PT658348E - Complexos de inclusao em solucao aquosa de compostos de benzotiofeno com ciclodextrinas - Google Patents

Complexos de inclusao em solucao aquosa de compostos de benzotiofeno com ciclodextrinas Download PDF

Info

Publication number
PT658348E
PT658348E PT94309228T PT94309228T PT658348E PT 658348 E PT658348 E PT 658348E PT 94309228 T PT94309228 T PT 94309228T PT 94309228 T PT94309228 T PT 94309228T PT 658348 E PT658348 E PT 658348E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
inclusion complex
cyclodextrin
formula
compound
water
Prior art date
Application number
PT94309228T
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Uhlman Bryant
Stephanie Ann Sweetana
George Joseph Cullinan
Paul Clifton Francis
David Edward Magee
Arvind Lavji Thakkar
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PT658348E publication Critical patent/PT658348E/pt

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "COMPLEXOS DE INCLUSÃO EM SOLUÇÃO AQUOSA DE COMPOSTOS DE BENZOTIOFENO COM CICLODEXTRINAS"
Este invento relaciona-se com os campos da química farmacêutica e orgânica e proporciona novos complexos de inclusão, e suas formulações farmacêuticas, que são úteis para o tratamento de certas indicações médicas.
Benzotiofenos da fórmula I
em que R1 e R3 são cada um deles, de um modo independente, hidrogénio, C1-C4 alquilo, -CO-(CrC6 alquilo), ou -Co-Ar em que Ar é fenilo substituído facultativamente; e R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em pirrolidino, hexametilenoimio e piperidino; ou um seu sal, são bem conhecidos nesta técnica (ver, por exemplo, a Patente dos E.U.A. No. 4.133.814). Estes compostos são conhecidos como sendo eficazes para o tratamento de uma série de mamíferos, particularmente do ser humano, indicações médicas incluindo, por exemplo, osteoporose da pós menopausa e colesterol elevado no soro [ver, por exemplo, Draper, et al, Effects ofRaloxifene (LY139481 HCl) on Biochemical Markers of Bone and Lipid Metabolism in Healthy Posmenopausal Women, e Bryant, et al., Protection frorn Bone Loss and Lowering of Serurn Cholesterol in the Absence of Uterin Stimulation in Ovariectomized Rats, Am. Soc. Bone and Min. Res., Tampa, 9/18-22/93].
Compostos da fórmula I, e particularmente formas salinas de ácido desses compostos incluem, por exemplo, hidrocloreto, sulfato, hidrobrometo, citrato, etc., são geralmente pouco solúveis na água à temperatura ambiente. Devido a esta fraca solubilidade na água, é presentemente necessário administrar estes compostos sob a forma de uma suspensão em água usando um agente de suspensão tal como carboximetil celulose (CMC), polietileno glicol, etc. Contudo, as presentes formulações farmacêuticas usadas com compostos da fórmula I não podem ser utilizados para muitos métodos de administração.
Particularmente, formulações úteis para administração intravenosa (IV) devem apresentar-se sob a forma de uma solução. A administração intravenosa de uma suspensão é extremamente perigosa visto que material em partículas em suspensão podem alojar-se na microvasculatura de um mamífero causando bloqueios e embolias que colocam a vida em perigo.
Formulações solúveis na água são necessárias para administração intranasal e em aerosol de agentes farmacêuticos visto que a solubilidade na água é necessária para que esses agentes atravessem as membranas da árvore respiratória superior e inferior. A incapacidade para proporcionar formas solúveis na água destes agentes leva, geralmente, a fraca absorção do fármaco e/ou irritação da árvore respiratória.
Adicionalmente, é desejável, embora de importância menos crítica, ter formulações solúveis na água disponíveis para outras vias de administração. Por exemplo, formulações líquidas para administração por via oral são desejáveis visto serem mais homogéneas do que outras formas de agentes farmacêuticos, e assim, proporcionam melhor dispersão e absorção no tracto gastrointestinal. Uma formulação solúvel na água de um agente farmacêutico também proporciona maior segurança e conveniência para um paciente e para o médico assistente.
