JPH02279631A - 薬物のシクロデキストリン包接体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 主果上皇科里分国 本発明は、特定の薬物のシクロデキストリン類との新規
な包接体及びその製造法を提供するものである。

本発明による包接体は、特定の難溶性薬物を速溶性とし
、その生物学的利用能を改善することができる。

鴛】！ｌＬ板 従来、ヒドロキシ安息香酸エステル等を水を媒体として
シクロデキストリンと練合し、乾燥粉末化するとヒドロ
キシ安息香酸エステル等がシクロデキストリン中にとり
込まれることは知られていた。しかし、この方法では水
を媒体として使用するので乾燥操作を必要とするなど包
接化工程が煩雑で非能率的になるきらいがあった。

また、β−シクロデキストリン、ツェナセチンなどの薬
効成分及び結晶セルローズなどの製剤用添加剤とを、磁
性ボールミル等の超微粉砕機で混合粉砕してその薬物の
溶出速度を著しく高めることは知られていた（特開昭５
４−８６６０７号公報参照）。

特開昭６３−１１５８１５号公報、特開昭６３−２６７
７２１号公報にも類似の技術がある）。

しかし、この方法は、薬物が包接化しているかどうか明
らかでな（、製剤中に含有させる薬物量に制約があり、
また非晶化するまでに数十時間も粉砕する必要があり、
簡便さに欠けるばかりではなく、薬物の変質を招きやす
いという欠点があった。

が　°　しようとする諜 本発明は、ｖ１溶性薬物の易溶化処理におけるこのよう
な欠点に着目し、簡単な処理手段で短時間のうちに薬物
を易溶化することを目的としてなされたものである。

畳　を　゛するための すなわち、本発明は、上記課題を解決するために鋭意研
究の結果、特定の薬物粉末をシクロデキストリン類粉末
と無水の条件下でロール混合すると薬物が無晶化され、
シクロデキストリンの環状空間中にとり込まれ、包接体
が形成され、その結果、短時間のうちに薬物を易溶化す
ることができるという知見に基いてなされたものである
。

また、本発明者等は、多数の難溶性薬物のシクロデキス
トリン薬物ロール混合系について薬物の包接体生成に関
する確認手法を検討した。ごの結果、従来行われている
手法、すなわち、シクロデキストリン類を粉末Ｘ線測定
したさいに特定のピークが消失すれば、包接体が形成さ
れているということだけでは包接体形成の未だ充分な証
明になるとは言えないことを確認した。そしてロール混
合非晶体の粉末Ｘ線測定を行い、実測されるＸ線パター
ンの内側（低角度側）の散乱ピークが混合系薬物の種類
によりわずかに異なる位置に現れることに注目し、この
ピークのわずかなズレによって包接体形成の有無が判断
されることを確認した。

この結果、難溶性薬物のうち、ヒドロキシ安息香酸及び
そのエステル、テストステロン、コルチゾン及びその塩
、ジエチルスチルベストール、イブプロフェン、トリブ
タマイト、クロラムフェニコール、インドメタシン及び
プレドニゾロンについてこのような包接体の形成が確認
された。

すなわち、本発明は、ヒドロキシ安息香酸及びそのエス
テル、テストステロン、コルチゾン及びその塩、ジエチ
ルスチルベストール、イブプロフェン、トルブタマイド
、クロラムフェニコール、インドメタシン及びプレドニ
ゾロンよりなる群から選択された薬物の１種又は２種以
上の粉末を、無水の条件下でシクロデキストリン類粉末
とロール混合して薬物をシクロデキストリン中に包接さ
せてなる薬物のシクロデキストリン包接体及びその製造
法に関する。

本発明におけるヒドロキシ安息香酸及びそのエステルに
は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、そのメチル−、エチル−
１ｎ−プロピル−１ｎ−ブチル−フェニル−、ベンジル
−１２−エチルへキシルｎ−ドデシルエステル、０−ヒ
ドロキシ安息香酸（サリチル酸）あるいはそのアセチル
−、フェニル−、ベンジルエステル等が挙げられる。ま
たコルチゾンの塩としてはアセテートがある。

本発明で用いるシクロデキストリン類は、グルコース６
〜８個が、α−１，４結合で環状に結合したものを言い
、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、
Ｔ−シクロデキストリンあるいはこれらのヒドロキシプ
ロピル又はメチルエステルがある。このうち、特に、β
−シクロデキストリンが望ましい。

また、無水条件の下のロール混合とは、水または水含有
水性媒体の不存在下に上記薬物とシクロデキストリン類
とをロール混合機で強制混練することを意味する。した
がって、水を添加したりあるいは湿潤雰囲気下での混練
は本発明の方法から排除される。

上記薬物粉末とシクロデキストリン類粉末とのロール混
合は、上記薬物１モルに対しシクロデキストリン類１〜
３モルを用い、ロール混合機でできるだけ高いロール間
圧力下で行うことが望ましい。このようにすると室温で
短時間、多くの場合は２０分前後のうちに薬物−シクロ
デキストリン包接体が形成される。

薬物−シクロデキストリン類包接体形成の確認は、前述
したようにロール混合試料の粉末ＸｖＡ測定を行い、実
測されるＸ線パターンの散乱ピークが包接されたもので
はシクロデキストリン類のみによるものよりわずかに内
側（低角度側）に現れることに基づいて行った。

本発明の得られる包接体は、水に易溶性となる。

そしてこの薬物−シクロデキストリン包接体は、粉末状
でそのまま散剤として用いるとよい。また、この粉末に
増量剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、着色剤等積
々の製剤々型に応じた製剤用添加剤を加えてこれを常法
により、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル
剤等の経口投与用固形製剤として用いてもよい。

次に、実施例をあげて本発明の詳細な説明する。

実施例１ （Ａ）　ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチルエステルとβ−
シクロデキストリンとをｌ：ｌのモル比で混合ロールミ
ル（小平製作所、Ｒ１１１−１型）でできるだけロール
間隔をせばめて強制混練を行い、室温で２０分間までロ
ール混合した。（試料ａ）。

（Ｂ）　　ｐ−ヒドロキシ安息香酸ドデシルエステルに
ついて上記へと同様の条件でロール混合した（試料ａ）
。

これらの粉末試料について粉末Ｘ線測定を行った。また
、対照としてｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチルエステルま
たはｐ−ヒドロキシ安息香酸ドデシル−エステルとβ−
シクロデキストリンとのＹ置台粉末を９７％ＲＨ（Ｋ１
１２ＰＯ４飽和水溶液）下で２４時間調湿した試料（試
料ｂ）、該試料をロール混合した試料（試料Ｃ）、混合
粉末を水でペースト状とし、５時間以上攪拌後乾燥させ
た試料（試料ｄ）、該試料をロール混合した試料（試料
ｅ）及びβ−シクロデキストリン（試料ｆ）について粉
末Ｘ線測定を行った。

ｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチルエステルについての結果
を第１図に、またｐ−ヒドロキシ安息香酸ドデシルエス
テルについての結果を第２図にそれぞれ示す。

これらの図から分かるように、両者の場合ともβ−シク
ロデキストリンのみをロール処理した場合は１３°付近
に散乱ピークをもつ非晶質Ｘ線パターンを示す。これに
対し、混合粉末をロール混合した試料ａ、ｃ及びｅにお
いては、散乱ピークが前者（第１図）の場合は１２．５
°、後者（第２図）の場合は１２．１’の付近に現れ、
小角側に移動した。

ｔｌｌ湿体す及び練合体ｄではいずれも包接体結晶を示
しているように包接体が形成される。それらのロール混
合体ｃ、ｅはｆとは違う位置に現れ、しかもそれぞれは
ａに一致した。このことは、ａに包接体が生成している
ことを意味している。ロール混合体の散乱ピークはほと
んどの薬物混合系でβ−シクロデキストリンのみのロー
ル処理体のそれに比較して小角側に移動し、ロール混合
した場合には包接体が形成されることが判明した。

実施例２ 第１表に示す種々の安息香酸及びそのエステルについて
実施例１と同様の条件によってロール混合した。

ロール混合物を粉末Ｘ線、測定し、β−シクロデキスト
リンと比較し）ｌパターンの散乱ピークの内角側へのズ
レを第１表に示す。

なお、■はロール混合粉末について、■は実施例１に対
照として記載した１１湿体について、■はスラリ一体（
練合体）について行ったものである。

第１表 安息香酸（ｂａ） ρ−１１０ｈａ ｐ−１１０ｈａメチル ｐ−１１０ｈａミニチ ル−ｆ！Ｏｂａ　ｎ−プロピル ｐ−１１０ｂａミロ−ブチ ル−ＨＯｂａ　ｎ−フェニル ｐ−１（Ｏｂａベンジル ｐ−ＨＯｂａ　２−エチルヘキシル ｐ−ｔｌｏ　ｂａ　ｎ−ドデシル サリチル酸（ｓａ） ｓａ　　アセチル Ｓａ　　フェニル Ｓａ　　ベンジル 第２表 イブプロフェン ジエチルスチルベストール トルブタマイド テストステロン クロラムフェニコール インドメタシン プレドニゾロン コルチゾンアセテート 実施例３ イブプロフェン、ジエチルスチルベストール、トルブタ
マイド、テストステロン、クロラムフェニコール、イン
ドメタシン、プレドニゾロン及びコルチゾンアセテート
について実施例１と同様の条件によってロール混合を行
った。

ロール混合物を粉末Ｘ線測定し、β−シクロデキストリ
ンのＸ線パターンと対比し、Ｘ線パターンの散乱ピーク
の内側へのズレを第２表に示す。

なお、１〜ｍは実施例２と同様の意味である。

第１表及び第２表から判るように、ロール混合したもの
はいずれも分子量に関係なくＸ線パターンの散乱ピーク
が内側に移動し、包接化合物を形成する。

光皿公募来 本発明によると特定の難溶性薬物について無水条件下で
シクロデキストリン類とロール混合するだけの簡単な処
理手段で薬物のシクロデキストリン包接体を形成するこ
とができ、これは難溶性薬物を速溶性とし、その生物学
的利用能を改善することができる。

特に、本発明では粉末を無水の条件下でロール混合を行
うので水使用の場合の工程の煩雑化を防ぐことができる
。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−ブチルエステル
とβ−シクロデキストリンの種々のロール混合物のＸ線
回折パターンを示す。 また、第２図は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸ドデシルエス
テルとβ−シクロデキストリンの種々のロール混合物の
Ｘ線回折パターンを示すゆａは、上記各エステルとβ−
シクロデキストリンとのロール混合体くりを、ｂは、（
１）の調湿体を、Ｃは、（１）の調湿体のロール混合体
を、ｄは（１）のスラリー混合粉末をペースト状とし乾
燥させたもの（■）を、ｅは（ｎ）のロール混合体を、
ｆはβ−シクロデキストリンをそれぞれ示す。 第１図

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）ヒドロキシ安息香酸及びそのエステル、テストス
   テロン、コルチゾン及びその塩、ジエチルスチルベスト
   ール、イブプロフェン、トルブタマイド、クロラムフェ
   ニコール、インドメタシン及びプレドニゾロンよりなる
   群から選択された薬物の１種又は２種以上の粉末を、無
   水の条件下でシクロデキストリン類粉末とロール混合し
   て薬物をシクロデキストリン中に包接させてなる薬物の
   シクロデキストリン包接体。
2. （２）ヒドロキシ安息香酸及びそのエステル、テストス
   テロン、コルチゾン及びその塩、ジエチルスチルベスト
   ール、イブプロフェン、トルブタマイド、クロラムフェ
   ニコール、インドメタシン及びプレドニゾロンよりなる
   群から選択された薬物の１種又は２種以上の粉末を、無
   水の条件下でシクロデキストリン類粉末とロール混合し
   て薬物をシクロデキストリン中に包接させることよりな
   る薬物のシクロデキストリン包接体の製造法。