JPH04230622A - 炎症性腸疾患の治療用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は哺乳動物の炎症性腸疾患
を治療するための製剤に関する。本発明の製剤により、
重篤な腸炎症が安全かつ効率的に軽減され、さらに該疾
患と関連した不快な症状が緩和される。

【０００２】

【従来の技術】ヒトでも動物でも哺乳動物は、腸の炎症
が関係している各種の疾患を患うことが知られている。 そのような疾患は、通常、下痢、けいれん、および食欲
の減退のような不快な症状を特徴とする。またある種の
疾患、ことに潰瘍性大腸炎では、斑点状の潰瘍が特徴で
ある。従って腸の炎症の重篤度を軽減し、それに伴なう
症状を和らげる安全な薬が必要である。

【０００３】以下の一般式で示されるフェノールおよび
ベンズアミドが当分野で知られている。

【化７】 このような化合物は、以下に示す様々な用途を有するも
のと記載されている。米国特許番号３，３０５，４８３
は、上記の式で示されるある種のフェノールが、ガソリ
ン、ジーゼル燃料、加熱油、潤滑油、アスファルト、石
油ワックスおよび高分子量炭化水素ポリマーとして用い
ることができることを開示している。Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，　９７，　２００４２９ｍ（１
９８２）には、４−（２−ジメチルアミノエチル）−２
，６−ジ−ｔ−ブチル−フェノールがジェット航空機燃
料の抗酸化剤として用いられ得ることが教示されている
。欧州特許出願４２，５８９には、高分子ノルボルネン
型の物質の抗酸化剤として種々の上記フェノールを使用
することが記載されている。

【０００４】Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，
　８８，　３８８４７ｍ（１９７８）には、２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエ
チル）アミノメチル］フェノールを用いてある種のファ
イバーの耐熱性を増大させ得ることが開示されている。 Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，　８８，　１
９２１３５ｊ（１９７８）には、１−フェニル−４−（
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ピ
ペラジンが応力安定性ポリスチレンの非着色性の熱安定
化剤であることが教示されている。２−（３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エチルメチルア
ミンが染色されたポリエステルファイバーの耐光性を改
良するのに有用であるとＣｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓ，７６，　７３６２８ｑ（１９７２）に記載さ
れている。

【０００５】Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，
　７７，　１４１２０３ｖ（１９７２）には、３−（ジ
メチルアミノ）プロピルアミノビス（４−メチレン−２
，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール）をジエン系ゴムの耐
久性の改良に用い得ることが教示されている。Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，　９１，２１２４１１ｐ
（１９７９）において、ゴム中の遷移金属を不活性化す
るピロカテコール／４−［（ジメチルアミノ）メチル］
−２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（１：１）複合体
が開示されている。Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシベンジルアミンは、スチレン
の効果的な重合阻害剤であるとＣｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂ
ｓｔｒａｃｔｓ，　１００，　３５５６３ｗ（１９８４
）に開示されている。樹脂膜の拡散浸透力を減少させて
そのナトリウムイオン移送性を上昇させるように、陽イ
オン交換樹脂を修飾するために、３−（４−ヒドロキシ
−３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−アミノプロ
パン　アセテートまたはＮ−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジ−ｔ−ブチルベンジル）−Ｎ−（β−アミノエチル
）ピペラジン塩酸塩が用いられ得ることが、Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，　１０７，　４２４６８
ｓ（１９８７）に開示されている。

【０００６】上に示した一般式のフェノールおよびベン
ズアミドのいくつかが、さらに様々な薬理学的活性を有
していることが見い出されている。米国特許番号３，８
０９，７６１には、ある種の上記フェノールを用いて哺
乳類動物の血漿脂質濃度を減少させ得ることが開示され
ている。Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，　７
３，　８６３８５ｗ（１９７０）およびＣｈｅｍｉｃａ
ｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，　６６，　１６９２５ｄ（１
９６７）には、上記フェノールの一部が抗癌活性を有す
ることが教示されている。Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔ
ｒａｃｔｓ，　７４，　９６３１２ｅ（１９７１）は、
（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジル）
メチルアミン塩酸塩が肝脂質の抗酸化活性を上昇させ、
それにより肝切除の後の肝組織の再生を増大させること
を開示している。Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓ，　７８，　１３２３２６ｆ（１９７３）において、
Ｎ−メチル−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジルアミンは血中の脱酸素化の速度を上昇させ得る
ことが示唆されている。最後に、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａ
ｂｓｔｒａｃｔｓ，　１０９，　１２９０４７ｕ（１９
８８）に、上記の式のある種のベンズアミドが癲癇およ
び高血圧の治療に有用であることが開示されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、以下の式Ｉ
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活
性成分として含有することを特徴とする、炎症性腸疾患
を患っている哺乳動物または当該疾患の疑いのある動物
の炎症性腸疾患を治療するための製剤を提供するもので
ある：

