RU2238933C2 - Аминобензофеноны как ингибиторы ил-1 бэта и tnf-альфа - Google Patents
Аминобензофеноны как ингибиторы ил-1 бэта и tnf-альфа Download PDFInfo
- Publication number
- RU2238933C2 RU2238933C2 RU2002103867A RU2002103867A RU2238933C2 RU 2238933 C2 RU2238933 C2 RU 2238933C2 RU 2002103867 A RU2002103867 A RU 2002103867A RU 2002103867 A RU2002103867 A RU 2002103867A RU 2238933 C2 RU2238933 C2 RU 2238933C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloro
- compound
- group
- bromo
- formula
- Prior art date
Links
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- -1 or their hydrate Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 7
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims abstract description 5
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims abstract description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 4
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims abstract description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 3
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229940067594 flufenamate Drugs 0.000 claims description 3
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 abstract 1
- IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N WHWLQLKPGQPMY Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N 0.000 abstract 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 abstract 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 abstract 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- 125000006592 (C2-C3) alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Hydrocortisone Natural products O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1CC2(O)C(C=C(CO)CC3(O)C2C=C(C)C3=O)C4C(C)(C)C14OC(=O)C FXEDIXLHKQINFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-diphenylphosphanylphenoxy)phenyl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=1OC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RYXZOQOZERSHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)benzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSOSYULWEYFKPL-UHFFFAOYSA-N OOCCF Chemical compound OOCCF YSOSYULWEYFKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021605 Palladium(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBOPQUKTBUEFB-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2,3-dimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC(C(=O)C=2C(=CC(NC=3C(=CC(Br)=CC=3)N)=CC=2)Cl)=C1C HFBOPQUKTBUEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYNCDKKKZGMIIN-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2,4,5-trimethylphenyl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC(C)=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1N MYNCDKKKZGMIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKRJUARCBDTYJL-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2,5-dimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(=O)C=2C(=CC(NC=3C(=CC(Br)=CC=3)N)=CC=2)Cl)=C1 CKRJUARCBDTYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDCLCHNAEZNGNV-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1N HDCLCHNAEZNGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIAWRNRIDFVAMC-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(3-chloro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1N JIAWRNRIDFVAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BANDUMZVZUYFAP-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(4-butyl-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(CCCC)=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1N BANDUMZVZUYFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQZAXLDHKTXRRR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(4-chloro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1N VQZAXLDHKTXRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCURAMBDAXTCFW-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(4-ethoxy-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(OCC)=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1N OCURAMBDAXTCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMOKBKTVWONLOD-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-bromoanilino)-2-chlorophenyl]-(4-fluoro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1N ZMOKBKTVWONLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQUGLZKLSGPUDP-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-bromoanilino)-2-ethoxyphenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound C=1C=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)C(OCC)=CC=1NC1=CC=C(Br)C=C1N OQUGLZKLSGPUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRYTGGKTBRWFB-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-bromoanilino)-2-fluorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1N WRRYTGGKTBRWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHCIGZGHIJNHU-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-bromoanilino)-2-fluorophenyl]-(4-methoxy-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=CC=C(Br)C=C1N QPHCIGZGHIJNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIEZAFXVNUWNFP-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-fluoroanilino)-2-chlorophenyl]-(2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1NC1=CC=C(F)C=C1N MIEZAFXVNUWNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPFTMYFLNUBTM-UHFFFAOYSA-N [4-(2-amino-4-nitroanilino)phenyl]-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NC1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZQPFTMYFLNUBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003255 anti-acne Effects 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012560 cell impurity Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AVPBPSOSZLWRDN-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);methanidylbenzene;triphenylphosphane Chemical compound [Pd+]Cl.[CH2-]C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVPBPSOSZLWRDN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N chlorophosphane Chemical compound ClP USJRLGNYCQWLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000009775 high-speed stirring Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению общей формулы I
(I)
где R1 означает независимо один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из галогена, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси; при условии, что когда R1 означает один заместитель, он находится в ортоположении, и когда R1 означает более чем один заместитель, по меньшей мере один заместитель R1 находится в ортоположении; R2 означает один заместитель в ортоположении, причем указанный заместитель выбирают из группы, состоящей из галогена и (С1-С3)алкокси; R3 означает галоген; R4 означает водород; Х означает кислород; и его соль с фармацевтически приемлемой кислотой или их гидрат или сольват. Предложен способ получения соединения формулы I, включающей сочетание амина формулы II с кислотой формулы III или ее активированным производным, особенно трифторуксусным ангидридом. Предложена фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении секреции 1β-интерлейкина, фактора α-некроза опухолевых клеток и полиморфно-ядерного супероксида, содержащая в качестве активного ингредиента аминобензофеноны формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, вместе со вторым активным ингредиентом, необязательно выбранным из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витаминов D, антигистаминных средств, антагонистов фактора активации тромбоцитов (ФАТ), антихолинергических средств, метилксантинов, β-адренергических средств, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, солей золота, пеницилламина, средств, снижающих уровень холестерина в сыворотке крови, ретиноидов, солей цинка и салицилазосульфапиридина (салазопирина). Также предложена фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики астмы, аллергии, артрита, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагры, атеросклероза, хронического воспаления кишечника (болезни Крона), пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз, атопического дерматита, увеита, септического шока, СПИДа, остеопороза и акне, содержащая в качестве активного ингредиента аминобензофеноны формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, вместе со вторым активным ингредиентом. 4 с. и 6 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к неизвестному ранее классу соединений, которые оказывают противовоспалительное действие, к фармацевтическим препаратам, содержащим указанные соединения, к стандартным дозированным формам таких препаратов и к их применению при лечении и профилактике астмы, аллергии, артрита, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагры, атеросклероза, хронического воспаления кишечника (болезни Крона), пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз и атопический дерматит, увеита, септического шока, СПИДа и акне.
Предпосылки создания изобретения
Ранее была описана серия близкородственных аминобензофенонов (например, 4-(2-амино-4-нитрофениламино)бензофенон) (Hussein, F.A. et al, Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Однако отсутствовало описание их применения. В РСТ/DK98/00008 раскрываются аминобензофеноновые ингибиторы секреции 1β-интерлейкина (IL-1β) и α-фактора некроза опухолевых клеток (TNF-α) in vitro, причем указанные соединения являются потенциально полезными для лечения воспалительных заболеваний, при которых в патогенез вовлечена выработка цитокинов, например астмы, ревматоидного артрита, псориаза, контактного дерматита и атопического дерматита. Кроме того, соединения документа РСТ/DK98/00008 были исследованы in vivo на наличие противовоспалительных свойств на модели мышей с хроническим воспалением кожи, вызванным 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТФА) (De Young, L.M. et al, Agents Actions, 26, 335-341, (1989); Carlson, R.P. et al, Agents Actions, 17, 197-204, (1985); Alford J.G. et al, Agents Actions, 37, (1992); Stanley, P.L. et al, Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)). В указанной модели хронического воспаления кожи соединения имели ту же активность, что и стандартное соединение гидрокортизон.