Embora tentativas anteriores de solubilização de compostos da fórmula I para utilização em formulações farmacêuticas tenham em geral falhado, o presente invento proporciona novos complexos de inclusão de solução aquosa, suas composições farmacêuticas, e métodos para utilização desses complexos. O presente invento proporciona uma inclusão de solução aquosa compreendendo um composto da fórmula I acima referido e uma ciclodextrina solúvel na água. É também proporcionada pelo presente invento uma composição farmacêutica compreendendo um complexo de inclusão de solução aquosa tal como foi acima descrito, em combinação com um veículo, diluente, ou excipiente farmacêuticamente aceitável. O presente invento proporciona ainda um método para inibição da perda de osso, assim como um método para fazer descer os níveis de colesterol do soro, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do complexo de inclusão acima descrito a um mamífero necessitado desse tratamento. -4- W Í
Um aspecto do presente invento proporciona um complexo de solução aquosa compreendendo um composto da fórmula I
em que R1 e R3 são, cada um deles, de um modo independente, hidrogénio, CrC4 alquilo, -CO-(Ci-C6 alquilo), ou -Co-Ar em que Ar é facultativamente fenilo substituído; e R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em pirrolidino, hexametilenoimino e piperidino; ou um seu sal, e uma ciclodextrina solúvel na água.
Compostos da fórmula I são bem conhecidos nesta técnica e podem ser preparados de acordo com processos estabelecidos tais como os que são detalhados nas Patentes dos E.U.A. Nos. 4.133.814, 4.418.068, e 4.380.635. Em geral, o processo inicia-se com um benzo[b]tiofeno tendo um grupo 6-hidroxilo e um grupo 2-(4-hidroxifenilo). O composto de partida é protegido, alquilado ou acilado, e é desprotegido para formar os compostos da fórmula I. Exemplos da preparação desses compostos são proporcionados nas patentes dos E.U.A. acima discutidas. O termo "fenilo substituído" inclui fenilo substituído uma ou duas vezes com Q-Có alquilo, C1-C4 alcoxi, hidroxi, nitro, cloro, fluor, ou tri(cloro ou fluoro)metilo. O termo "alquilo", em sí mesmo ou como parte de outro substituinte, significa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc., e foram indicados homólogos e isómeros mais elevados. O termo "alcoxi" significa um grupo alquilo tendo o número indicado de átomos de carbono ligados por um átomo de oxigénio tais como, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc., e também inclui estruturas com cadeia ramificada tais como, por exemplo, isopropoxi e isobutoxi.
Os compostos usados nos métodos deste invento formam sais de adição de ácido e de base farmacêuticamente aceitáveis com uma ampla gama de ácidos e bases orgânicas e inorgânicas e incluem os sais fisiologicamente aceitáveis que são frequentemente usados em química farmacêutica. Esses sais fazem também parte deste invento. Ácidos inorgânicos típicos usados para formar esses sais incluem ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, azótico, sulfúrico, fosfórico, hipofosfórico, etc. Podem também ser usados sais derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos alifáticos mono e dicarboxílicos, ácidos alcanoicos substituídos com fenilo, ácidos hidroxialcanoico e hidroxialcandioico, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos. Esses sais farmacêuticamente aceitáveis incluem assim acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, brometo, isobutirato, fenilbutirato, β-hidroxibutirato, butino-l,4-dioato, hexino-l,4-dioato, caprato, caprilato, cloreto, cinamato, citrato, formato, fúmarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinalo, nitrato, oxalato, ftalato, tereftalato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, benzenosulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobenzenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, tartarato, etc. Um sal preferido é o sal hidrocloreto.
Os sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis são tipicamente formados fazendo reagir um composto da fórmula I com uma porção equimolar ou em excesso de ácido. Os reagentes são geralmente combinados num solvente mútuo tal como éter dietílico ou benzeno. O sal normalmente sofre precipitação separando-se da solução no espaço de cerca de uma hora a 10 dias e pode ser isolado por filtração, ou então o solvente pode ser eliminado por meios convencionais.
Bases habitualmente usadas para formação de sais fenólicos incluem hidróxido de amónia e hidróxidos, carbonatos de metal alcalino ou metal alcalino terroso, assim como aminas primárias, secundárias e terciárias e diaminas alifáticas. Baes especialmente úteis na preparação de sais de adição incluem hidróxido de amónio, carbonato de potássio, metilamina, dietilamina, etileno diamina e ciclohexilamina.
