JP2948886B2 - 改良された溶解特性を有する医薬組成物 - Google Patents
改良された溶解特性を有する医薬組成物Info
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- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、少なくとも１活性医薬剤物質を薬剤溶解促
進剤としての脱水シクロデキストリンと共に含んでいる
医薬的組成物及びこの調製方法に関する。
進剤としての脱水シクロデキストリンと共に含んでいる
医薬的組成物及びこの調製方法に関する。
薬剤の溶解性を改良することは、医薬分野において最
も一般的な問題であり、シクロデキストリンは度々この
問題を解決する効果的な手段を提供する。
も一般的な問題であり、シクロデキストリンは度々この
問題を解決する効果的な手段を提供する。
シクロデキストリン（以下、CDと称す）は、種々のゲ
スト分子を包含できる円筒状の空孔構造を有する広く公
知の化合物である。実際CDと最も興味深い特性は、包接
化合物または錯体を形成する能力である。医薬的レベル
では、これらの包接物の利用は本質的に被包接分子の安
定性を改良し、且つ何よりも、その溶解性、溶解特性及
びバイオ適性を改良する。前記包接物は通常、例えば水
または他の溶媒などの液体媒質の存在下で調製し、次い
で乾燥すると、粉体状で得られる。一般的に使用される
技術としては、共沈澱方法（Crassonsら.,5th Int.Con
f.Pharmaceutical Technology,Paris,1989年５月30日〜
６月１日）、凍結乾燥または噴霧乾燥法（Koruzumiら.,
Chem.Pharm.Bull.23,3062（1975）;Kataら.,Pharmazie3
9,856（1984））、相−溶解図結晶化（Uekamaら.,Int.
J.Pharmc.10,1（1982））、または混練り方法（J.Szejt
li,“Cyclodextrins and their inclusion complexes",
Akadeimiai Kiado,Budapest（1982）,p.109−114;Kyowa
Jap.Prov.Pat.Publn.No.106698（1982））である。あ
る場合、固相での錯形成は熱力学的に自然に起こること
であり、包接は通常粉砕によって（Teradaら.,3rd Int.
Conf.Pharmaceutical Technology,Paris,1983年５月31
日,6月２日、Vol.V,246;Carliら.,Chimica oggi,61,198
7年５月;S.Y.Linら.,Drug Dev.Ind.Pharm.,14（１）,99
−118（1988））またはローリング（Nozawa及びYamamot
o,Pharm.Acta Helv.,64（１）,24（1984））によって達
成される。
スト分子を包含できる円筒状の空孔構造を有する広く公
知の化合物である。実際CDと最も興味深い特性は、包接
化合物または錯体を形成する能力である。医薬的レベル
では、これらの包接物の利用は本質的に被包接分子の安
定性を改良し、且つ何よりも、その溶解性、溶解特性及
びバイオ適性を改良する。前記包接物は通常、例えば水
または他の溶媒などの液体媒質の存在下で調製し、次い
で乾燥すると、粉体状で得られる。一般的に使用される
技術としては、共沈澱方法（Crassonsら.,5th Int.Con
f.Pharmaceutical Technology,Paris,1989年５月30日〜
６月１日）、凍結乾燥または噴霧乾燥法（Koruzumiら.,
Chem.Pharm.Bull.23,3062（1975）;Kataら.,Pharmazie3
9,856（1984））、相−溶解図結晶化（Uekamaら.,Int.
J.Pharmc.10,1（1982））、または混練り方法（J.Szejt
li,“Cyclodextrins and their inclusion complexes",
Akadeimiai Kiado,Budapest（1982）,p.109−114;Kyowa
Jap.Prov.Pat.Publn.No.106698（1982））である。あ
る場合、固相での錯形成は熱力学的に自然に起こること
であり、包接は通常粉砕によって（Teradaら.,3rd Int.
