DE69109583T2 - Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen. - Google Patents

Verfahren zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung in Säugern. Das vorliegende Verfahren sorgt für eine sichere und wirksame Verringerung der Schwere der Darmentzündung und lindert auch die unangenehmen Symptome, die hiermit verbunden sind.
  • Säuger, sowohl Menschen wie auch Tiere leiden bekanntermaßen unter verschiedenen Zuständen, die die Entzündung des Darms beinhalten. Solche Zustände sind typischerweise durch unangenehme Symptome charakterisiert, wie Durchfall, Krämpfe und Appetitlosigkeit. Bestimmte Zustände, insbesondere Colitis ulcerosa sind auch durch Ulcerationsbereiche gekennzeichnet. Demnach besteht ein Bedarf für ein sicheres Arzneimittel, das die Schwere der Darmentzündung verringert und die hiermit verbundenen Symptome lindert.
  • Phenole und Benzamide der allgemeinen Formel
  • sind in der Technik bekannt. Von solchen Verbindungen wurde beschrieben, daß sie die folgenden verschiedenen Verwendungsmöglichkeiten aufweisen.
  • Die US-A 3 305 483 beschreibt, daß bestimmte Phenole der obigen Formel als Antioxidationsmittel für verschiedene Substanzen, wie Benzin, Diesel, Heizöl, Schmieröl, Asphalt, Petroleumwachs und hochmolekulare Kohlenwasserstoffpolymere verwendet werden können. Chemical Abstracts, 97, 200429m (1982) beschreibt, daß 4-(2-Dimethylaminoethyl)-2,6-di-t-butylphenol als Antioxidationsmittel für Düsenflugzeugbenzin verwendet werden kann. Die europäische Patentanmeldung 42 589 beschreibt die Verwendung einiger der obigen Phenole als Antioxidationsmittel, Materialien vom polymeren Norbonentyp.
  • Chernical Abstracts, 88, 38847m (1978) beschreibt, daß 2,6- Di-t-butyl-4-[N,N-bis(2-hydroxyethyl)aminomethyl]phenol verwendet werden kann, um die Hitzeresistenz von bestimmten Fasern zu erhöhen. Chemical Abstracts, 88, 192135j (1978) beschreibt, daß 1-Phenyl-4-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzyl)piperazin ein nicht-färbender Thermostabilisator für belastungsstabiles Polystyrol ist. Von 2-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)ethylmethylamin wird in Chemical Abstracts, 76, 73628q (1972) beschrieben, daß es zur Verbesserung der Lichtechtheit von gefärbten Polyesterfasern brauchbar ist.
  • Chemical Abstracts, 77, 141203v (1972) beschreibt, daß 3- (Dimethylamino)propylaminobis(4-methylen-2,6-di-t-butylphenol) zur Verbesserung der Alterungsbeständigkeit von Dienkautschuk verwendet werden kann. Chemical Abstracts, 91, 212411p (1979) beschreibt einen 1:1 Pyrocatechol/4-[(Dimethylamino)methyl]-2,6-di-t-butylphenol-Komplex, der übergangsmetalle in Kautschuk inaktiviert. Von N,N-Dimethyl-3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzylamin ist in Chemical Abstracts, 100, 35563w (1984) beschrieben, daß es ein wirksamer Polymerisationshemmstoff für Styrol ist. Chemical Abstracts, 107, 42468s (1987) beschreibt, daß 3-(4-Hydroxy-3,5-di-t-butylphenyl)- 1-aminopropanacetat oder N-(4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyl)-N-(β- aminoethyl)-piperazinhydrochlorid verwendet werden kann, um die Kationenaustauscherharze so zu modifizieren, daß die diffusive Permeabilität der Harzmembran verringert und die Natriumionentransporteigenschaften erhöht werden.