Tendo como finalidade o presente invento, o composto preferido da fórmula I é um composto em que cada R1 e R3 é hidrogénio, e R2 é piperidino. Especialmente preferido é a forma sal hidrocloreto deste composto que é conhecida nesta técnica como Raloxifene.
Assim, compostos da fórmula I representam um dos materiais de partida do presente invento o qual, na presença de outro material de partida, uma ciclodextrina solúvel na água, forma de complexos de inclusão de solução aquosa do presente invento.
Ciclodextrinas são moléculas cíclicas contendo seis ou mais unidades de α-D-glicopiranose ligadas nas posições 1,4 por ligações α tal como na amilase. Devido a este arranjo cíclico, a molécula é caracterizada como não tendo nem um grupo final de redução nem um grupo final de não redução. Pensa-se, assim, que existe uma rotação livre limitada em redor das ligações glicosidicas, e as ciclodextrinas existem sob a forma de moléculas com formato cónico com os hidroxilos primários situados na extremidade pequena do cone e com os hidroxilos secundários situados na abertura grande do cone. A cavidade central, formada pela conformação das unidades de α-D-glicopiranose, é ligada por átomos de hidrogénio e átomos de oxigénio numa cavidade relativamente lipofílica, mas a superfície exterior é hidrofílica. As ciclodextrinas, assim, têm a capacidade para formar complexos com algumas moléculas orgânicas e inorgânicas. Têm sido descritos numerosas ciclodextrinas e métodos para a sua preparação. Por exemplo, Parmeter (I), et al. (Patente dos E.U.A. No. 3.453.259) e Gramera, et al. (Patente dos E.U.A. No. 3.459.731) descreveram ciclodextrinas electroneutras. Outros derivados incluem ciclodextrinas com propriedades catiónicas [Parmeter (II), Patente dos E.U.A. No. 3.453.257], ciclodextrinas com ligação cruzada insolúveis (Solms, Patente dos E.U.A. No. 3.420.788), e ciclodextrinas com propriedades aniónicas [Parmeter (111), Patente dos E.U.A. No. 3.426.011]. De entre os derivados de ciclodextrina com propriedades aniónicas, ácidos carboxílicos, ácidos fosforosos, ácidos fosfinosos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, ácidos tiofosfónicos, ácidos tiosulfínicos, e ácidos sulfónicos têm sido apensos à ciclodextrina afim [ver, Parmeter (III), supra]. -8-
Além disso, derivados de sulfoalquil éter ciclodextrina foram descritos por Stella, et al. (Patente dos E.U.A. No. 5.134.127).
Embora esta ampla variedade de ciclodextrinas seja descrita nas patentes acima referidas e ser conhecido que as ciclodextrinas podem ser úteis na preparação de agentes farmacêuticos para certos sistemas de administração farmacêutica, é também bem reconhecido nesta técnica que ciclodextrinas não irão ajudar a preparar esses sistemas com todos os agentes farmacêuticos.
Assim, a utilização de ciclodextrinas no presente invento é limitada a ciclodextrinas solúveis na água que formam soluções aquosas após a adição de água. A solubilidade na água das ciclodextrinas é conhecida nesta técnica ou pode ser determinada por meio de processos conhecidos. De entre ciclodextrinas solúveis na água, a utilização de hidroxialquil-P-ciclodextrinas (ver, por exemplo, Patente dos E.U.A. No. 4.727.064) e, particularmente, hidroxipropil-β-ciclodextrina, é preferida para a preparação dos complexos de inclusão do presente invento.
