KR20020013960A - ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α 억제제로서의 아미노벤조페논 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 I
상기식에서,
R1및 R2은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, 카바모일, 페닐 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고;
R2는 추가로 수소이며;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 페닐, 시아노, 카복시 또는 카바모일이고;
R4는 수소, (C1-C3)알킬 또는 알릴이며;
X는 산소 또는 황이고;
단, 화학식 I은 R1이 2-메틸이고, R2가 2-클로로이며, R3및 R4가 수소이고, X가 산소인 화합물 2,2,2-트리플루오로-N-[2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드를 포함하지 않는다.
본 발명의 화합물은 사람 및 수의학 요법에서 유용하다.
Description
이전에, 밀접하게 관련된 일련의 아미노벤조페논(예, 4-(2-아미노-4-니트로페닐아미노)벤조페논)이 기술되어져 왔다[Hussein, F.A., et al., Iraqi J. Sci., 22, 54-66(1981)]. 그러나, 이들의 용도에 관해서는 공지된 바 없다. 문헌 [제PCT/DK98/00008호]는 인터루킨 1β(IL-1β) 및 종양괴사인자 α(TNF-α)의 시험관내 분비에 대한 아미노벤조페논 억제제를 기술하고 있으며, 이들 억제제는 사이토킨의 생성이 발병에 연루되어 있는 염증 질환(예, 천식, 류마티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염)의 치료에 잠재적으로 유용하다고 기술하고있다. 게다가, 문헌[제PCT/DK98/00008호]의 화합물은 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA) 유도된 쥐의 만성 피부 염증 모델에서 소염 특성에 대해 생체내 시험되었다[De Young, L.M. et al., Agents Actions, 26, 335-341(1989); Carlson, R.P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J.G. et al., Agents Action, 37, (1992); Stanley, P.L. et al., Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)]. 이러한 만성 피부 염증 모델에서, 화합물들은 참조 화합물 하이드로코르티손과 비교하여 동일한 효능을 나타냈다.
본 발명의 목적은 약리학적으로 활성적인 아미노벤조페논 유도체 및 관련된 화합물을 제공하는데 있다.
이러한 목적은 시험관내에서 인터루킨 1β(IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 분비의 효능적인 억제제이고 사이토킨 또는 보다 구체적으로 인터루킨 1β (IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α(TNF-α)의 분비 및 조절이 발병에 연루되는 염증 질환의 치료에 잠재적으로 유용한 화학식 I의 신규한 아미노벤조페논 유도체를 제공함으로써 달성된다. 사이토킨의 억제 또는 감소 조절은 가능한 MAP 키나제의 억제에 기인한다.
발명의 요약
본 발명의 화합물은 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 수화물 또는 용매화물로 표시된다:
상기식에서,
R1및 R2은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, 카바모일, 페닐 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고; R2는 추가로 수소이며;
R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 페닐, 시아노, 카복시 또는 카바모일이고;
R4는 수소, (C1-C3)알킬 또는 알릴이며;
X는 산소 또는 황이고;
단, 화학식 I은 R1이 2-메틸이고, R2가 2'-클로로이며, R3및 R4가 수소이고, X가 산소인 화합물 2,2,2-트리플루오로-N-[2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드를 포함하지 않는다.
본 발명은 소염 효과를 나타내는 신규한 화합물 부류, 이들 화합물을 함유하는 약제, 이러한 약제의 용량 단위, 및 천식, 알레르기, 관절염(류마티스성 관절염 및 척추관절염 포함), 통풍, 죽상경화증, 만성 염증성 장질환(크론병), 증식성 및 염증성 피부질환(예, 건선 및 아토피성 피부염), 포도막염, 패혈성 쇼크, AIDS 및 여드름 치료 및 예방을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에서, R1이 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C2)알킬, (C2-C3)알케닐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고; R2는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내며; R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, 카복시 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고; R4는 수소, (C1-C2)알킬 또는 알릴이며; X는 산소가 바람직하다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고; R2는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한치환체를 나타내고, R3은 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고, R4는 수소 또는 (C1-C2)알킬인 화합물이다.
추가로 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1, R2및 R3이 하나의 치환체를 나타내는 화합물이다. R1및 R2는 바람직하게는 오르토 위치에 존재한다.
보다 더 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 2-위치에 존재하고 2-메틸을 나타내며, R2가 2-위치에 존재하고 2-클로로 또는 2-메틸을 나타내고, R3이 4-위치에 존재하며 4-Br 또는 4-F를 나타내며, R4가 수소인 화합물이다.
본 발명의 특정 화합물은 다음과 같다:
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 101);
2,2,2-트리플루오로-N-[2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]-5-플루오로페닐]아세트아미드(화합물 102);
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,3-디메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 103);
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-n-부틸-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 104);
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-클로로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 105);
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 106);
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,4,5-트리메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 107);
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 108);
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,5-디메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 109);
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(3-클로로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 110);
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(4-메톡시-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 111);
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-에톡시-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 112);
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-에톡시-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 113); 및
이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 수화물 및 용매화물.
본원에 사용된 용어는 달리 특정되지 않는 한 다음과 같은 의미를 나타낸다.
