IT9021370A1 - Composizioni farmaceutiche con migliorate proprieta' di dissoluzione - Google Patents
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Description
La presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche comprendenti almeno un farmaco attivo insieme ad una ciclodestrina disidratata come agente di miglioramento della dissoluzione, e ad un processo per la loro preparazione.
Il miglioramento della dissoluzione di un farmaco è uno dei più comuni problemi nel campo farmaceutico, e le ciclodestrine forniscono spesso un mezzo efficace per ovviare a tale
Le ciclodestrine (d'ora in avanti CD) sono composti ben noti aventi una struttura cava cilindrica in grado di includere varie molecole ospite. Invero una delle proprietà più interessanti delle CD consiste nella loro capacità di formare composti o complessi di inclusione. A livello farmaceutico, le applicazioni di queste inclusioni mirano essenzialmente a migliorare la stabilità e sopratutto la solubilità, le caratteristiche di dissoluzione e la biodisponibìl ità della molecola inclusa. Dette inclusioni sono di solito preparate in un mezzo liquido, ad esempio in presenza di acqua o di altri solventi, e quindi, per essicazione, sono ottenute in forma pulverulenta. Tecniche comunemente usate sono: il metodo di co-precipitazione (Crassons e coll., 5th Int. Conf. on Pharmaceutical Technology, Paris, 30 maggio - 1 giugno, 1989); il metodo di liofilizzazione o di essicazione per nebulizzazione IKoruzumi e coll., Chem. Pharm. Bull, 23, 3062 (1975); Kata e coll., Pharmazie, 39, 856 (1984)j; la cristal 1 izzazione in diagramma di solubilità jUekama e coll., Int. J. Pharmac. 10, 1 ( 1982 ) j ; o il metodi di impastatura [J. Szejtli, "Cyclodextrins and their inclusion complexes", Akademiai Kiado, Budapest (1982), p. 109-114; Kiowa, Jap.Prov.Pat.Publ . n. 106698 (1982)| . In alcuni casi la formazione del complesso in fase solida è termodinamicamente spontanea e l'inclusione viene di norma conseguita per macinazione jTerada e coll., 3° Int. Conf. on Pharmaceutica! Technology, Paris, 31 maggio - 2 giugno, 1983, voi. V, 246; Carli e coll., Chimica Oggi, 61, maggio 1987; S. Y. Lin e coll., Drug Dev. Ind. Pharin, 14(1), 99--118 (1988)| o rullatura |Nozawa e Yamamoto, Pharm. Acta Hel . , 64(1), 24 (1984)| .
La CD impiegata nella preparazione del complesso è di solito usata sia come tale che ricristall izzata da acqua, ed il suo contenuto d'acqua è circa del 12-14%. Viene di norma applicato un processo di essicazione al composto o complesso di inclusione appena formato allo scopo di eliminare il solvente e di portare il contenuto di umidità alla percentuale desiderata. Infatti possono venire complessate varie molecole d'acqua da una molecola di CD. A. Szafraneck (J. Therm. Analysis, voi. 34, 917-925, 1988) riporta che dette molecole d'acqua si dividono tra la cavità della ciclodestrina e gli interstizi interni. La formazione di complessi farmaco-CD implica la rimozione delle molecole d'acqua incluse poiché il farmaco va a rimpiazzarle completamente o prazialmente nella cavità delle CD.
Abbiamo ora scoperto che le caratteristiche di dissoluzione e la biodisponibilità dei farmaci possono essere ulteriormente migliorate attraverso l’uso di CD anidre o disidratate, cioè di CD nelle quali l’acqua inclusa è stata quasi completamente eliminata prima di combinare la CD col farmaco.
Di conseguenza, la presente invenzione fornisce una composizione farmaceutica comprendente almeno un farmaco attivo ed una CD anidra o disidratata.
Sebbene l'invenzione si riferisca in generale all’uso di una qualsiasi CD in forma disidratata, essa è specialmente diretta all'uso di quelle CD che trattengono acqua di cristallizzazione, particolarmente le β-CD. Il termine "CD anidra o disidratata" designa una CD che ha un contenuto d'acqua inferiore al 5% in peso. Chiaramente tale definizione include anche una CD che ha lo 0% di contenuto d'acqua, cioè una CD anidra.