Conf.Pharmaceutical Technology,Paris,1983年５月31
日,6月２日、Vol.V,246;Carliら.,Chimica oggi,61,198
7年５月;S.Y.Linら.,Drug Dev.Ind.Pharm.,14（１）,99
−118（1988））またはローリング（Nozawa及びYamamot
o,Pharm.Acta Helv.,64（１）,24（1984））によって達
成される。
錯体調製で使用するCDは、一般にそのままでまたは水
から再結晶して使用する。その含水量は約12〜14％であ
る。乾燥工程を通常、形成したばかりの包接化合物また
は錯体に摘要し、溶媒を除去し望ましい割合にまで含水
量を調節する。事実幾つかの水分子がCD分子１個と錯形
成し得る。A.Szafraneck（J.Therm.Analysis,vol.34,91
7−925,1988）は、前記複数の水分子がシクロデキスト
リンの空孔と外部空間の間に配分されていることを報告
している。薬剤が安全にまたは部分的にCDの空孔中に置
換されるため、薬剤−CD錯体形成は、含有水分子の除去
が関与している。
から再結晶して使用する。その含水量は約12〜14％であ
る。乾燥工程を通常、形成したばかりの包接化合物また
は錯体に摘要し、溶媒を除去し望ましい割合にまで含水
量を調節する。事実幾つかの水分子がCD分子１個と錯形
成し得る。A.Szafraneck（J.Therm.Analysis,vol.34,91
7−925,1988）は、前記複数の水分子がシクロデキスト
リンの空孔と外部空間の間に配分されていることを報告
している。薬剤が安全にまたは部分的にCDの空孔中に置
換されるため、薬剤−CD錯体形成は、含有水分子の除去
が関与している。
薬剤の溶解特性及びバイオ適性は、無水または脱水CD
の使用、即ち包接水をCDと薬剤とを混合する前に殆ど完
全に取り除いたCDの使用によって更に改良し得ることを
本発明者は見いだした。
の使用、即ち包接水をCDと薬剤とを混合する前に殆ど完
全に取り除いたCDの使用によって更に改良し得ることを
本発明者は見いだした。
よって、本発明は少なくとも活性薬剤物質及び無水ま
たは脱水CDからなる医薬組成物を提供する。
たは脱水CDからなる医薬組成物を提供する。
本発明は脱水形である任意のCDの使用について一般に
言及するが、β−CDなど結晶水を保持するようなCDの使
用に特に関係する。『無水または脱水CD』という用語
は、５重量％未満の含水量であるCDを意味する。明確に
はこのような定義は含水量が０％であるようなCD、つま
り無水CDも含む。
言及するが、β−CDなど結晶水を保持するようなCDの使
用に特に関係する。『無水または脱水CD』という用語
は、５重量％未満の含水量であるCDを意味する。明確に
はこのような定義は含水量が０％であるようなCD、つま
り無水CDも含む。
一般に本発明による薬剤−CD組成物の残存含水量は、
９％未満であり、好ましくは５重量％未満である。含水
量は２重量％未満にもなり得る。このように非常に低い
残存含水量は、本発明による無水または脱水CDを使用す
ることによって得られる。
９％未満であり、好ましくは５重量％未満である。含水
量は２重量％未満にもなり得る。このように非常に低い
残存含水量は、本発明による無水または脱水CDを使用す
ることによって得られる。
薬剤物質と脱水CD間の割合は、例えば1:0.5〜1:10
（モル比）の範囲を変動する。好ましいモル比は、1:1:
〜1:4である。好適な範囲は1:1及び1:2である。
（モル比）の範囲を変動する。好ましいモル比は、1:1:
〜1:4である。好適な範囲は1:1及び1:2である。
本発明による薬剤−CD組成物は、固体活性薬剤物質と
前記含水量の固体脱水CDの混合過程を含む方法により調
製される。この方法は単に機械的な混合または共粉砕技
術によって達成された得、非常に低い含水量の薬剤−CD
組成部、即ち溶媒中に取り入れられると真の薬剤−CD包
接化合物となり得る組成物を与える。
前記含水量の固体脱水CDの混合過程を含む方法により調
製される。この方法は単に機械的な混合または共粉砕技
術によって達成された得、非常に低い含水量の薬剤−CD
組成部、即ち溶媒中に取り入れられると真の薬剤−CD包
接化合物となり得る組成物を与える。
『共粉砕』という用語は、固体薬剤及び固体脱水CDを
まず単に一緒に混合し、次いで一緒に粉砕することを意
味する。このような技術は、『機械化学活性化』として
定義されるが、ある程度は、キャリヤー中に分子レベル
で分散した薬剤の錯形成及び／またはアモルファス化の
ため、またある程度は、発生しうる表面積の増加のため
他の方法よりもより良い結果を齎す。
まず単に一緒に混合し、次いで一緒に粉砕することを意
味する。このような技術は、『機械化学活性化』として
定義されるが、ある程度は、キャリヤー中に分子レベル
で分散した薬剤の錯形成及び／またはアモルファス化の
ため、またある程度は、発生しうる表面積の増加のため
他の方法よりもより良い結果を齎す。
従って１実施例においては、固体薬剤物質及び固体脱
水CDは制御された相対湿度条件下で一緒に混合される