"알킬"은 알칸의 탄소 원자로부터 수소 원자가 제거되어 유도된 일가 그룹을나타내며, 특정된 탄소 원자 수를 갖는 정상적인 알킬(n-알킬), 및 일차, 이차 및 삼차 알킬 그룹의 하위부류를 포함하고, 예를 들면 (C1-C3)알킬로서 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 포함된다. 알칸은 일반식 CnH2n+2의 비사이클릭 측쇄 또는 비측쇄 탄화수소를 의미하며, 이에 따라 전적으로 수소 원자와 포화된 탄소 원자로만 구성되어 있다.
"올레핀 그룹"은 특정된 탄소 원자 수를 갖고, 적용가능한 경우, E 또는 Z 입체화학으로 나타나는 탄소-탄소 이중 결합을 하나 이상 갖는 직쇄 또는 측쇄 비사이클릭 탄화수소를 가리킨다. 이의 예로는 (C2-C3)올레핀 그룹, 바람직하게는 (C2-C3)알케닐, 바람직하게는 비닐; 또는 알릴이 포함된다. 단지 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 본원에서 알케닐이라고 명명되는 올레핀 그룹이 바람직하다.
"알콕시"는 넓게는 일반식 -OR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, (C1-C3)알콕시, (C1-C2)알콕시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 등이다.
"(C1-C3)알킬티오"는 넓게는 일반식 -SR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다)의 라디칼을 의미하며, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 및 2-프로필티오가 포함된다.
"(C1-C6)알킬아미노"는 넓게는 일반식 -NHR 또는 -NR2(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)의 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디-(n-프로필)아미노 및 n-부틸(에틸)아미노가 포함된다.
"(C1-C3)알콕시카보닐"은 넓게는 일반식 -COOR(여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬을 나타낸다)의 라디칼을 의미하며, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐 및 i-프로폭시카보닐이 포함된다.
"아미노"는 -NH2그룹을 의미한다.
"카바모일"은 -CONH2, -CONHR 및 -CONRR' 그룹(여기서, R 및 R'는 상기 정의된 바와같은 알킬을 나타낸다)중 어느 하나를 가리킨다.
"카복시"는 일반식 -COOH의 라디칼을 가리킨다.
"할로겐"은 동일하거나 상이하고, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 의미한다. 플루오로, 클로로 및 브로모가 바람직하다.
R1및 R2의 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 예를 들면 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐(바람직하게는, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 메틸 또는 메톡시로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산(예, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, p-톨로엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 벤조산 및 말레산)과 형성되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 상기 예가 본 발명을 한정하는 것으로 고려되어서는 안된다.
약리학적 방법
시험관내에서 본 발명에 따른 화합물의 효과를 연구하기 위해, 하기 절차를 이용하여 IL-1β 및 TNF-α 분비의 억제를 측정하였다.
사이토킨 생성을 리포폴리사카라이드(LPS) 자극된 말초 혈액 단핵 세포로부터 배지에서 측정하였다. Lymphoprep™(제조원: Nycomed, Norway) 분별에 의해 사람 말초 혈액으로부터 단핵 세포를 분리하고 소 태아 혈청(FCS, 2%)가 함유된 RPMI 1640(성장 배지)에 5 x 105세포/㎖의 농도로 현탁시켰다. 세포를 24-웰 조직 배양 플레이트에 1 ㎖ 분취량으로 배양하였다. 피검 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO, 10 mM)에 용해시키고 배지로 희석시켰다. 화합물을 세포에 30분 동안 부가한 다음, LPS(1 ㎎/㎖ 최종 농도)를 부가하였다. 플레이트를 18시간 동안 항온처리하고 배지중의 IL-1β 및 TNF-α의 농도를 효소-연결된 면역흡착 검정으로 결정하였다. 화합물의 중간 억제 농도(IC50)를 계산하였다. 이의 결과는 표 1에 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물은 PMN(다형핵) 과산화물 분비를 억제하는 능력에서 유사한 활성을 나타내며, 이는 또한 잠재적으로 유용한 소염제임을 가리킨다. 본 발명의 화합물은 하기 절차를 사용하여 시험되었다.
덱스트란 침강, Lymphoprep™ 분별 및 적혈구 오염물의 저장성 용해에 의해 사람 혈액으로부터 사람의 다형핵(PMN) 과립구를 분리하였다. 페리사이토크롬 C의 과산화물 디스뮤타제 억제성 환원으로서 과산화물 음이온의 발생을 측정하였다[Madhu, S.B. et al., Inflammation, 16, 241, (1992)]. 세포를 행크평형 염 용액(Hanks' balanced salt solution)에 현탁시키고, 37℃에서 피검 화합물과 함께 10분 동안 항온처리하였다. TNF-α(3 ng/㎖ 최종 농도)를 10분 동안 부가하여 세포를 초회시킨 다음, 페리사이토크롬 C(최종 농도 750 ㎍/㎖), 소 혈청 알부민(BSA, 최종 농도 1 ㎎/㎖) 및 포르밀-메티오닐-루이실-페닐알라닌(fMLP, 최종농도 10-7M)을 3분 동안 부가하였다. 세포를 빙냉시키고 원심분리하여 침전시켰다. 세포-유리 상청액의 흡광도를 분광광도계로 측정하였다. 화합물의 중간 억제 농도(IC50)를 계산하였다. 이의 결과는 표 1에 나타낸다.
| 다음 물질의 중간 억제 농도(IC50, nM) | |||
| 화합물 번호 | IL-1β | TNF-α | PMN-과산화물 |
| 화합물 101 | 32 | 6.3 | 13 |
| 화합물 102 | 6.3 | 3.2 | 25 |
| 참조 (a) | 13 | 7.1 | 5.0 |
| 참조 (b) | 20 | 4.0 | 13 |
| 참조 (a): 문헌[제PCT/DK98/00008호]에 기술되어 있는 4-(2-아미노페닐아미노)-2-클로로-2'-메틸벤조페논(화합물 106).참조 (b): 문헌[제PCT/DK98/00008호]에 기술되어 있는 2,2,2-트리플루오로-N-[2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]-페닐]아세트아미드(화합물 181). |
이들 결과는 본 발명의 화합물이 IL-1β, TNF-α 및 PMN-과산화물의 생성을 억제할 수 있으며, 이에 따라 염증 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다는 것을 보여준다.