Tipicamente il contenuto d'umidità residua delle composizioni farmaco-CD secondo la presente invenzione è inferiore al 7%, preferibilmente inferiore al 5% in peso. Possibilmente il contenuto di umidità può essere anche inferiore al 2% in peso. Tale contenuto d'umidità residua molto basso può pertanto essere ottenuto usando le CD anidre o disidratate secondo l'invenzione.
La proporzione tra il farmaco e la CD disidratata può variare, ad esempio, da 1:0,5 a 1:10 (rapporto molare). Un rapporto molare preferito è da 1:1 a 1:4. Convenienti rapporti possono essere di 1:1 e 1:2.
In accordo con l'invenzione la composizione fannaco-CD viene preparata attraverso un processo che comprende la miscelazione di un farmaco attivo solido e di una CD solida disidratata avente il contenuto d'acqua sopra detto. Ciò può essere ottenuto per semplice miscelazione meccanica o attraverso la tecnica di co-inacinazione, per dare una composizione farmaco-CD di contenuto d'acqua molto basso, che, una volta portata in soluzione, può portare ad un vero composto di inclusione farmaco-CD.
Per "co-macinazione" si intende che un farmaco solido ed una CD disidratata solida vengono prima semplicemente miscelati insieme e quindi macinati insieme. Tale tecnica, che può essere definita come una “attivazione meccano-chimica", dà risultati migliori di altri processi di preparazione a causa, in parte, della formazione del complesso e/o atnorfìzzazione del farmaco disperso molecolarmente nel veicolo e, in parte, dell'aumentata area superficiale sviluppatasi.
Pertanto, in una applicazione, il farmaco solido e la CD solida disidratata vengono miscelati insieme in condizioni di umidità relativa controllata cosicché la risultante miscela ha un contenuto di umidità residua inferiore al 5% in peso.
In un altra applicazione, il farmaco solido e la CD solida disidratata vengono miscelati insieme e quindi ulteriormente miscelati per macinazione in condizioni di umidità relativa controllata cosicché la miscela risultante ha un contenuto di umidità residua inferiore al 7% in peso. Per le composizionei co-macinate può essere accettato un contenuto di umidità in qualche modo maggiore in vista del fatto che l'assorbimento di umidità può essere difficilmente evitato durante le operazioni di macinazione.
Quando si impiega la procedura di co-macinazione, i parametri di macinazione quali, ad esempio, il tempo, i mezzi di macinazione della polvere, il rapporto volume/volume e così via, dovrebbero essere accuratamente selezionati a seconda del rapporto molare tra le due componenti.
Per la preparazione delle composizioni farmaco-CD dell'invenzione, la CD disidratata può essere usata sia come tale che dopo pre-macinatura allo scopo di portare la taglia particellare nel'intervallo di diametro desiderato. Naturalmente in questo caso i materiali necessitano di essere manipolati in condizioni di umidità relativa controllate per evitare la re-idratazione.
Per ottenere la CD disidratata utile per l'invenzione, una CD commercialmente disponibile, cioè una forma idratata contenente, ad esempio, dal 12% al 14% in peso d'acqua, viene tipicamente scaldata in un forno ad una temperatura che, a seconda del tempo di riscaldamento, può variare da circa 100° a circa 220°C, preferibilmente da circa 100° a circa Ì40°C. Il riscaldamento può essere continuato per da circa 2 ore fino a 48 ore, a seconda della temperatura, preferibilmente, per da 8 a 12 ore, sia a pressione ambiente che sotto vuoto, in presenza o in assenza di un gas inerte (stazionario o fluente), preferibilmente in presenza di un agente essiccante non interattivo, ad esempio, gel di silice, cloruro di calcio, pentossido fosforoso, preferibilmente gel di silice. Condizioni particolarmente preferite implicano l'uso di vuoto meccanico ed una temperatura che varia da circa 115°C a circa 130°C per 8 ore.
Un qualsiasi farmaco attivo, particolarmente una qualsiasi sostanza avente problemi di solubilità ed in grado di interagire con CD può venire vantaggiosamente impiegata per dare la composizione farmaco-CD secondo l'invenzione, sia come miscela fisica che come composizione co-macinata.
