 g crospovidon formales sammen påsamme måde som beskrevet i eksempel 1, men uden at mætte formalingskammeret med methylenchlorid-damp.

15

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL B

4 g griseofulvin og 4 g crospovidon formales sammen som beskrevet i eksempel 2, men uden at mætte møllens formalingskammer med methylench-20 lorid-damp.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL C

2,5 g diacerein og 7,5 g crospovidon formales sammen som beskrevet i ek-25 sempel 3, men uden at mætte møllens formalingskammer med methylench-lorid-damp.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL D

30 5 g megestrolacetat og 10 g crospovidon formales sammen som beskrevet i eksempel 4, men uden at mætte møllens formalingskammer med methylenchlorid-damp.

14 I

DK 175684 B1 I

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL E I

5 3,5 g megestrolacetat og 10,5 g crospovidon formales sammen som beskre- I

vet i eksempel 5, men uden at forvarme pulveret til 80 °C og uden at mætte I

møllens formalingskammer med methylenchlorid-damp. I

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL F I

4 g piroxicam og 12 g fint formalet crospovidon finddeles sammen som be- I

skrevet i eksempel 6, men uden at mætte møllens formalingskammer med I

methylenchlorid-damp. I

15 SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL G I

4 g megestrolacetat og 12 g β-cyclodextrin formales sammen på samme må- I

de som beskrevet i eksempel 7, men uden at mætte møllens formalings- I

kammer med methylenchlorid-damp. I

20 I

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL Η I

1 g piroxicam og 9,16 g β-cyclodextrin formales sammen på samme måde I

som beskrevet i eksempel 8, men uden at mætte møllens formalingskammer I

25 med methylenchlorid-damp. I

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL I ' I

1 g piroxocam og 3,05 g β-cyclodextrin formales sammen som beskrevet i I

30 eksempel 9, men uden at forvarme blandingen de to pulvere til 80 °C og H

uden at mætte møllens formalingskammer med methylenchlorid-damp. H

DK 175684 B1 15

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL L

3 g diltiazem og 9 g tværbundet polymer β-cyclodextrin formales sammen som beskrevet I eksempel 10, men uden at mætte møllens formalingskam-5 mer med vanddamp.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL M

3 g griseofulvin og 9 g polymer β-cyclodextrin (tværbundet med epichlor-10 hydrin, CHINOIN) formales sammen som beskrevet i eksempel 11, men uden at mætte møllens formalingskammer med methylenchlorid-damp.

SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL N

15 4 g piroxicam og 12 g silica SI-60 formales sammen som beskrevet i eksem pel 12, men uden at mætte møllens formalingskammer med methylenchlorid-damp.

Karakteriserinqsforsøq 20

Nedenfor er angivet resultaterne af et antal karakteriseringsforsøg gennemført på produkter, som er opnået ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, i sammenligning med lignende produkter opnået ifølge kendt teknik.

25 Karakteriseringen blev gennemført ved: - bestemmelse af opløsningshastigheden; - bestemmelse af solubiliseringskinetik; 30 - differentiel scanning-kalorimetri.

I DK 175684 B1 I

I I

I i I

I ! Bestemmelse af opløsninashastiqhed I

I Data for opløsningshastigheden for de bærestof-understøttede lægemidler I

I fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen (eksempel 1*12) er anført I

I 5 i tabellerne 1-9, hvor de er sammenlignet med tilsvarende data for opløs- I

I ningshastigheden bærestof-understøttede lægemidler fremstillet ved kendte I

I processer (sammenligningseksempel A-N). I

I For alle de undersøgte lægemidlers vedkommende benyttede man metoden I

I 10 benævnt USP XX No. 2, som anveder et SOTAX-apparat ved 37 °C og et I

I Beckman DU 65 spektrofotometer. I alle tilfælde anvendes sådanne prøve- I

I mængder, at man sikrer, at der opretholdes "synkende" betingelser (dvs. I

koncentrationer på 20 % under opløselighedsgrænsen). I

I 15 For de produkters vedkommende, som indeholder griseofulvin, anvendte H

I man 900 ml af en pufferopløsning med en pH-værdi på 7,5 omrørt med 150 H

I omdr./min. Den spektrofotometriske aflæsning af passende fortyndede prø- I

I ver fandt sted ved 294 nm. I

I 20 Til de produkter, der indeholdt diacerein, anvendte man 900 ml af en puffer- H