と、得られる混合物の残存含水量は５重量％未満にな
る。
水CDは制御された相対湿度条件下で一緒に混合される
と、得られる混合物の残存含水量は５重量％未満にな
る。
もう一つの実施例では、固体薬剤物質及び固体脱水CD
を一緒に混合し、次いで制御された相対湿度条件下で粉
砕によってさらに混合して９重量％未満の残存含水量の
混合物を得る。共粉砕組成物については、粉砕操作中の
水分の吸湿を殆ど避けられないという事実から考えて、
いくらか高い含水量も許容し得る。
を一緒に混合し、次いで制御された相対湿度条件下で粉
砕によってさらに混合して９重量％未満の残存含水量の
混合物を得る。共粉砕組成物については、粉砕操作中の
水分の吸湿を殆ど避けられないという事実から考えて、
いくらか高い含水量も許容し得る。
共粉砕手法を使用する際、例えば時間、紛体−粉砕手
段、容積−容積比などの粉砕パラメーターを２構成成分
間のモル比に依存して注意深く選択するべきである。
段、容積−容積比などの粉砕パラメーターを２構成成分
間のモル比に依存して注意深く選択するべきである。
本発明の薬剤−CD組成物の調製には、脱水CDはそのま
まの状態でまたは望ましい直径範囲になるように粒径を
調節する為に前粉砕してから使用され得る。無論この場
合、再水和を避けるために制御された相対湿度条件下で
処理することが必要である。
まの状態でまたは望ましい直径範囲になるように粒径を
調節する為に前粉砕してから使用され得る。無論この場
合、再水和を避けるために制御された相対湿度条件下で
処理することが必要である。
本発明に有用な脱水CDを得るには、例えば12重量％〜
14重量％の水を含む市販で入手可能な脱水形のCDは、一
般的には約100゜〜約220゜、好ましくは約100゜〜約140
゜内の加熱時間に応じた温度でオーブン加熱する。加熱
時間は温度に依存するが、約２〜約48時間、好ましくは
８〜12時間常圧または減圧下、不活性ガスの存在下（静
止または流して）または非存在下で、好ましくは例えば
シリカゲル、塩化カルシウム、五酸化リン、さらに好ま
しくはシリカゲルなどの非反応性乾燥剤の存在下に継続
する。特に好ましい条件としては、機械的に脱気し、約
115゜〜約130゜の範囲の温度で８時間加熱することであ
る。
14重量％の水を含む市販で入手可能な脱水形のCDは、一
般的には約100゜〜約220゜、好ましくは約100゜〜約140
゜内の加熱時間に応じた温度でオーブン加熱する。加熱
時間は温度に依存するが、約２〜約48時間、好ましくは
８〜12時間常圧または減圧下、不活性ガスの存在下（静
止または流して）または非存在下で、好ましくは例えば
シリカゲル、塩化カルシウム、五酸化リン、さらに好ま
しくはシリカゲルなどの非反応性乾燥剤の存在下に継続
する。特に好ましい条件としては、機械的に脱気し、約
115゜〜約130゜の範囲の温度で８時間加熱することであ
る。
物理的混合物または共粉砕組成物のいずれかとして本
発明による薬剤−CD組成物を与えるために、いかなる活
性薬剤物質、特に、溶解性に問題があるが、CDと相互作
用可能ないかなる活性薬剤物質も有効に使用できる。
発明による薬剤−CD組成物を与えるために、いかなる活
性薬剤物質、特に、溶解性に問題があるが、CDと相互作
用可能ないかなる活性薬剤物質も有効に使用できる。
薬剤物質の例としては、例えばメドロキシプロゲステ
ロン酢酸塩（MPA）、プロゲステロン、テストステロ
ン、プルドニソロン、デキサメタゾン、ベータメタゾ
ン、６−メチレンアレドロスタ−1,4−ジエン−3,17−
ジオンなどのステロイド類；例えばグリセオフルビン、
セファロスポリン、ペニシリン、半合成ペニシリンなど
の抗生物質類；例えばテマゼパム、オキサゼパム、ジア
ゼパム、ニトラゼパムなどのベンゾジアセピン類などの
興奮剤；例えば２−シアノ−３−（1,4−ジヒドロ−１
−フェニル−（１）−ベンゾチオピラン）−（4,3−
Ｃ）−ピラゾール−３−イル−３−オキソ−Ｎ−フェニ
ル−プロパンアミドなどの免疫調節剤類；例えばインド
メタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルフ
ェナミン酸などの炎症抑制剤類；例えばイダルビシン
（即ち、４−デメトキシダウノルビシン）、ドキソルビ
シン、３′−デアミノ−３′−（３−シアノ−４−モル
フォリニル）−ドキソルビシンなどのアンスラサイクリ
ングリコシド類、エトポサイド、テニポサイド及び他の
ポドフィロトキシン類などの抗腫瘍薬類が挙げられる。
ロン酢酸塩（MPA）、プロゲステロン、テストステロ
ン、プルドニソロン、デキサメタゾン、ベータメタゾ
ン、６−メチレンアレドロスタ−1,4−ジエン−3,17−
ジオンなどのステロイド類；例えばグリセオフルビン、
セファロスポリン、ペニシリン、半合成ペニシリンなど
の抗生物質類；例えばテマゼパム、オキサゼパム、ジア
ゼパム、ニトラゼパムなどのベンゾジアセピン類などの
興奮剤；例えば２−シアノ−３−（1,4−ジヒドロ−１
−フェニル−（１）−ベンゾチオピラン）−（4,3−
Ｃ）−ピラゾール−３−イル−３−オキソ−Ｎ−フェニ
ル−プロパンアミドなどの免疫調節剤類；例えばインド
メタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルフ
ェナミン酸などの炎症抑制剤類；例えばイダルビシン
（即ち、４−デメトキシダウノルビシン）、ドキソルビ
シン、３′−デアミノ−３′−（３−シアノ−４−モル
フォリニル）−ドキソルビシンなどのアンスラサイクリ
ングリコシド類、エトポサイド、テニポサイド及び他の
ポドフィロトキシン類などの抗腫瘍薬類が挙げられる。
本発明による薬剤−CD物理的または共粉砕混合物は、
医薬的配合物において通常使用される賦形剤の一種以上
を添加または添加せずに、固形特にカプセル、錠剤、包
みなどの経口投薬を調製するのに使用し得る。
医薬的配合物において通常使用される賦形剤の一種以上
を添加または添加せずに、固形特にカプセル、錠剤、包
みなどの経口投薬を調製するのに使用し得る。
本発明の薬剤−CD組成物を含む医薬配合物は、本発明
の範囲内に含まれるが、以下の公知及び慣用の手法にて
調製し得る。医薬的に許容可能なキャリヤーまたは希釈
剤が存在してもよい。
の範囲内に含まれるが、以下の公知及び慣用の手法にて
調製し得る。医薬的に許容可能なキャリヤーまたは希釈
剤が存在してもよい。
上記のようにして得られた薬剤−CD組成物は、驚くほ
どに活性物質の非常に改良された溶解挙動を示した。こ
の明細書の表は、本発明による物理的混合物即ち脱水CD
と活性物質との物理的混合物中に取り入れられた薬物の
溶解挙動と、従来技術によって即ち、水和CDを使用して
得られた対応する物理的混合物との間の比較を表してい
る。
どに活性物質の非常に改良された溶解挙動を示した。こ
の明細書の表は、本発明による物理的混合物即ち脱水CD
と活性物質との物理的混合物中に取り入れられた薬物の
溶解挙動と、従来技術によって即ち、水和CDを使用して
得られた対応する物理的混合物との間の比較を表してい
る。
溶解プロフィールの比較では、本発明による薬剤−脱
水CD組成物を使用すると、いかに溶液中に放出された薬
剤濃度が著しく且つ予想以上に大きいかを示している。
その改良は、薬剤が実際不溶である場合に特別、驚くほ
ど顕著である。
水CD組成物を使用すると、いかに溶液中に放出された薬
剤濃度が著しく且つ予想以上に大きいかを示している。
その改良は、薬剤が実際不溶である場合に特別、驚くほ
ど顕著である。
薬剤溶解性が溶液中で包接錯体の形成によって高まる
ことは広く公知であり、且つ溶液中の薬剤−CD錯体は常
に速度論的及び熱力学的にその遊離構成成分と平衡を保
っている。一般にこの平衡は活性物質と錯形成用試薬即
ちCDとの間での親和性を示すパラメーターである安定度
定数によって定量的に表される。安定度定数の検出に使
用される一般的は方法は、一定温度でCDを添加すること
によって薬剤の溶解性の変化を検査することに基づいて
いる。驚くことに脱水CDを使用すると、水和CDを使用し
て得たのと同様に薬剤溶解度が促進する。それは、極短
時間を除いては、以下に示される短時間溶解速度試験で
観察され得る。
ことは広く公知であり、且つ溶液中の薬剤−CD錯体は常
に速度論的及び熱力学的にその遊離構成成分と平衡を保
っている。一般にこの平衡は活性物質と錯形成用試薬即
ちCDとの間での親和性を示すパラメーターである安定度
定数によって定量的に表される。安定度定数の検出に使
用される一般的は方法は、一定温度でCDを添加すること
によって薬剤の溶解性の変化を検査することに基づいて
いる。驚くことに脱水CDを使用すると、水和CDを使用し
て得たのと同様に薬剤溶解度が促進する。それは、極短
時間を除いては、以下に示される短時間溶解速度試験で
観察され得る。
さらに、本発明による医薬的組成物で達成された薬剤
の増加促進した溶解性は、固相に於ける粉体表面積また
は湿潤性の任意の変化に呼応することが観測された。
の増加促進した溶解性は、固相に於ける粉体表面積また
は湿潤性の任意の変化に呼応することが観測された。
固体物質と液体媒質との間の表面接触は、溶解速度に
影響する重要なパラメーターである。即ち表面積が大き
ければ大きいほど、溶解が容易になるということであ
る。脱水CDの使用による溶解速度の促進は表面積での違
いによらないことが予想外にも明らかとなった。即ち水
和CDと同一表面積を有する脱水CDからなる組成物は、よ
り速く且つより良い溶解挙動を示したのである。事実、
両組成物を物理的に混合することによって単に調製した
混合物の溶解性は、組成物の固有の溶解速度を決定する
回転ディスク方法を使用して研究された（Corrigan O.
I.ら.,Int.J.Pharm,４,67（1969））。固有溶解速度は
水和CDよりも脱水CDを含む組成物の方が速かった。
影響する重要なパラメーターである。即ち表面積が大き
ければ大きいほど、溶解が容易になるということであ
る。脱水CDの使用による溶解速度の促進は表面積での違
いによらないことが予想外にも明らかとなった。即ち水
和CDと同一表面積を有する脱水CDからなる組成物は、よ
り速く且つより良い溶解挙動を示したのである。事実、
両組成物を物理的に混合することによって単に調製した
混合物の溶解性は、組成物の固有の溶解速度を決定する
回転ディスク方法を使用して研究された（Corrigan O.
