DE69202441T2 - Melatoninderivate und Kombinationen mit Antiestrogenen zur Behandlung von Brustkarzinoma. - Google Patents
Melatoninderivate und Kombinationen mit Antiestrogenen zur Behandlung von Brustkarzinoma.Info
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Description
- Melatonin, dargestellt durch die folgende Formel
- wird systematisch als N-[2-(5-Methoxy-3-indolyl)ethyl]acetamid bezeichnet. Trivialnamen für die Verbindung beinhalten N-Acetyl-5- methoxytryptamin und N-Acetyl-O-methylserotonin. Melatonin ist ein Epiphysenhormon, das ovulationshemmende Aktivität aufweist, Chu et al., Endocrinology, 75: 238 (1964), wie auch eine geringe Aktivität gegen humane MCF-7 Brustkrebszellen, Blask et al., J. Neural. Transm. [Supp.j, 21: 433-449 (1986) und zur Behandlung von Brustkarzinomen der Säuger, Blask et al., Euroendocrinol. Lett., 9, Nr. 2: 63-73 (1987).
- Einige Melatoninanaloga der Formel
- worin
- R¹ für H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy steht,
- R² für H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
- R³ für H oder Methyl steht,
- R&sup4; für H, Halogenacetyl, C&sub1;-C&sub5; Alkanoyl, Benzoyl oder mit Halogen oder Methyl substituiertes Benzoyl steht,
- R&sup5; und R&sup6; einzeln für H oder Halogen stehen, und
- R&sup7; für H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
- mit der Maßgabe, daß wenn R² für H steht, mindestens eines von R&sup5; und R&sup6; für Halogen steht oder
- wenn R&sup5; und R&sup6; für H stehen, R² für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht, wurden ebenfalls hergestellt und es wurde gezeigt, daß sie ovulationshemmende Aktivität aufweisen. Siehe US-A 4 997 845 und 4 614 807. Jedoch wurde vorher nicht gezeigt, daß eines dieser Analoga eine Aktivität gegen hormonell abhängiges Brustkarzinom bei Säugern besitzt.
- Tamoxifen (1-p-β-Dimethylaminoethoxyphenyl-trans-1,2-diphenylbut-1-en), das durch folgende Strukturformel dargestellt wird
- ist eine gut bekannte Antiöstrogenverbindung, die eine Aktivität gegen Brustkarzinom bei Säugern aufweist. Siehe The Merck Index, II. Ausgabe, 1430 (1989). Darüberhinaus weisen Tamoxifenanaloga auch eine Antiöstrogenaktivität einschließlich einer Aktivität gegen Brustkarzinom bei Säugern auf (US-A 4 623 660). Viele andere Verbindungen haben eine ähnliche antiöstrogene Aktivität gezeigt, was zu einer Unterdrückung von Brusttumorwachstum bei Säugern führt. Beispielsweise wurden 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophene und 2- Phenyl-3-aroylbenzothiophen-1-oxide in der US-A 4 133 814 beschrieben, 3-Phenyl-4-aroyl-1,2-dihydronaphthaline und 1-Aroyl-2- phenylnaphthaline wurden in der US-A 4 230 862 beschrieben und 6- Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]- benzo[b]thiophen wurde in der US-A 4 418 068 beschrieben.
- Obwohl Tamoxifen in Kombination mit Cyclophosphamid als intravenöse Injektion untersucht wurde, Abrams et al., Br. J. Cancer, 57: 604-607 (1988), wurden Kombinationen der oben erwähnten Melatoninanaloga und Antiöstrogenverbindungen, einschließlich Tamoxifen, nicht für die Behandlung von hormonell abhängigen Brustkarzinomen bei Säugern untersucht.
- Es ist der Zweck dieser Erfindung, die Verwendung von bestimmten Melatoninanaloga zur Herstellungs eines Arzneimittels zur Behandlung von hormonell abhängigen Brustkarzinomen bei Säugern bereitzustellen. Ein weiterer Zweck dieser Erfindung liefert die Verwendung einer Kombination von bestimmten Melatoninanaloga zusammen mit Antiöstrogenverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von hormonell abhängigen Brustkarzinomen bei Säugern, worin die Kombination von bestimmten Melatoninanaloga mit den Antiöstrogenverbindungen, die, wenn sie in geeigneten Mengen verabreicht werdend synergistisch gegen solche Karzinome wirksam ist.