Целью настоящего изобретения является получение других фармакологически активных производных аминобензофенона и родственных соединений.
Указанная цель достигнута при разработке новых производных аминобензофенона общей формулы I, которые являются мощными ингибиторами секреции 1β-интерлейкина (IL-1β) и α-фактора некроза опухолевых клеток (TNF-α) in vitro. Многочисленные сведения имеющегося уровня техники (см., в частности, работы, список которых приведен в конце настоящего описания), позволяют с высокой степенью достоверности утверждать, что, обладая вышеуказанной фармакологической активностью, рассматриваемые новые соединения будут потенциально полезны для лечения воспалительных заболеваний, в том числе перечисленных во введении заболеваний, при которых в патогенез вовлечены секреция и регуляция цитокинов, или, более конкретно, 1β-интерлейкина (IL-1β) и α-фактора некроза опухолей (TNF-α). Ингибирование или регуляция цитокинов по типу отрицательной обратной связи, возможно, имеет место вследствие ингибирования МАР-киназы.
Краткое описание сущности изобретения
Соединения согласно настоящему изобретению описываются общей формулой I
где R1 и R2 обозначают независимо один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (С1-С3)алкила, (С2-С3)олефиновой группы, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, (С1-С3)алкоксикарбонила, циано, карбамоила, фенила или нитро; R2 может также обозначать водород;
R3 обозначает водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, (С1-С3)алкил, (С2-С3)алкенил, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, (С1-С3)алкоксикарбонил, фенил, циано, карбокси или карбамоил;
R4 обозначает водород, (С1-С3)алкил или аллил;
Х обозначает кислород или серу;
при условии, что формула I не включает соединение 2,2,2-трифтор-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид, в котором R1 обозначает 2-метил, R2 обозначает 2′-хлор, R3 и R4 обозначают водород и Х обозначает кислород,
или являются их фармацевтически приемлемыми солями или их гидратами или сольватами.
Подробное описание изобретения
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Предпочтительно в соединениях согласно настоящему изобретению R1 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (С1-С2)алкила, (С2-С3)алкенила, (С1-С3)алкокси, (С1-С2)алкоксикарбонила, циано или –CONH2; R2 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (С1-С2)алкила, (С2-С3)алкенила, (С1-С3)алкокси; R3 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, (С1-С3)алкила, (С2-С3)алкенила, (С1-С3)алкокси, (С1-С3)алкоксикарбонила, циано, карбокси или –CONH2; R4 обозначает водород, (С1-С2)алкил или аллил; и Х обозначает кислород.
Более предпочтительны соединения формулы I, в которых R1 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, метила или метокси; R2 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, метила или метокси; R3 обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, метила или метокси; R4 обозначает водород или (С1-С2)алкил.
Более предпочтительные соединения общей формулы I представляют соединения, в которых R1, R2 и R3 обозначают один заместитель. R1 и R2 предпочтительно находятся в ортоположении.
Еще более предпочтительны соединения формулы I, в которых R1 находится в положении 2 и обозначает 2-метил, R2 находится в положении 2 и обозначает 2-хлор или 2-метил, R3 находится в положении 4 и обозначает 4-Br или 4-F; и R4 обозначает водород.
Конкретными соединениями по изобретению являются:
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фенил-амино]фенил]ацетамид (соединение 101),
2,2,2-трифтор-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]-5-фторфенил]ацетамид (соединение 102),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,3-диметилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 103),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-н-бутил-2-метил-бензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 104),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-хлор-2-метилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 105),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-фтор-4-(2-метилбензоил)фенил-амино]фенил]ацетамид (соединение 106),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,4,5-триметилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 107),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-фтор-2-метилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 108),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,5-диметилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 109),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(3-хлор-2-метилбензоил)
фениламино]фенил]ацетамид (соединение 110),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-фтор-4-(4-метокси-2-метил-бензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 111),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-этокси-2-метил-бензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 112),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-этокси-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 113),
и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты и сольваты.
В настоящем описании, если особо не оговорено иное, используемые термины имеют указанные ниже значения.
Термин “алкил” относится к любой одновалентной группе, полученной из алкана при удалении атома водорода от любого атома углерода, которая включает подклассы нормального алкила (н-алкил) и первичную, вторичную и третичную алкильные группы соответственно и содержит указанное число атомов углерода, включая, например, (С1-С3)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил. Термин “алкан” относится к ациклическому разветвленному или неразветвленному углеводороду, имеющему общую формулу СnH2n+2, т.е. состоящему полностью из атомов водорода и насыщенных атомов углерода.
Термин “олефиновая группа” относится к линейному или разветвленному ациклическому углеводороду, имеющему одну или несколько углерод-углеродных двойных связей в пространственной ориентации Е или Z, где это применимо, и имеющему указанное число атомов углерода. Термин включает, например, (С2-С3)олефиновую группу, предпочтительно (С2-С3)алкенил, предпочтительно винил или аллил. Предпочтительны олефиновые группы, имеющие только одну углерод-углеродную двойную связь, называемые в настоящем описании алкенилами.
Термин “алкокси” охватывает в широком смысле радикал формулы –OR, где R обозначает алкил, определенный выше, например (С1-С3)алкокси, (С1-С2)алкокси, метокси, этокси, н-пропокси и т.п.
Термин “(С1-С3)алкилтио” охватывает в широком смысле радикал формулы –SR, где R обозначает алкил, определенный выше, и включает метилтио, этилтио, н-пропилтио и 2-пропилтио.
Термин “(С1-С6)алкиламино” охватывает в широком смысле радикал формулы –NHR или –NR2, где R обозначает алкил, определенный выше, который содержит 1-6 атомов углерода и включает, например, метиламино, диметиламино, ди-(н-пропил)амино и н-бутил(этил)амино.
Термин “(С1-С3)алкоксикарбонил” охватывает в широком смысле радикал формулы –COOR, где R обозначает алкил, определенный выше, и включает метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил и изопропоксикарбонил.
Термин “амино” обозначает группу –NH2.
Термин “карбамоил” относится к любой группе из числа –CONH2, -CONHR и -CONRR′, где R и R' обозначают алкил, определенный выше.
Термин “карбокси” относится к радикалу формулы –СООН.
Термин “галоген” обозначает одинаковые или разные атомы фтора, хлора, брома и йода; при этом атомы фтора, хлора и брома предпочтительны.
Фенильная группа в R1 и R2 может быть необязательно замещена, например, гидрокси, амино, нитро, циано, галогеном, предпочтительно фтором, хлором или бромом, метилом или метокси.
