DE69428334T2 - Wässrige Lösungen enthaltend Inklusionskomplexe aus Benzothiophenderivaten und Cyclodextrinen - Google Patents

Wässrige Lösungen enthaltend Inklusionskomplexe aus Benzothiophenderivaten und Cyclodextrinen

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Description

  • Die Erfindung betrifft die Gebiete der pharmazeutischen und organischen Chemie und liefert neue Einschlußkomplexe und pharmazeutische Formulierungen hievon, die zur Behandlung von bestimmten medizinischen Indikationen bei Säugern brauchbar sind.
  • Benzothiophene der Formel I
  • worin R¹ und R³ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, -CO-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl) oder -CO-Ar stehen, worin Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht und
  • R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino oder ein Salz hiervon, sind in der Technik gut bekannt (siehe beispielsweise US 4 133 814 A). Von diesen Verbindungen ist bekannt, daß sie bei der Behandlung einer Vielzahl an medizinischen Indikationen bei Säugern, insbesondere dem Menschen, wirksam sind, beispielsweise postmenopausaler Osteoporose und hohem Serumcholesterin [siehe beispielsweise Draper et al., Effects of Raloxifen (LY139481 HCl) on Biochemical Markers of Bone and Lipid Metabolism in Healthy Postmenopausal Women, und Bryant et al., Protection from Bone Loss and Lowering of Serum Cholesterol in the Absence of Uterin Stimulation in Ovarectomized Rats, Am. Soc. Bone and Min. Res., Tampa, 9/18-22/93].
  • Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die Säureadditionssalze solcher Verbindungen, einschließlich beispielsweise das Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid, Citrat und dergleichen, sind im allgemeinen in Wasser bei Umgebungstemperatur schlecht löslich. Aufgrund dieser geringen Wasserlöslichkeit ist es derzeit nötig, diese Verbindungen als Suspension in Wasser mittels eines Suspendiermittels zu verabreichen, wie Carboxymethylcellulose (CMC), Polyethylenglycol und dergleichen. Jedoch können die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen, die mit den Verbindungen der Formel I verwendet werden, für viele Verabreichungsverfahren nicht verwendet werden.
  • Insbesondere müssen Formulierungen, die zur intravenösen (i.v.) Verabreichung brauchbar sind, in Form einer Lösung vorliegen. Die i.v. Verabreichung einer Suspension ist extrem gefährlich, da sich partikuläres Material in Suspension in der Mikrovaskulatur eines Säugers ablagern kann, was zu lebensbedrohenden Blockaden und Embolien führen kann.
  • Es sind auch wasserlösliche Formulierungen zur intranasalen Verabreichung und Aerosolverabreichung von pharmazeutischen Mitteln erforderlich, da die Wasserlöslichkeit für solche Mittel notwendig ist, um die oberen und unteren Atemtraktmembranen zu überqueren. Ein Versagen bei der Bereitstellung von wasserlöslichen Formen dieser Mittel führt im allgemeinen zu einer geringen Arzneimittelabsorption und/oder Irritation des Atemtrakts.
  • Zusätzlich ist es erwünscht, obwohl weniger kritisch, wasserlösliche Formulierungen zu haben, die für andere Verabreichungswege verfügbar sind. Beispielsweise sind flüssige Formulierungen für eine orale Verabreichung erwünscht, da sie homogener als andere Formen pharmazeutischer Mittel sind und daher eine bessere Dispersion und Absorption im Verdauungstrakt liefern. Eine wasserlösliche Formulierung eines pharmazeutischen Mittels liefert auch eine größere Sicherheit und Bequemlichkeit für einen Patienten und den behandelnden Arzt.
  • Obwohl frühere Versuche zur Solubilisierung der Verbindungen der Formel I zur Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen im allgemeinen fehlgeschlagen sind, liefert die vorliegende Erfindung eine neue wäßrige Einschlußkomplexlösung, pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon und Verfahren zur Verwendung solcher Komplexe.