  • Bei einigen der Phenole und Benzamide der oben angegebenen allgemeinen Formel wurde auch festgestellt, daß sie verschiedene pharmakologische Aktivitäten aufweisen. Die US-A 3 809 761 beschreibt, daß bestimmte der obigen Phenole verwendet werden können, um die Lipidspiegel im Plasma der Säuger zu verringern. Chemical Abstracts, 73, 86385w (1970) und Chemical Abstracts, 66, 16925d (1967) beschreibt, daß bestimmte der obigen Phenole Antitumoraktivität aufweisen. Chemical Abstracts, 74, 96312e (1971) beschreibt, daß (4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyl)methylaminhydrochlorid die Antioxidationsaktivität von Leberlipiden erhöht, wobei die Regenerierung des Lebergewebes nach einer partiellen Hepatektomie erhöht wird. Von N-Methyl-3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzylamin wird in Chemical Abstracts, 78, 132326f (1973) gesagt, daß es zur Geschwindigkeitserhöhung der Blutdesoxygenierung fähig ist. Schließlich beschreibt Chemical Abstracts, 109, 129047u (1988), daß bestimmte Benzamide der obigen Formel zur Behandlung von Epilepsie und hohem Blutdruck brauchbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlicher Darmerkrankung in einem Säuger, der an dieser Krankheit leidet oder gegenüber einer solchen Krankheit empfindlich ist, das gekennzeichnet ist durch die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon der Formel I an diesen Säuger
  • worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy oder
  • C&sub1;-C&sub4; Alkyl-O- - (C&sub1;-C&sub4; Alkyl) stehen,
  • R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;- C&sub4; Alkyl stehen,
  • n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, wobei beide inbegriffen sind,
  • m für 0 oder 1 steht und
  • R&sup5; und R&sup6; für einen der folgenden Reste stehen
  • A) R&sup5; und R&sup6; stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8; Alkyl, C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl, C&sub2;-C&sub8; Alkenyl, C&sub2;- C&sub8; Alkinyl, (CH&sub2;)qOR&sup7;, -(CH&sub2;)qN(R&sup7;R&sup8;), -(CH&sub2;)qSR&sup7;, -(CH&sub2;)r Naphthyl oder
  • worin q für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, wobei beide inbegriffen sind, R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen,
  • R&sup9; für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4; Alkyl)amino, Phenylamino oder Diphenylamino steht und r für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, wobei beide inbegriffen sind,
  • B) eines von R&sup5; oder R&sup6; wie in (A) definiert ist und das andere für
  • steht, worin ma, na, R1a, R2a, R3a und R4a jeweils derselbe Substituent sind wie m, n, R¹, R², R³ und R&sup4; oder
  • C) R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind folgendes bilden
  • worin R&sup4; wie oben definiert ist und R¹&sup0; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl
  • steht,
  • worin R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und r wie oben definiert sind und s und t jeweils unabhängig für eine ganze Zahl von 0 bis 4 stehen, wobei beide inbegriffen sind,
  • mit der Maßgabe, daß nicht sowohl m als auch n für null stehen können.
  • Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Phenole und Benzamide wurden vorher nicht zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen in Säugern verwendet. Die bekannten Aktivitäten solcher Verbindungen, wie dies vorher erläutert wurde, legen in keiner Weise das erfindungsgemäße Verfahren nahe. Demnach liefert die vorliegende Erfindung eine neue pharmakologische Verwendung für bestimmte Phenole und Benzamide.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "C&sub1;-C&sub8; Alkyl" auf gerad- und verzweigtkettige aliphatische Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei beide inbegriffen sind, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Isooctyl und dergleichen. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub8; Alkyl" beinhaltet in seiner Definition die Ausdrücke "C&sub1;-C&sub6; Alkyl" und "C&sub1;-C&sub4; Alkyl".
  • Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6; Alkoxy" bezieht sich auf die Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei beide inbegriffen sind, die an den Rest des Moleküls über Sauerstoff gebunden sind und beinhalten Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Hexoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub8; Alkenyl" betrifft gerad- und verzweigtkettige Reste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei beide inbegriffen sind, die eine Doppelbindung aufweisen. Daher beinhaltet der Ausdruck Ethylen, Propylen, Isopropylen, 1-Buten, 2-Buten, 2-Methyl-1-propen, 1-Penten, 2-Penten, 2-Methyl-2-buten, 1-Hepten, 1- Octen und dergleichen. Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub8; Alkenyl" beinhaltet in seiner Definition den Ausdruck "C&sub2;-C&sub6; Alkenyl".
  • Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub8; Alkinyl" betrifft gerad- und verzweigtkettige Reste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei beide inbegriffen sind, die eine Dreifachbindung aufweisen. Daher beinhaltet der Ausdruck Acetylen, Propin, 1-Butin, 2-Butin, 1-Pentin, 2-Pentin, 3-Methyl-1-butin, 1-Hexin, 2-Hexin, 3-Hexin, 1-Heptin, 1-Octin und dergleichen. Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub8; Alkinyl" beinhaltet in seiner Definition den Ausdruck "C&sub2;-C&sub6; Alkinyl".