Соединения могут использоваться в виде их солей, которые они образуют с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная и йодистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, при этом указанные примеры следует рассматривать как примеры, не ограничивающие настоящее изобретение.
Фармакологические методы
Для исследования эффекта соединения согласно настоящему изобретению по ингибированию секреции ИЛ-β и TNF-α in vitro используют следующую процедуру его определения.
Выработку цитокина измеряют в средах со стимулированными липополисахаридом (ЛПС), периферическими моноядерными клетками крови. Моноядерные клетки отделяют от периферической крови при фракционировании с использованием Лимфопрепа® (Limphoprep®) (Нюкомед, Норвегия) и суспендируют в среде RPMI 1640 (ростовая среда) с фетальной сывороткой теленка (2% ФСТ) в концентрации 5×105 клеток/мл. Клетки инкубируют на 24-луночных планшетах для культуры тканей в аликвотах по 1 мл. Исследуемые соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО, 10 мМ) и разбавляют средой. Соединения добавляют к клеткам на 30 минут и затем вносят ЛПС (в конечной концентрации 1 мг/мл). Планшеты инкубируют в течение 18 часов и затем определяют концентрацию ИЛ-β и TNF-α в среде методом твердофазного иммуноферментного анализа. Вычисляют средние ингибирующие концентрации (ИК50) соединений. Результаты приведены ниже, в таблице 1.
Соединения согласно настоящему изобретению также демонстрируют сходную активность по ингибированию секреции ПМЯ (полиморфно-ядерного) супероксида, который также является показателем возможной полезности их в качестве противовоспалительных средств. Соединения испытывают с использованием следующей методики.
Человеческие полиморфно-ядерные (ПМЯ) гранулоциты выделяют из крови человека при помощи осаждения декстраном, фракционирования с помощью Лимфопрепа® и гипотонического лизиса примесей эритроцитов.
Образование аниона супероксида измеряют по уровню восстановления окисленной формы цитохрома С в системе с ингибируемым супероксиддисмутазой восстановлением (Madhu, S.B. et al., Inflammation, 16, 241 (1992)). Клетки суспендируют в сбалансированной солевой среде Хэнка и инкубируют в течение 10 минут при 37оС с исследуемыми соединениями. Клетки примируют добавлением TNF-α (в конечной концентрации 3 нг/мл) в течение 10 минут и затем добавляют на 3 минуты окисленную форму цитохрома С (в конечной концентрации 750 мкг/мл), бычий сывороточный альбумин (БСА, в конечной концентрации 1 мг/мл) и формил-метионил-лейцил-фенилаланин (fMLP, в конечной концентрации 10-7 М). Клетки охлаждают на льду и затем отделяют центрифугированием. Измеряют оптическую плотность не содержащего клеток супернатанта на спектрофотометре. Вычисляют среднюю ингибирующую концентрацию (ИК50) соединений. Результаты приведены в таблице 1.
Из приведенных результатов видно, что соединения согласно настоящему изобретению обладают способностью ингибировать выработку ИЛ-1β, TNF-α и ПМЯ-супероксида, что указывает на возможную полезность их при лечении воспалительных заболеваний.
Для исследования соединений согласно настоящему изобретению in vivo может быть использована модель мышей с хроническим воспалением кожи, вызванным 12-О-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом (ТФА) (De Young, L.M. et al, Agents Actions, 26, 335-341, (1989); Carlson, R.P. et al, Agents Actions, 17, 197-204, 1985); Alford J.G. et al, Agents Actions, 37, (1992); Stanley, P.L. et al, Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)), ср. описание указанного метода в документе РСТ/DK98/00008, который упомянут в настоящем описании для сведения. Полученные результаты показывают, что соединения согласно настоящему изобретению имеют ту же активность, что и известные стандартные соединения, например гидрокортизон, для которого известны побочные эффекты, тогда как соединения согласно настоящему изобретению хорошо переносятся и являются нетоксичными. Некоторые представители данного класса соединений характеризуются очень низким всасыванием, что делает их особенно полезными при лечении различных кожных заболеваний. В основном, они могут вводиться такими способами, как пероральный, внутривенный, интраназальный, местный или чрезкожный.
Способ получения
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием множества способов, известных специалистам в области органического синтеза. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с помощью описанных ниже методик в сочетании с известными в технике методами химии органического синтеза или их вариациями, известными специалистам в этой области. Предпочтительные методы включают описанные ниже, но не ограничиваются ими.
Новые соединения формулы I могут быть получены с использованием реакций и методик, описанных в настоящем разделе. Реакции проводятся в растворителях, подходящих для используемых в них реагентов и материалов и приемлемых для проведения нужных трансформаций. Кроме того, следует иметь в виду, что в описанных ниже методах синтеза все предлагаемые условия реакций, включая растворитель, атмосферу проведения реакции, температуру реакции, длительность эксперимента и процедуру его проведения, выбираются как условия, стандартные для данной реакции, которые хорошо известны специалистам в данной области. Специалистам со средним уровнем знаний в области органического синтеза очевидно, что имеющиеся на различных частях выбранной молекулы функциональные группы должны быть совместимы с реагентами и предлагаемыми механизмами реакции. Не все соединения формулы I, входящие в данный класс, могут совмещаться с некоторыми из реакционных условий, требуемых в соответствии с описанными методами. Такие ограничения заместителей, которые совместимы с условиями реакции, вполне очевидны для специалистов в данной области, так что могут использоваться альтернативные методы.
Соединения согласно настоящему изобретению получают по способу, включающему сочетание амина формулы II c кислотой формулы III или ее активированным производным, в особенности с ангидридом трифторуксусной кислоты, как показано на схеме 1, где R1, R2, R3, R4 и X определены в общей формуле I, за тем исключением, что любые заместители или функциональная группа, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции сочетания, могут быть защищены перед проведением реакции сочетания с последующим удалением такой защитной группы.
В том случае, если Z представляет собой ОН, реакцию сочетания или конденсации проводят с использованием любого метода из множества известных специалистам в области органического синтеза, которые используются для образования амидных связей. Указанные методы включают, но не ограничиваются ими, использование стандартных процедур сочетания, таких как метод с использованием смеси карбоновых ангидридов (изобутилхлорформиата), метод с использованием карбодиимида (N,N-диметиламинопропил-N′-этилкарбодиимида (ЭДК), дициклогексилкарбодиимида, диизопропилкарбодиимида), метод с использованием активных сложных эфиров (пентафторфенилового эфира, п-нитрофенилового эфира, сложного имидоэфира N-гидроксиянтарной кислоты), метод с использованием карбонилдиимидазола, метод с использованием азида, метод с использованием фосфорсодержащих реагентов, таких как БОФ-Сl, метод, включающий превращение кислоты (III) в хлорангидрид. Некоторые из указанных методов (особенно, карбодиимидный) могут быть усилены при добавлении 1-гидроксибензотриазола (НОВt).
Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы II (X=O) могут быть получены несколькими способами, которые известны специалистам в области органического синтеза. Одна используемая для этой цели последовательность реакций показана на схеме 2, ключевой процесс которой включает сочетание амина формулы VII c фторидом, хлоридом, бромидом, иодидом или трифлатом формулы VIII, как показано на схеме 2, где R1, R2, R3 и R4 определены для общей формулы I, c образованием сопряженного продукта общей формулы VI, за тем исключением, что любые заместители или функциональная группа, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции сочетания, могут быть защищены перед проведением реакции сочетания с последующим удалением такой защитной группы. Указанное соединение VI может быть затем восстановлено до соответствующего амина общей формулы II при обработке стандартными восстановителями. Примеры таких восстановителей включают, не ограничиваясь ими, дигидрат хлорида олова (II), водород, формиат аммония или гидрат гидразина и каталитическое количество палладия на угле.
Реакцию сочетания проводят с использованием любого метода, подходящего для получения дифениламинов, известных специалистам в области органического синтеза. Предпочтительным является метод нуклеофильного ароматического замещения, включающий сочетание амина с арилфторидом или арилхлоридом в присутствии основания в подходящем растворителе. Показано, что особенно подходящими в качестве наилучших оснований в указанном способе являются трет-бутоксид калия (КOt-Bu), трет-бутоксид натрия (NaOt-Bu), гидрид натрия (NaH) и гидрид калия (КН), но могут также использоваться и другие основания.
В типичном случае реакцию проводят при температуре окружающей среды (20-25оС) в биполярных апротонных растворителях, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА) или N-метилпирролидон (НМП) в инертной атмосфере, такой как аргон или азот.
Альтернативно реакция сочетания может быть проведена по методу аминирования в условиях катализа палладием, который включает сочетание амина с арилгалогенидом (иодидом, бромидом, трифлатом или, в некоторых случаях, хлоридом) в присутствии основания, подходящего источника Pd и приемлемого фосфинового лиганда в инертном растворителе.
Выбор соединения палладия, используемого в настоящем способе, специально не ограничивается, и в качестве конкретных примеров могут быть приведены ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), бромид палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительный лиганд включает, не ограничиваясь приведенным списком, рацемический или нерацемический 2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтил (далее обозначаемый как BINAP), три-о-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен, бис[(2-дифенилфосфино)фенил]эфир (DPEphos), 2-дициклогексилфосфанил-2′-диметиламинобифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил и 9,9-диметил-4,6-бис(дифенилфосфино)ксантол (Xantphos). Количество палладия и лиганда, используемых в указанном способе, составляет в типичном случае от 0,1 до 10 мол.% относительно количества используемого ароматического галогенида (или трифлата). Показано, что особенно подходящими в качестве наилучших оснований в указанном способе являются трет-бутоксид натрия (NaOt-Bu) и карбонат цезия (CsCO3), но могут использоваться также и другие основания. Реакцию в типичном случае проводят при повышенной температуре (80-120оС) в инертных растворителях, таких как 1,4-диоксан, толуол, бензол и тетрагидрофуран, в инертной атмосфере, такой как аргон или азот.
Соединения согласно настоящему изобретению, в которых R4 не является водородом, могут быть получены с помощью способа, включающего сочетание амина формулы VI (R4=H) c алкилирующим агентом, как показано на схеме 2, где R1, R2, R3 и R4 определены для общей формулы I, за исключением того, что любые заместители или функциональные группы, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции сочетания, могут быть защищены перед проведением реакции сочетания с последующим удалением указанной защиты.
Типичные алкилирующие агенты общей формулы СН3-Y включают, не ограничиваясь ими, иодиды (Y=I), бромиды (Y=Br), хлориды (Y=Cl) и сульфонаты (Y=OSO2R′, где R' обозначает метил, трифторметил или 4-метилфенил).
Соединения согласно настоящему изобретению в особых случаях могут быть получены с помощью простого взаимопревращения функциональной группы (FGI), представляющего собой стандартный способ, известный специалистам в области органического синтеза, в ходе которого функциональная группа в соединениях общей формулы I (или любого другого интермедиата, приведенного в настоящем описании) трансформируется в другую функциональную группу в ходе одной или большего числа стадий синтеза, что ведет к получению нового соединения общей формулы I. Примеры таких способов включают, не ограничиваясь ими, гидролиз сложного эфира с образованием кислоты в щелочных условиях, снятие защиты метилового эфира с получением фенола при обработке, например, трибромидом бора (ВВr3), и каталитическое гидрирование олефина с образованием насыщенного углеводорода.
Соединения согласно настоящему изобретению, в которых С=Х обозначает –(СS)-, могут быть получены из соединений согласно настоящему изобретению (или любого другого интермедиата, приведенного в настоящем описании), в которых С=Х обозначает –(СО)-, с помощью способа, включающего использование соответствующего тиокарбонилирующего агента, такого как пентасульфид фосфора (Р4S10) или реагент Лавессона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,2,3,4-дитиафосфетан-2,4-дисульфид) или др.
Соединения согласно настоящему изобретению общей формулы VII могут быть получены несколькими способами, известными специалистам в области органического синтеза. Одна применяемая последовательность реакций показана на схеме 3. Ключевая стадия реакционной последовательности включает связывание бромида (или иодида) общей формулы Х с хлорангидридом общей формулы XI с образованием бензофенона общей формулы IX. Указанное соединение IX может быть затем восстановлено до соответствующего амина общей формулы VII при обработке стандартными восстановителями. Примеры таких восстановителей включают, не ограничиваясь ими, дигидрат хлорида олова (II), водород, формиат аммония или гидрат гидразина и каталитическое количество палладия на угле. Реакцию сочетания проводят посредством трансформирования бромида (Х) в реакционноспособный металлорганический интермедиат, например обработкой бутиллитием с получением литиевого производного или обработкой магнием с получением магниевого производного. Реакционная способность указанного интермедиата затем модулируется трансметаллированием, например до цинка, посредством обработки ZnCl2, ZnBr2 или ZnI2. Указанное цинкорганическое соединение затем сочетают с хлорангидридом общей формулы XI в условиях воздействия комплекса палладия(0) в каталитическом количестве. Примеры такого катализатора включают, не ограничиваясь конкретными примерами, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), тетракис(трифениларсин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) или бензилхлорбис(трифенилфосфин)палладий(II).
В некоторых случаях может быть более выгодно изменять последовательность стадий в описанном выше способе. При этом получение соединений общей формулы I согласно настоящему изобретению не ограничивается лишь описанной последовательностью и изменение последовательности реакций представляет собой очевидную альтернативу для специалистов в области органического синтеза.
Рассматриваемые соединения предназначены для использования в фармацевтических композициях, которые применяются при лечении указанных выше заболеваний и состояний.