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung folgender Formel
- worin
- R¹ für H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy steht,
- R² für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
- R³ für H oder Methyl steht,
- R&sup4; für H, Halogenacetyl, C&sub1;-C&sub5; Alkanoyl, Benzoyl oder mit Halogen oder Methyl substituiertes Benzoyl steht,
- R&sup5; und R&sup6; einzeln für H oder Halogen stehen, und
- R&sup7; für H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
- oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von hormonell abhängigem Brustkrebs.
- Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel beinhalten β-Methyl-6-fluormelatonin, β-Ethyl-6-chlormelatonin und 2-Methyl-6,7- dichlormelatonin. β-Methyl-6-chlormelatonin ist besonders bevorzugt. Bei jedem dieser Melatoninderivate stehen R¹ und R&sup7; für Methyl.
- Die erfindungsgemäße Verwendung liefert auch ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von hormonell abhängigem Brustkarzinom in einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer ersten Komponente, die eine Verbindung der obigen Formel (I) ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, und einer wirsamen Kenge einer zweiten Komponente, die eine Antiöstrogenverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist, an diesen Säuger umfaßt. Bei diesem Behandlungsverfahren für solche Brustkarzinome von Säugern beinhalten bevorzugte Verbindungen der ersten Komponente β-Methyl-6-fluormelatonin, β-Ethyl-6-chlormelatonin und 2-Methyl-6,7-dichlormelatonin, wobei β-Methyl-6-chlormelatonin besonders bevorzugt ist. Bevorzugte Antiöstrogenverbindungen der zweiten Komponente beinhalten nichtsteroidale, antiöstrogene Verbindungen, und Tamoxifen ist besonders bevorzugt.
- Darüberhinaus ist die erfindungsgemäß bereitgestellte Verwendung ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung von hormonell abhängigen Brustkarzinomen in einem Säuger, das die Verabreichung einer ersten Komponente, die eine Verbindung der obigen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist, und einer zweiten Komponente, die eine Antiöstrogenverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist, an einen Säuger umfaßt, wobei diese erste und zweite Komponente in Mengen verabreicht werden, die gegen dieses Brustkarzinom synergistisch wirksam sind. Bevorzugte und besonders bevorzugte Verbindungen der ersten und zweiten Komponente sind die, wie sie oben beschrieben sind.
- Ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der Verwendung der Erfindung wird ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung eines hormonell abhängigen Brustkarzinoms in einem Säuger betrachtet, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer ersten Komponente, die eine Verbindung der obigen Formel (I) ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, und einer wirksamen Menge einer zweiten Komponente, die eine Antiöstrogenverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist, an diesen Säuger, wobei diese erste Komponente und diese zweite Komponente zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Träger eine pharmazeutische Formulierung für diese Verabreichung bildet. Bevorzugte und besonders bevorzugte erste und zweite Komponenten, wie sie oben genannt sind, sind dieselben für diese pharmazeutische Formulierung.
- Die folgenden Definitionen beziehen sich auf die verschiedenen oben und während der Beschreibung verwendeten Ausdrücke.
- Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Tod.
- Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" oder "niederes Alkyl" bezieht sich auf gerade und verzweigte aliphatische Reste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl.
- Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4; Alkoxy" beinhaltet die geraden und verzweigten aliphatischen Etherreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek- Butoxy und tert-Butoxy.
- Der Ausdruck "Halogenacetyl" bezieht sich auf Chloracetyl, Bromacetyl, Fluoracetyl und Iodacetyl.
- Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub5; Alkanoyl" beinhaltet Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, α-Methylpropionyl, Valeryl, α-Methylbutyryl, β-Methylbutyryl und Pivaloyl.
- Der Ausdruck "mit Halogen substiuiertes Benzoyl" definiert Mono- und Dihalogenbenzoylgruppen. Spezifsche Monohalogenbenzoylgruppen sind Chlorbenzoyl, Brombenzoyl, Fluorbenzoyl und Iodbenzoyl.