  • Der Ausdruck "C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl" bezieht sich auf gesättigte alicyclische Ringe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei beide inbegriffen sind, wie Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Naphthyl" bezieht sich auf einen 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylrest.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Brom, Chlor, Fluor und Iod.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I sind ebenfalls bei der Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen brauchbar. Demnach sind solche Salze innerhalb des Umfangs des erfindungsgemäßen Verfahrens enthalten.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, auf Salze der Verbindungen der Formel I, die im wesentlichen für lebende Organismen nicht toxisch sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten jene Salze, die durch Umsetzung der freien Basenform der Verbindung der Formel I mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure hergestellt werden. Pharmazeutisch annehmbare Mineralsäuren oder organische Säuren, die gewöhnlich zur Bildung solcher Salze verwendet werden, beinhalten anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- und Phosphorsäure, wie auch organische Säuren, wie para-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Oxal-, para-Bromphenylsulfon-, Kohlen-, Bernstein-, Citronen-, Benzoe-, Essigsäure und verwandte anorganische und organische Säuren. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze beinhalten daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Acetat, Nitrat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin- 1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Mandelat und ähnliche Salze. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze beinhalten jene, die mit Mineralsäuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoff- und Salpetersäure, und jene, die mit organischen Säuren gebildet werden, wie Essigsäure, Maleinsäure und Methansulfonsäure.
  • In Abhängigkeit von den Definitionen von R³, R&sup4; und n können die Verbindungen der Formel I in verschiedenen isomeren Formen existieren. Die Erfindung betrifft kein bestimmtes Isomer, sondern beinhaltet alle möglichen einzelnen Isomere und Racemate. Falls nichts anderes angegeben ist, sollen alle hierin erwähnten Verbindungen als racemische Gemische vorliegen.
  • Die Phenole und Benzamide der Formel I sind entweder in der Technik bekannt oder können durch eine Vielzahl an gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können viele der Phenole der Formel I mittels der Mannich Reaktionsbedingungen hergestellt werden. Solche Bedingungen sind gut bekannt und bestehen im wesentlichen aus einer Kondensation von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins mit einem Aldehyd (speziell Formaldehyd) und einem geeignet substituierten Phenol.
  • Die Phenole der Formel I können auch mittels reduktiver Aminierung hergestellt werden. Eine solche Reaktion umfaßt die Umsetzung eines geeignet substituierten p-Hydroxyphenylaldehyds (wie p-Hydroxybenzaldehyd) oder eines Ketonderivats hiervon mit einem primären Amin unter Bildung eines Imins, wobei diese Verbindung dann mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Wasserstoff und einem Katalysator oder dergleichen reduziert wird, um das entsprechende Amin bereitzustellen. Die reduktive Aminierung ist ein besonders brauchbares Verfahren zur Herstellung der "Dimer"-Verbindungen der Formel I, das heißt jener Verbindungen, worin eines von R&sup5; oder R&sup6; für
  • steht. Solche Verbindungen werden leicht durch reduktive Aminierung hergestellt, vorausgesetzt das primäre Aminsubstrat wird in einer Menge verwendet, die zur Bildung eines Amin/Aldehyd oder Keton Molverhältnisses von weniger als 3:1 ausreicht. Falls Amin/Aldehyd oder Keton Molverhältnisse von mehr als etwa 3:1 verwendet werden, wird bevorzugt das "Monomer" (Verbindungen, worin weder R&sup5; noch R&sup6; wie direkt oben erwähnt ausschauen) statt dem "Dimer" erhalten.
  • Viele der Benzamide der Formel I können durch Umsetzung einer geeignet substituierten p-Hydroxyphenylcarbonsäure, wie p-Hydroxybenzoesäure oder p-Hydroxybenzylcarbonsäure oder einem reaktiven Derivat hiervon (wie einem Säurechlorid) mit einem primären oder sekundären Amin unter Bildung des gewünschten Benzamids hergestellt werden. Wenn eine freie Carbonsäure als Substrat verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels, wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N,N-Carbonyldiimidazol ausgeführt. Das so hergestellte Benzamid kann im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden oder alternativ dazu in ein Phenol der Formel I durch Reduktion der funktionellen Amidgruppe mittels eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder katalytischer Hydrierung umgewandelt werden.
