CZ306394A3 - Aqueous solution of inclusion complex of benzothiophene derivative with water-soluble cyclodextrins, process of its preparation and a pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Aqueous solution of inclusion complex of benzothiophene derivative with water-soluble cyclodextrins, process of its preparation and a pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ306394A3
CZ306394A3 CZ943063A CZ306394A CZ306394A3 CZ 306394 A3 CZ306394 A3 CZ 306394A3 CZ 943063 A CZ943063 A CZ 943063A CZ 306394 A CZ306394 A CZ 306394A CZ 306394 A3 CZ306394 A3 CZ 306394A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
inclusion complex
water
cyclodextrin
aqueous solution
formula
Prior art date
Application number
CZ943063A
Other languages
English (en)
Inventor
Henry Uhlman Bryant
George Joseph Cullinan
Paul Clifton Francis
David Edward Magee
Stephanie Ann Sweetana
Arvind Lavji Thakkar
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ306394A3 publication Critical patent/CZ306394A3/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká oboru farmaceutické a organické chemie a především vodného roztoku inkluzního komplexu derivátu benzothiofenu s cyklodextriny. rozpustnými ve vodě, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a který je vhodný pro ošetřování určitých chorobných stavů savců.
Dosavadní stav techniky
Derivát 2-feny 1-3-aroy1benzothiofenu obecného vzorce I
—R2
Cl) kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alky levou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku skupinu vzorce -CO-CCi-6)alkyl nebo -CO-Ar,
R2 kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, pyrrolidinoskupinu, hexamethylenimínoskupinu nebo piperidinoskupinu a jeho soli jsou ze stavu techniky dobře známy (například ký patentový spis číslo 4 133814). Je známo, že jsou tyto anericsloučeniny vhodné pro ošetřování indikací savců, zvláště lidí.
při čemž se jako příkladná choroba uvádí post-menopausální osteoporosa a .
W.
·.·.· ζ
Εί-vysoké hladiny cholesterolu v -seru · (například Oraper^a kol·.
fects of Ralcxifene (L.Y 139431' HC1) on'Biochemical-Markeřs of’· B’oné„and Lipid Metabolism-.irrHealthy. Pustmeriopausal.. ·_ Women a Br.yarit^s· kol-» Prótection fre® Bone Lošs and L<?wer'Ír»9” of Sérum’ Cholesterol· in t.hfe.Absonce oř Vteřin Stimuletlen. in .Ovarlectomized Rats“, ’Am.
Soc- Bone činel P-es·- > lampa 9/18 — 22/y.í·) SÍouČeniný~obecnéŠÓ~'vzorce i a zvláště jejich-ediční soli kyselinami například ,hydrochlorid, sulfát, hydrobromid. a: cit.-'?
rút Jsou '.obecně ŠPatně 'rozpustné ...vévodě za f. teploty okolí-; jVo. '...| \ t-uto. špatnou rozpustnost ve'vodě Je ' v současné ‘době nutné přímí- '* chávat .tyto sloučeniny ve formě suspenze ve .vodě zá-Použití: súss.
Penzačních činidel. Jako Jsou například karboxýméthylcelulóza ' (CMC) a Polyethyleri91ykol. · Pro četné, způsoby podání’se však··., sou r . časné farmaceutlcke Prostředky, obsahující sloučeninu obecného vzorce i jakožto účinnou látku, nemohou PoužívatOb z·.’ lét té farmaceutické, prostředky pro intravenosní (iv)
Podáni musí · být ve f or-mě· rozteku 1 otraveno-sní podávér.í suspenze je mimořádné’ nebezpečné. jelikož částice v suspenzi se mohou ukládat v milí.i-uv.3skulatuře savců a způsobit život ohrožující záblo” k o »r ti m y embclj.e
Farmaceutické, c-rostředkv, rozpustné vodě, Jsou také nutné Pro intrariasální Podání a pru podávání ve<Ť.;irmé aerosolů. Jelikož je rozpustnost ve vodě nutná Pro proniknutí membránami horní ho a spodního .dýchacího traktu- Nemožnost zi skát·, tyto účinné látky ve formě rozpustné ve vodě *vede ke špatné· absorpci'· drogy a/nebo k dráždění dýchacího traktutromě toho Je žádoucí, Jakkoliv méně kriticiá, dostupnost: ve vodě rozpustných prostředků Pro Jiné cesty Podám - Například· j^šou žádoucí kapalné ’ Proštře.ďký pro orální’ podání, Jelikož jšou více homo9eririí než jiné formy farmaceutických Prostřeďků, a proto vytvářejí lepší disperzi a absorpci v gastrointestinálním traktuVe vodě rozpustné- formulace farmaceutických prostředků jsou také bezpečnější a vhodnější’Pro ošetřovaného člověka 1 pro lekaře·
Jakkoliv dříyější Pokusy sclubilizace sloučenin obecného vzorce 1 Pro použití ve farmaceutických prostředcích obecně sel3 hávaly, týká se vynález nových vodných roztoků inkluzních komplexů a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Podstata vynálezu
Vodný roztok inkluzního komplexu spočívá podle vynálezu v tom, že obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, aIkýlovou’ skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku skupinu vzorce -CO-CCi-e)alky 1 nebo -CO-Ar. kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo piperi♦ dinoskupinu, nebo jeho sůl a ve vodě rozpustný cyklodextrin.