【化８】 ｛式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または

【化９
】 であり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素または
Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；ｎは０〜４の整数であり；
ｍは０または１であり（ただし、ｍおよびｎの両方が０
であることはない）；そしてＲ５およびＲ６が以下に記
載のうちのいずれかとして定義される：Ａ）　　Ｒ５お
よびＲ６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル
、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ７、−（Ｃ
Ｈ２）ｑＮ（Ｒ７Ｒ８）、−（ＣＨ２）ｑＳＲ７、−（
ＣＨ２）ｒナフチルまたは

【化１０】 ［式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ
独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ９は水素、
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（
Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、フェニルアミノまたはジ
フェニルアミノ、ｒは０〜４の整数である］であるか；
Ｂ）　　Ｒ５およびＲ６のうち一方が上記Ａ）に定義さ
れた通りで、他方が

【化１１】 ［式中、ｍａ、ｎａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ
４ａはそれぞれｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と
同じ置換基である］であるか；またはＣ）　Ｒ５および
Ｒ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって
以下の式で示される基を形成する：

【化１２】 ［式中、Ｒ４は上記の定義と同じで、Ｒ１０は水素、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、

【化１３】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｒは上記の定義と同じ
で、ｓおよびｔはそれぞれ独立して０〜４の整数を表す
）である］｝。

【０００８】本発明の製剤において用いられるフェノー
ルおよびベンズアミドは、哺乳動物における炎症性腸疾
患の治療にこれまで用いられていなかった。これらの化
合物の既知の活性は、上記に示した様にいかなる方法に
よっても本発明の製剤を示唆するものではなかった。即
ち、本発明はある種の既知のフェノールおよびベンズア
ミドの新しい薬理学的使用を提供するものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本明細書で用いる「Ｃ１
〜Ｃ８アルキル」の語は、炭素原子１〜８個の直鎖式ま
たは分枝鎖式脂肪族基であって、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、
ｎ−オクチル、イソオクチル等である。また「Ｃ１〜Ｃ
６アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」の語も、「
Ｃ１〜Ｃ８アルキル」の語の定義に包含される。

【００１０】「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」の語は、酸素を
介して分子の残余部分に結合している炭素原子１〜６個
のアルキル基であって、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソ
キシ等を含む。

【００１１】「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」の語は、二重結
合を有する炭素原子２〜８個の直鎖式または分枝鎖式基
を表わす。したがってこの語は、エチレン、プロピレン
、イソプロピレン、１−ブテン、２−ブテン、２−メチ
ル−１−プロペン、１−ペンテン、２−ペンテン、２−
メチル−２−ブテン、１−ヘプテン、１−オクテン等を
含む。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」の語も、「Ｃ２〜Ｃ８
アルケニル」の語の定義に包含される。

【００１２】「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」の語は、三重結
合を有する炭素原子２〜８個の直鎖式または分枝鎖式基
を表わす。したがってこの語は、アセチレン、プロピン
、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチ
ン、３−メチル−１−ブチン、１−ヘキシン、２−ヘキ
シン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、１−オクチン等を
表わす。「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」の語も、「Ｃ２〜Ｃ
８アルキニル」の語の定義に包含される。

【００１３】「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」の語は、炭
素原子３〜８個の飽和脂環式の環を表わし、シクロプロ
ピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等を含む。