  • Phenole und Benzamide der Formel I, worin R¹ und/oder R² für C&sub2;-C&sub6; Alkyl stehen können ebenfalls mittels Friedel-Crafts-Alkylierungsbedingungen hergestellt werden, Solche keaktionsbedingungen sind gut bekannt und bestehen im wesentlichen aus der Umsetzung eines nicht-substituierten oder monosubstituierten Phenols oder p-Hydroxybenzamids der Formel I (das heißt zumindest eines von R¹ oder R² muß für Wasserstoff stehen) mit einem C&sub2;-C&sub6; Alken in Gegenwart einer Protonensäure, wie Schwefelsäure.
  • Eine Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel I, die für das erfindungsgemäße Verfahren besonders geeignet sind, sind jene Verbindungen, worin R¹, R², R³, R&sup4;, m und n wie vorher definiert sind und R&sup5; und R&sup6; so definiert sind, daß sie für folgendes stehen:
  • A) R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, (-CH&sub2;)qOH, -(CH&sub2;)qNH&sub2;, (CH&sub2;)qNH(C&sub1;-C&sub4; Alkyl), (CH&sub2;)qN(C&sub1;-C&sub4; Alkyl)&sub2;, -(CH&sub2;)qS(C&sub1;-C&sub4; Alkyl) oder
  • stehen worin q und r beide wie vorher definiert sind.
  • B) eines von R&sup5; oder R&sup6; wie oben in A) definiert ist und das andere für
  • steht, worin ma, na, R1a, R2a, R3a und R4a jeweils derselbe Substituent sind wie m, n, R¹, R², R³ und R&sup4; oder
  • C) R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind folgendes bilden
  • worin R¹&sup0; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht.
  • In dieser bevorzugten Verbindungsgruppe sind die folgenden Substituenten besonders bevorzugt.
  • i) R¹ und R² stehen jeweils unabhängig für C&sub1;-C&sub4; Alkyl,
  • ii) eines von R¹ und R² steht für 1,1-Dimethylethyl und das andere für C&sub1;-C&sub4; Alkyl,
  • iii) eines von R¹ und R² steht für 1,1-Dimethylethyl und das andere für Methyl,
  • iv) R¹ und R² stehen beide für 1,1-Dimethylethyl,
  • v) eines von R¹ und R² steht für 1,1-Dimethylethyl und das andere für Wasserstoff,
  • vi) eines von R³ und R&sup4; steht für Wasserstoff und das andere für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl,
  • vii) eines von R³ und R&sup4; steht für Wasserstoff und das andere für Methyl,
  • viii) R³ und R&sup4; stehen beide für Wasserstoff,
  • ix) n steht für 0 und m für 1,
  • x) n steht für 1 und m für 0,
  • xi) n steht für 2 und m für 0,
  • xii) R&sup5; und R&sup6; stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6; Alkyl,
  • xiii) R&sup5; und R&sup6; stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl,
  • xiv) R&sup5; und R&sup6; stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl,
  • xv) R&sup5; und R&sup6; stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Ethyl,
  • xvi) R&sup5; und R&sup6; stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder n-Propyl,
  • xvii) R&sup5; und R&sup6; stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder n-Butyl
  • xviii) R&sup5; und R&sup6; stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder t-Butyl,
  • xix) R&sup5; und R&sup6; stehen beide für Methyl,
  • xx) R&sup5; und R&sup6; stehen beide für Ethyl,
  • xxi) R&sup5; und R&sup6; stehen beide für n-Propyl,
  • xxii) R&sup5; und R&sup6; bilden zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
  • xxiii) R&sup5; und R&sup6; bilden zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
  • xxiv) R&sup5; und R&sup6; bilden zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
  • xxv) R&sup5; und R&sup6; bilden zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
  • xxvi) R&sup5; und R&sup6; bilden zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
  • xxvii) pharmazeutisch annehmbare Salze jeder der obigen Verbindungen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen, die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind Verbindungen der Formel
  • worin R¹ und R² entweder beide für 1,1-Dimethylethyl stehen oder eines von R¹ und R² für Wasserstoff oder Methyl steht und das andere für 1,1-Dimethylethyl, n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, wobei beide inbegriffen sind, und R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen oder, wenn sie mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden, an das sie gebunden sind,
  • bilden.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen, die im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen verwendet werden können beinhalten 4-[(Dimethylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol, 4-(4-Morpholinylmethyl)-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol, 4-[2- (Methylamino)ethyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol, 4-[(Methylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol, 4-[(Ethylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol, 4-[2-(Methylamino)ethyl- 2-(1,1-dimethylethyl)phenol und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hiervon.