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku, který obsahuje vodný roztok inkluzního komplexu derivátu shora charakterizovaného spolu s farmaceuticky vhodným nosičem,, ředidlem nebo excipientem.
Vynález se rovněž týká způsdobu inhibice ztráty kostní hmoty a snižování hladin sérového cholesterolu, při kterém se podává účinné množství shora charakterizovaného inkluzního komplexu savcům, kteří takové ošetření potřebují.
Jak shora uvedeno, jsou deriváty 2-feny1-3-aroylbenzothi©fenu obecného vzorce I známé a mohou se připravovat o sobě známými způsoby nebo způsoby podrobně popsanými v amerických patentových
spisech číslo 4 1?3314,·4 418068 a 4 380635/ Obecně se vychází x benxa[bjthiofenu majícího’v poloze· 6 hyďroxylovou skupinu a 2(4-hy’d.r.Qxyfenyl)ovou skupinu -- C‘o výchozí, látky se zavádí chránící skuPln.·*. sloučenina se alkylůJe. chránící 'skupina 'se odstraní'· ze získáni sloučeniny obecného vzórce I· Příklady způsobu’Přípravy takových sloučenin jsou popsány ve shora uvedených amerických fea’ťentovýc.h spisech. · '
Jakožto substituovaná fenylová skupina se uváděj1 fenylová skupina substituovaná.’. j.eďnim. nebo. dvěma..'. substituertf.y ze. souboru, zahrnujícího alkylevou skupinu s 1 až δ atomy uhlíku,·. a lkoxý skupinu s· 1.až.6 atomy uhlíku, hydroxy skupinu, nitroskupinu',.atom .j chloru nebo fluoru nebo trichlormethylovou nebo trifluormethyle~ý vou skupinu. ·. '·. .7
V-?raz alkyl Jako takový nebo Jakožto Podíl Jiného súbštítu eritu vgdy znamená alkylovou skupinu s přímým nebo -s rozvětveným ·*· ' řetězec-m s uvedeným počtem atomů uhlíku, například skupinu methy- *’ lovou,. ethyl i>vcu.. cropylovou, -a ϊϊ·οΡ(Γ<:Ρν1.ι?'-ο·υ a· Jejich vy««í Hqmolo·?'.' -a •'isomery '
Výraz alkoxy v^.^y znamená· alkylovou- skupinu s Přímým nebo s rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku, vázánou
Prostřednictvím atomu kyslíku například. methgxyskuPinu. ethoxvskuPinu., Pr cípoxyskupjnu. but.oxyskupínu . Pentylox-vskuPinu a hex.y 1 ~
·.. ' · e gxyskuPinu a také i.soProPo>'yskuPinu a isobutoxyskupinu Der i •'át.y 2-'fenyl-^-aroylbenzuthi.cfenu (benz.c»’thiof eny) obecněho vzorce I;používané Podle vynálezu, vytvářejífarmaceuticky vhodné adíčrií soli s kyše.linou nebo se zásadou s nejrůznSjSlmi •anorganickými a organickými kyselinami a zásadami a vynález : se tedy také.týká fyziologicky vhodných solí, běžně používaných-‘ve farmaceutickém’průmyslu '
Jak.ož.to Příklady farmaceuticky vhodných minerálních kyselin.
t použitelných pro přípravu farmaceuticky vhodných solí, se uvádějí Příkladně kyselina chlorovodíková , bromovodíková , Jodovod.lková .