Esempi di farmaci possono essere steroidi, per esempio medrossiprogesterone acetato (MPA), progesterone, testosterone, prednisolone, desametasone, betametasone, 6-metilenandrosta-l,4-diene-3,17-dione e simili; antibiotici quali, ad esempio, griseofulvina, cefalosporine, penicilline, penem e simili; farmaci antidepressivi quali, ad esempio, benzodiazepine, ad esempio temazepam, oxazepam, diazepam, nitrazepam e simili; immuno-modula†ori quali, ad esempio, 2-ciano-3-(1,4--diidro-l-fenil-Π )-benzotiopiran)-|4,3-C|-pirazol-3-il-3-osso-N-fenil-propanamide e simili; agenti antiinfiaminatori quali, ad esempio, indometacina, indoprofen, chetoprofen, acido flufenamico e simili; agenti antineoplastici quali, ad esempio, glicosidi antraciclinici, ad esempio, idarubicina (cioè 4-demetossi-daunorubicina), doxorubicina, S'-dearuina-S'-O--ciano-4-morfolinil)-doxorubicina e simii, etoposide, teniposide ed altre podofillotossine.
Le miscele farmaco-CD, fisiche o co-macinate, secondo l'invenzione possono essere usate per preparare forme di dosaggio solide, specialmente orali, ad esempio capsule, compresse, bustine e cosi via, con o senza l'aggiunta di uno o più degli eccipienti comunemente usati nelle formulazioni farmaceutiche.
La formulazione farmaceutica contenente la composizione farmaco-CD dell'invenzione, che è compresa nello scopo dell'invenzione, può venire preparata seguendo procedure note e convenzionali. Può essere presente un veicolo o diluente farmaceuticamente accettabile.
La composizione farmaco-CD ottenuta come indicato sopra mostra sorprendentemente una dissoluzione rimarcatamente migliorata della sostanza attiva. Le tabelle di questa descrizione riportano un paragone tra la dissoluzione di un farmaco inserito in una miscela fisica secondo l'invenzione, cioè una miscela fisica della sostanza attiva con CD disidratata, ed una corrispondente miscela fisica ottenuta secondo una tecnica nota nell 'arte, cioè usando CD idratata.
Un paragone dei profili di dissoluzione mostra come la concentrazione del farmaco liberata nella soluzione è marcatamente ed inaspettatamente maggiore con le composizioni farmaco-CD secondo l ' invenzione. Il miglioramento è particolarmente e sorprendentemente evidente in quei casi in cui il farmaco è praticamente insolubile.
E' ben noto che l 'aumento della solubilità di un farmaco si produce per formazione di un complesso di inclusione in soluzione, ed un complesso farmaco-CD in soluzione è sempre in equilibrio cinetico e termodinamico con le sue componenti libere. Di solito questo equilibrio è quantitativamente descritto da costanti di stabilità che sono parametri indicativi dell 'affinità tra la sostanza attiva e l 'agente complessante, cioè CD. Un metodo generale usato per la rilevazione delle costanti di stabilità è basato sul monitoraggio dei cambiamenti di solubilità del farmaco all 'aggiunta di CD a temperatura costante.
Sorprendentemente è stato osservato che usando CD disidratate si poteva raggiungere lo stesso aumento di solubilità del farmaco ottenuto usando quelle idratate, ma in tempo più breve, come si può vedere dal saggio cinetico di solubilità in tempo breve mostrato più avanti .
Inoltre si è osservato che l ’aumentata e più rapida dissoluzione del farmaco raggiunta con le composizioni farmaceutiche secondo l'invenzione può essere accompagnata, allo stato solido, da un cambiamento nell'area superficiale o nella bagnabilità della polvere.
L'area superficiale di contatto tra la sostanza solida ed il mezzo liquido è un parametro importante che influenza la velocità di dissoluzione, cioè maggiore è l'area più facile risulta la dissoluzione. E’ stato sorprendentemente trovato che usando CD disidratate il miglioramento del grado di dissoluzione non è dovuto alla differenza nell'area superficiale, cioè una composizione comprendente una CD disidratata avente la stessa area superficiale dell 'idratata fornisce un comportamento alla dissoluzione più veloce e migliore. Infatti, la dissoluzione delle miscele semplicemente preparate miscelando fisicamente entrambe le componenti è stata investigata usando il metodo del disco rotante per la determinazione del grado di dissoluzione intrinseco delle composizioni KCorrigan 0.1. e coll., Int .O.Pharm. , 4_, 67 (1969)]. Il grado di dissoluzione intrinseco è maggiore per composizioni contenenti CD disidratata rispetto a quelle con idratata.