I.ら.,Int.J.Pharm,４,67（1969））。固有溶解速度は
水和CDよりも脱水CDを含む組成物の方が速かった。
以下の実施例は本発明をさらに例証する目的の為に示
されたものであり、本発明の範囲を限定するものではな
い。総ての溶解挙動試験は浸漬条件下、USP XXII No.2
溶解試験（Paddle Method）を用いて行われた。化合物
を確認するためにFCE数値符号または内部符号を用い
た。実施例中、化学名は符号自身の後に与えられてい
る。百分率は重量％である。
されたものであり、本発明の範囲を限定するものではな
い。総ての溶解挙動試験は浸漬条件下、USP XXII No.2
溶解試験（Paddle Method）を用いて行われた。化合物
を確認するためにFCE数値符号または内部符号を用い
た。実施例中、化学名は符号自身の後に与えられてい
る。百分率は重量％である。
実施例１ β−シクロデキストリン（約12％水を含む）10gを、
非−反応性乾燥剤としてシリカゲルの存在下、130℃で
８時間軽く脱気した（30mmHg）オーブン中に入れた。冷
却後、回収したβ−シクロデキストリン（8.96g）をカ
ールフィッシャー分析（含水量1.75％）、元素分析、示
差走査熱量計、熱重量分析及びＸ線回折パターンで検査
した。
非−反応性乾燥剤としてシリカゲルの存在下、130℃で
８時間軽く脱気した（30mmHg）オーブン中に入れた。冷
却後、回収したβ−シクロデキストリン（8.96g）をカ
ールフィッシャー分析（含水量1.75％）、元素分析、示
差走査熱量計、熱重量分析及びＸ線回折パターンで検査
した。
実施例２ 温度を制御した条件下で操作し、FCE 24578|（２−シ
アノ−３−（1,4−ジヒドロ−１−フェニル−（１）−
ベンゾチオピラン）−（4,3−Ｃ）−ピラゾール−３−
イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンアミド）｜
（0.0044mol）及び実施例１からの脱水β−シクロデキ
ストリン5g（0.0044mol）を、115mシーブで一緒にふる
い、次いで30分間タンブラーで混合した。等モルの薬剤
／水和β−シクロデキストリン（12.15％含水量）の物
理的混合物を比較のために調製した。溶解挙動試験を各
混合物を比較するために行った。試験条件は37℃、pH7.
4のリン酸緩衝液中で120rpmであった。結果は表１に示
した。
アノ−３−（1,4−ジヒドロ−１−フェニル−（１）−
ベンゾチオピラン）−（4,3−Ｃ）−ピラゾール−３−
イル）−３−オキソ−Ｎ−フェニルプロパンアミド）｜
（0.0044mol）及び実施例１からの脱水β−シクロデキ
ストリン5g（0.0044mol）を、115mシーブで一緒にふる
い、次いで30分間タンブラーで混合した。等モルの薬剤
／水和β−シクロデキストリン（12.15％含水量）の物
理的混合物を比較のために調製した。溶解挙動試験を各
混合物を比較するために行った。試験条件は37℃、pH7.
4のリン酸緩衝液中で120rpmであった。結果は表１に示
した。
実施例３ 湿度を制御した条件下で操作し、FCE 24304（６−メ
チレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン）2.4
9g（0.0084mol）及び実施例１からの脱水β−シクロデ
キストリン9.52g（0.0084mol）を、115mシーブで一緒に
ふるい、次いで15分間タンブラーで混合した。等モルの
薬剤／水和β−シクロデキストリン物理的混合物を比較
のために調製した。溶解挙動試験を各混合物について行
った。試験条件は37℃、pH7.4のリン酸緩衝液及び150rp
mであった。結果を表２に示す。
チレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン）2.4
9g（0.0084mol）及び実施例１からの脱水β−シクロデ
キストリン9.52g（0.0084mol）を、115mシーブで一緒に
ふるい、次いで15分間タンブラーで混合した。等モルの
薬剤／水和β−シクロデキストリン物理的混合物を比較
のために調製した。溶解挙動試験を各混合物について行
った。試験条件は37℃、pH7.4のリン酸緩衝液及び150rp
mであった。結果を表２に示す。
1:2mol/mol比の薬剤／脱水β−シクロデキストリン物
理的混合物を使用しても、類似水和物に対し同様に改良
された。
理的混合物を使用しても、類似水和物に対し同様に改良
された。
実施例４ 薬剤としてメドロキシプレゲステロン（17−アセトキ
シ−６−メチル−プレグ−４−エン−3,20−ジオン）を
β−シクロデキストリンとモル比1:1で使用して、実施
例３と同一手法を利用した。溶解挙動試験を各混合物を
比較して行った。試験条件は37℃、ナトリウムラウリル
サルフェート0.05重量％を水に足したもので100rpmであ
った。結果を表３に示した。
シ−６−メチル−プレグ−４−エン−3,20−ジオン）を
β−シクロデキストリンとモル比1:1で使用して、実施
例３と同一手法を利用した。溶解挙動試験を各混合物を
比較して行った。試験条件は37℃、ナトリウムラウリル
サルフェート0.05重量％を水に足したもので100rpmであ
った。結果を表３に示した。
1:2mol/mol比の薬剤／脱水β−シクロデキストリンの
物理著的混合物を用いても類似水和物に対し、同様に改
良された。
物理著的混合物を用いても類似水和物に対し、同様に改
良された。
実施例５ 薬剤としてテマゼパム（７−クロロ−1,3−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−2H−1,
4−ベンゾ−ジアゼピン−２−オン）をβ−シクロデキ
ストリンとモル比1:1で用いて、実施例３と同様の手法
を利用した。
−３−ヒドロキシ−１−メチル−５−フェニル−2H−1,
4−ベンゾ−ジアゼピン−２−オン）をβ−シクロデキ
ストリンとモル比1:1で用いて、実施例３と同様の手法
を利用した。
溶解挙動試験を各混合物を比較するために行った。試
験条件は37℃のpH7.4のリン酸緩衝液で100rpmで行っ
た。結果を表４に示した。
験条件は37℃のpH7.4のリン酸緩衝液で100rpmで行っ
た。結果を表４に示した。
実施例６ 湿度を制御した条件下で操作し、FCE 24578（0.0044m
ol）2g及び実施例１からの脱水β−シクロデキストリン
5g（0.0044mol）をタンブラーで予め前混合したものを
高エネルギーミル中に入れて２時間粉砕した。得られた