【００１４】用語「ナフチル」とは、１−ナフチルまた
は２−ナフチル基を表わす。用語「ハロゲン」とは、臭
素原子、塩素原子、フッ素原子およびヨウ素原子を表す
。

【００１５】式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩もま
た炎症性腸疾患の治療に有用である。従って、そのよう
な塩も本発明の製剤に用い得る。ここで用いる用語「薬
学的に許容し得る塩」とは、生物に対して実質的に非毒
性の式Ｉの化合物の塩を表わす。通常の薬学的に許容し
得る塩には、遊離塩基型の式Ｉの化合物を薬学的に許容
し得る鉱酸もしくは有機酸と反応させることにより調製
される化合物塩が含まれる。このような塩を形成するの
に通常用いる薬学的に許容し得る鉱酸もしくは有機酸に
は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸などの無機酸、および、ｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスル
ホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸な
どの有機酸ならびに同様の無機酸および有機酸が含まれ
る。したがって、このような薬学的に許容される塩の例
としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、
重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素
塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、硝酸塩、プロピオン酸塩
、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、
イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル
酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン
酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチ
ン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息
香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニト
ロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キ
シレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピ
オン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−
ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−２
−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マンデル
酸塩などが挙げられる。薬学的に許容される好ましい酸
付加塩は、塩酸および硝酸のような鉱酸を用いて形成さ
れた塩、ならびに酢酸、マレイン酸およびメタンスルホ
ン酸塩のような有機酸を用いて形成された塩である。

【００１６】Ｒ３、Ｒ４およびｎの定義に従えば、式Ｉ
の化合物は様々な異性体型で存在し得る。本発明はいず
れかの特定の異性体に関するものではなく、全ての可能
な各々の異性体およびラセミ化合物を含む。特に記さな
い限り、本明細書中で明記された化合物は、ラセミ混合
物として存在することが意図されている。

【００１７】式Ｉのフェノールおよびベンズアミドのど
ちらも当分野で既知であり、数多くの周知方法のいずれ
によって製造してもよい。例えば、式Ｉのフェノールの
多くは、マンニッヒ反応条件を用いて製造し得る。この
ような条件は周知で、本質的にアンモニアもしくは第一
アミンもしくは第二アミンをアルデヒド（特にホルムア
ルデヒド）および適当に置換されたフェノールと縮合す
ることからなる。

【００１８】また、式Ｉのフェノールは還元的アミノ化
によって製造してもよい。このような反応では、適当に
置換されたｐ−ヒドロキシフェニルアルデヒド（例えば
ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド等）、またはそのケト
ン誘導体を第一アミンと反応させてイミンを製造し、次
いでこの化合物を水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水
素および触媒等の還元剤を用いて還元し、対応するアミ
ンを得る。還元的アミノ化は式Ｉの”二量体”化合物、
すなわちＲ５またはＲ６のうち一方が以下の式：

【化１
４】 で表される式Ｉの化合物の製造に特に有用な方法である
。この様な化合物は還元的アミノ化において、アミン／
アルデヒドまたはケトンのモル比が約３：１より小さく
なるよう充分量の第一アミンの基質を用いるという条件
で、容易に製造される。もし用いられるアミン／アルデ
ヒドまたはケトンのモル比が約３：１より大きい場合に
は、”単量体”（Ｒ５およびＲ６のどちらも上記に示し
たものでない化合物）が、”二量体”よりも優先的に得
られる。

【００１９】式Ｉのベンズアミドの多くは、適当に置換
されたｐ−ヒドロキシ安息香酸もしくはｐ−ヒドロキシ
ベンジルカルボン酸などのｐ−ヒドロキシフェニルカル
ボン酸、またはそれらの反応性誘導体（例えば酸塩化物
）を、第一もしくは第二アミンと反応させて所望のベン
ズアミドを生成させることにより製造することができる
。 遊離のカルボン酸基質が用いられる場合には、通常、反
応は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ
）またはＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールなどの脱水
剤の存在下で行われる。この様にして製造されたベンズ
アミドを本発明の製剤において用いてもよいし、また別
法として、水素化アルミニウムリチウム、ジボランなど
の還元剤を用いるかもしくは接触還元によって、アミド
官能基を還元することにより式Ｉのフェノールに転換し
てもよい。

【００２０】また、Ｒ１および／またはＲ２がＣ２〜Ｃ
６アルキルである式Ｉのフェノールおよびベンズアミド
は、フリーデル−クラフツ反応のアルキル化条件を用い
て製造しても良い。この様な反応条件は周知であり、本
質的には式Ｉの非置換またはモノ置換されたフェノール
もしくはｐ−ヒドロキシベンズアミド（すなわち、Ｒ１
またはＲ２の少なくとも一方が水素でなければならない
）を、硫酸などのプロトン酸の存在下でＣ２〜Ｃ６アル
ケンと反応させることから成る。

【００２１】特に本発明の製剤に適する好ましい式Ｉの
化合物の群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎが
前記で定義されたものと同じであり、Ｒ５およびＲ６が
以下のうちのいずれか１つと定義される化合物である：
Ａ）　Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜
Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アル
キニル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、
−（ＣＨ２）ｑＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（ＣＨ
２）ｑＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＳ
（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または