  • Typische erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, die bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen brauchbar sind beinhalten:
  • 4-[(Dimethylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol,
  • 4-[(Dimethylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-[Dimethylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolmethansulfonat
  • N,N-Dimethyl-3,5-bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzamid,
  • 4-{[N-Methyl-N-(4-hydroxy-3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-benzyl)amino]methyl}-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol,
  • 4-{[N-Methyl-N-(4-hydroxy-3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-benzyl)amino]methyl}-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-[2-(Dimethylaminoethyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol,
  • 4-[2-(Dimethylaminoethyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-[2-(Methylaminoethyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-(4-Morpholinylmethyl)-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol,
  • 4-(4-Morpholinylmethyl)-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-(1-Pyrrolidinomethyl)-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol,
  • 4-(1-Pyrrolidinomethyl)-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-[(N-Ethyl-N-methylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolmethansulfonat,
  • 4-[(Diethylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-[(Dipropylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-[(Methylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-[(Ethylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-[(Ethylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolnitrat,
  • 4-{[(1,1-Dimethylethyl)amino]methyl}-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-[2-(Methylamino)ethyl]-2-(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-[(Dimethylamino)methyl]-2-(1,1-dimethylethyl)-6-methylphenol,
  • 4-[(n-Propylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-[1-(Ethylamino)ethyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • 4-[(Dipropylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol,
  • 4-[(N-Ethyl-N-methylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol,
  • 4-[(Diethylamino)methyl]2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol,
  • 4-[(n-Propylamino)methyl]-2-ethylphenol,
  • 4-[(Dimethylamino)methyl]-2,6-dimethylphenol,
  • 4-[(N-n-butyl-N-cyclohexylamino)methyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolacetat,
  • 4-[3-(Dicycloheptylamino)propyl]-2,6-diethoxyphenol,
  • 4-[2-(Diphenylamino)ethyl]-2,6-diethylphenoltartrat,
  • 4-{4-[N-Hexyl-N-(3-buten)amino]butyl}-2-methoxyphenol,
  • 4-{[(2-(Dimethylamino)ethyl)amino]methyl}-2,6-diisopropylphenolhydrobromid,
  • 4-{[N-Ethyl-N-(3-phenylpropyl)amino]methyl}-2-ethyl-6-methylphenol,
  • 4-{2-[N-Cyclopentyl-N-[aminomethyl]amino]ethyl}-2-(1,1-dimethylethyloxy)phenol,
  • 4-{2-[(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl}-2-propylphenolcitrat,
  • 4-(1-Piperidinylmethyl)-2,6-diethylphenol,
  • 4-(1-Piperidinylmethyl)-2,6-diethylphenolhydrobromid,
  • 4-[1-(3-Ethyl)piperidinylmethyl]-2,6-dimethoxyphenol,
  • 4-[4-(2-Methyl)morpholinylmethyl]-2-(1,1-dimethylethyl)-phenolphosphat,
  • 4-[2-(1-Piperazinyl)ethyl]-2-n-butyl-6-methylphenol,
  • 4-{3-[1-(4-Methyl)piperazinyl]propyl}-2-ethoxy-6-isopropylphenoltoluolsulfonat,
  • N-Isopropyl-N-cyclobutyl-3,5-dimethyl-4-hydroxybenzamidhydrochlorid,
  • N-(Methylthiomethyl)-3-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzamiddecanoat
  • N,N-Diethylen-3-ethoxy-4-hydroxy-5-isopropylbenzamidmaleat,
  • (-)-4-[1-(Methylamino)ethyl]-2,6-diethylphenol,
  • (+)-4-[1-(Diethylamino)butyl-2-methoxyphenollactat,
  • (+ )-4-[1-Methyl-2-(cyclohexylamino)butyl]-2-isopropyl-6-methylphenolsulfat,
  • (-)-4-{1-[1-(4-n-Propyl)piperazinyl]ethyl}-2-ethoxy-6-methoxyphenolhydroxybenzoat,
  • (-)-4-[1-(2-Phenylethylamino)propyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolsulfit,
  • N,N-Diethyl-[3-(3,5-diethyl-4-hydroxyphenyl)propyl]-carboxamid,
  • N-Octyl-[(3-isopropyl-4-hydroxyphenyl)methyl]carboxamidheptanoat,
  • N-Methyl-N-n-propyl-[2-(3,5-diisobutoxy-4-hydroxyphenyl)ethyl]carboxamidformiat,
  • N-2-Chlorphenyl-3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzamid,
  • 4-[(Isopropylamino)methyl]2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol,
  • 4-[(Isopropylamino)methyl]2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid,
  • Wie vorher erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen in Säugernbrauchbar. Eine solche Aktivität wurde imfolgenden Testsystem gezeigt.