粉砕組成物を115mシーブでふるい、次いでタンブラーで
混合した。二つの異なる1:1薬剤／水和β−シクロデキ
ストリン共粉砕組成物を同一操作条件で比較用に作成し
た。その一つの組成物は水和β−シクロデキストリンを
そのまま使用したもので、もう一つは２時間単に前粉砕
した水和β−シクロデキストリンを使用したものであ
る。
ol）2g及び実施例１からの脱水β−シクロデキストリン
5g（0.0044mol）をタンブラーで予め前混合したものを
高エネルギーミル中に入れて２時間粉砕した。得られた
粉砕組成物を115mシーブでふるい、次いでタンブラーで
混合した。二つの異なる1:1薬剤／水和β−シクロデキ
ストリン共粉砕組成物を同一操作条件で比較用に作成し
た。その一つの組成物は水和β−シクロデキストリンを
そのまま使用したもので、もう一つは２時間単に前粉砕
した水和β−シクロデキストリンを使用したものであ
る。
溶解挙動試験を各混合物を比較するために行った。試
験の条件は、37℃のpH7.4のリン酸緩衝液で120rpmであ
る。結果を表５に示した。
験の条件は、37℃のpH7.4のリン酸緩衝液で120rpmであ
る。結果を表５に示した。
実施例７ 湿度を制御した条件で操作し、予め前混合したグリセ
オフルビン（７−クロロ−２′,4,6−トリメトキシ−
６′−メチルスピロ｜−ベンゾフラン−２（3H）−１′
|2|シクロヘキセン｜−3,4′−ジオン）2.5g（0.0070mo
l）及び実施例１からの脱水β−シクロデキストリン7.5
g（0.0066mol）を、高エネルギーミル中で１時間粉砕し
た。得られた粉砕組成物を115mシーブでふるい、次いで
タンブラーで粉砕した。
オフルビン（７−クロロ−２′,4,6−トリメトキシ−
６′−メチルスピロ｜−ベンゾフラン−２（3H）−１′
|2|シクロヘキセン｜−3,4′−ジオン）2.5g（0.0070mo
l）及び実施例１からの脱水β−シクロデキストリン7.5
g（0.0066mol）を、高エネルギーミル中で１時間粉砕し
た。得られた粉砕組成物を115mシーブでふるい、次いで
タンブラーで粉砕した。
この混合物の溶解挙動試験を、水和β−シクロデキス
トリンとの類似共粉砕組成物と比較した。
トリンとの類似共粉砕組成物と比較した。
試験の条件は、37℃のpH7.4のリン酸緩衝液で80rpmで
あった。結果を表６に示す。
あった。結果を表６に示す。
実施例８ 湿度を制御した条件で操作し、予めタンブラーで前混
合したFCE 24304の2.49g（0.0084mol）及び実施例１か
らの脱水β−シクロデキストリン9.54g（0.0084mol）
を、高エネルギーミル中に入れて２時間粉砕した。得ら
れた粉砕組成物を115mシーブでふるい、次いでタンブラ
ーで混合した。この混合物の溶解挙動試験を水和β−シ
クロデキストリンとの類似共粉砕組成物と比較した。
合したFCE 24304の2.49g（0.0084mol）及び実施例１か
らの脱水β−シクロデキストリン9.54g（0.0084mol）
を、高エネルギーミル中に入れて２時間粉砕した。得ら
れた粉砕組成物を115mシーブでふるい、次いでタンブラ
ーで混合した。この混合物の溶解挙動試験を水和β−シ
クロデキストリンとの類似共粉砕組成物と比較した。
試験の条件は、37℃のpH7.4のリン酸緩衝液で150rpm
であった。結果を表７に示した。
であった。結果を表７に示した。
薬剤と脱水β−シクロデキストリン共粉砕組成物との
比を1:2mol/molで使用しても類似水和物に対し、同様に
改良された。
比を1:2mol/molで使用しても類似水和物に対し、同様に
改良された。
実施例９ 実施例３によって調製した等モルのFCE 24304 250mg/
脱水β−シクロデキストリン物理的混合物を、圧縮して
非分散（くずれない）ディスク（表面積1.02cm-2）を得
た。等モルの薬剤／水和β−シクロデキストリン物理的
混合物のディスクを比較のために同一圧縮圧で調製し
た。
脱水β−シクロデキストリン物理的混合物を、圧縮して
非分散（くずれない）ディスク（表面積1.02cm-2）を得
た。等モルの薬剤／水和β−シクロデキストリン物理的
混合物のディスクを比較のために同一圧縮圧で調製し
た。
試験条件は37℃のpH7.4のリン酸緩衝液で100rpmであ
った。結果を表８に示す。
った。結果を表８に示す。
実施例10 実施例５によって調製された等モルのテマゼパム250m
g/脱水β−CD物理混合物を、圧縮して非分散ディスクを
得た。等モルの薬剤／水和β−CD物理的混合物のディス
クを比較のために同一圧縮圧で調製した。
g/脱水β−CD物理混合物を、圧縮して非分散ディスクを
得た。等モルの薬剤／水和β−CD物理的混合物のディス
クを比較のために同一圧縮圧で調製した。
試験条件は、37℃のpH7.4とリン酸緩衝液で100rpmで
あった。結果を表９に示した。
あった。結果を表９に示した。
実施例11 脱水β−CD紛体ベッド（約200mg）を包装して、Nogam
iら.,Chem.Pharm.Bull.17,1450（1969）による浸透量測
定用に液体浸透装置に入れた。蒸留水の浸透量を時間の
関数で検知し、浸透速度定数を計算した。水和β−CDの
浸透度測定を比較として検知した。ユニット重量当たり
の浸透量及び定数を表10に示した。
iら.,Chem.Pharm.Bull.17,1450（1969）による浸透量測
定用に液体浸透装置に入れた。蒸留水の浸透量を時間の
関数で検知し、浸透速度定数を計算した。水和β−CDの
浸透度測定を比較として検知した。ユニット重量当たり
の浸透量及び定数を表10に示した。
実施例12 物理的混合より得られたテマゼパム／β−CD1:1mol/m
ol（水和及び脱水の両方）の混合物の水浸透速度を、実
施例11に記載されたように測定した。浸透量及び定数を
表11に示した。
ol（水和及び脱水の両方）の混合物の水浸透速度を、実
施例11に記載されたように測定した。浸透量及び定数を
表11に示した。
実施例13 正確に秤量したテマゼパム（750mg）を、脱水β−CD
の種々の量が溶解しているpH5.5（50m）の酢酸塩緩衝
溶液を含んだフラスコに添加した。蓋をしたフラスコを
37℃で振蕩した（120rpm）。活性物質濃度を予め15分及
び４時間後に過したサンプルをHPLCで検知した。類似
実験を脱水β−CDの代わりに水和物を使用して行った。
結果を表12に示す。
の種々の量が溶解しているpH5.5（50m）の酢酸塩緩衝
溶液を含んだフラスコに添加した。蓋をしたフラスコを
37℃で振蕩した（120rpm）。活性物質濃度を予め15分及