【化１５】 （式中、ｑおよびｒの両者は前記の定義と同じ）である
か；Ｂ）　　Ｒ５およびＲ６のうち一方が上記（Ａ）の
定義と同じで、他方が

【化１６】 （式中、ｍａ、ｎａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ
４ａはｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と同じ置換
基である）であるか；またはＣ）　　Ｒ５およびＲ６が
、それらの結合している窒素原子と一緒になって以下に
示す式：

【化１７】 （式中、Ｒ１０は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである
）を表す。

【００２２】この好ましい化合物群において、以下の置
換基が特に好ましい。 ｉ）　　Ｒ１およびＲ２が各々独立してＣ１〜Ｃ４アル
キル；ｉｉ）　　Ｒ１およびＲ２のうち一方が１，１−
ジメチルエチルで、他方がＣ１〜Ｃ４アルキル； ｉｉｉ）　　Ｒ１およびＲ２のうち一方が１，１−ジメ
チルエチルで、他方がメチル； ｉｖ）　　Ｒ１およびＲ２の両者が１，１−ジメチルエ
チル；ｖ）　　Ｒ１およびＲ２のうち一方が１，１−ジ
メチルエチルで他方が水素； ｖｉ）　　Ｒ３およびＲ４のうち一方が水素で、他方が
水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル； ｖｉｉ）　　Ｒ３またはＲ４の一方が水素で、他方がメ
チル；ｖｉｉｉ）　　Ｒ３およびＲ４の両者が水素；ｉ
ｘ）　　ｎが０で、ｍが１； ｘ）　　ｎが１で、ｍが０； ｘｉ）　　ｎが２で、ｍが０； ｘｉｉ）　　Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素または
Ｃ１〜Ｃ６アルキル； ｘｉｉｉ）　　Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素また
はＣ１〜Ｃ４アルキル； ｘｉｖ）　　Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素または
メチル；ｘｖ）　　Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素
またはエチル；ｘｖｉ）　　Ｒ５およびＲ６が各々独立
して水素またはｎ−プロピル； ｘｖｉｉ）　　Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素また
はｎ−ブチル； ｘｖｉｉｉ）　　Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素ま
たはｔ−ブチル； ｉｘ）　　Ｒ５およびＲ６の両者がメチル；ｘｘ）　　
Ｒ５およびＲ６の両者がエチル；ｘｘｉ）　　Ｒ５およ
びＲ６の両者がｎ−プロピル；ｘｘｉｉ）　　Ｒ５およ
びＲ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て式：

【化１８】 を形成； ｘｘｉｉｉ）　　Ｒ５およびＲ６が、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって式：

【化１９】 を形成； ｘｘｉｖ）　　Ｒ５およびＲ６が、それらが結合してい
る窒素原子と一緒になって式：

【化２０】 を形成； ｘｘｖ）　　Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している
窒素原子と一緒になって式：

【化２１】 を形成； ｘｘｖｉ）　　Ｒ５およびＲ６が、それらが結合してい
る窒素原子と一緒になって式：

【化２２】 を形成； ｘｘｖｉｉ）　　上記化合物全ての薬学的に許容し得る
塩。

【００２３】本発明の製剤において用いられ得る特に好
ましい化合物は、以下の式で示される化合物である：

【
化２３】 （式中、Ｒ１およびＲ２は両者とも１，１−ジメチルエ
チルであるか、またはＲ１およびＲ２のうち一方が水素
もしくはメチルで他方が１，１−ジメチルエチルであり
、ｎが１〜４の整数であり、Ｒ５およびＲ６は各々独立
して水素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または
それらの結合している窒素原子と一緒になって式：

【化
２４】 を形成する）。

【００２４】本発明の炎症性腸疾患の治療法において用
いられ得る最も好ましい化合物には、４−［（ジメチル
アミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）フェノール、４−（４−モルホリニルメチル）−
２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール、
４−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，６−ビス（
１，１−ジメチルエチル）フェノール、４−［（メチル
アミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）フェノール、４−［（エチルアミノ）メチル］−
２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール、
４−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−（１，１−
ジメチルエチル）フェノールおよびそれらの薬学的に許
容し得る塩が含まれる。