dusičná, fosforečná, fosforná a sírová. Může se také používat so lí odvozených od. organických kyselin, jako Jsou například alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny', fenylovou skypiI»·
που substituované alkanoové kyseliny, hydmxyalkanoové a hydroxyalkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny \
Jakožto takové'farmaceuticky vhodné soli, připravené za použití minerálních nebo organických kyselin, se uvádějí Příkladrife acetat. renylacetát, trif luoracetát, akry lát » askorbát, benznát > chlorbenzoát. methylbenzoát» methoxybenzoát., dini-trobenzoát, acotoxybenzoát. naftalen-2-benzoát, bromid.. ’ iβ-hydroxybutyřát, butin-1,4-diodt, he-. · 6-dioát, kaprál, kaprylát. chlorid, cinnamát. citrát,”fprfumarát,’ glykolát. hePtanoát, hippurát,'laktáť, .malát, (Wr hydroxyberizoát, o sobutyrát, f enylbutyrát. <1ιί-1 mjt leíít, nitrát, dihyd rogeri n?s f á át, mandfelát. mesylát.. nikotínát. isoftalát. tercí ta lát. fosfát, .'monohydrot. · met«fosfát, pyrofosfát. · ProPiolát, ť
1.1 i. f t Λ '•ogensulf ét. pyrosu
ťjl i<it. · r.·:Γ:Σ’’ ?nsul f oriát, p-trumf
í; h cinsu 1 f oná · t.·, 2-hydrox yethans·
SUl.f ΟΓiá t, naftalen-2- su 1*oné
.ulfit,' h;/droger»sulfit, sul“ v
?·.
η<^ς?ο 3θ rozpouétédlo zásady, Pauťl yaně Pro přípravu hydroxid amonný •idami
taný-s hy, drogenu
ΠΊχΓΐΐ J iji také
3»Piny - ^.1; ifatick
alifatické a primární, sekundární a terciární hydroxyaIky1«miny- Jako5to edičních solí amonný, uhličitan draselný . hydrogenuhličitari sodný vápenatý, methylamin, diethylamin, ethylendiamin a cyk e
!· : _ . r
Γ’/.: ř‘‘r' b '· ·.
' lohexylaminý Pro účely vynálezu je obzvláště . hó ., vzor ce' I, vou skupinu.
výhodriou sloučenina obecnéMe znamená R1 a1' R3/ áťonrýódíku a' R2 . 1-piperiďinyio- γ Obzvláště je výhodná hydrochloridová sůl této slou čeniny, známá, jakožto raloxifen•t- -..· -Sloučeniny ..obecného. J. .vzorce L znamenají' .„J.ed,r>u ..výchozí./Látku. : pro inkluzní komplex, podle, vynálezu. Přičemž druhou.složkou’je ve ’ ·;
vodě rozpustný cyklodextrín. '>..
Cyklodextriny ·. Jsou' cyklické' '••molekuly obsahujícíí·' šest nebo více σ-Drglykopvranosových jednotek vázaných v · polohách’ 1.,·4'-·’α-’·.’·· vazbami jako ' amylase- Pro toto cyklické uspořádání je moleku- . . Ia charakterizovaná tím. že nemá ani redukční koncovou skupinu; a- · · ni neredukčn ϊ koncovou skupinu- Proto se zdá, že je omezená/-volné ·'”.£ !<».· žel. o vit /'í skupinami r>a Širokém vyt vetřená gvlkíjsi.dicJíých vazeb a cyklodextriny jsou molekulami tvaru s Primárními, hydroxylovými 'skupinami na úzkém .ekur,d31' r rími hydroxylevými otevřeném konci kužele Centrální dutina, cyklických c --D- c?yl kopyt a nosových j adnotok.
at.ofny a kyslíkovými atomy za vytvoření Poměr né lipofilni dutiny, a--sak v ne .i -.2. Ρο'-* rc.J* hvdroT il.nl konfcirm^cí.
vodíkovými
Cyklodextriny mají. Proto chopnost vytvářet komplexy s některými organickými a anor' Sanickými. molekulami.
E-yly popsány četné cyklodextriny-a. způsoby jejich’ příPrayy·Příkaladoě Parmeter (1) a kol- (americký patentový, spis.-číslo 3 453255) a ‘Sramerá a kol- (americký patentový spis ¢1 ’3 459731) popisují elektroneut.rální cyklodextriny- Jiné deriváty zahrríujl cyklodextriny s kationickými vlastnostmi (Parmeter (LI)- a kol...: ame.rický patentový sPis číslu 3 453257),. nerč»z'Pustné sesitěné cyklodextriny (Solms, americký patentový spis Číslo 3 4207S8) a cyk1 : lodextriny s anionickými vlastnostmi (Parmeter (111) a kol- '.americký patentový spis číslo 3 42601 1). .V případě derivátů’'cyklo<íe<<tt‘iΓίυ s aiii'.'.ιΓιίο'-νί'Ί ia & tr loslmi Pyly r,č* ·ϊ'·ύersty cyklode.'trin fosforečné, thiofosfonové. t-hioA? ,C.