- Dihalogenbenzoylgruppen beinhalten jene, in denen beide Halogensubstituenten gleich sind. Typische Dihalogenbenzoylgruppen beinhalten 2,4-Dichlorbenzoyl, 2,4-Dibrombenzoyl, 2,4-Difluorbenzoyl und 2,4-Diiodbenzoyl.
- Der Ausdruck "mit Methyl substituiertes Benzoyl" betrifft Methylbenzoyl, Dimethylbenzoyl und Trimethylbenzoyl.
- Der Ausdruck "heterocyclischer Rest" beinhaltet 5- oder 6- gliedrige Stickstoff-enthaltende Ringstrukturen, die wahlweise ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als zweites Heteroatom beinhalten. Typische substiuierte heterocyclische Reste beinhalten Pyrrolidino, Piperidino und Morpholino.
- Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen sind in der Technik bekannt oder können durch in der Technik beschriebene Verfahren hergestellt werden. Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel (I) als Ovulationshemmer bekannt. Repräsentative Veröffentlichungen, die die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschreiben, beinhalten die US-A 4 614 807 und 4 997 845.
- Während alle Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von hormonell abhängigen Brustkarzinomen bei Säugern brauchbar sein dürften, sind bestimmte Verbindungen für eine solche Verwendung bevorzugt. Bevorzugte R² Substituenten für die Verbindungen der Formel (I) sind C&sub1;-C&sub4; Alkyl, insbesondere Methyl. Bevorzugte R&sup5; und R&sup6; Substituenten sind Halogene, worin eines von R&sup5; oder R 6 für Halogen steht und das andere für Wasserstoff steht, oder beide mit demselben Halogenatom substituiert sein können, insbesondere Chlor. Eine besonders bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist die, bei der R¹ und R² für Methyl stehen, R³, R&sup4; und R&sup5; für Wasserstoff stehen, R&sup6; für Chlor steht und R&sup7; für Methyl steht.
- Die Verbindungen der Formel (I), wie sie in der Erfindung verwendet werden, sind bei der therapeutischen Behandlung von hormonell abhängigen Brustkarzinomen bei Säugern brauchbar, wenn sie in einer wirksamen Menge verabreicht werden. Der Ausdruck "therapeutische Behandlung von hormonell abhängigen Brustkarzinomen", wie er in der Beschreibung der Erfindung einschließlich der Ansprüche verwendet wird, meint jede Mittel, die die Existenz oder das Wachstum von Brustkarzinomen in Säugern beeinträchtigen. Der Ausdruck "wirksame Menge" meint die Dosierung des Wirkstoffes, die zur Bereitstellung der therapeutischen Behandlung von Brustkarzinomen in Säugern ausreicht.
- Der Ausdruck "hormonell abhängiges Karzinom" wird in der Technik allgemein so verstanden, daß jene Karzinome gemeint sind, in denen das Wachstum auf jede Art durch die Anwesenheit, die Abwesenheit, den Überschuß oder den Mangel an Säugerhormonen beeinflußt wird. Solche Hormone beinhalten unter anderem Östrogen und Prolactin. Es ist jedoch wichtig zu bemerken, daß der Wirkmechanismus der Verbindungen der Formel (I) sich direkt gegen das Karzinomgewebe richtet. Daher ist der Wirkmechanismus der Verbindungen der Formel (I) weder hormonell noch antihormonell und so liefern diese Verbindungen einen getrennten Wirkmechanismus zur Behandlung von Brustkarzinomen.
- Verbindungen, die als antiöstrogen bezeichnet werden, sind einschließlich ihrer Zusammensetzung, Verwendung und Herstellung in der Technik ebenfalls gut bekannt. Die folgenden Veröffentlichungen sind repräsentativ aber in keiner Weise ausschließliche Quellen, die die Zusammensetzung, Herstellung und Verwendung von Antiöstrogenverbindungen beschreiben: US-A 4 133 8149 4 230 862, 4 418 068 und 4 623 660 und The Merck Index 11. Ausgabe (1989) und Cytotoxic Estrogen in Hormone Receptive Tumors (J. Raus et al., 1980).