【００２５】本発明において、炎症性腸疾患の治療に有
用な代表的な式Ｉの化合物の例には以下の化合物が含ま
れる：４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）フェノール；４−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）フェノール・塩酸塩；４−［（ジメチルア
ミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）フェノール・メタンスルホン酸塩；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシベンズアミド；４−｛［Ｎ−メチル−Ｎ−（４
−ヒドロキシ−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル
）ベンジル）アミノ］メチル｝−２，６−ビス（１，１
−ジメチルエチル）フェノール；４−｛［Ｎ−メチル−
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）ベンジル）アミノ］メチル｝−２，６−ビス
（１，１−ジメチルエチル）フェノール・塩酸塩；４−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，６−ビス（１
，１−ジメチルエチル）フェノール；４−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）フェノール・塩酸塩；４−［２−（メチルア
ミノ）エチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）フェノール・塩酸塩；４−（４−モルホリニルメチ
ル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノ
ール；４−（４−モルホリニルメチル）−２，６−ビス
（１，１−ジメチルエチル）フェノール・塩酸塩；４−
（１−ピロリジノメチル）−２，６−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）フェノール；４−（１−ピロリジノメチ
ル）−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノ
ール・塩酸塩；４−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ
）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）
フェノール・メタンスルホン酸塩；４−［（ジエチルア
ミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）フェノール・塩酸塩；４−［（ジプロピルアミノ）
メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
ェノール・塩酸塩；４−［（メチルアミノ）メチル］−
２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール・
塩酸塩；４−［（エチルアミノ）メチル］−２，６−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）フェノール・塩酸塩；４
−［（エチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１
−ジメチルエチル）フェノール・硝酸塩；４−｛［（１
，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−２，６−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）フェノール・塩酸塩；４
−［２−（メチルアミノ）エチル］−２−（１，１−ジ
メチルエチル）フェノール・塩酸塩；４−［（ジメチル
アミノ）メチル］−２−（１，１−ジメチルエチル）−
６−メチルフェノール；４−［（ｎ−プロピルアミノ）
メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フ
ェノール・塩酸塩；４−［１−（エチルアミノ）エチル
］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノー
ル・塩酸塩；４−［（ジプロピルアミノ）メチル］−２
，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール；４
−［（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−２，
６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール；４−
［（ジエチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（１，１
−ジメチルエチル）フェノール；４−［（ｎ−プロピル
アミノ）メチル］−２−エチルフェノール；４−［（ジ
メチルアミノ）メチル］−２，６−ジメチルフェノール
；４−［（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ
）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）
フェノール・酢酸塩；４−［３−（ジシクロヘプチルア
ミノ）プロピル］−２，６−ジエトキシフェノール；４
−［２−（ジフェニルアミノ）エチル］−２，６−ジエ
チルフェノール・酒石酸塩；４−｛４−［Ｎ−ヘキシル
−Ｎ−（３−ブテン）アミノ］ブチル｝−２−メトキシ
フェノール；４−｛［（２−（ジメチルアミノ）エチル
）アミノ］メチル｝−２，６−ジイソプロピルフェノー
ル・臭化水素酸塩；４−｛［Ｎ−エチル−Ｎ−（３−フ
ェニルプロピル）アミノ］メチル｝−２−エチル−６−
メチルフェノール；４−｛２−［Ｎ−シクロペンチル−
Ｎ−（アミノメチル）アミノ］エチル｝−２−（１，１
−ジメチルエチルオキシ）フェノール；４−｛２−［（
２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル｝−２−プロピ
ルフェノール・クエン酸塩；４−（１−ピペリジニルメ
チル）−２，６−ジエチルフェノール４−（１−ピペリ
ジニルメチル）−２，６−ジエチルフェノール・臭化水
素酸塩；４−［１−（３−エチル）ピペリジニルメチル
］−２，６−ジメトキシフェノール；４−［４−（２−
メチル）モルホリニルメチル］−２−（１，１−ジメチ
ルエチル）フェノール・リン酸塩４−［２−（１−ピペ
ラジニル）エチル］−２−ｎ−ブチル−６−メチルフェ
ノール；４−｛３−［１−（４−メチル）ピペラジニル
］プロピル｝−２−エトキシ−６−イソプロピルフェノ
ール・トルエンスルホン酸塩；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
シクロブチル−３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベン
ズアミド・塩酸塩；Ｎ−（メチルチオメチル）−３−（
１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベンズアミ
ド・デカン酸塩；Ｎ，Ｎ−ジエチレン−３−エトキシ−
４−ヒドロキシ−５−イソプロピルベンズアミド・マレ
イン酸塩；（−）−４−［１−（メチルアミノ）エチル
］−２，６−ジエチルフェノール；（＋）−４−［１−
（ジエチルアミノ）ブチル］−２−メトキシフェノール
・乳酸塩；（＋）−４−［１−メチル−２−（シクロヘ
キシルアミノ）ブチル］−２−イソプロピル−６−メチ
ルフェノール・硫酸塩；（−）−４−｛１−［１−（４
−ｎ−プロピル）ピペラジニル］エチル｝−２−エトキ
シ−６−メトキシフェノール・ヒドロキシ安息香酸塩；
（−）−４−［１−（２−フェニルエチルアミノ）プロ
ピル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェ
ノール・亜硫酸塩；Ｎ，Ｎ−ジエチル−［３−（３，５
−ジエチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カル
ボキサミド；Ｎ−オクチル−［（３−イソプロピル−４
−ヒドロキシフェニル）メチル］カルボキサミド・ヘプ
タン酸塩；Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピル−［２−（３
，５−ジイソブトキシ−４−ヒドロキシフェニル）エチ
ル］カルボキサミド・ギ酸塩；Ｎ−２−クロロフェニル
−３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシベンズアミド；４−［（イソプロピルアミノ）メ
チル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェ
ノール；４−［（イソプロピルアミノ）メチル］−２，
６−ビス（１，１−ジメチルエチル）フェノール・塩酸
塩。