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine wäßrige Einschlußkomplexlösung, die eine Verbindung der obigen Formel I und ein wasserlösliches Cyclodextrin umfaßt.
  • Ebenfalls wird durch die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine wie oben beschriebene wäßrige Einschlußkomplexlösung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Hemmung des Knochenverlusts, wie auch ein Verfahren zur Verringerung der Serumcholesterinspiegel, gekennzeichnet durch die Verabreichung einer wirksamen Menge des oben beschriebenen Einschlußkomplexes an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung liefert eine wäßrige Einschlußkomplexlösung, die eine Verbindung der Formel I
  • worin
  • R¹ und R³ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, -CO-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl) oder -CO-Ar stehen, worin Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht, und R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino, oder ein Salz hiervon, und ein wasserlösliches Cyclodextrin enthält.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können gemäß etablierter Verfahren hergestellt werden, wie sie in US 4 133 814 A, US 4 418 068 A und US 4 380 635 A beschrieben sind. Im allgemeinen beginnt das Verfahren mit einem Benzo[b]thiophen mit einer 6-Hydroxylgruppe und einer 2-(4-Hydroxyphenyl)gruppe. Die Ausgangsverbindung wird geschützt, alkyliert oder acyliert und unter Bildung der Verbindungen der Formel I einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Beispiele zur Herstellung solcher Verbindungen sind in den oben angegebenen US-Patenten beschrieben.
  • Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" beinhaltet Phenyl und Phenyl, das einmal oder zweimal mit C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Trichlormethyl oder Trifluormethyl substituiert ist.
  • Der Ausdruck "Alkyl" selbst oder als Teil eines anderen Substituenten steht für einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen und höhere Homologe und Isomere, wo dies angezeigt ist.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" meint eine Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die über ein Sauerstoffatom gebunden ist, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und umfaßt auch verzweigtkettige Strukturen, wie beispielsweise Isopropoxy und Isobutoxy.
  • Die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen bilden mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren und Basen pharmazeutisch annehmbare Säure- und Basenadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-, Bromwasserstof-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Suffit, Bisuifit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p-Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tarirat und dergleichen. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Benzol. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden.
  • Basen, die herkömmlich zur Bildung von Salzen verwendet werden, beinhalten Ammoniumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate hiervon, wie auch aliphatische und primäre, sekundäre und tertiäre Amine und aliphatische Diamine. Basen, die zur Herstellung der Additionssalze besonders geeignet sind, sind unter anderem Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Methylamin, Diethylainin, Ethylendiamin und Cyclohexylamin.
  • Zum Zweck der vorliegenden Erfindung ist die bevorzugte Formel eine, worin R¹ und R³ jeweils für Wasserstoff stehen und R² für Piperidino steht. Besonders bevorzugt ist das Hydrochloridsalz dieser Verbindung, das in der Technik als Raloxifen bekannt ist.
  • Daher stellen die Verbindungen der Formel I eines der Ausgangsmaterialien der vorliegenden Erfindung dar, die in Gegenwart des anderen Ausgangsmaterials, nämlich einem wasserlöslichen Cyclodextrin, die wäßrigen Einschlußkomplexlösungen der vorliegenden Erfindung bilden.
  • Cyclodextrine sind cyclische Moleküle, die sechs oder mehr α-D-Glucopyranoseeinheiten enthalten, welche an den 1,4-Positionen durch α-Bindungen verknüpft sind, wie in der Amylase. Aufgrund dieser cyclischen Anordnung ist das Molekül dadurch gekennzeichnet, daß es weder eine reduzierende Endgruppe noch eine nichtreduzierende Endgruppe aufweist. Man nimmt daher an, daß eine beschränkte freie Drehung um die glycosidischen Bindungen besteht und die Cyclodextrine als konisch geformte Moleküle existieren, wobei die primären Hydroxyle am kleinen Ende des Konus und die sekundären Hydroxyle an der großen Öffnung des Konus liegen. Die zentrale Kavität, die durch die Konformation der cyclischen α-D-Glucopyranoseeinheiten gebildet wird, ist durch Wasserstoffatome und Sauerstoffatome ausgekleidet, was zu einer relativ lipophilen Kavität führt, wobei aber die äußere Oberfläche hydrophil ist. Cyclodextrine haben daher die Fähigkeit, mit einigen organischen und anorganischen Molekülen Komplexe zu bilden.