I opløsning med en pH-værdi på 5,5 omrørt med 100 omdr./min. Den spektro- I

fotometriske aflæsning fandt sted ved 255 nm. I

I Til de produkter, der indeholdt megestrolacetat, anvendte man 900 ml af en I

25 phosphatpufferopløsning (pH 5,2) omrørt med 150 omdr./min. Koncentratio- I

I nerne blev bestemt ved højtryksvæskekromatografi under anvendelse af et I

I SPECTRA PHYSICS Mod. SP 4290/SP 8800 apparat, mobil fase aceto- I

I nitril/HaO (50/50 v/v) med flowhastighed 1 ml/min, kolonne NOVAPAK Cis, I

I detektor W Mod. SP 8490, ved 292 nm. I

I 30 I

I Til de produkter, der indeholdt piroxicam, anvendte man 900 ml af en puffer- H

I opløsning (pH 5,0) omrørt med 100 omdr./min. Den spektrofotometriske af- H

I læsning foregik ved 356 nm. H

DK 175684 B1 17

Som det fremgår af de i tabellerne 1-9 angivne data, var opløsningshastigheden højere for produkter fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen end for tilsvarende produkter fremstillet ifølge kendt teknik. Dette gælder for 5 alle anvendte forbindelser og bærematerialer.

I DK 175684 B1 I

I 18 I

I TABEL 1 - Opløsningshastighed af produkter bestående af griseoful- I

; vin/crospovidon 1:2 (w/w) I

; Griseofulvin-koncentration (pg/ml) I

I i Tid Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen I

; 5 præparation (eksempel 1) I

_(eksempel A)_ I

I i 5 min 3,67 4,37 I

I ; 10 min 5,25 6,10 I

I 15 min 6,05 6,84 I

I 10 20 min 6,32 7,13 I

I 30 min 6,71 7,41 I

I 40 min 6,78 7,51 I

I 60 min 6,97 7,70 I

I 15 N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 3 gentagelser; gennem- I

snitlige C.V. 5-7 %. I

TABEL 2 - Opløsningshastighed af produkter bestående af griseoful- I

I vin/crospovidon 1:1 (w/w) I

I 20 I

I Tid Griseofulvin-koncentration (pg/ml) I

Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen I

I præparation (eksempel 2) I

I _(eksempel B) I

I 25 5 min 2,90 3,05 I

I . 10 min 3,75 4,32 I

I 15 min 4,40 5,10 I

I 20 min 4,85 5,50 I

I 30 min 5,23 5,82 I

I 30 40 min 5,45 6,15 I

I N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 3 gentagelser. Maximum I

I C.V. 5-6 %. I

TABEL 3 - Opløsningshastighed af produkter bestående af diace- rein/crospovidon 1:3 (vy/w) DK 175684 B1 19

Tid Diacerein-koncentration (pg/ml) 5 Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen præparation (eksempel 3) _(eksempel C)_ 1 min 9,78 11,89 3 min 13,64 19,83 10 5 min 15,27 23,02 I 10 min 17,08 24,51 15 min 18,26 25,45 30 min 19,47 26,01 45 min 21,95 25,17 15 60 min 23,01 26,70 N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 3 gentagelser; gennemsnitlig C.V. 6 % TABEL 4 - Opløsningshastighed af produkter bestående af megestrolace-20 tat/crospovidon 1:3 (w/w)

Tid Megestrolacetat-koncentration (pg/ml)

Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen præparation (eksempel 5) ; 25 _(eksempel E)_ 5 min 0,143 0,150 10 min 0,262 0,306 20 min 0,354 0,382 30 min 0,387 0,418 30 45 min 0,401 0,454 60 min 0,405 0,462 90 min 0,401 0,462 120 min 0,413 0,465 _ _