생체내에서 본 발명의 화합물을 연구하기 위해, 12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA) 유도된 쥐의 만성 피부 염증 모델을 사용할 수 있다[De Young,L.M. et al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R.P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J.G. et al., Agents Action, 37, (1992); Stanley, P.L. et al., Skin Pharmacol, 4, 262-271 (1991)], 문헌[제PCT/DK98/00008호]의 방법에 대한 기술은 본원에 참고로 인용된다. 이들 결과는 본 발명의 화합물이 공지된 참조 화합물(예를 들면, 공지된 부작용을 갖는 하이드로코르티손)과 비교하여 동일한 효능을 나타내는 반면, 본 발명의 화합물은 양호한 내약성을 나타내고 무독성이다. 본 발명의 화합물중 일부는 흡수가 매우 낮아서, 여러 피부 질환의 치료에 특히 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들면 경구, 정맥내, 비내, 국소 또는 경피 경로로 투여할 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 많은 방법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기 개략된 방법을 유기 합성 화학의 분야에 알려진 방법 또는 당업자에 의해 인식되는 이의 변형 방법과 함께 사용하여 합성할 수 있다. 바람직한 방법은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 하기된 방법이 포함된다.
화학식 I의 신규한 화합물은 이 단락에 기술된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용된 시약과 물질에 적절한 용매중에서 실시하며 진행되는 전환을 위해 적합하다. 또한, 하기된 합성 방법에서, 용매의 선택, 반응 대기, 반응 온도, 실험 시간 및 후처리 공정을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 당업자에의해 쉽게 인식될 수 있는 표준 반응 조건으로 선택되었음을 이해될 수 있을 것이다. 추출 분자의 여러 부분에서 존재하는 작용기는 제안된 시약과 반응과 화합성이어야 한다는 것은 유기 합성 분야의 전문가에 의해 이해될 것이다. 주어진 부류에 속하는 모든 화학식 I의 화합물은 기술된 방법 중 일부에서 필요로 하는 반응 조건의 일부와 화합성이지 않을 수 있다. 반응 조건과 화합성인 치환체에 대한 이와 같은 제한은 당업자에게는 명백히 자명한 것이며 다른 방법이 사용될 수 있다.
여기서, R1, R2, R3, R4및 X는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 반응식 1(여기서, R1, R2, R3, R4및 X는 화학식 I에서 정의한 바와 같다)에 도시된 바와 같이, 화학식 II의 아민을 화학식 III의 산 또는 이의 활성화된 유도체, 특히 트리플루오로아세트산 무수물과 커플링시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있으며, 단, 커플링 반응에서 잠재적으로 반응성인 어떠한 치환체 또는 작용기도 커플링 반응이 실시되기 이전에 보호되고 이후에 제거될 수 있다.
Z가 OH를 나타내는 경우, 커플링 반응 또는 축합 반응은 유기 합성 분야의 전문가에게 알려진 아미드 결합의 형성을 위한 많은 방법 중 어떠한 것을 사용하여서도 실시될 수 있다. 이들 방법으로는 이로써 한정되는 것은 아니지만, 혼합된 탄산 무수물(이소부틸 클로로포르메이트) 방법, 카보디이미드(N,N-디메틸아미노프로필 -NI-에틸 카보디이미드(EDC), 디사이클로헥실 카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드) 방법, 활성 에스테르(펜타플루오로페닐 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, N-하이드록시석신산 이미도 에스테르) 방법, 카보닐디이미다졸 방법, 아지드 방법, 인 시약(BOP-Cl), 아지드 방법, 산(III)의 산 클로라이드로의 전환과 같은 표준 커플링 절차의 사용이 포함된다. 이들 방법 중 일부(특히, 카보디이미드 방법)는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)의 부가로 증강시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 II(X=O)의 화합물은 유기 합성 분야의 전문가에게 알려진 몇 가지 방법으로 제조할 수 있다. 한 가지 유용한 절차가 반응식 2에 도시되어 있으며, 핵심 공정은 반응식 2(여기서, R1, R2, R3및 R4는 화학식 I에서 정의된 바와 같다)에 도시된 바와 같이, 화학식 VII의 아민을 화학식 VIII의 플로오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트와 커플링시켜 화학식 VI의 커플링된 생성물을 수득하는 것을 포함하며, 단, 커플링 반응에서 잠재적으로 반응성인 어떠한 치환체 또는 작용기도 결합 반응이 실시되기 전에 보호되고 이후에 제거될 수 있다. 이어서, 화합물 VI를 표준 환원제로 처리하여 화학식 II의 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 이러한 환원제의 예로는 이로써 한정되는 것은 아니지만, 염화제1주석 이수화물; 수소, 암모늄 포르미에이트 또는 하이드라진 수화물 및 촉매량의 탄소 상 팔라듐이 포함된다.