::.
2?·
'.I1 ý
Γ /
•rc ť
I navěšeny kyseliny karboxylo sulfinové a su lionové (Parmeter <11.1) a kol - americký patentový Byly také hopsány deriváty cykloalkylether- sPXS člsl.o - 426011 ).
-! ·' ·* 1 * i
cyklodextrinové (Stella a kol-, americký Patentový spís číslo 5 13412?).
Jakkoliv byly. popsány neJrůzněj-ší cvklodextrinv ve shora „ - _ j ...... ·- ' . í uvedených patentových spisech a jakklóiv Je —ί'κίτπο. že Jsou cyklodextriny užitečné Při příprava farmaceutických Prostředků pro určité farmaceutické systémy uvolňování , bylo také v oboru zjis.těno, že se cyklodextrinů nemůže Používat ve všech Případech přípravy farmaceutických prostředků . Proto je Použití cyklodextrinú Podle vynálezu omezeno ’na:. ve .vodě Γ' Ρυ Ξΐ-Vi' Ηζΐ čyklodextrinv - které vytvářejí vodné roztoky'.po Přidání vody.. Rozpustnost cyklodéxtririů ve vodě Je v oboru bud známa nebo se může stanovit o sobě známými způsoby. Výhodnými »ro přípravu vp. vodě rozpustných Inkluzní ch komplexů Podle vynálezu jsou ve v,.,j4 rozpustné hydroxyalkyl-ft-c.yblodextri.ny (americký patentový sPls Číslo Λ 7270641 -, -zvláště hydroxypí••vjpyl-ft-c-yklodext l”li i Zprav i<' La se v-r.d]··,,·;. roztok Inkluzního k<>mp Lexu Podle vynálezu Připravuje Přidáním 'vody d<, žádaného ·'* dě rozpustného. PřiPi-averiého o.--bo obchodrié dostupného cyklodextrir»u. (například Jarissen ' Chjnvj <::a, Geel. Celsiům; Sigma Che.mic&l Cc.mpany, St. Louis. MO; Aid) t<.b Chemica 1 Compariv. Lne- Mil.wai.ikae, WI;
tec, Alaqhuo, F 1; a Lar»caster Synthesi s Ire.·... Windham, NH) . F’ři~ dává se dostatečné množství vody, « výhodou deioriizované vody, takže výsledná koncentrace cyklodextrinu je Přibližhě 10%’ až přibližně 5ú% -<hmotnost/obje.m) a s výhodou Je přibližhě 15% a* přibližně 2 5%. Není žádoucí kor>c*ntrace cykli:>dextrinu Přibližně 5* (hmotnost./objemΊ nebo nižší- Smé$ vody a cykIndextrinu- se míchá tak dloube·, až se roztok vyf.eří . čímž se Připraví volný r;.yk.l<>dextrloo‘«ý roztok. ’
Potom se Přídě slcujčenina obecného vzorce l do shora připraveného čirého roztoky vody a cyklodextrinu a obvykle se po krátkou chvíli zpracovává zvukem, zpravidla Přibližně 1 až přibližně 5 minut- Získaným produktem je vodný roztok inkjuzníhc, komplexu podle vynálezu Koncentrace Žádané sloučeniny obecného vzorce i v konečném irikluzním komplexu je Přibližně 0-1 mg/ml až přlb8 ><'··.'
.» • r k * . . ' Tb . f. · ?
ť í
ř' v
ližŤič 20' mg/ml. a § ‘výhodou 5 mg/ml ' á‘ž přibližné’ 15 mg/ml. “
Vc«dný roztok inkluzniho komplexu derivátu benzothtotenu iodextrinem podle vynálezu se. p.řipravuje-. za.'.teplotv.', okolí'.-. -. _] ’ - 1 ·*.·,>. ' F -T y .” >·/.*. ·'/ '· -” . ‘ . ' - ' . ’ ... . /. ·. ' I·-**·' ·', :...., » Hodnota pH inkluzniho kompléxu je‘mírně kyselá až přibližně.·· neutrální (Příbj.ižr<* 5,ú až přibllžhé 7,0)- Hodnota pH 4se-žpřa- vídla nemusí nastavovat před přípravou farmaceutického· prostřed- - - : ~ ~ ;
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahuJí_ cích, vodný roztok, .inkluzniho .komplexu..podle' vynálezu spolu. s.-fer--. maceuticky vhodným nosičem, f ar maceutické Prostř-edky se ku 5 Podávají mi -látkami, intra veriosr.l.