Количество требуемого соединения формулы I (далее называемого “активный ингредиент”) для достижения терапевтического эффекта будет, несомненно, варьировать в зависимости как от конкретного соединения, режима его введения, так и от конкретного млекопитающего, подвергающегося лечению. Приемлемая доза соединения формулы I для системного введения составляет от 0,1 до 200 мг/кг веса тела, наиболее предпочтительная дозировка составляет от 0,2 до 50 мг/кг веса тела млекопитающего при введении ее один или более раз ежедневно.
Несмотря на то, что в отношении данного активного ингредиента возможно рассматривать введение его самого по себе как непосредственно химического вещества, предпочтительно включать его в состав фармацевтической композиции.
В удобном случае активный ингредиент составляет от 0,1 мас.% до 100 мас.% от композиции. Соответственно стандартные дозы композиции содержат от 0,07 мг до 1 г активного ингредиента. Для случая местного введения активный ингредиент предпочтительно составляет от 1 мас.% до 20 мас.% от композиции, однако активный ингредиент может составлять также до 50 мас.%. Композиции, пригодные для назального или трансбуккального введения, могут включать от 0,1 до 20 мас.%, например около 2 мас.% активного ингредиента.
Термин “стандартная доза” означает единичную, то есть разовую дозу, которая может быть введена пациенту и которая может быть легко обработана и упакована, оставаясь в виде физически и химически стабильной стандартной единицы, включающей либо активный материал как таковой, либо смесь его с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.
Композиции согласно настоящему изобретению, предназначенные как для ветеринарного, так и для медицинского использования на людях, содержат активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с другим(ими) терапевтическим(ими) ингредиентом(ами). Носитель(и) должен(ны) быть “приемлемым(ыми)” в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного воздействия на реципиента.
Рассматриваемые композиции включают такие композиции, которые находятся в форме, приемлемой для перорального, глазного, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), чрезкожного, внутрисуставного, местного, назального или трансбуккального введения.
Соответственно композиции могут быть представлены в виде стандартной дозированной формы и могут быть получены с помощью любого из известных в области фармации методов. Все методы включают стадию приведения активного ингредиента в контакт с носителем, который состоит из одного или большего числа вспомогательных ингредиентов. В основном композиции получают при осуществлении равномерного и тесного контакта активного ингредиента с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или с ними обоими и затем, при необходимости, придании продукту формы желательной композиции.
Композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, пакетики, таблетки или леденцы, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости или в виде эмульсии типа “масло-в-воде” или “вода-в-масле”. Активный ингредиент может быть также введен в форме болюса, электуарии или пасты.
Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория, включающего активный ингредиент и носитель, такой как масло какао, или в форме клизмы.
Композиции, подходящие для парентерального введения, в удобном случае включают стерильный масляный или водный препарат активного ингредиента, который является предпочтительно изотоническим для крови реципиента.
Композиции, подходящие для внутрисуставного введения, могут иметь вид стерильного водного препарата активного ингредиента, который может находиться в микрокристаллической форме, например в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные композиции или биодеградируемые полимерные системы также могут применяться в качестве формы представления активного ингредиента, предназначенной как для внутрисуставного введения, так и для глазного введения.
Композиции, подходящие для местного введения, включающие средства для лечения глаз, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликанты, эмульсии типа “масло-в-воде” или “вода-в-масле”, такие как кремы, мази или пасты, или растворы или суспензии, такие как капли.
Композиции, подходящие для введения в нос или в щечную полость, включают порошок, самораспыляемые и распыляемые композиции, такие как аэрозоли и атомайзеры. Кроме указанных выше ингредиентов композиции согласно настоящему изобретению могут включать один или несколько других дополнительных ингредиентов.
Композиции могут также включать другие терапевтически активные соединения, обычно применяемые при лечении указанных выше патологических состояний, например глюкокортикоиды, витамины D, антигистаминные средства, антагонисты фактора, вызывающего активацию тромбоцитов (ФАТ), антихолинергические средства, метилксантины, β-адренергические средства, салицилаты, индометацин, флуфенамат, напроксен, тимегадин, соли золота, пеницилламин, средства, снижающие уровень холестерина в сыворотке крови, ретиноиды, соли цинка и салицилазосульфапиридин (салазопирин).
Новые соединения согласно настоящему изобретению имеют важное значение в медицинской практике на людях и в ветеринарной практике как системные и местные терапевтические средства, применяемые при лечении и профилактике заболеваний. Новые соединения демонстрируют анти-акне свойства, в частности противовоспалительный и цитокин-регуляторный эффекты, возможно, в связи с ингибированием МАР-киназы, и полезны при лечении и профилактике астмы, аллергии, артрита, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагры, атеросклероза, хронического воспаления кишечника (болезнь Крона), пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз, атопический дерматит, увеит, септический шок, СПИД и остеопороз.
Далее изобретение описывается с помощью приведенных неограничивающих общих процедур, способов получения и примеров.
ПРИМЕРЫ
Общие процедуры, способы получения и примеры
Примеры соединений формулы I перечислены в таблице 2. Все точки плавления не корректированы. Для спектров 1Н и 13С ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (300 МГц) значения химических сдвигов (δ) (в м.д.) указаны, если особо не оговорено иное, для растворов дейтерохлороформа (CDCl3) и гексадейтеродиметилсульфоксида (ДМСО-d6) относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (δ 0,00) или хлороформа (1Н ЯМР δ 7,25; 13С ЯМР δ 76,81). Значение для мультиплета (м), либо обозначенного дуплет (д), триплет (т), квартет (к), либо не обозначенного, указывается для примерно средней точки, если только диапазон не специфицирован (с – синглет, ш – широкий). Используемые органические растворители являются безводными. Термин “хроматография” относится к колоночной хроматографии с использованием флэш-метода, которую проводят на силикагеле.
В описании использованы следующие сокращения:
CDCl3 Дейтерохлороформ
ДМФА N,N-диметилформамид
ДМСО-d6 Гексадейтеродиметилсульфоксид
Et3N Триэтиламин
EtOAc Этилацетат
Et2O Диэтиловый эфир
ГМФА Гексаметилфосфора триамид
NMM N-метилморфолин
ТГФ Тетрагидрофуран
ТСХ Тонкослойная хроматография
HOBt 1-гидроксибензотриазол
БОФ-Сl Бис(2-оксо-3-оксазолидинил)
фосфония хлорид
ЭДК N,N-диметиламинопропил-N′-
этилкарбодиимид
Числа в таблице 2 относятся к нумерации в приведенной ниже формуле I
Общая процедура 1: Сочетание соединений общей формулы II c соединениями общей формулы III (Z=OOCCF3) c получением соединений общей формулы I или их защищенных производных.