DK 175684 B1 I

20 I

N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 3 gentagelser; gennem- I

snitlig C.V. 6 %. I

5 TABEL 5 - Opløsningshastighed af produkter bestående af piroxi- I

cam/crospovidon 1:3 (w/w) I

Tid Piroxicam-koncentration (pg/ml) I

Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen I

10 præparation (eksempel 6) I

_(eksempel F)_ I

5 min 1,11 2,09 I

10 min 1,77 2,70 I

15 min 2,23 2,88 I

15 20 min 2,53 3,01 I

30 min 2,61 3,03 I

40 min 2,72 3,03 I

60 min 2,72 3,24 I

20 N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 3 gentagelser; gennem- I

snitlig C.V. 6 %. I

» TABEL 6 - Opløsningshastighed af produkter bestående af megestrolace- tat/p-cyclodextrin 1:3 (w/w) DK 175684 B1 21

Tid Megestrolacetat-koncentration (pg/ml) 5 Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen præparation (eksempel 7) (eksempel G) 5 min 0,017 0,033 10 min 0,028 0,056 10 20 min 0,048 0,108 30 min 0,0961 0,135 45 min 0,121 0,168 60 min 0,151 0,199 90 min 0,187 0,240 15 120 min 0,208 0,272 N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 3 gentagelser; gennemsnitlig C.V. 9 %.

I DK 175684 B1 I

I 22 I

TABEL 7 - Opløsningshastighed af produkter bestående af piroxicam/β- I

cyclodextrin 1:3 (w/w) I

Tid Piroxicam-koncentration (pg/ml) I

5 Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen I

I præparation (eksempel 9) I

_(eksempel I) _ I

: 10 min 0,100 2,15 I

I 15 min 0,107 2,73 I

I 10 20 min 0,134 3,28 I

I 30 min 0,150 3,34 I

I 40 min 0,157 3,49 I

I 60 min 0,165 3,59 I

I 120 min 0,169 3,68 I

I 15 I

I N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 2-3 gentagelser, gennem- I

I snitlig C.V. 6 %. I

TABEL 8 - Opløsningshastighed af produkter bestående af griseoful- I

I 20 vin/tværbundet β-cyclodextrin 1:3 (w/w) I

I Tid Griseofulvin-koncentration (pg/ml) I

I Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen I

I præparation (eksempel 11) I

I 25 (eksempel Μ) I

I 5 min 1,00 1,82 I

I 10 min 1,78 2,46 I

I 15 min 2,57 2,98 - I

I 20 min 2,69 3,48 I

I 30 30 min 3,34 4,01 I

I 60 min 4,26 4,41 I

I N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 2 gentagelser; gennem- I

I snitlig C.V. 2-3 %. I

TABEL 9 - Opløsningshastighed af produkter bestående af piroxi- cam/silicagel 1:3 (w/w) DK 175684 B1 23

Tid Piroxicam-koncentration (pg/ml) 5 Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen præparation (eksempel 12) _(eksempel N)__ 5 min 0,44 0,81 10 min 0,80 1,37 10 15 min 1,08 1,62 20 min 1,27 1,74 30 min 1,48 1,97 40 min 1,60 2,09 60 min 1,80 2,30 15 120 min 2,04 2,78 N.B. De angivne værdier er gennemsnit af mindst 2 gentagelser; gennemsnitlig C.V. 5-7 %.

20 Bestemmelse af solubiliserinqskinetik

Forsøg til bestemmelse af solubiliseringskinetikken blev gennemført under ikke-synkende betingelser (dvs. med den aktive forbindelse i overskud i forhold til dens opløselighed).