ir itrana-sá1 ní
-z ředidlem·' nebo' exciPientem. Takové - připravuji o sobě. známými zpús:óby‘ 3<ř. Jednotlivě nebo spoIu s jinými terapeuticky účinný“ ..·: •s -výhodou, parenterálnl cestou- Zvlá-ště výhodným ' je Podáni- Jakožto jiné výhodné se ύβ'-'ϊ podáni orální, a irhalačrii
r. ·tt'ři pripfJivS farmaceutlckých Pt-o«tředkú. Podle .vynálezu ?e účinná- látkal··r..-π·obsahuj-é olesPoťi jeden vodný roztok, inkluzniho“ komplexu Podle ‘vynálezu - '“pravidla mísí s·. evciPeientem nebo; se ředí ě’.<·.: i.pier.ten’. r,>)<.,<; se e.xciPientu· Používá jakožto ředidla. má to být kapalný r’iotoriá 1.. který působí jakožto pojidlo, nosič nebo
Prost ředí ·.·. útirror.' Játky...
Jakožto -některé Přikl&dy vhodných exciPíentů zde uvádějí voda a sirup a f arma cen ti· ck é Prostředky mchou dále obsahovat smáčedla , konservační· přísady jako methylhydrox.ybenzoát a propylhydroxybenžoát, Přídavná ‘ sladidla a. ochucovací činidla- . · *'
Farmaceutické prostředky se s výhodou formulují v jednatkóvé dávkovači formě, Přičemž každá dávka zpravidla, obsahuje Přibližné i až. přibližné 100 ml. S Výhodou Přibližně 20 až Přibližně -60‘ ml účinné, látky ve vodném roztoku · Výrazem jednotková dávkovači forma“ se týká fysikálně oddělených Jednotek vhodných jakožto jednotková (lávka pro lidi a jiné savce, přičemž, každá ..jednotka •'>fcr=-<tHt.i.J.s· plodem stanovené množství účinné látky, vypočtené k do~ aaženi žádaného terapeutického efektu spolu, se vhodným farmaceutickým exciPientem.
Určitá dá‘-ka .vodného roztoky inkluzniho komplexu Podle vyhá-
I ř· · stavů lezu, potřebné pro ošetřování shora uvedených chorobných závisí 'na závažnosti onemocnění nebo stavu, na cestě' podání a na Zpravidla'Je denní\ 1000 mg/den a PřePodobných skutečnostech · a; s.tahóvuj© Ji lékař dávka účinné látky přibližně .0,1 až Přibližně davším Přibližně 50 až přibližně 500 tng/den7 .-.J·'Gv,-í dá.v'>
1.3 dává naJednou nebo přibližné ve třech denních dávkách.
Následující Příkladné farmaceutické prostředky -jsou míněny, toliko Jako objasňující příklady -a nijak vynález neomezujív;
Farmaceutický prostředek 1 ·.··..; ·;
Prostředek .pro: intι-ανθηοζηί Podání se'. připrá cr i
z.
ml ffl
Á-.ΖΓ <? £ú
1.
i.: I i Qt)
Kig 3.1,0* .l· /0 -t Pror ř árw.:eut i ck
».· uu nic; 31 oučeni ίΊγ '.>be'-. r>eh<> '-'zcjrce i · x· ík* ró
Jakkoli'·· dřívější pokusy Přiměřeně rozPouštfet sloučeniny o~
1k'
I íjb‘rďiř1 'Střih/j ly př1· vcj P6*r ií S'?- P ocl<í ř‘il o t·'* o $ překvapením se dále zjistilo. Se orální podání vodného re.
většímu
••7’ y v.' ;ý.
ti-*£7:·; · > -t , ·; <«j. ·.· f ·. r- *.·· . ·. ··? ;Li - ,
• · ·'. :·/-;’ ;·
- Λ ; · :Γ} ' ‘ ‘‘ '·. *
í'· .
než 15 násobnému vzrůstu hladiny . sloučeniny obecného vzorce, I, zvláš.tě, raloxifenu, y krevní Plasmě v$ srovnáni, s Podáním stejné dávky, v mokré. 'gřářiulárhí. formě.' “. ' ' /.--- ' .7 ; : Vodný roztok inklušního komplexu podle vynálezu je účinný
Pro ošetřování-Post-menePausální osteoPor-osis - Proto se vynález ιςρν©.ě*.ja.t.ýk_á-·.tiZ-P-ů-s«?.b.u^d:nh-ib.ice—z-t>-áty-hrr<<ty ř^Při—kteří-m'^švs podává sšvcům, zvláště Post-menoPausálni ženě, potřebující takové :· ošetření, .vodný roztok. inkluspího komplexu podle vvnálezu·.