De um modo típico, os complexos de inclusão de solução aquosa do presente invento são preparados adicionando água à ciclodextrina solúvel na água desejada, sintetizada ou comercialmente disponível (ver, por exemplo, Janssen Chimica, Geel, Belgium; Sigma Chemical Company, St. Louis, MO; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI; Pharmtec, Alachuo, FL; e Lancaster Synthesis Inc., Windham, NH). Agua suficiente, e de preferência água desionizada, é adicionada de modo que a concentração resultante de ciclodextrina varia entre cerca de 10% e cerca de 50% (p/v), e de preferência entre cerca de 15% c ccrca de 25% (p/v). Concentrações de ciclodextrina de cerca de 5% (p/v) ou menos não são desejáveis. A mistura de água e ciclodextrina é agitada até a -9- /CR C-—^ α solução se tomar clara, e, assim, foi preparada uma solução de ciclodextrina aquosa.
Em seguida, um composto da fórmula I é adicionado à solução aquosa, transparente, acima referida de água e ciclodextrina e usualmente é sonicado durante um curto período de tempo, tipicamente de cerca de 1 a cerca de 5 minutos. O produto resultante é um compleco de inclusão de solução aquosa do presente invento. A concentração do composto da fórmula I desejado no complexo de inclusão final varia entre cerca de 0,1 mg/mL e cerca de 20 mg/mL, de preferência entre cerca de 5 mg/mL e cerca de 15 mg/mL. A preparação de complexos de inclusão de solução aquosa do presente invento é usualmente realizada à temperatura ambiente. O pH destes complexos de inclusão é de ligeiramente acídico a mais ou menos neutro (de cerca de 5,0 a cerca de 7,0). O pH geralmente não necessita de ser ajustado antes da preparação de composições farmacêuticas.
Assim, o presente invento também proporciona composições farmacêuticas compreendendo um complxo de inclusão de solução aquosa do presente invento em combinação com um veículo, diluente ou excipiente farmacêuticamente aceitável. Essas composições farmacêuticas são preparadas de um modo bem conhecido na técnica farmacêutica, e são administradas individualmente ou em combinação com outros agentes terapêuticos, de preferência por vias parentéricas. Uma via especialmente preferida é a via intravenosa. Outras vias de administração preferidas incluem a via oral, intranasal c inalação.
Ao fabricar as composições do presente invento, ingrediente aclivo, que compreende pelo menos um complexo de inclusão de solução aquosa do presente invento, é usualmente misturado com o excipiente ou é diluido por um excipiente. Quando um excipiente é usado com diluente, ele deverá ser um material líquido que actua como um veículo, transportador, ou meio para o ingrediente activo.
Alguns exemplos de excipientes apropriados incluem água e xarope, e as formulações podem adicionalmente incluir agentes de humidificação, agentes de conservação tais como hidroxibenzoatos de metilo e propilo, agentes edulcorantes adicionais, e agentes de aromatização.
As composições são de preferência formuladas numa forma de dosagem unitária com cada dose normalmente contendo de cerca de 1 ml a cerca de 100 ml, mais usualmente de cerca de 20 ml a cerca de 60 ml do ingrediente activo na solução aquosa. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente descontínuas apropriadas como dosagens unitárias para o ser humano e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com um excipiente farmacêutico apropriado. A dosagem particular de um complexo de inclusão de solução aquosa do presente invento necessária para tratar as indicações médicas acima mencionadas irá depender da gravidade da doença ou condição, da sua via de administração, e de factores afins os quais serão decididos pelo médico assistente. Geralmente, dosagens aceites e eficazes irão variar entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1.000 mg, e mais tipicamente, entre cerca de 50 mg a cerca de 600 mg. Essas dosagens serão administradas a um mamífero necessitado desse tratamento de cerca de uma vez a cerca de três vezes por dia.
Os exemplos de formulação que se seguem são apenas ilustrativos e não pretendem, de qualquer modo, limitar o âmbito do presente invento.
Formulação 1
Uma formulação intravenosa pode ser preparada como se segue: 100 ml de solução de ciclodextrina a 20% contendo 100 mg/mL de um composto da fórmula I; e q.s. para 1.000 ml de solução salina isotónica.
Formulação 2
Pode ser preparada uma solução em aerosol contendo os componentes que se seguem: 10 ml de solução de ciclodextrina a 20% contendo 100 mg de um composto da fórmula I; 25% de etanol; e 70% de Propellant 22® (clorodifluorometano).
Formulação 3
Pode ser preparada uma formulação oral contendo os componentes que se seguem: 20 mL de uma solução de ciclodextrina a 20% contendo 200 mg de um composto da fórmula I.