여기서, R1, R2, R3및 R4는 상기 의미를 갖는다.
커플링 반응은 유기 합성 분야의 전문가에게 알려진 디페닐아민의 형성을 위한 방법 중 어느 것을 사용해서도 실시할 수 있다. 바람직한 방법은 친핵성 방향족 치환 방법이며, 이는 아민을 적합한 용매중에서 염기의 존재하에 아릴플루오라이드 또는 아릴클로라이드와 커플링시키는 것을 포함한다. 이 공정에서, 특히 칼륨-3급-부톡사이드(KOt-Bu), 나트륨-3급-부톡사이드(NaOt-Bu), 나트륨 하이드라이드 (NaH) 및 칼륨 하이드라이드(KH)가 최상의 염기인 것으로 증명되어 있으나, 다른 염기도 또한 사용될 수 있다.
반응은 전형적으로 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 대기하에 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)과 같은 쌍극성 비양성자성 용매중, 주변 온도(20 내지 25℃)에서 실시한다.
다른 방도로서, 커플링 반응은 팔라듐 촉매된 아민화 방법으로 실시될 수 있으며, 이는 불활성 용매중에서 염기, 적합한 Pd 공급원 및 적합한 포스핀 리간드의 존재하에 아민을 아릴할로게나이드(요오다이드, 브로마이드, 트리플레이트 또는 일부 경우 클로라이드)와 커플링시키는 것을 포함한다.
이 공정에서 사용된 팔라듐 화합물은 특별히 한정되지는 않으며, 구체적인 예로서 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 브로마이드, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)가 있다. 바람직한 리간드로는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 라세미체 또는 비-라세미체 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(이하, BINAP로 인용됨), 트리-O-톨릴포스핀, 트리-3급-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센, 비스[(2-디페닐포스피노)페닐]에테르(DPEphos ), 2-디사이클로헥실포스파닐-2'-디메틸아미노비페닐, 2-(디-3급-부틸포스피노)비페닐 및 9,9-디메틸-4,6-비스(디페닐포스피노)크산텐(Xantphos)이 포함된다. 이러한 공정에서 사용된 팔라듐과 리간드의 양은 사용된 방향족 할라이드(또는 트리플레이트)의 양에 대하여 전형적으로 0.1 내지 10 몰%의 범위이다. 특히 나트륨-3급-부톡사이드(NaOt-Bu) 및 세슘 카보네이트(Cs2CO3)는 이러한 공정에서 최상의 염기인 것으로 입증되었으나, 다른 염기 또한 사용될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 대기하에 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠 및 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중, 승온(80 내지 120℃)에서 실시한다.
R4가 수소가 아닌 본 발명의 화합물은 반응식 2(여기서, R1, R2, R3및 R4는화학식 I에서 정의한 바와 같다)에 도시된 바와 같이, 알킬화제와 화학식 VI의 아민(R4=H)을 커플링시킴을 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있으며, 단, 커플링 반응에서 잠재적으로 반응성인 어떠한 치환체 또는 작용기도 결합 반응이 실시되기 전에 보호하고 이후 제거할 수 있다.
전형적으로 일반식 R-Y의 알킬화제는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 요오다이드(Y=I), 브로마이드(Y=Br), 클로라이드(Y=Cl) 및 설포네이트(Y=OSO2R', 여기서 R'는 메틸, 트리플루오로메틸 또는 4-메틸페닐이다)가 포함된다.
본 발명의 화합물은 특별한 경우에 유기 합성 분야의 전문가에게 알려져 있는 표준 방법인 단순한 작용기 상호전환(FGI)에 의해 제조할 수 있으며, 이때, 화학식 I의 화합물(또는 본원에 기술된 다른 모든 중간체)에서 작용기는 하나 이상의 합성 단계에 의해 다른 작용기로 전환되어 화학식 I의 신규한 화합물이 생성된다. 이러한 공정의 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 염기성 조건하에서 에스테르를 가수분해시켜 산을 생성, 메틸에테르를 예를 들면 보로트리브로마이드(BBr3)로 처리하여 탈보호하여 페놀을 생성, 및 올레핀을 촉매적으로 수소화시켜 포화된 탄화수소를 생성하는 것이 포함된다.
C=X가 -(CS)-를 나타내는 본 발명의 화합물은 C=X가 -(CO)-인 본 발명의 화합물(또는 본원에 기술된 다른 모든 중간체)로부터 포스포러스 펜타설파이드(P4S10)와 같은 적절한 티오카보닐화제 또는 로웨슨 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아포스페탄-2,4-디설파이드) 등을 사용한 공정에 의해 제조할 수 있다.