び４時間後に過したサンプルをHPLCで検知した。類似
実験を脱水β−CDの代わりに水和物を使用して行った。
結果を表12に示す。
実施例14 類似薬剤β−CD系と比較しつつ、テマゼパム／脱水β
−CD1:2mol/mol物理的混合物を、実施例12に従って試験
した。試験条件は、37℃でpH5.5の酢酸塩緩衝溶液で80r
pmであった。結果を表13に示す。
−CD1:2mol/mol物理的混合物を、実施例12に従って試験
した。試験条件は、37℃でpH5.5の酢酸塩緩衝溶液で80r
pmであった。結果を表13に示す。
実施例15 テマゼパム／β−CD1:3mol/mol物理的混合物を実施例
12及び13に従って試験し、結果を表14に示した。
12及び13に従って試験し、結果を表14に示した。
配合物例 FCE 24304/脱水β−シクロデキストリン（活性薬剤の
25mg対しモル比1:1） 120 mg ラクトース 60 mg Crospovidone 10 mg 二酸化ケイ素のコロイド懸濁液 0.5mg グリデリルパルミトステアレート又はマグネシウムス
テアレート 10 mg 実施例３によって得られたFCE 24304/脱水β−CD物理
的混合物または実施例８による共粉砕粗製物を従来技術
によって種々の表示成分と混合した。
25mg対しモル比1:1） 120 mg ラクトース 60 mg Crospovidone 10 mg 二酸化ケイ素のコロイド懸濁液 0.5mg グリデリルパルミトステアレート又はマグネシウムス
テアレート 10 mg 実施例３によって得られたFCE 24304/脱水β−CD物理
的混合物または実施例８による共粉砕粗製物を従来技術
によって種々の表示成分と混合した。
フロントページの続き (72)発明者 ロベルト・デ・ポンテイ イタリー国、20147・ミラン、ビア・デ リ・アストリ、22 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 47/40
Claims (10)
- 【請求項１】活性薬剤物質及び該薬剤に対し0.5:1〜10:
1のモル比である含水量５重量％未満の脱水シクロデキ
ストリンから少なくともなる医薬組成物。 - 【請求項２】前記シクロデキストリンが薬剤に対し1:1
〜4:1のモル比である請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項３】シクロデキストリンがβ−シクロデキスト
リンである請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】固体であって且つ含水量が７重量％未満で
あり、シクロデキストリンが脱水形である請求項１に記
載の医薬組成物。 - 【請求項５】水分が５％未満である請求項１〜４いずれ
かに記載の医薬組成物。 - 【請求項６】粉末化活性薬剤物質と含水量が５％未満で
ある粉末化脱水シクロデキストリンを混合することから
なる請求項１に記載の医薬組成物の調製方法。 - 【請求項７】シクロデキストリンが脱水β−シクロデキ
ストリンである請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】前記混合物が、その含水量が７重量％未満
である条件下で粉砕される請求項６または７に記載の方
法。 - 【請求項９】前記活性薬剤物質及び前記脱水シクロデキ
ストリンが、混合物の含水量が５重量％未満である条件
下で混合される請求項６または７に記載の方法。 - 【請求項１０】請求項１〜５のいずれか１項に記載の組
成物及び医薬的に許容可能なキャリヤーまたは希釈剤を
含んでなる医薬配合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8920135.4 | 1989-09-06 | ||
| GB898920135A GB8920135D0 (en) | 1989-09-06 | 1989-09-06 | Use of dehydrated cyclodextrins for improving drug dissolution |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0393732A JPH0393732A (ja) | 1991-04-18 |
| JP2948886B2 true JP2948886B2 (ja) | 1999-09-13 |
Family
ID=10662618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2234318A Expired - Fee Related JP2948886B2 (ja) | 1989-09-06 | 1990-09-04 | 改良された溶解特性を有する医薬組成物 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2948886B2 (ja) |
| DE (1) | DE4028004A1 (ja) |
| GB (2) | GB8920135D0 (ja) |
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Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06157330A (ja) * | 1992-11-27 | 1994-06-03 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法と用途 |
| US5684169A (en) * | 1992-11-27 | 1997-11-04 | Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd. | Cyclodextrin inclusion complex of taxol, and method for its production and its use |
| HU213200B (en) * | 1993-05-12 | 1997-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production |
| DE4338508A1 (de) * | 1993-11-11 | 1995-05-18 | Asta Medica Ag | Arzneimittelzubereitungen enthaltend Thioctsäure oder Dihydroliponsäure in Form von Einschlußverbindungen mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten und in Form von Granulaten, Kau- oder Brausetabletten |