- Wenn sie in Kombination mit den Verbindungen der Formel (I) verwendet werden, dürften alle Antiöstrogenverbindungen zur Behandlung von Brustkarzinomen bei Säugern brauchbar sein. Insbesondere brauchbar sind nicht-steroidale Antiöstrogenverbindungen, einschließlich der Alkenderivate der folgenden Formel
- worin
- entweder R&sup8; für H oder einen niederen Alkylrest steht und R&sup9; für einen niederen Alkylrest steht oder R&sup8; und R&sup9; an ein benachbartes Stickstoffatom unter Bildung eines heterocyclischen Rests gebunden sind,
- R¹&sup0; für H oder einen niederen Alkylrest steht,
- R¹¹ für H, Halogen, OH, einen niederen Alkylrest oder für einen Buta-1,3-dienylrest steht, so daß zusammen mit dem benachbarten Benzolring ein Naphthylrest gebildet wird,
- R¹² für H oder OH steht, und
- n für 2 steht,
- oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon. Bevorzugte Formel (II) Verbindungen sind die, wenn R&sup8; und R&sup9; beide für denselben niederen Alkylrest, insbesondere Methyl, stehen, R¹&sup0; für einen niederen Alkylrest, insbesondere Ethyl, steht, R¹¹ für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom steht oder R¹¹ für einen niederen Alkylrest, insbesondere Methyl oder Ethyl, steht, R¹² für OH steht und n für 2 steht. Die Verbindungen der Formel (II) sind andererseits als Analoga einer anderen Antiöstrogenverbindung, nämlich Tamoxifen, bekannt, die besonders bevorzugt ist.
- Bevorzugte Kombinationen von Verbindungen der Formel (I), die als erste Komponenten bezeichnet werden, und Antiöstrogenverbindungen, die als zweite Komponenten bezeichnet werden, zur therapeutisch wirksamen Behandlung von hormonell abhängigen Brustkarzinomen bei Säugern beinhalten β-Methyl-6-fluormelatonin oder 2- Methyl-6,7-dichlormelatonin oder β-Ethyl-6-chlormelatonin und Tamoxifen, wobei β-Methyl-6-chlormelatonin und Tamoxifen besonders bevorzugt sind.
- Behandlungen, bei denen eine Verbindung der ersten Komponente und eine Verbindung der zweiten Komponente an denselben Säuger mit einem Brustkarzinom verabreicht werden, sind häufig synergistisch gegen ein solches Karzinom wirksam. Die Daten in Tabelle 1 liefern einen Beweis für diese synergistische Wirkung. Eine Beschreibung der experimentellen Verfahren folgt später. TABELLE 1 Wirkung von oral verabreichtem β-Methyl-6-fluormelatonin mit und ohne Tamoxifen auf das Wachstum von DMBA-induzierten Brusttumoren mittlere Tumorfläche (mm²) x ± SEMa Behandlungswoche Träger Maisöl 0,2 ml oral β-Methyl-6-fluormelatonin 15 mg/kg Tamoxifencitrat 5 mg/kg β-Methyl-6-fluormelatonin + Tamoxifencitrat Start aJede Testgruppe enthielt 7 Ratten. *Signifikant unterschiedlich zur Kontrolle (P< 0,05)
- Der Synergismus zwischen einer Verbindung der Formel (I) der ersten Komponente und einer Antiöstrogenverbindung der zweiten Komponente ist jedoch nicht immer durch direkte Vergleiche demonstrierbar. Wenn die Verbindungen der ersten oder zweiten Komponenten einzeln ein so hohes Wirkungsausmaß auf Brusttumoren zeigen, daß signifikante Unterschiede zwischen einer getrennten Behandlung und einer Kombinationsbehandlung nicht existieren, kann die synergistische Wirkung der Kombinationsbehandlung der Verbindungen der ersten und zweiten Komponenten nicht gezeigt werden (Tabelle 2). TABELLE 2 Wirkung von oral verabreichtem β-Methyl-6-fluormelatonin mit und ohne Tamoxifen auf das Wachstum von DMBA-induzierten Brusttumoren mittlere Tumorfläche (mm²) x ± SEMa Behandlungswoche Träger Maisöl 0,2 ml oral β-Methyl-6-fluormelatonin 15 mg/kg Tamoxifencitrat 5 mg/kg β-Methyl-6-fluormelatonin + Tamoxifencitrat Start aJede Testgruppe enthielt 7 Ratten. *Signifikant unterschiedlich zur Kontrolle (P< 0,05)
- Wenn sie in Kombination verwendet werden, können die Verbindungen der ersten und zweiten Komponenten einzeln als pharmazeutische Formulierungen zur Verabreichung an Säuger hergestellt werden, oder die Verbindungen der ersten und zweiten Komponenten können kombiniert und dann weiter mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Träger unter Bildung einer pharamzeutischen Formulierung zur Verabreichung kombiniert werden. Das erstere Verfahren der pharmazeutischen Formulierungsherstellung und Verabreichung ist bevorzugt.