여기서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 VII의 화합물은 유기 합성 분야의 전문가에게 알려진 여러 가지 방법에 의해 제조할 수 있다. 한 가지 유용한 공정이 반응식 3에 도시되어 있다. 핵심 단계는 화학식 X의 브로마이드(또는 요오다이드)를 화학식 XI의 산 클로라이드와 커플링시켜 화학식 IX의 벤조페논을 수득하는 것을 포함한다. 이어서, 화합물 IX를 표준 환원제로 처리하여 화학식 VII의 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 이러한 환원제의 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 염화제1주석 이수화물; 수소, 암모늄 포르미에이트 또는 하이드라진 수화물 및 촉매량의 탄소 상 팔라듐이 포함된다. 커플링 반응은 브로마이드(X)를 예를 들면, 부틸리튬으로 처리하여 리튬 유도체를 생성하거나 마그네슘으로 처리하여 마그네슘 유도체를 생성하여, 반응성인 유기금속 중간체로 전환시킴으로써 실시된다. 그런 다음, ZnCl2, ZnBr2또는 ZnI2로 처리하여 예를 들면, 아연으로 금속전이시켜 이러한 중간체의 반응성을 조절한다. 이어서, 이러한 유기아연 화합물을 촉매량의 팔라듐(O) 착화물의 영향하에 화학식 XI의 산 클로라이드와 커플링시킨다. 이러한 촉매의 예로는 이로써 한정되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 테트라키스(트리페닐아르신)팔라듐 (O), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 벤질클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)가 포함된다.
일부 경우에 있어서 상기된 공정의 과정을 변경하는 것이 더욱 유리할 수 있다. 상기 공정 순서는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는데 한정되는 것은 아니며, 반응 순서의 변경은 유기 합성의 전문가에게는 자명한 대안에 불과하다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물에 사용된다.
치료학적 효과에 필요한 화학식 I의 화합물(이하, 활성 성분이라 한다)의 양은 물론, 화합물의 종류, 투여 경로 및 치료 대상 포유동물에 따라 다양할 수 있다. 전신 치료에 적합한 화학식 I의 화합물의 용량은 체중 ㎏당 0.1 내지 200 ㎎이며, 가장 바람직한 용량은 체중 ㎏당 0.2 내지 50 ㎎이고, 이러한 용량은 하루에 일회 이상 투여된다.
활성 성분은 비가공 화학물질로서 단독으로 투여할 수 있는 한편, 약제학적 제형으로서 존재하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 활성 성분은 제형의 0.1 내지 100 중량%를 차지한다. 통상적으로, 제형의 용량 단위는 0.07 ㎎ 내지 1 g의 활성 성분을 함유한다. 국소 투여의 경우, 활성 성분은 바람직하게는, 제제의 1 내지 20 중량%를 차지하지만, 활성 성분이 50 중량% 이상을 차지할 수 있다. 비내 또는 구강 투여에 적합한 제형은 0.1 내지 20 중량%, 예를 들면 약 2 중량%의 활성 성분을 포함할 수 있다.
용어 "용량 단위"는 환자에게 투여될 수 있고 용이하게 처리 및 포장될 수 있어, 활성 물질을 자체만으로 포함하거나 고체 또는 액체의 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 물리 화학적으로 안정한 단위 용량으로 존재하는 일회 용량을 의미한다.
수의학용 및 사람 의약용 모두를 위한 본 발명의 제형은 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료학적 성분(들)과 함께 혼합하여 포함한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 화합성 측면에서 "허용"되어야 하며, 복용자에게 유해하지 않아야 한다.
제형은 경구, 안내, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함), 경피, 관절내, 국소, 비내 또는 구강 투여에 적합한 형태를 포함한다.
제제는 적합하게는 용량 단위형으로 제공될 수 있으며 약학 분야에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 포함하는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균질하고 친밀하게 혼합하고 이어서 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐제, 사케(sachet), 정제 또는 당의정제 같은 분리된 단위 형태일 수 있으며, 각 단위는 예정량의 활성 성분을 함유하며, 또한 산제 또는 과립제의 형태이거나, 수성 액체 또는 비수성 액체중의 액제 또는 현탁제 형태이거나, 수중유 유제 또는 유중수 유제의 형태일 수 있다. 활성 성분은 또한 거환, 연약 또는 페이스트의 형태로 투여될 수 있다.
직장 투여용 제형은 활성 성분과 코코아 버터와 같은 담체를 혼입하는 좌제의 형태이거나 관장제의 형태일 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 제형은 적합하게는 활성 성분의 멸균 오일성 또는 수성 제제를 포함하며, 이러한 제제는 복용자의 혈액과 등장성이 바람직하다.
관절내 투여에 적합한 제형은 미세 결정 형태일 수 있는 활성 성분의 멸균 수성 제제의 형태일 수 있으며, 예를 들면 수성 미세 결정성 현탁액의 형태일 수 있다. 활성 성분을 관절내 및 안내 모두로 투여하기 위해서는 리포좀 제제 또는 생체분해성 중합체계가 사용될 수 있다.
안구 처리를 포함하여 국소 투여에 적합한 제형으로는 도찰제(liniment), 로션, 겔, 도포제(applicant), 수중유 또는 유중수 유제(예, 크림, 연고 또는 페이스트) 또는 액제 또는 현탁제(예, 점적제)와 같은 액체 또는 반액체 제제가 포함된다.
비강 또는 구강에 투여하기에 적합한 제형은 산제, 자가 추진제 및 스프레이제(예, 에어로졸 및 분무제)가 포함된다. 본 발명의 제제는 상기 성분 이외에 하나 이상의 부가적인 성분을 포함할 수 있다.