  • Es wurden mehrere Cyclodextrine und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Beispielsweise beschreiben Parmeter (I) et al. (US 3 453 259 A) und Gramera et al (US 3 459 731 A) elektroneutrale Cyclodextrine. Andere Derivate umfassen Cyclodextrine mit kationischen Eigenschaften [Parmeter (II) US 3 453 257 A], unlösliche quervernetzte Cyclodextrine (Solms US 3 420 788 A) und Cyclodextrine mit anionischen Eigenschaften [Parmeter (II)] US 3 426 011 A]. Unter den Cyclodextrinderivaten mit anionischen Eigenschaften wurden Carbonsäuren, phoshorige Säuren, Phosphinsäuren, Phosphonsäuren, Phosphorsäuren, Thiphosphonsäuren, Thiosulfinsäuren und Sulfonsäuren an das ursprüngliche Cyclodextrin angehängt [siehe Parmeter (III), obige Literaturstelle]. Darüberhinaus wurden Sulfoalkylethercyclodextrinderivate von Stella et al (US 5 134 127 A) beschrieben.
  • Obwohl diese breite Varietät der Cyclodextrine in den obigen Patenten beschrieben ist und es bekannt ist, daß Cyclodextrine zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln für bestimmte pharmazeutische Abgabesysteme brauchbar sein können, ist auch in der Technik bekannt, daß Cyclodextrine nicht bei der Herstellung solcher Systeme mit allen pharmazeutischen Mitteln helfen.
  • Daher ist die Verwendung von Cyclodextrinen in der vorliegenden Erfindung auf wasserlösliche Cyclodex- Inne beschränkt, die bei der Zugabe von Wasser wäßrige Lösungen bilden. Die Wasserlöslichkeit von Cyclodextrinen ist entweder in der Technik bekannt oder kann über bekannte Verfahren bestimmt werden. Von den wasserlöslichen Cyclodextrinen ist die Verwendung von Hydroxyalkyl-β-Cyclodextrinen (siehe beispielsweise US 4 727 064 A) und insbesondere von Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin zur Herstellung der Einschlußkomplexe der vorliegenden Erfindung bevorzugt.
  • Typischerweise werden die erfindungsgemäßen wäßrigen Einschlußkomplexlösungen durch die Zugabe von Wasser zum gewünschten wasserlöslichen, synthetisierten oder im Handel erhältlichen Cyclodextrin (siehe beispielsweise Janssen Chimica, Geel, Belgium, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO, Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI, Pharmtec, Alachuo, FL und Lancaster Synthesis Inc., Windham, NW) hergestellt. Ausreichend Wasser und vorzugsweise entionisiertes Wasser wird so zugegeben, daß die entsehende Konzentration des Cyclodextrins etwa 10% bis etwa 50% (G/V) und vorzugsweise etwa 15% bis etwa 25% (G/V) beträgt. Cyclodextrinkonzentrationen von etwa 5% (G/V) oder weniger sind nicht gewünscht. Das Gemisch aus Wasser und Cyclodextrin wird gerührt, bis die Lösung klar wird und so ist eine wäßrige Cyclodextrinlösung hergestellt worden.
  • Als nächstes wird eine Verbindung der Formel I zur obigen klaren wäßrigen Lösung aus Wasser und Cyclodextrin gegeben und gewöhnlich für eine kurze Zeit ultrabeschallt, typischerweise etwa 1 bis etwa 5 Minuten. Das entstehende Produkt ist eine wäßrige Einschlußkomplexlösung der vorliegenden Erfindung. Die Konzentration der gewünschten Verbindung der Formel I im schließlichen Einschlußkomplex beträgt etwa 0,1 mg/ml bis etwa 20 mg/ml, vorzugsweise etwa 5 mg/ml bis etwa 15 mg/ml.
  • Die Herstellung der wäßrigen Einschlußkomplexlösungen der vorliegenden Erfindung wird gewöhnlich bei Umgebungstemperatur ausgeführt.
  • Der pH dieser Einschlußkomplexe ist leicht sauer bis etwa neutral (von etwa 5,0 bis etwa 7,0). Der pH muß im allgemeinen nicht vor der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen eingestellt werden.
  • Daher liefert die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wäßrige Einschlußkomplexlösung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger. Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthalten. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut bekannt ist und werden einzeln oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht, vorzugsweise über parenterale Wege. Ein besonders bevorzugter Weg ist intravenös. Andere bevorzugte Verabreichungswege sind unter anderem oral, intranasal und durch Inhalation.
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff, der zumindest eine wäßrige Einschlußkomplexlösung der vorliegenden Erfindung umfaßt, gewöhnlich mit dem Hilfsstoff gemischt oder mit einem Hilfsstoff verdünnt. Wenn ein Hilfsstoff als Verdünnungsmittel verwendet wird, sollte dies ein flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient.
  • Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Wasser und Sirup und die Formulierungen können zusätzlich Netzmittel, Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, zusätzlich Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis normalerweise etwa 1 ml bis etwa 100 ml, gewöhnlicher von etwa 20 ml bis etwa 60 ml des Wirkstoffs in wäßriger Lösung enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einzelne Dosierungen für Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, die zum Hervorrufen des gewünschten therapeutischen Effekts zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff berechnet wurde.
  • Die bestimmte Dosis einer wäßrigen Einschlußkomplexlösung der vorliegenden Erfindung, die zur Behandlung der vorher erwähnten medizinischen Indikationen erforderlich ist, hängt ab von der Schwere der Erkrankung oder des Zustand, vom Verabreichungsweg und verwandten Faktoren, die vom behandelnden Arzt entschieden werden. Im allgemeinen akzeptierte und wirksame Dosierungen betragen etwa 0,1 mg bis etwa 1000 mg und typischerweise etwa 50 mg bis etwa 600 mg. Solche Dosierungen können einem Säuger etwa einmal bis etwa dreimal am Tag verabreicht werden, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise beschränken.
    • Formulierung 1
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • 100 ml einer 20% Cyclodextrinlösung, die 100 mg/ml einer Verbindung der Formel I enthält, und Auffüllen auf 1000 ml mit isotonischer Kochsalzlösung.
    • Formulierung 2
  • Es kann eine Aerosollösung hergestellt werden, die die folgenden Komponenten enthält:
  • 10 ml einer 20% Cyclodextrinlösung, die 100 mg einer Verbindung der Formel I enthalten,
  • 25 ml Ethanol und
  • 70% Propellant 22® (Chlordifluormethan).
    • Formulierung 3
  • Es kann eine orale Formulierung hergestellt werden, die die folgenden Komponenten enthält:
  • 20 ml einer 20% Cyclodextrinlösung, die 200 mg einer Verbindung der Formel I enthält.
  • Da frühere Versuche fehlgeschlagen sind, die Verbindungen der Formel I angemessen zu solubilisieren, wurde unerwarteterweise gefunden, daß die Verbindungen der Formel I wäßrige Lösungen bilden, wenn eine Lösung eines wasserlöslichen Cyclodextrins in Wasser zugegeben wird.
  • Ziemlich überraschend wurde gefunden, daß die orale Verabreichung einer wäßrigen Einschlußkomplexlösung der vorliegenden Erfindung an Affen zu einem über fünfzehnfachen Anstieg der gesamten Blutplasmamengen der Verbindung der Formel I, insbesondere Raloxifen, im Vergleich zu der Verabreichung einer gleichen Dosis führt, die als Naßgranulierungsformulierung hergestellt wurde.