- Wie der Fachmann erkennt, enthalten viele erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Diese Erfindung ist nicht auf ein bestimmtes Isomer beschränkt, sondern umfaßt die einzelnen Enatiomereg wie auch die Racemate der Verbindungen.
- Die in der Erfindung verwendeten pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze beinhalten Salze, die von anorganischen Säuren stammen, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Todwasserstoffsäure, phosphorische Säure und dergleichen, wie auch Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsäuren, Hydroxyalkandicarbonsäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und dergleichen. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Malat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat und ähnliche Salze. Die erfindungsgemäß bevorzugten Salze sind jene, die von anorganischen Säuren stammen, insbesondere Chlorwasserstoffsäure.
- Brusttumoren werden in weiblichen Sprague-Dawley Ratten erzeugt, die von Harlan Industries, Indianapolis, lndiana bezogen wurden. Im Alter von etwa 55 Tagen erhalten die Ratten eine einzige orale Gabe von 20 mg 7,12-Dimethylbenz[a]anthracen (DMBA). Etwa 6 Wochen nach der Verabreichung von DMBA werden die Brustdrüsen in wöchentlichen Tntervallen auf das Auftreten von Tumoren palpiert. Wenn ein oder mehrere Tumoren auf treten werden die längsten und kürzesten Durchmesser jedes Tumors mit einem Mikrometer gemessen, die Messungen werden aufgezeichnet und das Tier wird für das Experiment ausgewählt. Man versucht, die verschiedenen Tumorgrößen in den behandelten Gruppen und Kontrollgruppen gleichmäßig so zu verteilen, daß Tumoren mit mittleren Größen gleichmäßig zwischen den Testgruppen verteilt sind. Die Kontrollgruppen und die Testgruppen für jedes Experiment bestehen aus 5 bis 9 Tieren. Die mittlere Testtieranzahl ist für jedes Experiment in den hierin enthaltenen Datentabellen angegeben.