Visto que várias tentativas anteriores para solubilizar de um modo adequado compostos da fórmula I em geral falharam, verificámos inesperada- mente que compostos da fórmula I iriam formar soluções aquosas quando adicionadas a uma solução de ciclodextrina solúvel em água.
De um modo bastante surpreendente, verificamos ainda que a administração por via oral a macacos de um complexo de inclusão de solução aquosa do presente invento deu origem a um aumento superior a 15 vezes nos níveis do plasma sanguíneo total de um composto da fórmula I, particularmente Raloxifene, em comparaçao com a administração de uma dosagem igual preparada sob a forma de uma formulação granular húmida.
Os complexos de inclusão de solução aquosa do presente invento são eficazes para o tratamento da osteoporose da pós menopausa. Assim, o presente invento porporciona ainda um método para a inibição da perda de osso compreendendo a administração a um mamífero, particularmente de uma mulher na pós menopausa, necessitada desse tratamento de uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão de solução aquosa do presente invento.
Os complexos de inclusão de solução aquosa do presente invento são também eficazes para o tratamento do colesterol elevado no soro. Assim, o presente invento, também proporciona um método para fazer descer os níveis de colesterol no soro compreendendo a administração a um mamífero, particularmente um ser humano, necessitado desse tratamento, de uma quantidade eficaz de um complexo de inclusão de uma solução aquosa do presente invento. O exemplo que se segue é proporcionado para ilustrar ainda mais o presente invento. Não se pretende que o âmbito do invento seja limitado devido a qualquer um dos exemplos que se seguem. - 13-
Exemplo 1
Preparação de Complexo de Inclusão de Raloxifene-Hidroxipropil-β-
Ciclodextrina
Uma solução a 20% (p/v) de hidroxipropil-P-ciclodextrina foi preparada adicionando 500 ml de água desionizada a 100 g de hidroxipropil-β-ciclodextrina. A mistura foi agitada até se transformar numa solução transparente. A uma porção alíquota da solução acima referida foram adicionados 500 mg de Raloxifene e a solução resultante foi colocada num sonicador durante 3 minutos. O complexo de inclusão resultante é uma solução aquosa, amarela, transparente.
Lisboa, 15 de Novembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um complexo de inclusão em solução aquosa compreendendo um composto da fórmula I
    em que R1 e R1 são cada um deles, de um modo independente, hidrogénio, C1-C4 alquilo, -CO-(Ci-Cô alquilo), ou -Co-Ar em que Ar é fenilo substituído facultativamente; e R é seleccionado de entre o grupo consistindo em pirrolidino, hexametilenoimio e piperidino; ou um seu sal, e ciclodextrina solúvel na água.
  2. 2. Um complexo de inclusão da Reivindicação 1, em que R2 do referido composto da fórmula I é piperidino, R1 e R1 são cada um deles hidrogénio, e o seu referido sal é um sal hidrocloreto. 1 Um complexo de inclusão da Reivindicação 2, em que a referida ciclodextrina solúvel na água é hidroxipropil-p-ciclodextrina.
  3. 4. Um complexo de inclusão da Reivindicação 3, em que a concentração de um composto da fórmula I varia entre cerca de 0,1 mg/mL e cerca de 20 mg/mL, e a concentração da referida hidroxipropil-P-ciclodextrina varia entre cerca de 10% e cerca de 50% (p/v).
  4. 5. Um complexo de inclusão da Reivindicação 4, em que a concentração de um composto da fórmula I varia entre cerca de 5 mg/mL e cerca de 10 mg/mL, e a concentração da referida hidroxipropil-^-ciclodextrina varia entre cerca de 15% e cerca de 25% (p/v).
  5. 6. Uma formulação farmacêutica compreendendo como um ingrediente activo um complexo de inclusão tal como é reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, associada a um ou mais veículos, excipientes, ou diluentes farmacêuticamente aceitáveis para esse fim.
  6. 7. Um complexo de inclusão tal como foi reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 5 para utilização como um agente de inibição da perda de osso.
  7. 8. Um complexo de inclusão tal como foi reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 5 para utilização como um agente que faça descer o nível de colesterol no sangue.