К охлажденному (0оС) раствору амина (2,0 ммоль) общей формулы II и пиридина (6,0 ммоль) в СН2Сl2 (10 мл) добавляют трифторуксусный ангидрид (2,2 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта. Далее указанный продукт очищают кристаллизацией или хроматографией с получением анилида общей формулы I или его защищенного производного.
Пример 1
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 101)
Общая процедура:1.
Исходное соединение II: 4-[(2-амино-4-бромфенил)амино]-2-хлор-2′-метилбензофенон.
Очистка: хроматография с использованием смеси EtOAc/пентан 1:9 в качестве элюента.
13C ЯМР (CDCl3): δ 196,8, 155,9, 155,4, 154,9, 154,4, 147,9, 138,4, 138,3, 134,9, 133,1, 132,1, 131,5, 131,4, 130,8, 130,7, 130,5, 130,1, 127,6, 125,6, 125,5, 120,1, 117,4, 116,7, 113,5, 113,1, 20,6.
Пример 2
2,2,2-трифтор-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]-5-фторфенил]ацетамид (соединение 102)
Общая процедура:1.
Исходное соединение II: 4-[(2-амино-4-фторфенил)амино]-2-хлор-2′-метилбензофенон.
Очистка: хроматография с использованием смеси EtOAc/пентан 1:7 в качестве элюента.
13C ЯМР (ДМСО-d6): δ 195,2, 159,9, 156,7, 155,4, 154,9, 149,1, 139,2, 136,4, 133,3, 133,2, 131,3, 131,2, 131,0, 130,7, 130,3, 130,2, 128,7, 126,7, 126,3, 126,2, 125,5, 117,6, 115,0, 114,8, 114,7, 114,3, 113,9, 113,8, 111,9, 19,7.
Пример 3
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,3-диметилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 103)
Общая процедура: 1.
Исходное соединение II: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2′,3′-диметилбензофенон.
Очистка: кристаллизация из смеси этанола и воды.
13C ЯМР (CDCl3): δ 197,2, 155,1, 148,0, 139,7, 138,1, 135,9, 135,3, 133,8, 132,5, 132,2, 130,7, 130,6, 130,5, 127,7, 126,9, 125,5, 125,1, 120,2, 116,8, 115,4, 113,0, 20,3, 16,5.
Пример 4
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-н-бутил-2-метил-бензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 104)
Общая процедура: 1.
Исходное соединение II: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-4′-н-бутил-2-хлор-2′-метилбензофенон.
Очистка: кристаллизация из смеси этанола и воды.
13C ЯМР (CDCl3): δ 196,5, 155,1, 147,5, 147,2, 139,0, 135,4, 134,5, 132,7, 132,2, 131,9, 131,6, 131,1, 130,8, 130,5, 127,6, 125,5, 120,1, 116,7, 115,5, 113,2, 35,6, 33,2, 22,4, 20,9, 13,9.
Пример 5
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-хлор-2-метилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 105)
Общая процедура: 1.
Исходное соединение II: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2,4′-дихлор-2′-метилбензофенон.
Очистка: кристаллизация из смеси этанола и воды.
13C ЯМР (CDCl3): δ 196,5, 155,1, 147,5, 147,2, 139,0, 135,4, 134,5, 132,7, 132,2, 131,9, 131,6, 131,1, 130,8, 130,5, 127,6, 125,5, 120,1, 116,7, 115,5, 113,2, 35,6, 33,2, 22,4, 20,9, 13,9.
Пример 6
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-фтор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 106)
Общая процедура: 1.
Исходное соединение II: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-фтор-2′-метилбензофенон.
Очистка: кристаллизация из смеси этанола и воды.
13C ЯМР (CDCl3): δ 194,4, 163,3, 155,1, 150,4, 139,7, 136,7, 134,0, 132,3, 131,1, 130,6, 130,4, 128,5, 128,0, 125,5, 120,5, 119,4, 115,4, 113,5, 110,7, 102,2, 20,0.
Пример 7
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,4,5-триметилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 107)
Общая процедура: 1.
Исходное соединение II: 4′-(2-амино-4-бромфениламино)-2′-хлор-2,4,5-триметилбензофенон.
Пример 8
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-фтор-2-метилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 108)
Общая процедура: 1.
Исходное соединение II: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-4′-фтор-2′-метилбензофенон.
Пример 9
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,5-диметилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 109)
Общая процедура: 1.
Исходное соединение II: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-2′,5′-диметилбензофенон.
Очистка: кристаллизация из смеси этанола и воды.
13C ЯМР (CDCl3): δ 196,8, 155,1, 147,7, 138,3, 135,2, 135,0, 134,9, 133,1, 132,1, 131,4, 131,0, 130,6, 130,5, 130,5, 127,6, 125,5, 120,2, 116,7, 115,5, 113,1, 20,8, 20,1.
Пример 10
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(3-хлор-2-метилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 110)
Общая процедура: 1.
Исходное соединение II: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2,3′-дихлор-2′-метилбензофенон.
13C ЯМР (CDCl3): δ 195,5, 155,1, 148,5, 141,5, 136,1, 135,6, 135,2, 134,0, 132,2, 131,6, 130,7, 130,4, 129,6, 127,8, 127,1, 126,4, 125,7, 120,4, 116,8, 115,4, 113,0, 17,1.
Пример 11
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-фтор-4-(4-метокси-2-метил-бензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 111)
Общая процедура: 1.
Исходное соединение II: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-фтор-4′-метокси-2′-метилбензофенон.
Очистка: кристаллизация из смеси этанола и воды.
13C ЯМР (CDCl3): δ 193,3, 162,5, 161,7, 155,1, 149,7, 140,9, 133,5, 132,5, 132,3, 131,5, 130,6, 130,5, 127,8, 125,6, 120,4, 120,3, 116,9, 115,4, 110,8, 110,4, 102,2, 55,3, 21,0.
Пример 12
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-этокси-2-метил-бензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 112)
Общая процедура: 1.
Исходное соединение II: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлор-4′-этокси-2′-метилбензофенон.
13C ЯМР (CDCl3): δ 195,6, 161,8, 155,1, 147,2, 142,5, 134,2, 134,0, 132,1, 132,1, 132,0, 131,0, 130,5, 130,0, 127,4, 125,5, 119,8, 117,8, 116,5, 115,5, 113,3, 110,9, 63,6, 21,7, 14,7.
Пример 13
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-этокси-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 113)
Общая процедура: 1.
Исходное соединение II: 4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-этокси-2′-метилбензофенон.
Очистка: кристаллизация из смеси этанола и воды.
13C ЯМР (CDCl3): δ 197,3, 160,6, 155,1, 149,6, 141,9, 136,0, 133,4, 132,1, 131,1, 130,5, 130,3, 129,6, 127,7, 127,5, 125,5, 125,1, 121,8, 119,7, 115,5, 107,5, 98,9, 63,9, 19,9, 13,8.