  • Sprague-Dawley Ratten von den Charles River Laboratories, Portage, MI (beiderlei Geschlechts, Gewicht etwa 250 g) wird oral zweimal am Tag die Testverbindung (10 mg/kg) oder der Träger (Kontrolle) für drei Tage verabreicht. Am dritten Tag wird den Ratten ein Intracolonklistier aus 2 % Essigsäure über eine Kanüle verabreicht, deren Spitze 8 cm oberhalb der analen Grenze plaziert wurde. Diese Essigsäurekonzentration ruft eine ernste Entzündungsreaktion im Kolon hervor, die sich durch rektale Blutungen, Durchfall, epitheliale Erosionen und Zerstörungen der Krypten- und Drüsenzellen äußert. Vierundzwanzig Stunden später werden die Test- und Kontrolltiere getötet und die distalen 10 Zentimeter des Kolons werden entfernt und der Länge nach geöffnet. Die im entnommenen, geöffneten Teil des Kolons enthaltenen Gewebsläsionen werden durch drei unabhängige Beobachter mit einer Bewertung von 0 bis 4 versehen (null = normal, vier = schlimmste Entzündung). In jeder Testgruppe werden 5-7 Ratten verwendet. Die Ergebnisse solcher Tests sind in der folgenden Tabelle I gezeigt. Tabelle I Hemmung der durch Essigsäure hervorgerufenen Colitis Verbindung / Kontrolle Läsionsbewertung Kontrolle 4-[(Ethylamino)methyl]-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid
  • Die Daten in der Tabelle I zeigen, daß die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen entzündliche Darmerkrankung behandeln können. Der Ausdruck "entzündliche Darmerkrankung", wie er für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendet wird, meint jede Störung des Verdauungssystems, die durch eine Entzündung gekennzeichnet ist. Beispiele für solche Störungen beinhalten Morbus Crohn, muköse Colitis, Colitis ulcerosa, pseudomembranöse Enterocolitis, unspezifische Kolongeschwüre, kollagene Colitis, katharrhalisches Kolon, ulcerative Proctitis, Enteritis und Colitis durch Bestrahlung, idiopathische diffuse ulcerative nichtgranulomatöse Enteritis, Entzündungen, die durch nicht-steroidale Antientzündungsarzneimittel hervorgerufen werden, Zöliakie und dergleichen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I an einen Säuger, der an einer entzündlichen Darmerkrankung leidet oder gegenüber dieser empfindlich ist. Die Verabreichung kann entweder therapeutisch oder prophylaktisch durchgeführt werden. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck "wirksame Menge" auf jede Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Erlangung der gewünschten therapeutischen oder prophylaktischen Wirkung ausreicht.
  • Die Verbindungen können durch eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich der oralen, rektalen, transdermalen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären oder intranasalen Wege. Die oralen und rektalen Verabreichungswege sind bevorzugt. Egal was für ein Verabreichungsweg ausgewählt wird, wird eine solche Verabreichung durch pharmazeutische Zusammensetzungen erreicht, die durch Techniken hergestellt werden, welche im Fachgebiet der Pharmazie bekannt sind.