  8. 9. Um processo para a preparação de um complexo de inclusão de qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, que compreende a adição de uma quantidade apropriada de uma ciclodextrina solúvel na água a água, agitação da mistura até que a mistura fique transparente, e adição à mistura de uma quantidade apropriada de um composto da fórmula I -3-
    em que R1 e R3 são cada um deles, de um modo independente, hidrogénio, C1-C4 alquilo, -CO-(C]-C6 alquilo), ou -CO-Ar em que Ar é fenilo substituído facultativamente; e R2 é seleccionado de entre o grupo consistindo em pirrolidino, hexametilenoimino e piperidino; ou um seu sal. Lisboa, 15 de Novembro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
PT94309228T 1993-12-14 1994-12-09 Complexos de inclusao em solucao aquosa de compostos de benzotiofeno com ciclodextrinas PT658348E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16678893A 1993-12-14 1993-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT658348E true PT658348E (pt) 2002-02-28

Family

ID=22604709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT94309228T PT658348E (pt) 1993-12-14 1994-12-09 Complexos de inclusao em solucao aquosa de compostos de benzotiofeno com ciclodextrinas

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5624940A (pt)
EP (1) EP0658348B1 (pt)
JP (1) JPH07196495A (pt)
KR (1) KR950017949A (pt)
CN (1) CN1109751A (pt)
AT (1) ATE205726T1 (pt)
AU (1) AU689817B2 (pt)
BR (1) BR9404936A (pt)
CA (1) CA2137533A1 (pt)
CO (1) CO4340621A1 (pt)
CZ (1) CZ306394A3 (pt)
DE (1) DE69428334T2 (pt)
DK (1) DK0658348T3 (pt)
ES (1) ES2160615T3 (pt)
FI (1) FI945839A (pt)
HU (1) HUT72298A (pt)
IL (1) IL111930A0 (pt)
NO (1) NO944764L (pt)
NZ (1) NZ270077A (pt)
PE (1) PE36795A1 (pt)
PH (1) PH31265A (pt)
PL (1) PL306173A1 (pt)
PT (1) PT658348E (pt)
RU (1) RU2135176C1 (pt)
SI (1) SI0658348T1 (pt)
YU (1) YU72594A (pt)
ZA (1) ZA949715B (pt)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US6180075B1 (en) 1997-04-09 2001-01-30 Degussa-H{umlaut over (u)}ls Aktiengesellschaft Exhaust gas catalyst
SE9702680D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Astra Pharma Prod New formulation
US6077871A (en) * 1997-11-26 2000-06-20 Pfizer Inc. Droloxifene pharmaceutical compositions
US6566556B2 (en) * 2000-12-19 2003-05-20 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for production of alkanolamine and apparatus therefor
US7141540B2 (en) * 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
US20030232068A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-18 Lewandowski Daniel J. Food product having increased bile acid binding capacity
US20040157096A1 (en) * 2002-10-07 2004-08-12 Peterson Richard B. Plug-compatible modular thermal management packages
US20040116382A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-17 Plank David W. Food products containing cyclodextrins having beneficial hypocholesterolemic effects and method of making and communicating the benefit of such products
US20040180125A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-16 Plank David W. Cyclodextrin-containing compositions and methods
US7105195B2 (en) * 2003-07-25 2006-09-12 General Mills, Inc. Reduced trans fat product
US7335386B2 (en) * 2003-07-30 2008-02-26 Gerneral Mills, Inc. Method for preventing acrylamide formation in food products and food intermediates
CA2527175A1 (en) * 2003-04-18 2004-10-28 Advanced Medicine Research Institute Remedies for diseases to be applied to eye
US20060111318A1 (en) * 2003-04-18 2006-05-25 Advanced Medicine Research Institute Agent for treating eye diseases
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
CN101897970A (zh) 2003-12-19 2010-12-01 奥加生物药业(I.P.3)有限公司 用于治疗糖尿病的组合物和方法
US20060019938A1 (en) * 2003-12-31 2006-01-26 Beer Tomasz M Estrogen administration for treating male cognitive dysfunction or improving male cognitive function
EP2132173B1 (en) * 2007-02-26 2015-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for cathepsin k inhibitors
EP2253627A1 (en) 2009-05-21 2010-11-24 ERREGIERRE S.p.A. Inclusion complex of raloxifene hydrochloride and beta-cyclodextrin.