25

For alle de undersøgte produkters vedkommende var den anvendte metode som følger:

Produktet, hvis bestanddele er formalet samtidigt, anbringes i kolber med 40-30 50 ml af en forvarmet pufferopløsning med den valgte pH-værdi. Kolberne anbringes i et temperaturkontrolleret CELLAI-skab (37 °C) og omrøres med 100-150 omdr./min. På forud fastsatte tidspunkter udtages en prøve af opløsningen, og denne prøve filtreres. Opløsningen analyseres derefter ved

I DK 175684 B1 I

I I

I anvendelse af et BECKMAN DU 65 spektrofotometer. I

I Med hensyn til de produkter, der indeholdt megestrolacetat, anvendte man I

I 75 mg produkt i 50 ml pufferopløsning ved pH 5,5. Den spektrofotometriske I

I 5 aflæsning blev foretaget ved 296 nm med 4 cm celler. Omrøringen foregik

I med 150 omdr./min. For de produkter, der indeholdt piroxicam, anvendte I

I man 1,04 g produkt i 40 ml pufferopløsning ved pH 5,0. Omrøringen foregik I

med 100 omdr./min, og den spektrofotometriske aflæsning fandt sted ved I

I 356 nm. I

10 I

I Som det fremgår af de i tabellerne 10 og 11 angivne data, var der i alle tilfæl- I

I de tale om højere solubiliseringskinetik hos produkterne fremstillet ved frem- I

gangsmåden ifølge opfindelsen i sammenligning med analoge produkter I

I fremstillet ifølge kendt teknik. I

I 15 I

I TABEL 10 - Solubiliseringskinetik for produkter bestående af megestrolace- I

I tat/crospovidon 1:2 (w/w) I

I Tid Megestrolacetat-koncentration (pg/ml) I

I 20 Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen I

I præparation (eksempel 4) I

I _(eksempel D)_ I

I 15 sek 5,76 6,96 I 30 sek 7,73 12,96

I 25 45 sek 8,80 11,19 I

I 1 min 9,01 16,21 I

I 3 min 9,95 19,50 I

I 5 min 11,71 16,38 . I

I 15 min 11,74 22,19 I

I 30 1 time 11,01 25,84 25 TABEL. 11 - Solubiliseringskinetik for produkter bestående af piroxicam/β- yclodextrin 1:9,16 (w/w) DK 175684 B1

Tid Piroxicam-koncentration (pg/ml) 5 Sammenlignings- Præparation ifølge opfindelsen præparation (eksempel 8) _(eksempel H)_ 30 sek 99,8 200,5 1 min 142,8 198,5 10 2 min 148,4 248,4 5 min 165,6 292,9 10 min 157,7 266,5 15 min 132,1 251,4 30 min 97,8 239,6 15 60 min 99,6 211,0

Differentialscannina-kalorimeter-data

Et yderligere karakteristisk træk ved produkterne fremstillet ved fremgangs-20 måden ifølge opfindelsen er, at de har en højenergi-krystallinsk tilstand karakteriseret ved et lavere smeltepunkt end den aktive forbindelse som sådan, ligesom de har en lavere smeltevarme.

Smeltepunktsnedsættelsen er relateret til dannelsen af meget fine krystaller, 25 nærmere bestemt med dimensioner i nanometer-området, hvilke krystaller kendes som "nanokrystaller" (F. Carli et al., Proceedings of 13th Controlled Release Bioactive Materials Symposium, Norfolk, USA, 1986; Proceedings of Ind. Pharm. Techn. Conf., London (1988).

30 Den efterfølgende tabel 12 viser de termoanalytiske data i relation til produkter fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. De viste data er opnået ved anvendelse af et TA 3000 differentialscanning-kalorimeter fra Mett-ler (Schweiz) med nitrogen-flow og en opvarmningshastighed på 10 °K pr.

I DK 175684 B1 I

I 26 I

I min. Den samme tabel viser også data i relation til produkter fremstillet ved I

den kendte metode til samtidig formaling samt data i relation til de krystallin- I

I ske aktive bestanddele som sådanne. Som det fremgår af tabellen, har pro- I

I dukterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i alle tilfælde I

I 5 smeltetoppe ved væsentligt lavere temperaturer end de produkter, der er I

I fremstillet ved kendte metoder. I

I I

m i DK 175684 B1 27 TABEL 12 - Differentialscanning-kalorimetriske data for produkter fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen og ved kendt teknik

Termiske Smelte- Smelte- 5 karakteristika punkt varme

Griseofulvin som sådant: kun 1 top 219,8 °C 120,4J/g

Griseofulvin/crospovidon 10 1:2 (w/w):