| GB9419153D0 (en) * | 1994-09-22 | 1994-11-09 | Erba Carlo Spa | Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties |
| CA2167362A1 (en) * | 1995-02-10 | 1996-08-11 | Alexei Dmitri Klimov | Apparatus and method for conducting a binding assay on an absorbent carrier material |
| HUT75956A (en) * | 1995-11-29 | 1997-05-28 | Cyclolab | Pharmaceutical composition containing thyroxine |
| NZ330726A (en) * | 1998-06-18 | 2000-10-27 | Dec Res | Intra-vaginal delivery unit or composition containing a cyclodextrin which improves absorbtion of 17-beta oestradiol or oestradiol benzoate |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| MXPA04001453A (es) * | 2001-08-15 | 2004-05-20 | Cellresint Technologies Llc | Materiales de embalaje con propiedades de aislamiento mejoradas. |
| BRPI0105509B8 (pt) * | 2001-11-05 | 2021-05-25 | Univ Minas Gerais | formulações do peptídeo angiotensina-(1-7) usando as ciclodextrinas, lipossomas e o polímero plga |
| PT3520779T (pt) * | 2004-04-23 | 2022-03-22 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulação de dpi contendo éter sulfoalquílicociclodextrina |
| GB0813628D0 (en) * | 2008-07-25 | 2008-09-03 | Arrow Int Ltd | Stable coated anti-cancer agent |
| JP5830412B2 (ja) * | 2011-03-02 | 2015-12-09 | ライオン株式会社 | 水難溶性薬物と賦形剤との粉砕物の製造方法、造粒粒子の製造方法、錠剤の製造方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5661369A (en) * | 1979-10-26 | 1981-05-26 | Iwaki Seiyaku Kk | Inclusion compound of thialamide or its acid addition salt |
| DE3481887D1 (de) * | 1983-09-29 | 1990-05-10 | Nippon Telegraph & Telephone | Funkempfangssystem fuer ein phasenmoduliertes signal. |
| JPS6121184A (ja) * | 1984-07-10 | 1986-01-29 | Mitsubishi Electric Corp | 水溶性酸化防止剤の製造方法 |
| SU1357410A1 (ru) * | 1985-01-24 | 1987-12-07 | Предприятие П/Я Р-6710 | Способ получени соединений включени @ -циклодекстрина и инертных газов |
| JPS62267261A (ja) * | 1986-05-14 | 1987-11-19 | Ichimaru Pharcos Co Ltd | β−カロチン包接物 |
| JPH0764884B2 (ja) * | 1986-11-27 | 1995-07-12 | 株式会社トクヤマ | シクロデキストリン組成物 |
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- 1989-09-06 GB GB898920135A patent/GB8920135D0/en active Pending
-
1990
- 1990-08-02 US US07/561,577 patent/US5126333A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-04 IT IT02137090A patent/IT1246445B/it active IP Right Grant
- 1990-09-04 DE DE4028004A patent/DE4028004A1/de not_active Ceased
- 1990-09-04 GB GB9019236A patent/GB2236252B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-04 JP JP2234318A patent/JP2948886B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| GB2236252B (en) | 1993-03-17 |
| US5126333A (en) | 1992-06-30 |
| JPH0393732A (ja) | 1991-04-18 |
| DE4028004A1 (de) | 1991-03-07 |
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