JPH02300140A - 薬物のシクロデキストリン包接体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 意１上二１月次夏 本発明は、特定の薬物のシクロデキストリン類との新規
な包接体及びその製造法を擾供するものである。

本発明による包接体は、特定の難溶性薬物を速溶性とし
、その生物学的利用能を改善することができる。

征漣（υ支青 従来、ヒドロキシ安息香酸エステル等を水を媒体として
シクロデキストリンと練合し、乾燥粉末化するとヒドロ
キシ安息香酸エステル等がシクロデキストリン中にとり
込まれることは知られていた。しかし、この方法では水
を媒体として使用するので乾燥繰作を必要とするなど包
接化工程が煩雑で非能率的になるきらいがあった。

また、ツェナセチンなどの薬効成分とβ−シクロデキス
トリン及び結晶セルローズなどの製剤用添加剤とを、磁
性ボールミル等の超微粉砕機で混合粉砕してその薬物の
溶出速度を著しく高めることは知られていた（特開昭５
４−８６６０７号公報参照、特開昭６３−１１５８１５
号公報、特開昭６３−２６７７２１号公報にも類似の技
術がある）。

しかし、この方法は、製剤中に含有させる薬物量に制約
があり、また非晶化するまでに数十時間も粉砕する必要
があり、簡便さに欠けるばかりではなく、薬物の変質を
招きやすいなどの欠点があった。

課　を解ンするための 本発明は、ＨｆＱ性薬物の易溶化処理におけるこのよう
な欠点に着目し、簡単な処理手段で短時間のうちに薬物
を易溶化することを目的としてなされたものである。

すなわち、本発明者等は、上記課題を解決するために鋭
意研究の結果、先に、ヒドロキシ安息香酸及びそのエス
テル等の特定の薬物粉末をシクロデキストリン類粉末と
無水の条件下でロール混合すると薬物が無品化され、シ
クロデキストリンの環状空間中にとり込まれ、包接体が
形成され、その結果、短時間のうちに薬物を易溶化する
ことができるという知見を得た。

同時に、β−シクロデキストリン−薬物乾式ロール混合
系の薬物の包接体形成について種々の薬物とロール混合
系非晶質体のＸ線敗乱パターンの内側のピークのずれか
らその存在を確認する手法を見出し、上記特定の薬物の
易溶化について特許出願した。

本発明は、この手法を用いてさらに多くの各種水難溶性
薬物についてβ−シクロデキストリンとの包接体形成の
有無を検討したところ、レセルピン等さらにいくつかの
水難溶性薬物が包接体を形成するという知見を得、ロー
ル混合系の粉末Ｘ＆ｉ！測定と薬物の安定度定数等との
関係を検討し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、レセルピン、ナリジクス酸、メダ
ゼパム、フェニトイン、トリアムテレン、ニフェジピン
、ジクマロール１．グリセオフルビン及びスルファメチ
ゾールよりなる群から選択された薬物の１種又は２種以
上の粉末を、無水の条件下でシクロデキストリン類粉末
とロール混合して薬物をシクロデキストリン中に包接さ
せてなる薬物のシクロデキストリン包接体及びその製造
法に関する。

本発明で用いるシクロデキストリンｔ１は、グルコース
６〜８個が、α−１，４結合で環状に結合したものを言
い、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン
、Ｔ−シクロデキストリンあるいはこれらのヒドロキシ
プロピル又はメチルエーテルがある。このうち、特に、
β−シクロデキストリンが望ましい。

また、無水条件下でのロール混合とは、水または水含を
水性媒体の不存在下に上記薬物とシクロデキストリン類
とをロール混合機で強制混練することを意味する。した
がって、水を添加したりあるいは湿潤雰囲気下での混練
は本発明の方法から排除される。

上記薬物粉末とシクロデキストリン類粉末とのロール混
合は、上記薬物１モルに対しシクロデキストリン類１〜
３モルを用い、ロール混合機でできるだけ高いロール間
圧力下で行うことが望ましい。このようにすると室温で
短時間、多くの場合は２０分前後のうちに薬物−シクロ
デキストリン包接体が形成される。