CN102198274B (zh) * 2011-03-30 2013-04-24 天津红日药业股份有限公司 雷洛昔芬的环糊精包合物及其制剂的制备方法
ITMI20121821A1 (it) * 2012-10-25 2014-04-26 Erregierre Spa Composizione farmaceutica solubile in acqua a base di un sale di raloxifene

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
HU181703B (en) * 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
HU199444B (en) * 1985-09-10 1990-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
IE62095B1 (en) * 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
GB8813682D0 (en) * 1988-06-09 1988-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
GB8814725D0 (en) * 1988-06-21 1988-07-27 Glaxo Group Ltd Medicaments
NL8801670A (nl) * 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.
US5229370A (en) * 1988-08-15 1993-07-20 Ammeraal Robert N Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex
JPH02279631A (ja) * 1989-04-18 1990-11-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 薬物のシクロデキストリン包接体及びその製造法
JPH02300140A (ja) * 1989-05-12 1990-12-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 薬物のシクロデキストリン包接体及びその製造法
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5101065A (en) * 1991-02-04 1992-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Acetophenone intermediates
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07196495A (ja) 1995-08-01
IL111930A0 (en) 1995-03-15
EP0658348A3 (en) 1996-08-07
NZ270077A (en) 1996-04-26
DE69428334T2 (de) 2002-06-20
FI945839A (fi) 1995-06-15
CO4340621A1 (es) 1996-07-30
NO944764D0 (no) 1994-12-08
PL306173A1 (en) 1995-06-26
CN1109751A (zh) 1995-10-11
ATE205726T1 (de) 2001-10-15
US5624940A (en) 1997-04-29
AU689817B2 (en) 1998-04-09
RU2135176C1 (ru) 1999-08-27
KR950017949A (ko) 1995-07-22
PH31265A (en) 1998-06-18
EP0658348B1 (en) 2001-09-19
ES2160615T3 (es) 2001-11-16
CZ306394A3 (en) 1995-08-16
DK0658348T3 (da) 2001-11-12
HU9403567D0 (en) 1995-02-28
NO944764L (no) 1995-06-15
CA2137533A1 (en) 1995-06-15
BR9404936A (pt) 1995-08-08
AU8033594A (en) 1995-06-22
RU94042935A (ru) 1997-01-10
HUT72298A (en) 1996-04-29
FI945839A0 (fi) 1994-12-12
ZA949715B (en) 1996-06-06
EP0658348A2 (en) 1995-06-21
YU72594A (sh) 1997-07-31
DE69428334D1 (de) 2001-10-25
PE36795A1 (es) 1995-11-06
SI0658348T1 (en) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT658348E (pt) Complexos de inclusao em solucao aquosa de compostos de benzotiofeno com ciclodextrinas
AU2003234285B2 (en) Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
KR101202649B1 (ko) 소듐 디클로페낙 및 β-시클로덱스트린을 포함하는 주사용약학 조성물
US5455275A (en) Methods for inhibiting endometriosis and uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
PT652005E (pt) Metodo para inibicao da endometriose
US5691355A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
EP0877600B1 (en) Preservative systems for pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
CA2618799C (en) Aqueous anaesthetic compositions comprising propofol
US5446071A (en) Methods for lowering serum cholesterol
BRPI0406674B1 (pt) composição para a ministração intranasal de fentanila ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, uso de uma composição, dispositivo para pulverização, e, processo para preparar uma composição
PT652002E (pt) Metodos para inibir degradacao de cartilagens
US9849121B2 (en) Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations
JPH07304662A (ja) １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体を用いる血清コレステロールの低下法
CA2254434A1 (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
JP2006508917A (ja) メスナを有する、オキサザホスホリンの液体安定性組成物
JPH10512886A (ja) 環境エストロゲンを阻害する方法
EP0973519B1 (en) Inclusion complexes in aqueous solution
US8877168B1 (en) Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations
MXPA04011777A (es) Composicion farmaceutica.