【００２６】前述した様に、式Ｉの化合物は哺乳動物に
おける炎症性腸疾患の治療に有用である。この様な活性
は以下の試験系において示された。

【００２７】チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Ｐ
ｏｒｔａｇｅ、ＭＩ）から得たスプラグー・ドーリー（
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（両性、体重約
２５０ｇ）に１日２回、３日間、試験化合物（１０ｍｇ
／ｋｇ）または担体（コントロール）を経口投与した。 ３日目に該ラットを用い、肛門縁から上８ｃｍに先端を
設置したカニューレを通じて２％酢酸の結腸内浣腸を行
った。この濃度の酢酸は、直腸の出血、下痢、上皮のび
らん、陰窩および脂腺細胞の破壊を特徴とする結腸にお
ける激しい炎症反応を惹起した。２４時間後、コントロ
ールおよび試験を行った動物を処置し、結腸の遠位１０
ｃｍを取り、縦に切開した。取り出して切開した結腸断
片内に含まれる組織の損傷を、盲検法により３人の独立
した観察者が、０から４（０＝正常、４＝最も激しい炎
症）の指標で評価した。各々の試験群では５〜７匹のラ
ットを用いた。本試験の結果を以下の表１に示す。

【００２８】

【表１】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　酢酸誘導の結腸
炎の抑制化合物／コントロール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　損傷指標　　　　コントロ
ール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　３．４±０．３４−［（エチルアミノ）メチ
ル］− ２，６−ビス−（１，１− ジメチルエチル）フェノール・塩酸塩　　　　　　　　
　　１．６±０．５

【００２９】表１のデータは、本発明の製剤において用
いられる化合物が炎症性腸疾患を治療しうることを立証
している。本発明の目的として用いられている“炎症性
腸疾患”という用語は、炎症を特徴とする全ての消化系
の疾患を意味する。その様な疾患の例として、クローン
病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、偽膜性全腸炎、非特
異性結腸潰瘍、膠原性大腸炎、しゃ下結腸、潰瘍性直腸
炎、放射腸炎および大腸炎、特発性広汎性潰瘍性の非肉
芽腫性腸炎、非ステロイド性抗炎症剤誘発性の炎症、ス
プルーなどが含まれる。

【００３０】本発明の製剤を用いて、炎症性腸疾患に罹
患しているか、もしくはその疑いのある哺乳動物に、１
もしくはそれ以上の式Ｉの化合物の有効量を投与する。 投与は治療的にまたは予防的に行う。本発明を実施する
上で、用語「有効量」とは、望ましい治療的または予防
的な効果を達成するのに充分な式Ｉの化合物の量を表す
。

【００３１】式Ｉの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、
鼻孔内、筋肉内または静脈内経路等の様々な経路によっ
て投与することができる。経口および直腸経路による投
与が好ましい。どの投与経路が選択された場合でも、こ
の様な投与は、薬学分野で周知の技術により調製される
医薬組成物を用いて行う。