I seguenti esempi vengono forniti al solo fine di illustrare meglio l'invenzione, ma non devono in alcun modo essere considerati come una limitazione allo scopo dell'invenzione stessa. Tutti i saggi di comportamento alla dissoluzione sono stati fatti usando il saggio di dissoluzione USP XXII n.2 (metodo della pala) in condizioni di immersione. I codici numerici FCE o codici interni sono usati per identificare composti, il nome chimico dei quali viene fornito negli esempi dopo il codice stesso. Le percentuali sono in peso.
ESEMPIO 1
10 g di β-cyclodestrina (contenente circa il 12% di acqua) sono stati posti in un forno leggermente sotto vuoto (30 mmHg) a 130°C per 8 ore in presenza di, come essiccante non interattivo, gel di silice. Dopo raffreddamento, la β-ciclodestrina recuperata (8,96 g) è stata controllata tramite analisi di Karl Fisher (contenuto d'acqua dell'1,75%), analisi elementare, calorimetria a scansione differenziale, analisi termogravimetrica e schema di diffrazione ai raggi X.
ESEMPIO 2
Operando in condizioni di umidità controllata, 2 g di FCE 24578 |(2-ciano-3-(1,4-diidro-l-fenil-(1)-benzotiopiran)--(4,3-C)-pirazo1-3-i1)-3-osso-N-feniIpropanamide)| (0,0044 moli) e 5 g di β-ciclodestrina disidratata dell'esempio 1 (0,0044 mol) sono stati setacciati insieme attraverso un setaccio da 115 m e quindi miscelati con un miscelatore a tamburo per 30 min. Una miscela fisica equimolare di farmaco/β--ciclodestrina idratata (12,15% di contenuto d'acqua) è stata preparata come paragone. Sono stati condotti saggi di comportamento alla dissoluzione per paragonare ciascuna miscela. Le condizioni del saggi erano: tampone fosfato pH 7,4, 37°C e 120 rpm. I risultati sono mostrati nella tabella 1.
ESEMPIO 3
Operando in condizioni di umidità control lata, 2,49 g di FCE 24304 (6-metilenandrosta-l,4-diene-3, 17-dione) (0,0084 moli ) e 9,52 g di β-ciclodestrina disidratata del l 'esempio 1 (0,0084 moli ) sono stati setacciati insieme attraverso un setaccio da 115 m e quindi miscelati in un miscelatore per 15 min. Una miscela fisica equimolare di farmaco/B-ciclodestrina idratata è stata preparata come paragone. Sono stati condotti saggi di comportamento al la dissoluzione per paragonare ciascuna miscela. Le condizioni dei saggi erano: tampone fosfato pH 7,4, 37°C e 150 rpm. I risultati sono mostrati nel la tabel la 2.
Gli stessi miglioramenti sono stati ottenuti usando una miscela fisica farmaco/B-ciclodestrina disidratata in un rapporto 1:2 mole/mole contro un'analoga idratata.
ESEMPIO 4
E1 stata impiegata la stessa procedura dell'esempio 3 usando medrossiprogesterone (17-acetossi-6-metil-pregn-4-ene--3,20-dione) come farmaco in un rapporto molare 1:1 con B-ciclodestrina. Sono stati condotti saggi di comportamento alla dissoluzione per paragonare ciascuna miscela. Le condizioni dei saggi erano: acqua più lo 0,05% in peso di laurilsolfato di sodio, 37°C e 100 rpm. I risultati sono mostrati nella tabella 3.
Gli stessi miglioramenti sono stati ottenuti usando una miscela fisica farmaco/13-ciclodestrina disidratata in un rapporto 1:2 mole/mole contro un'analoga idratata.
ESEMPIO 5
La stessa procedura dell'esempio 4 è stata usata impiegando temazepam (7-cloro-ì,3-diidro-3-idrossi-1-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-one) come farmaco in un rapporto molare 1:1 conB-ciclodestrina.
Sono stati condotti saggi di comportamento alla dissoluzione per paragonare ciascuna miscela. Le condizioni dei saggi erano: tampone fosfato a pH 7,4, 37°C e 100 rpm. I risultati sono mostrati nella tabella 4.