薬物−シフロブキス１−リン類包接体形成の確認は、ロ
ール混合試料系ｊ５】末Ｘ線測定により行った。

それは、実測されるＸ線パターンの内側の散乱ピークが
、包接化されるとわずかに内側（低角度側）にずれて現
れることに基づいている。

本発明で得られる包接体は、水に易溶性となる。

そしてこの薬物−シクロデキストリン包接体は、粉末状
でそのまま散剤として用いることができる。

また、この粉末に増量剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯
臭剤、着色剤等種々の製剤々形に応じた製剤用添加剤を
加えてこれを常法により、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤
、丸剤、カプセル剤等の経口投与用固形製剤として用い
てもよい。

次に、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１ グリセオフルビンとβ−シクロデキストリンとをｌ：ｌ
のモル比で混合ロールミル（小平製作所、Ｒ［ＩＩ−１
型）でできるだけロール間隔をせばめて強制？′Ｒ，Ｙ
Ｉを行い、室温で２０分間までロール混合した。

この混合物を粉末Ｘ線測定したところ、散乱角（１２，
９°）から０．２°の散乱ピークのずれが観察され、薬
物はβ−シクロデキストリンと包接体を形成しているこ
とが確認された。

さらに、グリセオフルビン−β−シクロデキストリン系
の溶解度相図を求め、それより包接体の見掛けの安定度
定数を測定したところ、薬物のみの場合は１７．２であ
るのに対し、ロール混合体のそれは１．４７　Ｘ　１０
”となり、ロール混合体では８．５倍も安定化されるこ
とが判明した。

ここで、溶解度相図とは種々のβ−シクロデキストリン
濃度における薬物の溶解度の変化する様子を表した図を
いう。この図より縦軸の切片と勾配より見掛けの安定度
定数が求められる〔上条無人、化学と薬学の教室、皿、
７３　（１９７Ｂ））。

さらに第１表に示される他の薬物について同様の結果を
得た。

次にレセルピン−β−シクロデキストリン系についての
溶解度相図を第１図に示す。

この図からみて、薬物のみの場合はβ−シクロデキスト
リン濃度が増加しても薬物濃度は増加しないが、レセル
ピン−β−シクロデキストリンロール混合体の場合は、
β−シクロデキストリン濃度の増大によって薬物濃度が
急速に増大し、易溶性になったことがわかる。

又皿■跋来 本発明によると特定の難溶性薬物について無水条件下で
シクロデキストリン類とロール混合するだけの簡単な処
理手段で薬物のシクロデキストリン包接体を形成するこ
とができ、これは難溶性薬物を速溶性とし、その生物学
的利用能を改善することができる。

特に、本発明では粉末を無水の条件下でロール混合を行
うので水使用の場合の工程の煩雑化を防ぐことができる
。

【図面の簡単な説明】

第１図は、レセルピン−β−シクロデキストリン系の）
容解度相図（３０℃）を示す。 −・−は薬物のみ、−〇−はレセルピン−β−シクロデ
キストリンロール混合体を示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）レセルピン、ナリジクス酸、メダゼパム、フェニ
   トイン、トリアムテレン、ニフェジピン、ジクマロール
   、グリセオフルビン及びスルファメチゾールよりなる群
   から選択された薬物の１種又は２種以上の粉末を、無水
   の条件下でシクロデキストリン類粉末とロール混合して
   薬物をシクロデキストリン中に包接させてなる薬物のシ
   クロデキストリン包接体。
2. （２）レセルピン、ナリジクス酸、メダゼパム、フェニ
   トイン、トリアムテレン、ニフェジピン、ジクマロール
   、グリセオフルビン及びスルファメチゾールよりなる群
   から選択された薬物の１種又は２種以上の粉末を、無水
   の条件下でシクロデキストリン類粉末とロール混合して
   薬物をシクロデキストリン中に包接させることよりなる
   薬物のシクロデキストリン包接体の製造法。