【００３２】本発明の医薬製剤を調製するには、１もし
くはそれ以上の活性成分を、通常、担体と混合するか、
担体で希釈するか、あるいはカプセル、サシュ、紙もし
くは他の容器の形態をしている担体中に入れる。担体を
希釈剤として用いる場合、該担体は活性成分に対してビ
ヒクル剤、賦形剤、または媒質として作用する固体、半
固体または液体であってもよい。すなわち、本発明の組
成物は、錠剤、丸薬、粉末剤、ロゼンジ剤、サシュ剤、
カシュ剤、エルキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロッ
プ、エアゾル（固体として、または液状媒質中）、例え
ば活性化合物１０重量％まで含有している軟膏剤、ゼラ
チン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、坐剤、無菌性注
射溶液および無菌包装した粉末の形態をとることができ
る。

【００３３】好適な担体、賦形剤および希釈剤の例とし
ては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リ
ン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチ
ン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセル
ロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香
酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油が含まれる。本発明の製剤は、さらに、滑沢剤、湿
潤剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、または香味剤を含む
ことができる。本発明の組成物は、当分野で周知の方法
を用いて、患者に投与した後に、瞬時的、持続的、また
は遅延的に活性成分を放出するように製剤化することが
できる。

【００３４】本発明の組成物は、各投薬が、通常約５〜
５００ｍｇ、より一般的には約２５〜３００ｍｇの活性
成分を含んでいる単回投薬形態に製剤化されるのが好ま
しい。「単回投薬形態」という用語は、ヒトおよび他の
哺乳動物用として、１回の投薬に好適な物理的に分離し
ている単位を表しており、各単位は、所望の治療効果を
得るために算出してあらかじめ決められた量の活性成分
を、１もしくはそれ以上の適当な薬学的希釈剤、賦形剤
または担体と共に含有している。

【００３５】式Ｉの化合物は炎症性腸疾患の治療におい
て、広い投薬範囲にわたって有効である。従って、本明
細書で用いる「薬学的に有効な量」という用語は、一日
当たり約０．００１〜約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の投
薬量の範囲を表す。成人への投薬ではその範囲は、体重
１ｋｇあたり約０．１〜約５０ｍｇであり、一回でも、
あるいは分割しての投薬でもよい。しかしながら、実際
に投薬される化合物の量は、治療しようとする症状、投
与される化合物の選択、予防的あるいは治療的効果のど
ちらが望まれるか、選ばれる投与経路、個々の患者の年
齢、体重、および反応、ならびに患者の症状の重さを含
む関連した状況に照らし合わせて、医師により決定され
ることは理解されよう。従って、上記の用量の範囲は、
いかなる場合も本発明の範囲を限定するものではない。

【００３６】以下の製剤例は、式Ｉの任意の化合物を活
性成分として用いることができる。これらの製剤例は単
なる説明のためのものであり、いかなる場合も本発明の
範囲を限定するものではない。

【００３７】実施例１ 　　以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する
：　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
含量（ｍｇ／カフ゜セル）　　４−［（ジメチルアミノ
）メチル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−フェノール・塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０　　
デンプン（乾燥品）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００　　ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１０上記成分を混合し、４
６０ｍｇを硬ゼラチンカプセルに詰める。

【００３８】実施例２ 　　下記の成分を用いて錠剤を製造する。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
含量（ｍｇ／錠）　　４−［（エチルアミノ）メチル］
−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−フェノー
ル・塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２５０　　セルロース
（微結晶性）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４００　　二酸化ケイ素（熏蒸
化）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１０　　ステアリン酸　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５上記成分を混合し、圧縮して
各重量６６５ｍｇの錠剤を製造する。

【００３９】実施例３ 　　以下の成分を含むエアゾル溶液を製造する。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　重量（％）　　４−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−フェ
ノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５
　　　　　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２９．７５　　プロペラント　２２　　　　　　　　　
　　　　　　（クロロジフルオロメタン）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．００活
性化合物をエタノールと混合し、該混合物を、プロペラ
ント　２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却し、そし
て充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス・ス
チール容器に注ぎ、残りのプロペラントで希釈する。 次いで、バルブユニットを容器に装着する。