ESEMPIO 6
Operando in condizioni di umidità controllata, 2 g di FCE 24578 (0,0044 moli) e 5 g di β-ciclodestrina disidratata dell'esempio 1 (0,0044 moli), precedentemente premiscelati in un miscelatore a tamburo, sono stati posti in un mulino ad alta nergia e macinati per 2 ore. La composizione macinata risultante è stata setacciata attraverso un setaccio da 11 m e quindi miscelata in un adatto miscelatore. Sono state fatte come prargone due differenti composizioni co-macinate farinaco/B-ciclodestrina idratata 1:1 nelle stesse condizioni operative: la prima usando β-ciclodestrina idratata coinè tale, l'altra usando B-ciclodestrina idratata appena pre-macinata per due ore.
Sono stati condotti saggi di comportamento alla dissoluzione per paragonare ciascuna miscela. Le condizioni dei saggi erano: tampone fosfato a pH 7,4, 37°C e 120 rpm. I risultati sono mostrati nella tabella 5.
ESEMPIO 7
Operando in condizioni di umidità controllata, 2,5 g di griseofulvina (7-cloro-2'4.S-trimetossi-e'-metilspirolbenzofuran-2(3H)-l'|2|cicloesen|-3,4-dione) (0,0070 moli) e 7,5 g di β-ciclodestrina disidratata dell'esenipio 1 (0,0066 moli) precedentemente preiniscelata, sono stati macinati per 1 ora in un mulino ad alta energia. La composizione macinata risultante è stata setacciata attraverso un setaccio da 115 ni e quindi miscelata in un miscelatore a tamburo.
Il saggio di comportamento al la dissoluzione di questa miscela è stato paragonato ad una composizione co-macinata analoga con β-ciclodestrina idratata.
Le condizioni dei saggi erano: tampone fosfato a pH 7,4, 37°C e 80 rpm. I risultati sono mostrati nella tabel la 6.
ESEMPIO 8
Operando In condizioni di umidità control lata, 2,49 g di FCE 24304 (0,0084 moli ) e 9,45 g di β-ciclodestr ina disidratata dell 'esempio 1 (0,0084 mol i ) precedentemente premiscelati in un miscelatore a tamburo, sono stati posti in un mul ino ad alta energia e macinati per 2 ore. La composizione macinata risultante è stata setacciata attraverso un setaccio da 115 m e successivamente miscelata in un adatto miscelatore. I l saggio di comportamento al la dissoluzione di questa miscela è stato paragonato con una composizione co-macinata analoga con B-ciclodestrina idratata. Le condizioni dei saggi erano: tampone fosfato a pH 7,4, 37°C e 150 rpm. I risultati sono mostrati nella tabel la 7.
Gli stessi migl ioramenti sono stati ottenuti usando una composizione co-macinata con un rapporto 1 :2 di farmaco rispetto a β-ciclodestrina disidratata contro una analoga con β-ciclodestrina idratata.
ESEMPIO 9
250 mg di una miscela fisica equimolare di FCE 24304/β--ciclodestrina disidratata preparata secondo l ' esempio 3 sono stati compressi per ottenere un disco non disgregante (area superficiale di 1 ,02 cm ) . Un disco di una miscela fisica equimolare farmaco/B-ciclodestrina idratata è stato preparato con la stessa forza di compressione, come paragone .
Le condizioni dei saggi erano: tampone fosfato a pH 7,4, 37°C e 100 rpm. I risultati sono mostrati nel la tabel la 8.
ESEMPIO 10
250 mg di una miscela fisica di temazepam/B-ciclodestrina disidratata preparata secondo l ' esempio 5 sono stati compressi ottenendo un disco non disgregante . Un disco di una miscela fisica equimolre farmaco/B-CD idratata è stato preparato con la stessa forza di compressione, come paragone.
Le condizioni dei saggi erano: tampone fosfato , pH 7,4, 37°C e 100 rpm. I risultati sono mostrati nel la tabel la 9.