-roztok·:.· xnklúsního' komplexu-’ Je také vhodný pro ošeťřo'‘árií vysokého sérového-.cholesterolu-. Vynález se proto rovněž týká způsobil;?-'snižování· sérového .'cholesterolu při ! kterém se Podává' .savcům, zvláště, mužům, Potřebujícím, takové ošetření, vodný roztok inklušního’komplexu Podle vynálezuNásledující Příklad vynález blíže objashi.i.je, Přičemž, vsak ’ L ‘ vynález nijak rieomezuje.
l·. .....Pty^ederil _ ..../..
Příklad 1 ' ·
Pří Pra v a i-‘aloxif eri-hydroxyPraPy L-fc-c vklc-lext. r lnového inklo-zního komplexu
Připraví se 2CS (hmctr.ost./cbJem) hydroxvpropy l-ll-cyklodextrinovový roztok, přidáním 5«» ml deionizovaná- vody do 100 g hydroxypropyl-fe~c.yk.lodex+rinu- Smés se míchá tak dlouho, až se roztok vycení. D-c 5.0 mj podílu tohoto roztoku, se Přidá 500'ag ral.o~ xitenu a získaný roztok se na ’3 minuty umístí do sonikátoru - Takto získaný inklusní komplex Je.čirým, Slutým vodným reztokem. :
** v.telr-ost ..... · · ---Vodný roztok inkluzního komplexu derivátu tenzothiofonu. zvláště ral-oxifftrw, s cykToděxtřlny’, rozpustnými ve vodě, se Připravuje zaváděním derivátu .benzothiof&nu do Připraveného vedněno čirého roztoku cyklodextrinu. a .PoúŽíyá se pro . f av:mac.e.utic.ký prostředek., který Je. vhodný -například ··· Pro; inhíbíci ztráty kostní hmoty nebo’ Pro snižováni sérového cholesterolu v případě savců-
j (Z d y IF —<Ý

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Vodný roztok inkluzního komplexu vyznačuj ící se t í m. že obsahuje derivát 2-feny1-3-aroylbenzothiofenu o-
    R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku skupinu vzorce -CO7CC1-skalky1 nebo -CO-Ar, kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu.
    R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethy leniminfaškupinu nebo piperidinoskupinu, nebo jeho sůl a ve vodě rozpustný cyklodextrin.
  2. 2. Vodný roztok inkluzního komplexu podle nároku 1 , vyzná Č u j í c í se t í m , že obsahuje derivát 2-fenyl-3aroylbenzothiofenu obecného vzorce I, kde znamená R1 a R3 atom vodíku a R2 pyrrolidinoskupinu,· ve formě hydrochloridové soli.
  3. 3. Vodný roztok inkluzního komplexu podle nároku 2 . vyznačující se t í m, že obsahuje jakožto ve vodě rozpustný cyklodextrin hydroxypropyΙ-β-cyklódextrin.
  4. 4. Vodný roztok inklužního komplexu podle nároku 3 , vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v koncentraci přibližně. □, 1 až přibližně 20 mg/ml a hydroxypropy1-β-cyklodextrin v koncentraci přibližně 10 až přibližně
    50¾ íhmotnost/objem).
  5. 5. Vodný roztok inkluzního komplexu podle nároku 4 , v y značující se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v koncentraci přibližně 5 až_přibližně 10 mg/ml a hydroxypropy1-3-cyklodextrin)v koncentraci _ při_bl i.žně ^15__βζ_ přibližně 25¾ Chmotnost/objen).
  6. 6. Způsob přípravy inkluzního komplexu podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že se přidává vhodné množství ve vodě rozpustného cyklodextrinu do vody, směs se míchá až do vyčeření a do směsi se přidá vhodné množství derivátu 2-fenyl3-aroylbenzothiofenu obecného vzorce I
    R1 a R3 ňa sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhl íku skupinu vzorce -CO-(Ci-e )alky’l nebo -CO-Ar, kde znamená Ar popřípadě substituovnou fenylovou skupinu, jň
    R2 pyrrolidinoskupinu, hexamethyleniminoskupinu nebo píperi- | dinqskupinu, nebo jeho so 1 i'.