Eksempel Aa kun 1 top 203,4 °C 57,4 J/g

Eksempel 1b 2 toppe 204,1 °C 25,8 J/g _190,0 °C 38,7 J/g_

Megestrolacetat 15 som sådant: kun 1 top 217,5 °C 83,5 J/g

Megestrolacetat/crospovidon 1:2 (w/w):

Eksempel Da kun 1 top 205,2 °C 34,7 J/g 20 Eksempel 4b kun 1 top 193,1 °C 36,9 J/g

Megestrolacetat/ β-cyclodextrin 1:3 (w/w): 25 Eksempel Ga kun 1 top 218,7 °C 83,4 J/g

Eksempel 7b kun 1 top 215,6 °C 82,7 J/g ' 3 produkter fremstillet ved traditionel metode b produkter fremstillet ifølge opfindelsen.

Claims

1. Lægemiddel fremstillet ved samtidig formaling af den aktive substans og et . I I 5 bæremateriale i en atmosfære bestående af dampen af et eller flere opløs- I I ningsmidler, som er i stand til solubilisere lægemidlet eller at blive adsorberet I på bærematerialets overflade, kendetegnet ved, at det udviser en re- I duceret smeltevarme, et reduceret smeltepunkt, en forøget opløsningsha- stighed og en forbedring af solubiliseringskinetikken. I I 10 I I

2. Lægemiddel ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den aktive substans I er et antiinflammatorisk middel, et analgeticum, et beroligende middel, et se- I I dativ eller et oralt anti-tumormiddel. I I 15

3. Lægemiddel ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den aktive substans I I er valgt blandt griseofulvin, piroxicam, diacerein, diltiazem, megestrolacetat, I I nifedipin, nicergolin, ketoprofen, naproxen, diclofenac, ibuprofen, lorazepam I I og oxazepam. I I 20

4. Lægemiddel ifølge krav 1,kendetegnet ved, at bærematerialet er I I crospovidon, tværbundet polymer cyclodextrin, tværbundet natriumcarboxy- I methyl-stivelse, dextran, en cyclodextrin, højporøst silikagel, titaniumdioxid I I eller aluminium oxid, en hydrofil linear polymer såsom polyvinylpyrrolidon I I eller et cellulosederivat. I I 25 I

5. Lægemiddel ifølge krav l.kendetegnet ved, at vægtforholdet mel- I I lem bærematerialet og den aktive substans er mellem 100:1 og 1:10. I I

6. Lægemiddel ifølge krav l.kendetegnet ved, at vægtforholdet mel- I I 30 lem bærematerialet og den aktive forbindelse er mellem 10:1 og 1:1.

7. Anvendelse af et lægemiddel ifølge krav 1-6 til fremstilling af farmaceuti- I I ske formuleringer såsom omgående frigivelsestabletter og kapsler, kontrolle- I DK 175684 B1 ret frigivelsestabletter og kapsler, suspensioner og transdermatofilm.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af bærestof-understøttede lægemidler ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at man 5 (a) blander den aktive substans og bærematerialet, som har form af pulvere, og om ønsket afgasser blandingen, (b) formaler blandingen i en mølle, der genererer høj slagenergi imellem for-10 malingsanordningerne og pulveret, hvori formalingskammeret er mættet med dampen af et eller flere opløsningsmidler, der er i stand til solubilisere den aktive substans eller at blive adsorberet på bærematerialets overflade, og (c) tørrer det formalede produkt under vakuum og sigter det til eliminering af 15 eventuelle aggregater.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at solventet er vand, methylenchlorid, chloroform, methanol, ethanol, isopropanol eller en blanding deraf. 20

10. Fremgangsmåde ifølge krav 8. kendetegnet ved, at møllen er en rotationsmølle, en højvibrationsmølle, en kuglemølle, en valsemølle en mortermølle eller en planetmølle.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at formalingen i et tidsrum imellem 0,10 til 48 timer og fortrinsvis imellem 0,25 g 4 timer. _________