ESEMPIO 11
Un letto di B-CD disidratata in polvere (circa 200 mg) viene impaccato e messo in un apparecchio penetrometrico a liquido per operare misurazioni del volume penetrato secondo Nogami e coll., Chem.Pharm.Bull. 17, 1450 (1969). E' stato ricercato il volume di penetrazione dell'acqua distillata in funzione del tempo ed è stata calcolata la costante di velocità di penetrazione. Le misurazioni della penetrazione riguardanti la B-CD idratata sono state effettuate come paragone. I volumi di penetrazione per unità di peso e le costanti sono mostrati nella tabella 10
ESEMPIO 12
Le velocità di penetrazione dell 'acqua della miscela temazepam/B-CD 1:1 mole/mole (sia idratata che disidratata) ottenuta per miscelazione fisica, vengono misurate come descritto nell 'esempio 11. I volumi di penetrazione e le costanti sono mostrati nella tabella 11.
ESEMPIO 13
Quantità accuratamente pesate di temazepam (750 mg) sono state aggiunte a pal loni contenenti tampone acetato, pH 5,5 (50 mi ), nei qual i sono state disciolte quantità crescenti di B-CD disidratata. I pal loni tappati sono stati scossi (120 rpm) a 37°C. La concentrazione in sostanza attiva è stata rilevata tramite HPLC sui campioni precedentemente filtrati dopo 15 minuti e dopo 4 ore. Un analogo esperimento è stato condotto usando B-CD idratata invece che disidratata. I dati sperimental i sono mostrato nel la tabella 12.
ESEMPIO 14
Miscele fisiche di temazepam/B-CD disidratata 1:2 mole/-mole paragonate ad un sistema analogo farmaco/3⁄4-CD idratata sono state saggiate in accordo con l'esempio 12.
Le condizioni di saggi erano: tampone acetato pH 5,5, 37°C, 80 rpm. I risultati sono mostrati nella tabella 13.
ESEMPIO 15
Miscele fisiche di temazepam/8-CD 1:3 mole/rnole sono state saggiate secondo gli esempio 12 e 13, ed i risultati sono mostrati nella tabella 14.
ESEMPIO DI FORMULAZIONE
Una formulazione farmaceutica secondo l'invenzione rappresentativa, ma non limitativa viene qui di seguito riportata a fini illustrativi:
FCE 24304:B-ciclodestrina disidratata (rapporto molare 1:1 corrispondente a 25 mg di principio attivo) 120 mg Lattosio
Crospovidone
Diossido di silicone colloidale 0,5 mg Gliceril palmitostearato o magnesio stearato 10 mg La miscela fisica FCE 24304/3-CD disidratata ottenuta in accordo con l'esempio 3 oppure una composizione co-macinata secondo l'esempio 8 è stata miscelata con in vari ingredienti indicati seguendo tecniche convenzionali.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica comprendente almeno un principio attivo ed una ciclodestrina, detta ciclodestrina essendo in un rapporto molare di da 0,5:1 a 10:1 rispetto al principio attivo.
- 2. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 nella quale detta ciclodestrina è in un rapporto molare di da 4:1 a 1:1 rispetto al principio attivo.
- 3. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 nella quale la ciclodestrina è (3-ciclodestrina.
- 4. Una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 che è solida ed ha un contenuto di umidità inferiore al 7% in peso e nella quale la ciclodestrina è in forma disidratata.
- 5. Una composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 1-4 avente un contenuto di umidità inferiore al 53⁄4.
- 6. Un processo per preparare una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 che comprende la miscelazione di un principio attivo pulverulento e di una ciclodestrina disidratata pulverulenta avente un contenuto d'acqua inferiore al 5%.
- 7. Un processo secodno la rivendicazione 6 in cui la ciclodestrina disidratata è 6-ciclodestrina.
- 8. Un processo secondo le rivendicazioni 6 o 7 in cui detta miscela viene macinata in condizioni tali per cui il contenuto di umidità sia inferiore al 7% in peso.
- 9. Un processo secondo la rivendicazione 6 o 7 in cui detto principio attico e detta ciclodestrina vengono miscelati in condizioni tali per cui il contenuto di umidità della miscela è inferiore al 5% in peso.
- 10. Una formulazione farmaceutica comprendente una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 5 ed un veicolo o diluente farmaceuticamente accettabile.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898920135A GB8920135D0 (en) | 1989-09-06 | 1989-09-06 | Use of dehydrated cyclodextrins for improving drug dissolution |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
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