【００４０】実施例４ 　　活性成分を６０ｍｇ含有する錠剤を以下のようにし
て製造する。 　　４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−フェノール　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６０ｍｇ　　デンプン　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ　　微結晶性セル
ロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３５ｍｇ　　ポリビニルピロリジ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１０％
水溶液として）　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　４ｍｇ　　カルボキシメ
チルデンプンナトリウム　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４．５ｍｇ　　ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．５ｍｇ　　タルク　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１ｍｇ　　　　　　　　　　　合　　計
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１５０ｍｇ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッ
シュＵ．Ｓ．ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニ
ルピロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、次いでＮ
ｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにし
て得た顆粒を５０−６０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッ
シュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、あらかじめＮｏ．
６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたカルボキシ
メチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクを該顆粒に加え、混合した後、錠剤製造機
で圧縮し、各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。

【００４１】実施例５ 　　それぞれ８０ｍｇの薬物を含むカプセルを以下のよ
うにして製造する。 　　４−［（メチルアミノ）メチル］−２，６−ビス（
１，１−ジメチルエチル）−フェノール・塩酸塩　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　８０ｍｇ　　デンプン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　５９ｍｇ　　微結晶性セルロース　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５９ｍｇ　　ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２ｍｇ　　　　　　　　　　　　合　　計　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２００ｍｇ 　　活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ
．ふるいに通し、２００ｍｇの量を硬ゼラチンカプセル
に詰める。

【００４２】実施例６ それぞれ２２５ｍｇの活性成分を含有する座薬を以下の
ように製造する。 　　４−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，６−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−フェノール・塩酸塩　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２２５ｍｇ　　　　飽和脂肪酸グリ
セリドを加えて　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２０００ｍｇ 　　活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
し、あらかじめ必要最低限の熱を加えて溶かしておいた
飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、その混合
物を表示量２ｇの座薬用鋳型に流し込み、冷却する。

【００４３】実施例７ 　　５ｍｌ用量当たり５０ｍｇの薬物を含有する懸濁液
を以下のようにして製造する。 　　４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−フェノール　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５０ｍｇ　カルボキシメチルセルロー
ス・ナトリウム　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　シロ
ップ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ　
　　　安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０
ｍｌ　　　　香味剤　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
適量　　着色剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　　　純水を加えて　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｌ 　　薬物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、
カルボキシメチルセルロース・ナトリウムおよびシロッ
プと混合し、なめらかなペーストにする。安息香酸溶液
、香味剤、および着色剤を少量の水で希釈し、撹拌しな
がら加える。次いで、充分な量の水を加え、所望の量と
する。

【００４４】実施例８ 　　それぞれ１５０ｍｇの薬物を含むカプセルを以下の
ようにして製造する。 　　４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２，６−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−フェノール・メタンスル
ホン酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１５０ｍｇ　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１６４ｍｇ　　微結晶性セルロース　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１６４
ｍｇ　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２２ｍｇ　　　　
　　　　　　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ 　　活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリ
ン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ
．ふるいに通し、５００ｍｇの量を硬ゼラチンカプセル
に詰める。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　活性成分として以下の式（Ｉ）の化合
   物またはその薬学的に許容し得る塩を、１またはそれ以
   上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共
   に含有する、炎症性腸疾患の治療に適した製剤：【化１
   】 ｛式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１
   〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または【化２
   】 であり；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素または
   Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；ｎは０〜４の整数であり；
   ｍは０または１であり（ただし、ｍおよびｎの両方が０
   にはならない）；そしてＲ５およびＲ６は以下に記載の
   うちのいずれか１つとして定義される：Ａ）　　Ｒ５お
   よびＲ６がそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル
   、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、
   Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ７、−（Ｃ
   Ｈ２）ｑＮ（Ｒ７Ｒ８）、−（ＣＨ２）ｑＳＲ７、−（
   ＣＨ２）ｒナフチルまたは【化３】 ［式中、ｑは１〜６の整数、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ
   独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ９は水素、
   ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、
   ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（
   Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、フェニルアミノまたはジ
   フェニルアミノ、ｒは０〜４の整数である］であるか；
   Ｂ）　　Ｒ５またはＲ６のいずれか一方が上記Ａ）に定
   義された通りで、他方が 【化４】 ［式中、ｍａ、ｎａ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＲ
   ４ａはそれぞれｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４と
   同じ置換基である］であるか；またはＣ）　Ｒ５および
   Ｒ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって
   以下の式で示される基を形成する： 【化５】 ［式中、Ｒ４は上記の定義と同じで、Ｒ１０は水素、Ｃ
   １〜Ｃ４アルキル、 【化６】 （式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｒは上記の定義と同じ
   で、ｓおよびｔはそれぞれ独立して０〜４の整数を表す
   ）である］｝。