  • Bei der Herstellung der pharamazeutischen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere Wirkstoffe gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient kann es ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Pastillen, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und steril verpackten Pulvern vorliegen.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Kochsalzlösung, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßmittel oder Geschmacksmittel enthalten. Die Zusammensetzungen können unter Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfahren so formuliert werden, daß eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik gut bekannten Verfahren bereitgestellt wird.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis etwa 5 bis etwa 500 mg und gewöhnlicher etwa 25 bis etwa 300 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einzelne Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Material zusammen mit einem oder mehreren geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Hilfsstoffen oder Trägern enthält, die zur Bereitstellung der gewünschten therapeutischen Wirkung berechnet wurde.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die Indikation, für die sie verabreicht werden, über einen weiten Dosierungsbereich wirksam. Daher bezieht sich der Ausdruck "wirksame Menge", wie er hierin verwendet wird, auf einen Dosierungsbereich von etwa 0,001 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Dosierungsbereich von etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg in einer einzelnen oder in verteilten Dosen bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, daß die tatsächlich verabreichte Verbindungsmenge von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung, ob eine prophylaktische oder therapeutische Wirkung gewünscht wird, des gewünschten Verabreichungsweges, des Alters, Gewichts und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die obigen Dosierungsbereiche den Schutzumfang dieser Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele können als Wirkstoffe alle Verbindungen der Formel I verwenden. Die Beispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränken.
    • Beispiel 1
  • Hartgelatinekapseln werden mittels der folgenden Bestandteile hergestellt: Menge (mg/Kapsel) 4-[(Dimethylamino)methyl]-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)phenolhydrochlorid getrocknete Stärke Magnesiumstearat
  • Die obigen Bestandteile werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in 460 mg Portionen abgefüllt.
    • Beispiel 2
  • Eine Tablettenformulierung wird mittels der folgenden Bestandteile hergestellt: Menge (mg/Tablette) 4-[(Ethylamino)methyl-2,6-bis-(1,1)-dimethylethyl)phenolhydrochlorid mikrokristalline Cellulose pyrogenes Siliciumdioxid Stearinsäure
  • Die Komponenten werden vermischt und unter Bildung von Tabletten die jeweils 665 mg wiegen, gepreßt.
    • Beispiel 3
  • Eine Aerosollösung wird hergestellt, die die folgenden Komponenten enthält: Gewicht % 4-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol Ethanol Propellant 22 (Chlordifluormethan)
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol vermischt und das Gemisch wird zu einer Portion des Propellant 22 gegeben, auf -30ºC gekühlt und in eine Abfülleinheit überführt. Die erforderliche Menge wird dann in einen Edelstahlbehälter abgefüllt und mit dem restlichen Propellant verdünnt. Dann werden die Ventileinheiten am Behälter angebracht.
    • Beispiel 4
  • Tabletten, die jeweils 60 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt: 4-[Dimethylamino)methyl)-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenol Stärke mikrokristalline Cellulose Polyvinylpyrrolidon (als 10 %ige Lösung in Wasser) Natriumcarboxymethylstärke Magnesiumstearat Talkum Gesamt
  • Der Wirkstoff, Stärke und Cellulose passieren ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb und werden sorgfältig gemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den restlichen Pulvern gemischt, die dann ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb passieren. Die so hergestellten Granula werden bei 50-60ºC getrocknet und passieren ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb. Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talkum, die vorher ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb passierten, werden dann zu den Granula gegeben, die dann nach dem Mischen mit einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten, die jeweils 150 mg wiegen, gepreßt werden.
    • Beispiel 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt: 4-[(Methylamino)methyl-2,6-bis-(1,1)-dimethylethyl)phenolhydrochlorid Stärke mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat Gesamt
  • Der Wirkstoff, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden gemischt, passieren ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb und werden in Hartgelatinekapseln in 200 mg Portionen abgefüllt.
    • Beispiel 6
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • 4-[2-(Methylamino)ethyl- 2,6-bis-(1,1)-dimethylethyl)phenolhydrochlorid 225 mg
  • gesättigte Fettsäuregylceride auf 2 000 mg
  • Der Wirkstoff passiert ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb und wird in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher mittels der minimal notwendigen Hitze aufgeschmolzen wurden. Das Gemisch wird dann in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und kann abkühlen.
    • Beispiel 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • 4-[(Dimethylamino)methyl]- 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- phenol 50 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
  • Sirup 1,25 ml
  • Benzoesäurelösung 0,10 ml
  • Geschmack q.v.
  • Farbe q.v.
  • gereinigtes Wasser auf 5 ml
  • Das Arzneimittel passiert ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb und wird mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste gemischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmack und die Farbe werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zur Einstellung des erforderlichen Volumens zugegeben.
    • Beispiel 8
  • Kapseln, die jeweils 150 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt: 4-[Dimethylainino)methyl)-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)phenolmethansulfonat Stärke mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat Gesamt
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt, passieren ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb und werden in Hartgelatinekapseln in 500 mg Portionen abgefüllt.