조성물은 또한 보통 상기 언급된 병리 상태의 치료에 적용되는 다른 치료학적으로 활성적인 화합물, 예를 들면, 글루코코르티코이드, 비타민 D, 항히스타민제, 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제, 항콜린성제, 메틸 크산틴, β-아드레날린성제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염, 페니실라민, 혈청 콜레스테롤-저하제, 레티노이드, 아연 염 및 살리실라조설파피리딘 (살리조피린)을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 사람 및 수의학에 있어서 질병의 치료 및 예방을 위한 전신 및 국소 치료제로서 유용하다. 신규한 화합물은 항-여드름 특성 및 예를 들면, 가능하게는 MAP 키나제 억제로 인해 소염 및 사이토킨 조절 효과를 나타내며, 천식, 알레르기, 관절염(류마티스성 관절염 및 척추관절염 포함), 통풍, 죽상경화증, 만성 염증성 장질환(크론병), 증식성 및 염증성 피부 질환(예, 건선 및 아토피성 피부염), 포도막염, 패혈성 쇼크, AIDS 및 골다공증의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명은 하기의 비제한적인 일반 공정, 제조 방법 및 실시예로 추가로 예시될 것이다.
일반 공정, 제조 방법 및 실시예
예시적인 화합물이 표 2에 수록되어 있다. 모든 융점은 비교정된 것이다.1H 및13C 핵자기공명(NMR) 스펙트럼(300 MHz)에서, 화학적 이동 값(δ)(ppm)은 달리 특정되지 않는 한, 내부 테트라메틸실란(δ0.00) 또는 클로로포름(1H NMR δ 7.25,13C NMR δ 76.81)에 대하여 듀테로클로로포름 및 헥사듀테로디메틸설폭사이드 용액에 대해 인용된 것이다. 범위가 인용(s 단일선, b 광폭)되지 않는 한 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)으로 규정되거나 대략적인 중간점에 위치하지 않는 다중선(m)의 값이 주어진다. 사용된 유기 용매는 무수물이다. 용어 "크로마토그래피"는 플래쉬 기술을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 가리키며 실리카 겔상에서 실시되었다.
다음의 약어가 전반적으로 사용되었다:
CDCl3듀테로클로로포름
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d6헥사듀테로디메틸설폭사이드
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸에테르
HMPA 헥사메틸포스포러스 트리아미드
NMM N-메틸모르폴린
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
BOP-Cl 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드
EDC N,N-디메틸아미노프로필-NI-에틸 카보디이미드
| 화합물 | 실시예 번호 | X | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 101 | 1 | O | 2-CH3 | 2-Cl | 4-Br | H |
| 102 | 2 | O | 2-CH3 | 2-Cl | 4-F | H |
| 103 | 3 | O | 2-CH3, 3-CH3 | 2-Cl | 4-Br | H |
| 104 | 4 | O | 2-CH3, 4-(CH2)3CH3 | 2-Cl | 4-Br | H |
| 105 | 5 | O | 2-CH3, 4-Cl | 2-Cl | 4-Br | H |
| 106 | 6 | O | 2-CH3 | 2-F | 4-Br | H |
| 107 | 7 | O | 2-CH3, 4-CH3, 5-CH3 | 2-Cl | 4-Br | H |
| 108 | 8 | O | 2-CH3, 4-F | 2-Cl | 4-Br | H |
| 109 | 9 | O | 2-CH3, 5-CH3 | 2-Cl | 4-Br | H |
| 110 | 10 | O | 2-CH3, 3-Cl | 2-Cl | 4-Br | H |
| 111 | 11 | O | 2-CH3, 4-OCH3 | 2-F | 4-Br | H |
| 112 | 12 | O | 2-CH3, 4-OCH2CH3 | 2-Cl | 4-Br | H |
| 113 | 13 | O | 2-CH3 | 2-OCH2CH3 | 4-Br | H |
표 2에 지정된 번호는 하기 화학식에 표시된 번호를 가리킨다.
일반 공정 1:
화학식 I의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 생성하기 위한 화학식 II의 화합물의 화학식 III의 화합물(Z=OOCCF3)과의 커플링
CH2Cl2(10 ㎖)중의 화학식 II의 아민(2.0 mmol)과 피리딘(6.0 mmol)의 냉각(0℃)시킨 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(2.2 mmol)을 부가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음, 진공 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 결정화 또는 크로마토그래피로 정제하여 화학식 I의 아닐라이드 또는 이의 보호된 유도체를 생성하였다.
실시예 1
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 101)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-[(2-아미노-4-브로모-페닐)아미노]-2-클로로-2'-메틸벤조페논
정제: 용출제로서 EtOAc/펜탄 1:9를 사용하여 크로마토그래피
13C NMR(CDCl3): δ196.8, 155.9, 155.4, 154.9, 154.4, 147.9, 138.4, 138.3, 134.9, 133.1, 132.1, 131.5, 131.4, 130.8, 130.7, 130.5, 130.1, 127.6, 125.6, 125.5, 120.1, 117.4, 116.7, 113.5, 113.1, 20.6
실시예 2
2,2,2-트리플루오로-N-[2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]-5-플루오로페닐]아세트아미드(화합물 102)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-[(2-아미노-4-플루오로-페닐)아미노]-2-클로로-2'-메틸벤조페논
정제: 용출제로서 EtOAc/펜탄 1:7을 사용하여 크로마토그래피
13C NMR(DMSO-d6): δ195.2, 159.9, 156.7, 155.4, 154.9, 149.1, 139.2, 136.4, 133.3, 133.2, 131.3, 131.2, 131.0, 130.7, 130.3, 130.2, 128.7, 126.7, 126.3, 126.2, 125.5, 117.6, 115.0, 114.8, 114.7, 114.3, 113.9, 113.8, 111.9, 19.7
실시예 3
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,3-디메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 103)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-클로로-2',3'-디메틸벤조페논
정제: 에탄올과 물의 혼합물로부터 결정화
13C NMR(CDCl3): δ197.2, 155.1, 148.0, 139.7, 138.1, 135.9, 135.3, 133.8, 132.5, 132.2, 130.7, 130.6, 130.5, 127.7, 126.9, 125.5, 125.1, 120.2, 116.8, 115.4, 113.0, 20.3, 16.5
실시예 4
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-n-부틸-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 104)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-4'-n-부틸-2-클로로-2'-메틸벤조페논
정제: 에탄올과 물의 혼합물로부터 결정화
13C NMR(CDCl3): δ196.5, 155.1, 147.5, 147.2, 139.0, 135.4, 134.5, 132.7, 132.2, 131.9, 131.6, 131.1, 130.8, 130.5, 127.6, 125.5, 120.1, 116.7, 115.5, 113.2, 35.6, 33.2, 22.4, 20.9, 13.9
실시예 5
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-클로로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 105)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2,4'-디클로로-2'-메틸벤조페논
정제: 에탄올과 물의 혼합물로부터 결정화
13C NMR(CDCl3): δ196.5, 155.1, 147.5, 147.2, 139.0, 135.4, 134.5, 132.7, 132.2, 131.9, 131.6, 131.1, 130.8, 130.5, 127.6, 125.5, 120.1, 116.7, 115.5, 113.2, 35.6, 33.2, 22.4, 20.9, 13.9
실시예 6
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 106)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-플루오로-2'-메틸벤조페논
정제: 에탄올과 물의 혼합물로부터 결정화
13C NMR(CDCl3): δ194.4, 163.3, 155.1, 150.4, 139.7, 136.7, 134.0, 132.3, 131.1, 130.6, 130.4, 128.5, 128.0, 125.5, 120.5, 119.4, 115.4, 113.5, 110.7, 102.2, 20.0
실시예 7
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,4,5-트리메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 107)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4'-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2'-클로로-2,4,5-트리메틸벤조페논
실시예 8
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 108)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-클로로-4'-플루오로-2'-메틸벤조페논
실시예 9
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,5-디메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 109)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-클로로-2',5'-디메틸벤조페논
정제: 에탄올과 물의 혼합물로부터 결정화
13C NMR(CDCl3): δ196.8, 155.1, 147.7, 138.3, 135.2, 135.0, 134.9, 133.1, 132.1, 131.4, 131.0, 130.6, 130.5, 130.5, 127.6, 125.5, 120.2, 116.7, 115.5, 113.1, 20.8, 20.1
실시예 10
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(3-클로로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 110)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2,3'-디클로로-2'-메틸벤조페논
13C NMR(CDCl3): δ195.5, 155.1, 148.5, 141.5, 136.1, 135.6, 135.2, 134.0, 132.2, 131.6, 130.7, 130.4, 129.6, 127.8, 127.1, 126.4, 125.7, 120.4, 116.8, 115.4, 113.0, 17.1
실시예 11
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(4-메톡시-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 111)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-플루오로-4'-메톡시-2'-메틸벤조페논
정제: 에탄올과 물의 혼합물로부터 결정화
13C NMR(CDCl3): δ193.3, 162.5, 161.7, 155.1, 149.7, 140.9, 133.5, 132.5, 132.3, 131.5, 130.6, 130.5, 127.8, 125.6, 120.4, 120.3, 116.9, 115.4, 110.8, 110.4, 102.2, 55.3, 21.0
실시예 12
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-에톡시-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 112)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-클로로-4'-에톡시-2'-메틸벤조페논
13C NMR(CDCl3): δ195.6, 161.8, 155.1, 147.2, 142.5, 134.2, 134.0, 132.1, 132.1, 132.0, 131.0, 130.5, 130.0, 127.4, 125.5, 119.8, 117.8, 116.5, 115.5, 113.3, 110.9, 63.6, 21.7, 14.7
실시예 13
2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-에톡시-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 113)
일반 공정: 1
출발 화합물 II: 4-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)-2-에톡시-2'-메틸벤조페논
정제: 에탄올과 물의 혼합물로부터 결정화
13C NMR(CDCl3): δ197.3, 160.6, 155.1, 149.6, 141.9, 136.0, 133.4, 132.1, 131.1, 130.5, 130.3, 129.6, 127.7, 127.5, 125.5, 125.1, 121.8, 119.7, 115.5, 107.5, 98.9, 63.9, 19.9, 13.8
실시예 14: 화합물 101을 함유하는 정제
화합물 101(활성 물질) 50 ㎎
락토오스 125 ㎎
전분 12 ㎎
메틸 셀룰로오즈 2 ㎎
나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 10 ㎎
마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
활성 물질, 락토오스 및 전분을 적절한 혼합기에서 균질한 상태로 혼합하고 메틸 셀룰로오즈 15 cps의 5% 수용액으로 촉촉하게 만들었다. 과립이 형성될 때까지 계속 혼합하였다. 필요한 경우, 촉촉한 과립을 적절한 스크린에 통과시키고 적절한 건조기(예, 유동 베드 또는 건조 오븐)에서 1% 미만의 수분 함량으로 건조시켰다. 건조된 과립을 1 mm 스크린에 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈와 균질한 상태로 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 부가하고, 짧은 시간 동안 계속 혼합하였다. 과립을 적절한 타정기로 타정하여 중량 200 ㎎의 정제를 생성하였다.
실시예 15: 화합물 101을 함유하는 주사제
화합물 101(활성 물질) 1%
염화나트륨 적당량
에탄올 10%
주사용수 100% 조성량
활성 물질을 에탄올(10%)중에 용해시킨 다음, 염화나트륨으로 등장성으로 만든 주사용수를 부가하여 100%로 만들었다. 혼합물을 앰풀에 채우고 멸균시켰다.
실시예 16: 화합물 101을 함유하는 크림 제형
화합물 101(10 g)을 옥틸도데실 미리스테이트(250 g)에 용해시켜 A 부분을 형성하였다. 메틸파라벤(1 g)과 프로필파라벤(0.2 g)을 페녹시에탄올(6 g)에 용해시키고 0.025 M 인산염 완충액(pH 7.5, 632.8 g)과 혼합하여 B 부분을 형성하였다. 세토스테아릴 알콜(50 g) 및 ARLACEL 165(50 g)을 용기중, 70°내지 80°에서 녹였다. A 부분을 부가하고 60℃ 내지 70℃로 가열하였다. 마찬가지로 수성상을 60℃ 내지 70℃로 가열하고 고속 교반하에 용융된 오일상으로 서서히 부가하였다. 균질화된 성분을 실온으로 냉각시켰다.
Claims (11)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 수화물 또는 용매화물.화학식 I상기식에서,R1및 R2은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, 카바모일, 페닐 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고; R2는 추가로 수소이며;R3은 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)올레핀 그룹, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬티오, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C3)알콕시카보닐, 페닐, 시아노, 카복시 또는 카바모일이고;R4는 수소, (C1-C3)알킬 또는 알릴이며;X는 산소 또는 황이고;단, 화학식 I은 R1이 2-메틸이고, R2가 2-클로로이며, R3및 R4가 수소이고, X가 산소인 화합물 2,2,2-트리플루오로-N-[2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드를 포함하지 않는다.
- 제1항에 있어서, 독립적으로, R1이 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C2)알킬, (C2-C3)알케닐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고; R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐 및 (C1-C3)알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내며; R3이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐, 시아노, 카복시 및 -CONH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고; R4가 수소, (C1-C2)알킬 또는 알릴이며; X가 산소인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 독립적으로, R1이 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고, R2가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고, R3이 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체를 나타내고, R4가 수소 또는 (C1-C2)알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2중 하나 또는 둘 다는 하나의 치환체를 나타내고, 치환체가 바람직하게는 오르토 위치에 존재하는 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 2-메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 2-Cl인 화합물.
- 제1항에 있어서,2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 101),2,2,2-트리플루오로-N-[2-[3-클로로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]-5-플루오로페닐]아세트아미드(화합물 102),2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-클로로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 105),2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 106),2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,4,5-트리메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 107),2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(4-플루오로-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 108),2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-클로로-4-(2,5-디메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 109), 및2,2,2-트리플루오로-N-[5-브로모-2-[3-플루오로-4-(4-메톡시-2-메틸벤조일)-페닐아미노]페닐]아세트아미드(화합물 111)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염, 수화물 및 용매화물.
- 화학식 II의 아민을 화학식 III의 산 또는 이의 활성화된 유도체, 특히 트리플루오로아세트산 무수물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 커플링 반응에서 잠재적으로 반응성인 모든 치환체 또는 작용 그룹을 커플링 반응의 실시 이전에 보호하고 이후 탈보호시킴을 포함하는 방법을 기술한 반응식 1에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.반응식 1화학식 I화학식 II화학식 III상기식에서,R1, R2, R3, R4및 X는 상기 정의한 바와 같다.
- 활성 성분으로서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의로 글루코코르티코이드, 비타민 D, 항히스타민제, 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제, 항콜린성제, 메틸 크산틴, β-아드레날린성제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염, 페니실라민, 혈청 콜레스테롤-저하제, 레티노이드, 아연 염 및 살리실라조설파피리딘(살라조피린)으로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되는 제2 활성 성분과 함께 함유하는 약제학적 조성물.
- 천식, 알레르기, 관절염(류마티스성 관절염 및 척추관절염 포함), 통풍, 죽상경화증, 만성 염증성 장질환(크론병), 증식성 및 염증성 피부 질환(예, 건선 및 아토피성 피부염), 포도막염, 패혈성 쇼크, AIDS, 골다공증 및 여드름의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 천식, 알레르기, 관절염(류마티스성 관절염 및 척추관절염 포함), 통풍, 죽상경화증, 만성 염증성 장질환(크론병), 증식성 및 염증성 피부 질환(예, 건선 및 아토피성 피부염), 포도막염, 패혈성 쇼크, AIDS, 골다공증 및 여드름 중 하나 이상을 앓고 있는 환자에게 활성 성분으로서 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상을 단독으로 또는 필요한 경우, 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 글루코코르티코이드, 비타민 D, 항히스타민제, 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제, 항콜린성제, 메틸 크산틴, β-아드레날린성제, 살리실레이트, 인도메타신, 플루페나메이트, 나프록센, 티메가딘, 금 염, 페니실라민, 혈청 콜레스테롤-저하제, 레티노이드, 아연 염 및 살리실라조설파피리딘(살라조피린)으로 이루어진 그룹으로부터 임의로 선택되는 제2 활성 성분과 함께 투여함을 특징으로 하여, 상기 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
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