  • Die wäßrigen Einschlußkomplexlösungen der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung der postmenopausalen Osteoporose brauchbar. Daher liefert die vorliegende Erfindung ferner ein Verfahren zur Hemmung des Knochenverlusts, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen Menge einer wäßrigen Einschlußkomplexlösung der vorliegenden Erfindung an einen Säuger, insbesondere einer postmenopausalen Frau, die einer Behandlung Bedarf.
  • Die wäßrigen Einschlußkomplexlösungen der vorliegenden Erfindung sind auch für die Behandlung von hohem Serumcholesterin brauchbar. Daher liefert die vorliegende Erfindung ferner ein Verfahren zur Verringerung der Serumcholesterinspiegel, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen Menge einer wäßrigen Einschlußkomplexlösung der vorliegenden Erfindung an einen Säuger, insbesondere einen Menschen, der einer Behandlung bedarf.
  • Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung weiter erläutern. Es ist nicht beabsichtigt, daß der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung durch das folgende Beispiel beschränkt wird.
    • Beispiel 1
  • Herstellung des Raloxifen-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrineinschlußkomplexes
  • Es wird eine 20% (G/V) Lösung aus Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin durch die Zugabe von 500 ml entionisiertem Wasser zu 100 g Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin hergestellt. Das Gemisch wird gerührt, bis es eine klare Lösung ist. Zu einem 50 ml Aliquot der obigen Lösung werden 500 mg Raloxifen gegeben und die entstehende Lösung wird für 3 Minuten in ein Ultraschallgerät gestellt. Der entstehende Einschlußkomplex ist eine klare, gelbe, wäßrige Lösung.

Claims (9)

1. Wäßrige Einschlußkomplexlösung, die eine Verbindung der Formel I
worin
R¹ und R³ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, -CO-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl) oder -CO-Ar stehen, worin Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht, und
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino, oder ein Salz hiervon
und ein wasserlösliches Cyclodextrin enthält.
2. Einschlußkomplex nach Anspruch 1, worin R² dieser Verbindung der Formel I für Piperidino steht, R¹ und R³ jeweils für Wasserstoff stehen und das Salz hiervon ein Hydrochloridsalz ist.
3. Einschlußkomplex nach Anspruch 2, worin das wasserlösliche Cyclodextrin Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin ist.
4. Einschlußkomplex nach Anspruch 3, worin die Konzentration einer Verbindung der Formel I etwa 0,1 mg/ml bis etwa 20 mg/ml und die Konzentration des Hydroxypropyl-β-Cyclodextrins etwa 10% bis etwa 50% (G/V) beträgt.
5. Einschlußkomplex nach Anspruch 4, worin die Konzentration einer Verbindung der Formel I etwa 5 mg/ml bis etwa 10 mg/ml beträgt und die Konzentration des Hydroxypropyl-β-Cyclodextrins etwa 15% bis etwa 25% (G/V) beträgt.
6. Pharmazeutische Formulierung, die als Wirkstoff einen Einschlußkomplex nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln hierfür enthält.
7. Einschlußkomplex nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Mittel zur Hemmung des Knochenverlusts.
8. Einschlußkomplex nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Mittel zur Verringerung des Serumcholesterinspiegels.
9. Verfahren zur Herstellung eines Einschlußkomplexes nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch die Zugabe einer geeigneten Menge eines wasserlöslichen Cyclodextrin zu Wasser, Rühren des Gemisches bis das Gemisch klar wird und Zugabe einer geeigneten Menge einer Verbindung der Formel I zum Gemisch
worin
R¹ und R³ jeweils unabhängig für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, -CO-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl) oder -CO-Ar stehen, worin Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht, und
aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino,
oder eines Salzes hiervon.
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