- Die Testverbindungen werden entweder durch intraperitoneale Injektionen in 2 % Akaziengummi oder oral verabreicht. Oral verabreichte Verbindungen werden entweder gelöst oder in 0,2 ml Maisöl suspendiert. Jede Behandlung, einschließlich der Kontrollbehandlungen mit Akaziengummi und Maisöl wird einmal täglich an jedes Testtier angewandt. Nach den anfänglichen Tumorvermessungen und der Auswahl der Testtiere werden die Tumoren jede Woche durch das oben erwähnte Verfahren gemessen. Die Behandlung und die Messungen der Tiere werden für 3 bis 5 Wochen durchgeführt und dann werden die Tumorflächen bestimmt. Für jede Behandlung mit der Verbindung oder Kontrollbehandlung wird die Veränderung der mittleren Tumorfläche bestimmt. Die mittlere Veränderung wird mittels des Student's-T-Tests auf ihre Signifikanz analysiert. Die Ergebnisse dieser Tests sind in den folgenden Tabellen 3 bis 7 gezeigt. TABELLE 3 Wirkung von i.p. verabreichtem β-Methyl-6-chlormelatonin und 2-Methyl-6,7-dichlormelatonin auf das Wachstum der DMBA-induzierten Brusttumoren mittlere Tumorfläche (mm²) x ± SEMa Behandlungswoche i.p.b Träger Akaziengummi Melatonin β-Methyl-6-chlormelatonin 15 mg/kg β-Methyl-6,7-dichlormelatonin 15mg/ml Start aJede Testgruppe enthielt 7 Ratten. b i.p. = intraperitoneale Verabreichung der Testverbindungen in 2 % Akaziengummi. *Signifikant unterschiedlich zur Kontrolle (P< 0,05). TABELLE 4 Wirkung von oral verabreichtem β-Ethyl-6-chlormelatonin auf das Wachtum von DMBA-induzierten Brusttumoren mittlere Tumorfläche (mm²) x ± SEMa Behandlungswoche Träger Maisol 0,2 ml oral β-Ethyl-6-chlormelatonin 15 mg/kg oral Start aDie Akaziengummi-Testgruppe enthielt 6 Ratten und die β-Ethyl-6chlormelatonin-Testgruppe enthielt 8 Ratten. *Signifikant unterschiedlich zur Kontrolle (P< 0,05) TABELLE 5 Wirkung von oral verabreichtem β-Methylmelatonin, β-Ethyl-6-chlormelatonin und β-Dimethyl-6-chlormelatonin auf das Wachstum von DMBA-induzierten Brusttumoren mittlere Tumorfläche (mm²) x ± SEMa Behandlungswoche Träger Maisöl oral β-Methylmelatonin 15 mg/kg β-Ethyl-6-chlormelatonin 15 mg/kg β-Dimethyl-6-chlormelatonin 15 mg/kg Start aJede Testgruppe enthielt 7 Ratten. *Signifikant unterschiedlich zur Kontrolle (P< 0,05) TABELLE 6 Wirkung von oral verabreichtem β-Methyl-6-fluormelatonin auf das Wachtum von DMBA-induzierten Brusttumoren mittlere Tumorfläche (mm²) x ± SEMa Behandlungswoche Träger Maisöl 0,2 ml oral β-Methyl-6-fluormelatonin 15 mg/kg Start aJede Testgruppe enthielt 9 Ratten. Signifikant unterschiedlich zur Kontrolle (P< 0,05) TABELLE 7 Wirkung von oral verabreichtem β-Methyl-6-fluormelatonin auf das Wachtum von DMBA-induzierten Brusttumoren mittlere Tumorfläche (mm²) x ± SEMa Behandlungswoche Träger Maisöl 0,2 ml oral β-Methyl-6-fluormelatonin 15 mg/kg Start aJede Testgruppe enthielt 7 Ratten. *Signifikant unterschiedlich zur Kontrolle (P< 0,05).
- Zur therapeutischen Behandlung von hormonell abhängigen Brustkarzinomen bei Säugern können die Verbindungen der Formel (I) mit oder ohne einer Antiöstrogenverbindung als solche verabreicht werden oder sie können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform zur parenteralen oder intravenösen oder vorzugsweise zur oralen Verabreichung compoundiert und formuliert werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine in der Technik gut bekannte Art hergestellt und umfassen zumindest einen Wirkstoff der obigen Formel (I) wahlweise einschließlich einer Verbindung mit antiöstrogener Aktivität zusammen mit einem pharmazeutischen Träger. In einer solchen Zusammensetzung sind der Wirkstoff und, falls miteinbezogen, die Antiöstrogenverbindung die wirksamen Bestandteile. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen werden die aktiven Bestandteile gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel vorliegt kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Suspensionen, Weich- und Hartgelatinekapseln, sterilen injizierbaren Lösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen. Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Gummi arabicum, Calciumphosphat, Alginate, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Tragant, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat, Wasser und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmitel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßmittel oder Geschmacksmittel enthalten. Die Zusammensetzungen können unter Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfahren so formuliert werden, daß eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitgestellt wird. Zur oralen Verabreichung kann eine Verbindung der Formel (I), die wahlweise eine Verbindung mit antiöstrogener Aktivität enthält, mit Trägern und Verdünnungsmitteln vermischt, zu Tabletten geformt oder in Gelatinekapseln eingeschlossen werden. Die Mischungen können alternativ dazu in Flüssigkeiten gelöst werden, wie 10 % wäßrige Glucoselösung, isotonische Kochsalzlösung, steriles Wasser oder dergleichen und intravenös oder durch Injektion verabreicht werden.
- Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis etwa 1 bis etwa 500 mg und häufiger etwa 5 bis etwa 300 mg der Wirkstoffe enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einzelne Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Material zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger enthält, die zur Bereitstellung der gewünschten therapeutischen Wirkung berechnet wurde. Solche Zusammensetzungen können eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff oder eine Verbindung der Formel (I) plus eine Antiöstrogenverbindung als Wirkstoffe enthalten.
- Die Wirkstoffe der Formel (I) sind über einen weiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Dosierungsbereich von etwa 5 mg/kg bis etwa 25 mg/kg in einer einzelnen oder in unterteilten Dosen bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, daß die tatsächlich verabreichte Verbindungsmenge von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich der relativen Schwere des Brustkarzinoms, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und des gewählten Verabreichungsweges. Daher sollen die obigen Dosierungsbereiche den Schutzumfang dieser Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Dosierungsbereiche für die Antiöstrogenverbindungen sind in der Technik bekannt und sollten dementsprechend verwendet werden.
Claims (12)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel
worin
R¹ für H, C&sub1;-C&sub4; Alkyl oder C&sub1;-C&sub4; Alkoxy steht,
R² für C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
R³ für H oder Methyl steht,
R&sup4; für H, Halogenacetyl, C&sub1;-C&sub5; Alkanoyl, Benzoyl oder mit
Halogen oder Methyl substituiertes Benzoyl steht,
R&sup5; und R&sup6; einzeln für H oder Halogen stehen, und
R&sup7; für H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur
Herstellung eines Arzneimittel s zur Behandlung von hormonell
abhängigem Brustkrebs.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin von R&sup5; oder R&sup6; dieser
Verbindung eines für Halogen und das andere für H steht.
3, Verwendung nach Anspruch 2, worin R&sup6; für Halogen steht.
4. Verwendung nach Anspruch 4, worin dieses Halogen Chlor ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, worin diese Verbindung β-Methyl-6-
chlormelatonin ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1, worin diese Verbindung β-Methyl-6-
fluormelatonin ist.
7. Verwendung einer Kombination, die eine erste Komponente der
Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und eine zweite
Komponente, die eine Antiöstrogenverbindung oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist, zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung eines hormonell abhängigen
Brustkrebses umfaßt.
8. Verwendung nach Anspruch 7, worin diese zweite Komponente
Tamoxifen ist.
9. Verwendung nach Anspruch 7, worin diese zweite Komponente ein
Alkenderivat der Formel ist
worin
entweder R&sup8; für H oder einen niederen Alkylrest und R&sup9; für
einen niederen Alkylrest steht oder R&sup8; und R&sup9; an ein
benachbartes Stickstoffatom unter Bildung eines heterocyclischen
Rests gebunden sind,
R¹&sup0; für H oder einen niederen Alkylrest steht,
R¹¹ für H, Halogen, OH, einen niederen Alkylrest steht oder für
einen Buta-1,3-dienylrest steht, so daß zusammen mit dem
benachbarten Benzolring ein Naphthylrest gebildet wird,
R¹² für H oder OH steht,
n für 2 steht,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
10. Verwendung nach Anspruch 9, worin R&sup8; und R&sup9; dieses
Alkenderivats beide für denselben niederen Alkylrest stehen,
R¹&sup0; für einen niederen Alkylrest steht,
R¹¹ für Halogen oder einen niederen Alkylrest steht,
R¹² für OH steht und
n für 2 steht.
11. Verwendung nach Anspruch 7, worin diese Kombination eine
pharmazeutische Formulierung mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Träger ist.
12. Verwendung nach Anspruch 11, worin die ersten und zweiten
Komponenten in synergistischen Nengen zur Behandlung von
Brustkrebs vorliegen.
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