Пример 14
Таблетка, содержащая соединение 101, мг:
Соединение 101 (активное вещество) 50
Лактоза 125
Крахмал 12
Метилцеллюлоза 2
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 10
Стеарат магния 1
Активное вещество, лактозу и крахмал перемешивают до гомогенного состояния в подходящем смесителе и увлажняют добавлением 5-процентного водного раствора метилцеллюлозы с вязкостью 15 сантипуаз. Перемешивание продолжают до образования гранул. При необходимости влажный гранулят пропускают через подходящее сито и сушат до содержания воды менее 1% в подходящей сушилке, например в псевдоожиженном слое или в сушильном шкафу. Высушенные гранулы пропускают через сито с размером отверстий 1 мм и перемешивают до гомогенного состояния с натрий-карбоксиметилцеллюлозой. Добавляют стеарат магния и перемешивание продолжают в течение короткого периода времени. Из гранулята на подходящей таблеточной машине получают таблетки весом 200 мг.
Пример 15
Композиция для инъекции, содержащая соединение 101, %:
Соединение 101 (активное вещество) 1
Хлорид натрия q.s.
Этанол 10
Вода для инъекции До 100
Активное вещество растворяют в этаноле (10%) и затем добавляют до 100% воду для инъекций, которая с помощью хлорида натрия сделана изотонической. Смесью наполняют ампулы и стерилизуют их.
Пример 16
Композиция крема, содержащая соединение 101
Соединение 101 (10 г) растворяют в октилдодецилмиристате (250 г) с образованием части А. Метилпарабен (1 г) и пропилпарабен (0,2 г) растворяют в феноксиэтаноле (6 г) и смешивают с 0,025 М фосфатным буфером рН 7,5 (632,8 г) с образованием части В. Цетостеариловый спирт (50 г) и ARLACEL 165® (50 г) расплавляют в сосуде при температуре 70-80оС. Добавляют часть А и нагревают все до температуры 60-70оС. Аналогичным образом нагревают водную фазу до 60-70оС и медленно добавляют к расплавленной масляной фазе при высокой скорости перемешивания. Гомогенизированные компоненты охлаждают до комнатной температуры.
Claims (10)
1. Аминобензофеноны общей формулы I
где R1 означает независимо один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из галогена, (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси, при условии, что, когда R1 означает один заместитель, он находится в ортоположении, и когда R1 означает более, чем один заместитель, по меньшей мере один заместитель R1 находится в ортоположении;
R2 означает один заместитель в ортоположении, причем указанный заместитель выбирают из группы, состоящей из галогена и (С1-С3)алкокси;
R3 означает галоген;
R4 означает водород;
Х означает кислород;
и его соль с фармацевтически приемлемой кислотой, или их гидрат, или сольват.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что независимо R1 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, (С1-С2)алкила и (С1-С3)алкокси; R2 обозначает один заместитель, выбираемый из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и (С1-С3)алкокси; R3 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из фтора, хлора и брома.
3. Соединение по любому из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что независимо R1 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, метила и метокси; R2 означает один заместитель, выбираемый из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и метокси; R3 означает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из хлора и брома.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R1 означает 2-метил.
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R2 обозначает 2-Сl.
6. Соединение по п.1, выбираемое из группы, включающей
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фенил-
амино]фенил]ацетамид (соединение 101),
2,2,2-трифтор-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]-5-фторфенил]ацетамид (соединение 102),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-хлор-2-метилбензоил)
фениламино]фенил]ацетамид (соединение 105),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-фтор-4-(2-метилбензоил)фенил-
амино]фенил]ацетамид (соединение 106),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,4,5-триметилбензоил)
фениламино]фенил]ацетамид (соединение 107),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-фтор-2-метилбензоил)
фениламино]фенил]ацетамид (соединение 108),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,5-диметилбензоил)
фениламино]фенил]ацетамид (соединение 109),
2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-фтор-4-(4-метокси-2-метил-
бензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 111),
и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты и сольваты.
7. Соединение по любому из пп.1-6, применимое для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики астмы, аллергии, артрита, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагры, атеросклероза, хронического воспаления кишечника (болезни Крона), пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз, атопического дерматита, увеита, септического шока, СПИДа, остеопороза и акне.
8. Способ получения соединения формулы I по п.1, отличающийся тем, что он включает сочетание амина формулы II
(II)
c кислотой формулы III
(III)
или ее активированным производным, особенно трифторуксусным ангидридом, с получением соединения формулы I, где R1, R2, R3, R4 и Х определены, как указано в пп. 1-6, и где любые заместители или функциональные группы, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции сочетания при необходимости защищают перед проведением реакции сочетания с последующим удалением защитных групп.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении секреции 1β-интерлейкина, фактора α-некроза опухолевых клеток и полиморфно-ядерного супероксида, содержащая в качестве активного ингредиента аминобензофеноны формулы I по любому из пп.1-6 вместе с фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, вместе со вторым активным ингредиентом, необязательно выбранным из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витаминов D, антигистаминных средств, антагонистов фактора активации тромбоцитов (ФАТ), антихолинергических средств, метилксантинов, β-адренергических средств, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, солей золота, пеницилламина, средств, снижающих уровень холестерина в сыворотке крови, ретиноидов, солей цинка и салицилазосульфапиридина (салазопирина).
10. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики астмы, аллергии, артрита, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагры, атеросклероза, хронического воспаления кишечника (болезни Крона), пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз, атопического дерматита, увеита, септического шока, СПИДа, остеопороза и акне, содержащая в качестве активного ингредиента аминобензофеноны формулы I по любому из пп.1-6 вместе с фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, вместе со вторым активным ингредиентом, необязательно выбранным из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витаминов D, антигистаминных средств, антагонистов фактора активации тромбоцитов (ФАТ), антихолинергических средств, метилксантинов, β-адренергических средств, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, солей золота, пеницилламина, средств, снижающих уровень холестерина в сыворотке крови, ретиноидов, солей цинка и салицилазосульфапиридина (салазопирина).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14416999P | 1999-07-16 | 1999-07-16 | |
US60/144,169 | 1999-07-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002103867A RU2002103867A (ru) | 2003-09-20 |
RU2238933C2 true RU2238933C2 (ru) | 2004-10-27 |
Family
ID=22507398
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002103867A RU2238933C2 (ru) | 1999-07-16 | 2000-07-11 | Аминобензофеноны как ингибиторы ил-1 бэта и tnf-альфа |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6555710B1 (ru) |
EP (1) | EP1202957B1 (ru) |
JP (1) | JP2003505360A (ru) |
KR (1) | KR20020013960A (ru) |
CN (1) | CN1174956C (ru) |
AT (1) | ATE277889T1 (ru) |
AU (1) | AU768816B2 (ru) |
CA (1) | CA2379319A1 (ru) |
CZ (1) | CZ2002158A3 (ru) |
DE (1) | DE60014393T2 (ru) |
DK (1) | DK1202957T3 (ru) |
ES (1) | ES2228557T3 (ru) |
HK (1) | HK1048465B (ru) |
HU (1) | HUP0201909A3 (ru) |
PL (1) | PL353639A1 (ru) |
PT (1) | PT1202957E (ru) |
RU (1) | RU2238933C2 (ru) |
WO (1) | WO2001005745A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2496490C2 (ru) * | 2008-04-22 | 2013-10-27 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Способ применения комбинации производного бензофенона или его соли и иммуносупрессора и фармацевтическая композиция, содержащая данные компоненты |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5763429A (en) * | 1993-09-10 | 1998-06-09 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues |
US6242434B1 (en) * | 1997-08-08 | 2001-06-05 | Bone Care International, Inc. | 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof |
US20020128240A1 (en) * | 1996-12-30 | 2002-09-12 | Bone Care International, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
US6566353B2 (en) * | 1996-12-30 | 2003-05-20 | Bone Care International, Inc. | Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues |
US6087350A (en) * | 1997-08-29 | 2000-07-11 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents |
US6521608B1 (en) * | 1998-03-27 | 2003-02-18 | Oregon Health & Science University | Vitamin D and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders |
PL359862A1 (en) | 2000-05-22 | 2004-09-06 | Leo Pharma A/S | Benzophenones as inhibitors of il-1beta and tnf-alpha |
WO2002006218A2 (en) * | 2000-07-18 | 2002-01-24 | Bone Care International, Inc. | STABILIZED 1α-HYDROXY VITAMIN D |
CN100347151C (zh) | 2001-08-28 | 2007-11-07 | 利奥制药有限公司 | 新的氨基苯酰苯类化合物 |
WO2003047595A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin d compounds |
US20030225089A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
JP2005538066A (ja) | 2002-07-09 | 2005-12-15 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規な抗コリン作用薬及びp38キナーゼ阻害剤を用いた新規な医薬組成物 |
US20050026877A1 (en) * | 2002-12-03 | 2005-02-03 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
US20060189586A1 (en) * | 2003-06-11 | 2006-08-24 | Cleland Jeffrey L | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
US20050020546A1 (en) * | 2003-06-11 | 2005-01-27 | Novacea, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds |
DK1658263T3 (da) | 2003-07-24 | 2010-09-27 | Leo Pharma As | Aminobenzophenonforbindelser |
US20060003950A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-05 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents |
US7094775B2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-08-22 | Bone Care International, Llc | Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
MX2007006739A (es) | 2004-12-13 | 2007-08-02 | Leo Pharma As | Compuestos de aminobenzofenona sustituidos con triazol. |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
EP2206534A1 (de) | 2008-10-09 | 2010-07-14 | c-a-i-r biosciences GmbH | Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten |
CA2851668C (en) | 2011-10-12 | 2016-08-16 | Novartis Ag | Method for making uv-absorbing ophthalmic lenses by coating |
SG11201504763UA (en) | 2012-12-17 | 2015-07-30 | Novartis Ag | Method for making improved uv-absorbing ophthalmic lenses |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9701453D0 (en) * | 1997-01-24 | 1997-03-12 | Leo Pharm Prod Ltd | Aminobenzophenones |
-
2000
- 2000-07-11 HU HU0201909A patent/HUP0201909A3/hu unknown
- 2000-07-11 PT PT00943702T patent/PT1202957E/pt unknown
- 2000-07-11 CA CA002379319A patent/CA2379319A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-11 WO PCT/DK2000/000388 patent/WO2001005745A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-11 EP EP00943702A patent/EP1202957B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-11 CN CNB008115036A patent/CN1174956C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-11 PL PL00353639A patent/PL353639A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-11 AU AU58071/00A patent/AU768816B2/en not_active Ceased
- 2000-07-11 JP JP2001511406A patent/JP2003505360A/ja active Pending
- 2000-07-11 US US10/031,071 patent/US6555710B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-11 KR KR1020027000614A patent/KR20020013960A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-07-11 DE DE60014393T patent/DE60014393T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-11 AT AT00943702T patent/ATE277889T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-11 DK DK00943702T patent/DK1202957T3/da active
- 2000-07-11 RU RU2002103867A patent/RU2238933C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-11 CZ CZ2002158A patent/CZ2002158A3/cs unknown
- 2000-07-11 ES ES00943702T patent/ES2228557T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-23 HK HK03100589.4A patent/HK1048465B/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2496490C2 (ru) * | 2008-04-22 | 2013-10-27 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Способ применения комбинации производного бензофенона или его соли и иммуносупрессора и фармацевтическая композиция, содержащая данные компоненты |
US9066977B2 (en) | 2008-04-22 | 2015-06-30 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Method of utilization of combination of benzophenone derivative or salt thereof and immunosuppressing agent, and pharmaceutical composition comprising these components |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2003505360A (ja) | 2003-02-12 |
HUP0201909A2 (en) | 2002-10-28 |
EP1202957A1 (en) | 2002-05-08 |
AU5807100A (en) | 2001-02-05 |
ATE277889T1 (de) | 2004-10-15 |
AU768816B2 (en) | 2004-01-08 |
PT1202957E (pt) | 2005-01-31 |
CZ2002158A3 (cs) | 2002-08-14 |
HUP0201909A3 (en) | 2002-11-28 |
KR20020013960A (ko) | 2002-02-21 |
EP1202957B1 (en) | 2004-09-29 |
CN1174956C (zh) | 2004-11-10 |
HK1048465A1 (en) | 2003-04-04 |
CN1368953A (zh) | 2002-09-11 |
ES2228557T3 (es) | 2005-04-16 |
PL353639A1 (en) | 2003-12-01 |
WO2001005745A1 (en) | 2001-01-25 |
DE60014393T2 (de) | 2006-02-16 |
HK1048465B (zh) | 2005-04-08 |
US6555710B1 (en) | 2003-04-29 |
DK1202957T3 (da) | 2005-01-31 |
DE60014393D1 (de) | 2004-11-04 |
CA2379319A1 (en) | 2001-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2238933C2 (ru) | Аминобензофеноны как ингибиторы ил-1 бэта и tnf-альфа | |
RU2239628C2 (ru) | АМИНОБЕНЗОФЕНОНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ IL-1β И TNF-α | |
RU2260422C2 (ru) | АМИНОБЕНЗОФЕНОНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ ИЛ-β И ТНФ-α | |
RU2240995C2 (ru) | Аминобензофеноны в качестве ингибиторов интерлейкина il-1бета и фактора некроза опухолей tnf-альфа | |
RU2247719C2 (ru) | Аминобензофеноны как ингибиторы il-1 бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения и/или профилактики воспалительных заболеваний | |
RU2243964C2 (ru) | Новые аминобензофеноны | |
US6897236B1 (en) | Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070712 |