  7. 7. Farmaceutický prostředek například pro·inhibicí ztráty kostní hmoty nebo pro snižování sérového cholesterolu, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto účinnou látku inkluzní komplex podle nároku 1 až 5 a jeden nebo několik farmaceuticky vhodných nosičů, excipientů nebo ředidel.
CZ943063A 1993-12-14 1994-12-06 Aqueous solution of inclusion complex of benzothiophene derivative with water-soluble cyclodextrins, process of its preparation and a pharmaceutical composition containing thereof CZ306394A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16678893A 1993-12-14 1993-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ306394A3 true CZ306394A3 (en) 1995-08-16

Family

ID=22604709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943063A CZ306394A3 (en) 1993-12-14 1994-12-06 Aqueous solution of inclusion complex of benzothiophene derivative with water-soluble cyclodextrins, process of its preparation and a pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5624940A (cs)
EP (1) EP0658348B1 (cs)
JP (1) JPH07196495A (cs)
KR (1) KR950017949A (cs)
CN (1) CN1109751A (cs)
AT (1) ATE205726T1 (cs)
AU (1) AU689817B2 (cs)
BR (1) BR9404936A (cs)
CA (1) CA2137533A1 (cs)
CO (1) CO4340621A1 (cs)
CZ (1) CZ306394A3 (cs)
DE (1) DE69428334T2 (cs)
DK (1) DK0658348T3 (cs)
ES (1) ES2160615T3 (cs)
FI (1) FI945839A (cs)
HU (1) HUT72298A (cs)
IL (1) IL111930A0 (cs)
NO (1) NO944764L (cs)
NZ (1) NZ270077A (cs)
PE (1) PE36795A1 (cs)
PH (1) PH31265A (cs)
PL (1) PL306173A1 (cs)
PT (1) PT658348E (cs)
RU (1) RU2135176C1 (cs)
SI (1) SI0658348T1 (cs)
YU (1) YU72594A (cs)
ZA (1) ZA949715B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US6180075B1 (en) 1997-04-09 2001-01-30 Degussa-H{umlaut over (u)}ls Aktiengesellschaft Exhaust gas catalyst
SE9702680D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Astra Pharma Prod New formulation
US6077871A (en) * 1997-11-26 2000-06-20 Pfizer Inc. Droloxifene pharmaceutical compositions
US6566556B2 (en) * 2000-12-19 2003-05-20 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for production of alkanolamine and apparatus therefor
US7141540B2 (en) * 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
US20030232068A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-18 Lewandowski Daniel J. Food product having increased bile acid binding capacity
US20040157096A1 (en) * 2002-10-07 2004-08-12 Peterson Richard B. Plug-compatible modular thermal management packages
US20040116382A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-17 Plank David W. Food products containing cyclodextrins having beneficial hypocholesterolemic effects and method of making and communicating the benefit of such products
US7105195B2 (en) * 2003-07-25 2006-09-12 General Mills, Inc. Reduced trans fat product
US20040180125A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-16 Plank David W. Cyclodextrin-containing compositions and methods
US7335386B2 (en) * 2003-07-30 2008-02-26 Gerneral Mills, Inc. Method for preventing acrylamide formation in food products and food intermediates
EP2305308A1 (en) * 2003-04-18 2011-04-06 Advanced Medicine Research Institute Remedies for diseases to be applied to eye
US20060111318A1 (en) * 2003-04-18 2006-05-25 Advanced Medicine Research Institute Agent for treating eye diseases
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
ATE515261T1 (de) 2003-12-19 2011-07-15 Omega Bio Pharma Ip3 Ltd Zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
US20060019938A1 (en) * 2003-12-31 2006-01-26 Beer Tomasz M Estrogen administration for treating male cognitive dysfunction or improving male cognitive function
US20090318560A1 (en) * 2007-02-26 2009-12-24 Wayne Parent Formulations for cathepsin k inhibitors
EP2253627A1 (en) 2009-05-21 2010-11-24 ERREGIERRE S.p.A. Inclusion complex of raloxifene hydrochloride and beta-cyclodextrin.
