JPH07196495A - ベンゾチオフェン化合物と水溶性シクロデキストリンとの包接複合体水溶液、およびそれらの医薬品製剤、並びにそれらの用途 - Google Patents

ベンゾチオフェン化合物と水溶性シクロデキストリンとの包接複合体水溶液、およびそれらの医薬品製剤、並びにそれらの用途

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JPH07196495A
JPH07196495A JP6307505A JP30750594A JPH07196495A JP H07196495 A JPH07196495 A JP H07196495A JP 6307505 A JP6307505 A JP 6307505A JP 30750594 A JP30750594 A JP 30750594A JP H07196495 A JPH07196495 A JP H07196495A
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ヘンリー・ウールマン・ブライアント
George Joseph Cullinan
ジョージ・ジョゼフ・カリナン
Paul C Francis
ポール・クリフトン・フランシス
David E Magee
デイビッド・エドワード・マギー
Stephanie Ann Sweetana
ステファニー・アン・スウィータナ
Arvind Lavji Thakkar
アルビンド・ラブジ・タッカール
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1とＲ3は各々独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａr
(ここに、Ａrは置換されていることあるフェニル)であ
り、またＲ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、お
よびピペリジノより成る群から選択される］で示される
ベンゾチオフェン化合物またはそれらの塩(特にラロキ
シフェン)と、水溶性シクロデキストリンとを含む包接
複合体水溶液、およびそれら包接複合体を活性成分とし
て含む医薬品製剤を提供する。 【構成】 医薬適用処置を必要とする哺乳動物に、有効
量の本発明の包接複合体水溶液を投与することにより、
骨喪失を防ぎ、また血清コレステロール値を低下させ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、製薬および有機化学の分野に属
し、また哺乳動物における、ある種の医薬適用処置に有
用である新規包接複合体、およびそれらの医薬品製剤を
提供する。
【０００２】式Ｉ
【化３】 ［式中、Ｒ1とＲ3は各々独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａr
(ここに、Ａrは置換されていることあるフェニル)であ
り、またＲ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、お
よびピペリジノより成る群から選択される］で示される
ベンゾチオフェン化合物またはそれらの塩は、当業界に
て周知である［例えば、米国特許第４,１３３,８１４号
を参照］。これら化合物は、例えば、閉経期後骨粗鬆症
や高血清コレステロールを包含する、様々な哺乳動物
(特にヒト)の医薬適用処置に有効であることが知られて
いる［例えば、ドレイパー(Ｄraper)らの「エフェクツ
・オブ・ラロキシフェン（ＬＹ１３９４８１ＨＣl）オ
ン・バイオケミカル・マーカーズ・オブ・ボーン・アン
ド・リピッド・メタボリズム・イン・ヘルシー・ポスト
メンポウザ・ウィミン(Ｅffects ofＲaloxifene（ＬＹ
１３９４８１ ＨＣl）on Ｂiochemical Ｍarkers of Ｂ
one and Ｌipid Ｍetabolism in Ｈealthy Ｐostmenopa
usal Ｗomen)」、およびブライアント(Ｂryant)らの
「プロテクション・フロム・ボーン・ロス・アンド・ロ
ウワリング・オブ・セルム・コレステロール・イン・ジ
・アブセンス・オブ・ユーテリン・スティミュレイショ
ン・イン・オーバーリエクトマイズト・ラッツ(Ｐrotec
tion from Ｂone Ｌoss and Ｌowering of Ｓerum Ｃho
lesterol in theＡbsence of Ｕterin Ｓtimulation in
Ｏveriectomized Ｒats)」、アム・ソック・ボーン・
アンド・ミン・レス(Ａm.Ｓoc.Ｂone and Ｍin.Ｒe
s.)、テンパ(Ｔampa)、９／１８〜２２／９３を参
照］。
【０００３】式Ｉで示される化合物、特に、例えば、塩
酸塩、硫酸塩、臭酸塩、クエン酸塩等の、酸塩形態のそ
のような化合物は、通例、室温では水溶性に乏しい。こ
のように水溶性が乏しいので、現在のところ、カルボキ
シメチルセルロース(ＣＭＣ)、ポリエチレングリコール
等といったような沈澱防止剤を用い、これら化合物を水
性懸濁液として投与する必要がある。しかし、式Ｉで示
される化合物と共に用いられている現在の医薬品製剤は
多くの投与法に利用することはできない。
【０００４】特に、静脈内(ＩＶ)投与に有用な製剤は、
溶液の形態でなくてはならない。懸濁液のＩＶ投与は、
懸濁液中の粒状物質が哺乳動物の微小血管系内につまっ
てしまい、生命に危険をおよぼす封鎖や塞栓を引き起こ
す恐れがあるので非常に危険である。
【０００５】水溶性製剤はまた、医薬物質の鼻腔内およ
びエアゾール投与にも必要であるが、これは、そのよう
な物質が上部および下部気道粘膜を通過するためには水
溶性を必要とするからである。これら物質を水溶性の形
態で与えないと、通例、薬物吸収性が乏しくなったり、
そして／または気道に刺激を起こしたりする。
【０００６】さらに、さほど重要ではないが、他の投与
経路にも有用な水溶性製剤であるのが望ましい。例え
ば、経口投与には液体製剤が望ましいが、これは、液体
製剤が他の医薬物質形態よりも均質であることから、胃
腸管内においてより良い分散性と吸収性が得られるから
である。医薬物質の水溶性製剤からはまた、患者やその
担当医師に対するより優れた安全性と簡便性も得られ
る。
【０００７】医薬品製剤中で使用するための式Ｉで示さ
れる化合物を溶解しようとするかつての試みは大抵失敗
に終わったが、本発明は、新規包接複合体水溶液、およ
びそれらの医薬品製剤、並びにそういった複合体の用途
を提供する。
【０００８】本発明は、先の式Ｉで示される化合物と水
溶性シクロデキストリンとを含む包接複合体水溶液を提
供する。
【０００９】本発明はまた、製薬的に許容し得る担体、
希釈剤、または賦形剤と共に、上記のような包接複合体
水溶液を含む医薬品製剤をも提供する。
【００１０】さらに本発明は、骨喪失を防ぐ方法、さら
には血清コレステロール値を低下させる方法をも提供す
るが、この方法は、上記包接複合体の有効量を、そのよ
うな処置を必要とする哺乳動物に投与することから成
る。
【００１１】本発明の一態様では、式Ｉ
【化４】 ［式中、Ｒ1とＲ3は各々独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、−ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａr
(ここに、Ａrは置換されていることあるフェニル)であ
り、またＲ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、お
よびピペリジノより成る群から選択される］で示される
化合物またはそれらの塩と水溶性シクロデキストリンと
を含む包接複合体水溶液を提供する。
【００１２】式Ｉで示される化合物は当業界にて周知で
あり、米国特許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,
０６８号、および同第４,３８０,６３５号に詳述されて
いるような確立されている手順に従って製造することが
できる［これらは各々引用によって本明細書中に包含さ
れる］。通例、その製法は、６−ヒドロキシル基と２−
(４−ヒドロキシフェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフ
ェンから開始される。その出発化合物を保護し、アルキ
ル化またはアシル化して、脱保護すると、式Ｉで示され
る化合物となる。そのような化合物の製造例は、上述の
米国特許に記載されている。
【００１３】「置換されていることあるフェニル」とい
う語には、フェニル、またはＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオ
ロまたはトリ(クロロもしくはフルオロ)メチルで一また
は二置換されているフェニルが包含される。
【００１４】「アルキル」という語は、それ自体で、あ
るいは他の置換基の一部分として、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル等といったような、指示
する炭素原子数を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
ル基を意味し、また明示された場合には、それらの高級
同族体および異性体を意味する。
【００１５】「アルコキシ」という語は、例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等といったような一酸素原子が結合
している、指示する炭素原子数を有するアルキル基を意
味し、また例えば、イソプロポキシおよびイソブトキシ
といったような分枝鎖状構造体をも包含する。
【００１６】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と共に製薬
的に許容し得る酸および塩基付加塩を形成し、また製薬
化学において使用されることの多い生理学的に許容し得
る塩を包含する。そのような塩もまた本発明の一部であ
る。そのような塩を形成するのに使用される典型的な無
機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノ
およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロ
キシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸といったような有機
酸から誘導される塩を使用することもできる。従って、
そのような製薬的に許容し得る塩には、酢酸塩、フェニ
ル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコ
ルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ
安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナ
フタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、
フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマ
レイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、
ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸
塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一
水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜
硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン
−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒
石酸塩等が包含される。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１７】製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般に、
式Ｉで示される化合物を当モル量または過剰量の酸と反
応させることにより形成される。反応体は、通例、ジエ
チルエーテルまたはベンゼンといったような相互溶剤中
にて混合する。通常では、約１時間ないし１０日以内に
塩が溶液から沈殿析出するが、これは、濾過により単離
するか、もしくは常法により溶媒を除去することができ
る。
【００１８】フェノール性塩を形成するのに一般に使用
される塩基には、水酸化アンモニウム並びにアルカリお
よびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、さらには第
一、第二および第三脂肪族アミン、および脂肪族ジアミ
ンが包含される。付加塩を製造する際に特に有用な塩基
には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミ
ン、ジエチルアミン、エチレンジアミンおよびシクロヘ
キシルアミンが包含される。
【００１９】本発明の目的にとって、式Ｉで示される好
ましい化合物とは、Ｒ1とＲ3が各々水素であり、またＲ
2がピペリジノである化合物である。ラロキシフェン(Ｒ
aloxifene)として当業界にて既知である、塩酸塩形態の
本化合物が特に好ましい。
【００２０】従って、式Ｉで示される化合物は本発明の
出発物質の一つであり、これらは、もう一つの出発物質
である水溶性シクロデキストリンの存在下、本発明の包
接複合体水溶液を形成する。
【００２１】シクロデキストリンは、アミラーゼにおけ
るような、α結合によって１,４位が連結している６ま
たはそれ以上のα−Ｄ−グリコピラノース単位を含む環
状分子である。このように環状に配列しているので、そ
の分子は、還元末端基も非還元末端基も有していない分
子として特徴づけられる。従って、グリコシド結合に関
しては自由回転が制限されており、またシクロデキスト
リンは円錐形分子として存在しており、その第一ヒドロ
キシルが円錐の狭い方の一端に位置し、第二ヒドロキシ
ルが円錐の広い方の開口部に位置しているということが
考えられる。環状α−Ｄ−グリコピラノース分子の配座
により形成される中央の空隙部分が水素原子や酸素原子
と結合する結果、空洞部分は比較的親油性となるが外層
は親水性である。従って、シクロデキストリンは、幾つ
かの有機および無機分子との複合体形成能を有する。
【００２２】多くのシクロデキストリンとそれらの製造
方法が記載されている。例えば、パーメーター(Ｐarmet
er)(Ｉ)ら［米国特許第３,４５３,２５９号］およびグ
ラメラ(Ｇramera)ら［米国特許第３,４５９,７３１号］
は、電気的に中性のシクロデキストリンを記載した。他
の誘導体には、カチオン性のシクロデキストリン［パー
メーター(II)、米国特許第３,４５３,２５７号］、不溶
性の架橋シクロデキストリン［ソルムス(Ｓolms)、米国
特許第３,４２０,７８８号］、およびアニオン性のシク
ロデキストリン［パーメーター(III)、米国特許第３,４
２６,０１１号］が包含される。アニオン性のシクロデ
キストリン誘導体のうち、カルボン酸、亜リン酸、亜ホ
スフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チ
オスルフィン酸、およびスルホン酸が、母体となるシク
ロデキストリンに付加された［パーメーター(III)、前
掲を参照］。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデ
キストリン誘導体がステラ(Ｓtella)らにより記載され
た［米国特許第５,１３４,１２７号］。
【００２３】こういった広範囲にわたる種々のシクロデ
キストリンが先の特許に記載されており、またある医薬
品の投与形態に即した医薬物質を調製する際にシクロデ
キストリンが有用となり得ることは既知であるが、全て
の医薬物質を含むそのような系を製造するのにシクロデ
キストリンが必ずしも役立たないであろうことも当業界
にて十分認められている。
【００２４】従って、本発明におけるシクロデキストリ
ンの使用は、水を添加すると水溶液を形成する水溶性シ
クロデキストリンに限定される。シクロデキストリンの
水溶性は、当業界にて既知であるか、もしくは既知の方
法により測定することができる。水溶性シクロデキスト
リンのうち、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキスト
リン［例えば、米国特許第４,７２７,０６４号を参
照］、また特にヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリンが、本発明の包接複合体を製造するのに好まし
い。
【００２５】一般的に、本発明の包接複合体水溶液は、
望ましくは水溶性である、合成あるいは市販のシクロデ
キストリンに水を添加することにより調製する［例え
ば、ジャンセン・ヒミカ(Ｊanssen Ｃhimica)、ジール
(Ｇeel)、ベルギー；シグマ・ケミカル社(Ｓigma Ｃhem
ical Ｃompany)、セントルイス、ミズーリ；アルドリッ
ヒ・ケミカル社(Ａldrich Ｃhemical Ｃompany,Ｉn
c.)、ミルウォーキー、ウィスコンシン；ファルムテッ
ク(Ｐharmtec)、アラチュオ(Ａlachuo)、フロリダ；お
よびランカスター・シンセシス社(Ｌancaster Ｓynthes
is Ｉnc.)、ウィンドハム(Ｗindham)、ニューハンプシ
ャーを参照］。その結果得られるシクロデキストリンの
濃度が約１０〜約５０％(ｗ／ｖ)、好ましくは約１５〜
約２５％(ｗ／ｖ)となるよう、十分な水、好ましくは脱
イオン水を添加する。シクロデキストリン濃度は、約５
％(ｗ／ｖ)以下であるのが望ましい。水とシクロデキス
トリンとの混合物を撹拌し、その溶液を透明として、シ
クロデキストリン水溶液を調製した。
【００２６】次いで、先の透明な、水とシクロデキスト
リンとの水溶液に式Ｉで示される化合物を添加して、通
常は音波処理を短時間(一般的には約１〜約５分間)行
う。その結果得られる生成物が本発明の包接複合体水溶
液である。最終的な包接複合体中、望ましい式Ｉで示さ
れる化合物の濃度は、約０.１〜約２０mg／ml、好まし
くは約５〜約１５mg／mlである。
【００２７】本発明の包接複合体水溶液の調製は、通
常、室温で行う。
【００２８】これら包接複合体のpＨは、弱酸性〜ほぼ
中性(約５.０〜約７.０)である。通例、医薬品製剤を製
造する前に、そのpＨを調節する必要はない。
【００２９】従って、本発明はまた、製薬的に許容し得
る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、本発明の包接複
合体水溶液を含む医薬品製剤をも提供する。そのような
医薬品製剤を医薬業界にて周知の方法で製造し、単独
で、あるいは他の治療剤と組み合わせて、好ましくは非
経口的経路により投与する。特に好ましい投与経路は、
静脈内投与である。他の好ましい投与経路には、経口投
与、鼻腔内投与、および吸入法が包含される。
【００３０】本発明の製剤を製造する際、本発明の包接
複合体水溶液を少なくとも一つ含む活性成分を、通常、
賦形剤と混合するか、または賦形剤で希釈する。賦形剤
を希釈剤として使用する場合、賦形剤はビヒクル、担
体、または活性成分の媒質として作用する液状物質であ
るべきである。
【００３１】適当な賦形剤の幾つかの例には、水やシロ
ップが包含され、また製剤はさらに、湿潤剤、メチルヒ
ドロキシベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾ
エートといったような防腐剤、添加甘味料、および調味
料を包含し得る。
【００３２】組成物は単位投与形態に製剤化するのが好
ましく、各々の投与形態には通常では活性成分が水溶液
で約１〜約１００ml、さらに通常では約２０〜約６０ml
含まれる。「単位投与形態」という語は、対象となるヒ
トや他の哺乳動物に対するユニタリー投与形態として適
当な物理的に別個の単位を示し、各々の単位は、適当な
医薬賦形剤と共に所望の治療効果を発揮するよう計算さ
れた予め規定した量の活性物質を含む。
【００３３】前述の医薬適用処置に必要な本発明の包接
複合体水溶液の用量は各々、疾病または健康状態の程
度、その投与経路、および担当医師により決定される関
連要因によって異なる。通例、許容有効量は、約０.１
〜約１０００mg、さらに一般的には約５０〜約６００mg
であろう。そのような量を１日１〜３回、そのような処
置を必要とする哺乳動物に投与する。
【００３４】以下の製剤例は単に例として示したもので
あって、本発明の範囲を何ら制限しようとするものでは
ない。
【００３５】〈製剤例 １〉以下のようにして、静脈内
投与用製剤を調製することができる。式Ｉで示される化
合物を１００mg／ml含有する、 ２０％ シクロデキストリン溶液 １００ml 等張液 適宜 （１０００mlとする）
【００３６】〈製剤例 ２〉以下の成分を含有するエア
ゾール溶液を調製することができる。式Ｉで示される化
合物を１００mg含有する、 ２０％シクロデキストリン溶液 １０ml ２５％ エタノール、および ７０％ プロペラント ２２(商標)(クロロジフルオロメタン)
【００３７】〈製剤例 ３〉以下の成分を含有する経口
投与用製剤を調製することができる。式Ｉで示される化
合物を２００mg含有する、 ２０％シクロデキストリン溶液 ２０ml
【００３８】式Ｉで示される化合物を完全に溶解しよう
とするかつての試みは失敗に終わったことから、我々
は、水溶性シクロデキストリンの水溶液を添加すると、
式Ｉで示される化合物が水溶液を形成するということを
思いがけなく見いだした。
【００３９】全く驚いたことに、さらに我々は、本発明
の包接複合体水溶液をサルに経口投与した結果、全血漿
中における式Ｉで示される化合物(特にラロキシフェン)
レベルは、湿性顆粒状製剤として製造したものを等量投
与した場合と比べて、１５倍以上も上昇するということ
を見いだした。
【００４０】本発明の包接複合体水溶液は、閉経期後骨
粗鬆症の処置に有効である。従って、さらに本発明は、
骨喪失を防ぐ方法であって、本発明の包接複合体水溶液
の有効量を、処置を必要とする哺乳動物(特に閉経期後
の婦人)に投与することから成る方法をも提供する。
【００４１】本発明の包接複合体水溶液はまた、高血清
コレステロールの処置にも有効である。従って、本発明
はまた、血清コレステロール値を低下させる方法であっ
て、本発明の包接複合体水溶液の有効量を、処置を必要
とする哺乳動物(特にヒト)に投与することから成る方法
をも提供する。
【００４２】さらに以下の実施例で本発明を説明する。
以下の実施例は、本発明の範囲を何ら制限するものでは
ない。
【００４３】
【実施例】
〈実施例 １〉ラロキシフェン−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン包接複合体の製造 ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン１００ｇ
に脱イオン水５００mlを添加することにより、ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンの２０％(ｗ／ｖ)
溶液を調製した。その混合物を撹拌して、透明な溶液と
した。この溶液５０mlにラロキシフェン５００mgを添加
し、得られた溶液を３分間、音波処理装置に入れた。得
られた包接複合体は、黄色透明の水溶液である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｂ 37/16 7433−4Ｃ (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、ルーラル・ルート１番 ボッ クス468 (72)発明者 ポール・クリフトン・フランシス アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、ウィンジャマー・トレイ ス10988番 (72)発明者 デイビッド・エドワード・マギー アメリカ合衆国46219インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・シェリダン・ア ベニュー112番 (72)発明者 ステファニー・アン・スウィータナ アメリカ合衆国47401インディアナ州ブル ーミントン、サラトガ・ドライブ4112番 (72)発明者 アルビンド・ラブジ・タッカール アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、イエローウッド・コート 9020番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、 Ｒ1とＲ3は各々独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａr(ここに、
    Ａrは置換されていることあるフェニル)であり、またＲ
    2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリ
    ジノより成る群から選択される］で示される化合物また
    はそれらの塩と水溶性シクロデキストリンとを含む包接
    複合体水溶液。
  2. 【請求項２】 式Ｉで示される化合物のＲ2がピペリジ
    ノ、Ｒ1とＲ3が各々水素であり、それら化合物の塩が塩
    酸塩であって、また水溶性シクロデキストリンがヒドロ
    キシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項
    １に記載の包接複合体水溶液。
  3. 【請求項３】 一つまたはそれ以上の製薬的に許容し得
    る担体、賦形剤、または希釈剤と共に、請求項１または
    ２のいずれかに記載する包接複合体水溶液を活性成分と
    して含む医薬品製剤。
  4. 【請求項４】 式Ｉ 【化２】 ［式中、 Ｒ1とＲ3は各々独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａr(ここに、
    Ａrは置換されていることあるフェニル)であり、またＲ
    2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペリ
    ジノより成る群から選択される］で示される化合物また
    はそれらの塩と水溶性シクロデキストリンとを含む水溶
    性包接複合体。
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