Claims (9)

1. Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon der Formel (I)
worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub6; Alkoxy oder
C&sub1;-C&sub4; Alkyl-O- -(C&sub1;-C&sub4; Alkyl) stehen,
R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen,
n für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, wobei beide inbegriffen sind,
m für 0 oder 1 steht und
R&sup5; und R&sup6; für einen der folgenden Reste stehen
A) R&sup5; und R&sup6; stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8; Alkyl, C&sub3;-C&sub8; Cycloalkyl, C&sub2;-C&sub8; Alkenyl, C&sub2;-C&sub8; Alkinyl, -(CH&sub2;)qOR&sup7;, -(CH&sub2;)qN(R&sup7;R&sup8;), -(CH&sub2;)qSR&sup7;, -(CH&sub2;)r Naphthyl oder
worin q für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht, wobei beide inbegriffen sind, R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen,
R&sup9; für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, C&sub1;-C&sub4; Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4; Alkyl)amino, Phenylamino oder Diphenylamino steht und r für eine ganze Zahl von 0 bis 4 steht, wobei beide inbegriffen sind,
B) eines von R&sup5; oder R&sup6; wie oben in (A) definiert ist und das andere für
steht, worin ma, na, R1a, R2a, R3a und R4a jeweils derselbe Substituent sind wie m, n, R¹, R², R³ und R&sup4; oder
C) R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind folgendes bilden
worin R&sup4; wie oben definiert ist und R¹&sup0; für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4; Alkyl
steht,
worin R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und r wie oben definiert sind und s und t jeweils unabhängig für eine ganze Zahl von 0 bis 4 stehen, wobei beide inbegriffen sind,
mit der Maßgabe, daß nicht sowohl in als auch n für null stehen, zur Herstellung eines Arzneimittels gegen entzündliche Darmerkrankung
2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin R¹, R², R³, R&sup4;, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sup5; und R&sup6; so definiert sind, daß sie für folgendes stehen können:
A) R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub2;-C&sub6; Alkenyl, C&sub2;-C&sub6; Alkinyl, (-CH&sub2;)qOH, -(CH&sub2;)qNH&sub2;, (CH&sub2;)qNH(C&sub1;-C&sub4; Alkyl), -(CH&sub2;)qN(C&sub1;-C&sub4; Alkyl)&sub2;, -(CH&sub2;)qS(C&sub1;-C&sub4; Alkyl) oder
stehen
worin q und r beide wie in Anspruch 1 definiert sind.
B) eines von R&sup5; oder R&sup6; wie direkt darüber in A) definiert ist und das andere für
steht, worin ma, na, R1a, R2a, R3a und R4a jeweils derselbe Substituent sind wie m, n, R¹, R², R³ und R&sup4; oder
C) R&sup5; und R&sup6; zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind folgendes bilden
worin R¹&sup0; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl steht, zur Herstellung eines Arzneimittels gegen entzündliche Darmerkrankung.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, worin R¹ und R² entweder beide für 1,1-Dimethylethyl stehen oder eines von R¹ und R² für Wasserstoff oder Methyl steht und das andere für 1,1-Dimethylethyl steht, n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, wobei beide inbegriffen sind, R³ und R&sup4; für Wasserstoff stehen, m für 0 steht und R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl stehen, oder wenn sie mit dem Stickstoffatom zusammengenommen werden, an das sie gebunden sind, folgendes bilden
zur Herstellung eines Arzneimittels gegen entzündliche Darmerkrankung.
4. Verwendung von 4-[(Dimethylamino)methyl]-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)phenol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels gegen entzündliche Darmerkrankung.
5. Verwendung von 4-[(Morpholinylmethyl]-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)phenol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels gegen entzündliche Darmerkrankung.
6. Verwendung von 4-[2-(Methylamino)ethyl]-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)phenol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels gegen entzündliche Darmerkrankung.
7. Verwendung von 4-[(Methylamino)methyl]-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)phenol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels gegen entzündliche Darmerkrankung.
8 Verwendung von 4-[(Ethylamino)methyl]-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)phenol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels gegen entzündliche Darmerkrankung.
9. Verwendung von 4-[2-Methylamino)ethyl]-2-(1,1-dimethylethyl)phenol oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels gegen entzündliche Darmerkrankung.
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