CN102198274B (zh) * 2011-03-30 2013-04-24 天津红日药业股份有限公司 雷洛昔芬的环糊精包合物及其制剂的制备方法
ITMI20121821A1 (it) * 2012-10-25 2014-04-26 Erregierre Spa Composizione farmaceutica solubile in acqua a base di un sale di raloxifene

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
HU181703B (en) * 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
HU199444B (en) * 1985-09-10 1990-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
IE62095B1 (en) * 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
GB8813682D0 (en) * 1988-06-09 1988-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
GB8814725D0 (en) * 1988-06-21 1988-07-27 Glaxo Group Ltd Medicaments
NL8801670A (nl) * 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.
US5229370A (en) * 1988-08-15 1993-07-20 Ammeraal Robert N Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex
JPH02279631A (ja) * 1989-04-18 1990-11-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 薬物のシクロデキストリン包接体及びその製造法
JPH02300140A (ja) * 1989-05-12 1990-12-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 薬物のシクロデキストリン包接体及びその製造法
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5101065A (en) * 1991-02-04 1992-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Acetophenone intermediates
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol

Also Published As

Publication number Publication date
US5624940A (en) 1997-04-29
DE69428334D1 (de) 2001-10-25
FI945839A0 (fi) 1994-12-12
EP0658348A3 (en) 1996-08-07
SI0658348T1 (en) 2002-06-30
IL111930A0 (en) 1995-03-15
AU8033594A (en) 1995-06-22
CA2137533A1 (en) 1995-06-15
EP0658348A2 (en) 1995-06-21
HU9403567D0 (en) 1995-02-28
DK0658348T3 (da) 2001-11-12
ATE205726T1 (de) 2001-10-15
ZA949715B (en) 1996-06-06
AU689817B2 (en) 1998-04-09
PE36795A1 (es) 1995-11-06
FI945839A (fi) 1995-06-15
RU94042935A (ru) 1997-01-10
NZ270077A (en) 1996-04-26
NO944764L (no) 1995-06-15
KR950017949A (ko) 1995-07-22
PH31265A (en) 1998-06-18
EP0658348B1 (en) 2001-09-19
YU72594A (sh) 1997-07-31
DE69428334T2 (de) 2002-06-20
CN1109751A (zh) 1995-10-11
PT658348E (pt) 2002-02-28
ES2160615T3 (es) 2001-11-16
BR9404936A (pt) 1995-08-08
CO4340621A1 (es) 1996-07-30
HUT72298A (en) 1996-04-29
JPH07196495A (ja) 1995-08-01
RU2135176C1 (ru) 1999-08-27
PL306173A1 (en) 1995-06-26
NO944764D0 (no) 1994-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ306394A3 (en) Aqueous solution of inclusion complex of benzothiophene derivative with water-soluble cyclodextrins, process of its preparation and a pharmaceutical composition containing thereof
EP0754030B1 (en) Method for stabilizing duocarmycin derivatives
JP5113323B2 (ja) ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとを有する注入可能薬学組成物
NZ208127A (en) Pharmaceutical compositions containing ranitidine
HU226778B1 (en) Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs
SE9901573D0 (sv) New compounds
JPH08245417A (ja) 鼻内投与のための薬学的非無機塩類液剤
CA2038744C (en) Pharmaceutical composition containing slightly water-soluble drug
JPH07188013A (ja) 軟骨退化を抑制するための方法
AU2018230805B2 (en) Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof
HUT71477A (en) Pharmaceutical compositions for increasing libido in post-menopausal women containing 2-phenyl-3-aroil-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HU220607B1 (hu) Benzotiofénszármazékok alkalmazása angiogenezis és érképző betegségek gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
EP1224188B1 (en) Nasal delivery composition comprising the methane sulphonate salt of morphine and chitosan
HUT71228A (en) Pharmaceutical compositions against, ovarian dysgenesis, delayed puberty or sexual infantilism containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation
EP0048944B1 (en) An antimicrobial preparation
KR20180066250A (ko) TGF-β1 유전자의 발현을 억제하는 단일-가닥 핵산 분자를 안정적으로 함유하는 조성물
SE9901572D0 (sv) New compounds
KR20220135216A (ko) SARS-CoV-2 감염증 치료용 약학 조성물
JP2022081630A (ja) ベンゾアゼピン化合物含有凍結乾燥組成物
EP1581192B1 (en) Improved formulations containing substituted imidazole derivatives
JPH0629177B2 (ja) 口腔用組成物
JP2015218150A (ja) 歯磨組成物
JPH0623108B2 (ja) 腫瘍形成抑制用組成物
TW201808296A (zh) 含有胺甲蝶呤之膜衣錠
JP2019532927A (ja) アセトアミノフェンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic