CZ2002158A3 - Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa - Google Patents

Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa Download PDF

Info

Publication number
CZ2002158A3
CZ2002158A3 CZ2002158A CZ2002158A CZ2002158A3 CZ 2002158 A3 CZ2002158 A3 CZ 2002158A3 CZ 2002158 A CZ2002158 A CZ 2002158A CZ 2002158 A CZ2002158 A CZ 2002158A CZ 2002158 A3 CZ2002158 A3 CZ 2002158A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chloro
compound
bromo
phenyl
group
Prior art date
Application number
CZ2002158A
Other languages
English (en)
Inventor
Erik Rytter Ottosen
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis
Publication of CZ2002158A3 publication Critical patent/CZ2002158A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Aminobenzofenony jako inhibitory IL-Ιβ a TNF-a
Oblast techniky
Vynález se týká dosud neznámé skupiny sloučenin, které mají protizánětlivé účinky, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny, dávkovačích jednotek takových přípravků a jejich použití při léčení a prevenci astmatu, alergie, artritidy, včetně revmatické artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronické zánětlivé střevní nemoci (Crohnovy nemoci), proliferačních a zánětlivých poruch kůže, jako je psoriáza a atopická dermatitida, uveitidy, septického šoku, AIDS a akné.
Dosavadní stav techniky
V minulosti byla popsána řada blízce příbuzných aminobenzofenonů (například 4-(2-amino-4-nitrofenylamino)benzofenon) (Hussein, F. A. et. al., Iraqi J. Sci., 22, 54-66 (1981)). Nepopisuje se však jejich použití. PCT/DK98/00008 zveřejňuje aminobenzofenonové inhibitory sekrece interleukinu 1β (IL-Ιβ) a faktoru nekrotizujícího tumory a (TNF-a) in, vitro, přičemž uvedené inhibitory jsou potenciálně užitečné pro léčbu zánětlivých nemocí, při kterých se produkce cytokinů zapojuje do patogeneze, jako je například astma, revmatická artritida, psoriáza, kontaktní dermatitida a atopická dermatitida. Dále byly sloučeniny z PCT/DK98/00008 testovány in vivo na protizánětlivé vlastnosti v myším modelu chronického zánětu kůže indukovaného pomocí 12-0-tetradekanoylforbol-13-acetátu (TPA), (De Young, L. M. et. al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989); Carlson, R. P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J. G. et al., • 0 • «
Agerits Actions, 37, (1992); Stanley P. L. et al., Skin
Pharmacol, _4, 262-271 (1991)). V tomto modelu chronického zánětu kůže měly sloučeniny stejnou účinnost jako referenční sloučenina hydrokortizon.
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí dalších farmaceuticky účinných aminobenzofenonových derivátů a příslušných sloučenin.
Podstata vynálezu
Tohoto předmětu se dosahuje poskytnutím nových aminobenzofenonových derivátů obecného vzorce I, které jsou účinnými inhibitory sekrece interleukinu 1β (IL-Ιβ) a faktoru nekrotizujícího tumory a (TNF-a) in vitro, což je činí potenciálně užitečnými pro léčbu zánětlivých nemocí, při kterých se sekrece a regulace cytokinů nebo konkrétněji interleukinu 1β (IL-Ιβ) a faktoru nekrotizujícího tumory a (TNF-a), podílí na patogenezi. Inhibice nebo potlačování cytokinů je možné v důsledku inhibice MAP-kináz.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají obecný vzorec I
kde
Ri a P2 nezávisle představují jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (C1.-C3)alkyl, (C2-C3) olefinickou skupinu, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) « · alkylthio, (Ci-C6) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, karbamoyl, fenyl a nitro; R2 dále představuje vodík;
R3 představuje vodík, halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) alkenyl, {C1-C3) alkoxy, {C1-C3) alkylthio, (Ci-C6) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, fenyl, kyano, karboxy nebo karbamoyl;
R4 představuje vodík, {C1-C3)alkyl nebo allyl;
X představuje kyslík nebo síru;
s tou podmínkou, že vzorec I nezahrnuje sloučeninu 2,2,2-trifluor-W-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid, kde Rx je 2-methyi, R2 je 2'-chlor, R3 a R4 je vodík a X je kyslík, nebo jejich soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, jejich hydráty nebo solváty.
Podrobný popis vynálezu
Přednostní provedení vynálezu
Přednostní jsou sloučeniny podle vynálezu, ve kterých Ri představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (Ci-C2)alkyl, (C2-C3) alkenyl, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano nebo -CONH2; R2 představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (Ci“C3) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (C1-C3) alkoxy; R3 představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů • · · zvolených ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, karboxy nebo -CONH2; R4 představuje vodík, (Ci-C2) alkyl nebo allyl; a X představuje kyslík.
Více přednostní jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých Ri představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl nebo methoxy; R2 představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl nebo methoxy; R3 představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl nebo methoxy; R4 představuje vodík nebo (Ci-C2)alkyl.
Dalšími přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých Ri, R2 a R3 představují jeden substituent. Ri a R2 jsou přednostně v poloze ortho.
Ještě více přednostní jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých Ri je v poloze 2 a představuje 2-methyl; R2 je v poloze 2 a představuje 2-chlor nebo 2-methyl; R3 je v poloze 4 a představuje 4-Br nebo 4-F; a R4 je vodík.
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou:
2,2,2-trifluor-TV- {5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 101),
2.2.2- trifluor-TV- {2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]-5-fluorfenyl}acetamid (sloučenina 102),
2.2.2- trif luor-TV-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,3-dimethylbenzoyl)fenylamino]fenylJacetamid (sloučenina 103),
2,2,2-trif luor-TV-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-n-butyl-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 104),
2,2,2-trif luor-TV- { 5-brom-2- [3-chlor-4- (4-chlor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 105),
2.2.2- trífluor-N-{5-brom-2-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 106),
2.2.2- trifluor-N- {5-brom-2-[3-chlor-4-(2,4,5-trimethylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamíd (sloučenina 107),
2,2,2-trifluor-N- {5-brom-2-[3-chlor-4 -(4-fluor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamíd (sloučenina 108),
2,2,2-trifluor-N- {5-brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 109),
2,2,2-trifluor-N- {5-brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl[acetamid (sloučenina 110),
2,2,2-trifluor-N- {5-brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 111),
2,2,2-trifluor-N- {5-brom-2-[3-chlor-4-(4-ethoxy-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 112),
2,2,2-trifluor-N- {5-brom-2-[3-ethoxy-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 113), a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, hydráty a solváty.
Jak se používá v tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, následující výrazy mají tento význam:
„Alkyl znamená jednovaznou skupinou odvozenou od alkanu odnětím atomu vodíku z kteréhokoliv atomu uhlíku a zahrnuje podskupiny normálních alkylových skupin (n-alkylových skupin) a primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin se specifickým počtem atomů uhlíku, například (C1-C3)alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl. Alkan označuje acyklický rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodík obecného vzorce CnH2n+2 a tedy obsahující pouze atomy vodíku a nasycené atomy uhlíku.
„Olefinická skupina označuje přímý nebo rozvětvený acyklický uhlovodík s jednou nebo více dvojnými vazbami uhlík-uhlík s E- nebo Z-stereochemií, kde je to vhodné, a se specifickým počtem atomů uhlíku. Tento výraz zahrnuje například (C2-C3) olef inickou skupinu, přednostně (C2-C3)alkenyl, přednostně vinyl nebo allyl. Přednostní jsou
olefinické skupiny s pouze jednou dvojnou vazbou uhlík-uhlík, v tomto textu nazývané alkenyl.
„Alkoxy označuje skupinu vzorce -0R, kde R je alkyl definovaný výše, například (C1-C3) alkoxy, (Ci~C2)-alkoxy, methoxy, ethoxy, n-propoxy apod.
„ (C1-C3)alkylthio označuje skupinu vzorce -SR, kde R je alkyl definovaný výše a zahrnuje methylthio, ethylthio, n-propylthio a 2-propylthio.
„(Cf-Cg)alkylamino označuje skupinu vzorce -NHR nebo -NR2, kde kde R je alkyl definovaný výše s 1 až 6 atomy uhlíku a zahrnuje například methylamino, dimethylamino, di(n-propyl)amino a n-butyl(ethyl)amino.
„ (C1-C3)alkoxykarbonyl označuje skupinu vzorce -COOR, kde R je alkyl definovaný výše, a zahrnuje methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl a isopropoxykarbonyl.
„Amino znamená skupinu -NH2.
„Karbamoyl znamená kteroukoliv skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího -CONH2, -CONHR a -CONRR', kde R a R' představují alkyl definovaný výše.
„Karboxy znamená skupinu vzorce -COOH.
„Halogen znamená stejné nebo odlišné skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom a jod; přednostní je fluor, chlor a brom.
Fenylová skupina Rx a R2 může bý popřípadě substituována, například skupinou hydroxy; amino; nitro; kyano; halogenem; přednostně fluorem, chlorem nebo bromem; methylem nebo skupinou methoxy.
Tyto sloučeniny se mohou použít ve formě svých solí, které vytvářejí s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina maleínová. Uvedené kyseliny se uvažují jako příklady neomezující vynález.
Farmakologické metody
Za účelem studia účinku sloučeniny podle předloženého vynálezu in vitro se měřila inhibice sekrece IL- ip a TNF-α za použití následujícího postupu:
Produkce cytokinů se měřila v mediu z mononukleárních buněk periferní krve stimulovaných lipopolysacharidy (LPS). Mononukleární buňky se izolovaly z lidské periferní krve pomocr frakcionace Lymphoprep (Nycomed, Norsko) a suspendovaly v RPMI 1640 (růstové medium) s fetálním telecím sérem (FCS, 2%) při koncentraci 5 χ 105 buněk/ml. Buňky se inkubovaly na 24-jamkových plotnách pro tkáňové kultury v 1 ml alikvotech. Testované sloučeniny se rozpustily v dimethylsulfoxidu (DMSO, lOmM) a zředily mediem. Sloučeniny se potom přidaly k buňkám během 30 minut, potom se přidaly LPS (konečná koncentrace 1 mg/ml). Plotny se potom inkubovaly 18 hodin a koncentrace IL-Ιβ a TNF-α v mediu se stanovila pomocí enzymově imunoadsorbentového stanovení (ELISA). Vypočetly se střední inhibiční koncentrace (IC50) sloučenin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu projevují také podobné aktivity v schopností inhibovat sekreci PMNsuperoxidu (polymorfonukleárního) , která svědčí rovněž o možné užitečnosi protizánětlivých léčiv. Sloučeniny se testovaly za použití následujícího postupu:
Lidské polymorfonukleární (PMN) granulccyty se izolovaly z lidské krve dextranovou sedimentací, frakcionací Lymphoprep a hypotonickou lýzou kontaminujících erytrocytů. Tvorba superoxidového aniontu se měřila jako redukce ferricytochromu C inhibovatelná superoxiddismutázou (Madhu, **
Ξ. Β. et. al., Inflammation, 16, 241, (1992)). Buňky se suspendovaly v Hanksově rovnovážném solném roztoku a inkubovaly 10 minut při 37 °C s testovanými sloučeninami. Buňky se senzibilizovaly přidáváním TNF-α (konečná koncentrace 3 ng/ml) během 10 minut a potom se během 3 minut přidal ferricytochrom C (konečná koncentrace 750 μρ/πιΐ}, hovězí sérový albumin (BSA, konečná koncentrace 1 mg/ml) a formyl-methionyl-leucyl-fenylalanin (fMLP, konečná koncetrace 10”7). Buňky se zmrazily na ledě a odstředily ke dnu. Optická hustota supernatantu bez buněk se měřila spektrofotometrem. Vypočetly se střední inhibiční koncentrace (IC50) sloučenin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1 Inhibice produkce cytokinů a PMN-superoxidu in vitro pomocí sloučenin podle předloženého vynálezu
Střední inhibiční koncentrace (IC50, nM)
Sloučenina č. IL-Ιβ TNF-a PNM-superoxid
Sloučenina 101 32 6, 3 13
Sloučenina 102 6, 3 3,2 25
Ref. a) 13 7,1 5,0
Ref. b) 20 4,0 13
Ref. a): 4-(2-aminofenylamino)-2-chlor-2'-methylbenzofenon, sloučenina 106 zveřejněná v PCT/DK98/00008;
Ref. b): 2,2,2-trifluor-N-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenylJacetamid, sloučenina 181 zveřejněná v PCT/DK98/00008.
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou schopny inhibovat produkci IL-Ιβ, TNF-α a PMNsuperoxidu, tedy že jsou potenciálně užitečné při léčbě zánětlivých nemocí.
»· ·♦·*
Pro studium sloučenin podle předloženého vynálezu in vivo se může použít myší model chronického zánětu kůže indukovaný pomocí 12-0-tetradekanoylforbol-13-acetátu (TPA) (De Young, L. M. et. al., Agents Actions, 26, 335-341 (1989), Carlson, R. P. et al., Agents Actions, 17, 197-204 (1985); Alford, J. G. et al., Agents Actions, 37, (1992); Stanley P.
L. et al., Skin Pharmacol, 262-271 (1991)), přičemž popis metody z PCT/DK98/00008 je zde začleněn pomocí odkazu. Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají stejnou účinnost ve srovnání se známými referenčními sloučeninami, například hydrokortizonem s jeho známými vedlejšími účinky, kdežto sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou velmi dobře tolerovány a nejsou toxické.
Několik členů předložené skupiny sloučenin projevuje velmi nízkou absorpci, a tím jsou užitečné zejména při léčbě různých dermatologických nemocí. Obecně se mohou podávat například orálně, intravenózně, íntranazálně, topicky nebo transdermálně.
Způsoby přípravy
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou připravovat pomocí velkého počtu způsobů, které jsou odborníkům v oboru organické syntézy dobře známy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou syntetizovat za použití metod načrtnutých níže spolu s metodami známými v oboru organické syntézy nebo za použití jejich variant, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Přednostní metody zahrnují bez omezení metody popsané níže.
Nové sloučeniny vzorce I se mohou připravovat za použití reakcí a technik popsaných v této části. Reakce se provádějí v rozpouštědlech, která jsou vhodná pro použitá činidla a materiály a pro prováděné transformace. Rovněž v syntetických metodách popsaných níže je třeba rozumět, že všechny navrhované reakční podmínky, včetně volby rozpouštědla, »00 · reakční atmosféry, reakční teploty, trvání experimentu a postupů zpracování, jsou zvoleny tak, aby byly standardními podmínkami pro takovou reakci, které odborník v tomto oboru snadno pozná. Pro odborníka v oboru organické syntézy je zřejmé, že funkčnost přítomná v různých částech výchozí molekuly musí být slučitelná s navrhovanými činidly a reakcemi. Ne všechny sloučeniny vzorce I spadající do uvedené skupiny mohou být slučitelné s některými reakčními podmínkami potřebnými v některých popsaných metodách. Taková omezení na substituenty, které jsou slučitelné s reakčními podmínkami, budou odborníkovi v tomto oboru zřejmé a mohou se použít alternativní metody.
2: CF3COO,OH, Cl
a Ri, R2, R3, Rí a X mají výše uvedený význam. Schéma 1 •v ·«··
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou připravovat způsobem zahrnujícím kopulaci aminu vzorce II s kyselinou vzorce III nebo , s jejím aktivovaným derivátem; zejména anhydridem kyseliny trifluoroctové, jak znázorňuje schéma 1, kde Ri, R2, R3, R4 a X jsou definovány u obecného vzorce I, s výhradou, že jakékoliv substituenty nebo funkční skupina, které jsou potenciálně reaktivní v kopulační reakci, se mohou samotné chránit před provedením kopulační reakce a potom odstranit.
V případě, že 2 je OH, se kopulační reakce nebo kondenzace provádí za použití jakékoliv metody pro tvorbu amidových vazeb, známých odborníkům v oboru organické syntézy. Tyto metody zahrnují bez omezení použití standardních kopulačních postupů, jako je metoda za použití směsného anhydridu kyseliny uhličité (isobutylchlorformíátu), metoda za použití karbodiimidu (Ν, N-dimethylaminopropyl-N1ethylkarbodiimidu (EDC)), dicyklohexylkarbodiimidu, diisopropylkarbodiimidu), metoda za použití aktivního esteru (pentafluorfenylesteru, p-nitrofenylesteru, imidooesteru kyseliny N-hydroxyjantarové), metoda za použití karbonyldiimidazolu, metoda za použití azidu, metoda za použití fosforitého činidla, jako je BOP-C1, metoda za použití azidu, konverze kyseliny (III) na chlorid kyseliny. Některé z těchto metod (zejména za použití karbodiimidu) se mohou zintenzivnit po přidání 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce II (X = 0) se mohou připravovat několika způsoby známými pro odborníka v oboru organické syntézy. Jedna z užitečných sekvencí je znázorněna ve schématu 2, kde hlavní proces zahrnuje kopulaci aminu vzorce VII s fluoridem, chloridem, bromidem, jodidem nebo triflátem vzorce VIII, jak znázorňuje schéma 2, kde Ri, R2, R3 a R4 jsou definovány u obecného vzorce I, za vzniku kopulovaného produktu obecného vzorce VI, s výhradou, že jakékoliv substituenty nebo funkční skupiny, ft ·
které jsou potenciálně reaktivní v kopulační reakci, se mohou samotné chránit před provedením kopulační reakce a potom odstranit. Tato sloučenina VI se potom může redukovat na příslušný amin obecného vzorce II zpracováním se standardními redukčními činidly. Příklady takových redukčních činidel zahrnují bez omezení dihydrát chloridu cínatého, vodík, formiát amonný nebo hydrát hydrazinu a katalytické množství palladia na uhlíku.
Redukce
L: Br, I, OSO2CF3 nebo F a Cl,
Y: Cl, Br, I, OSO2CF3, OSO2CH3 nebo OTs,
FGI: interkonverze funkční skupiny, a Ri, R2/ R3 a R4 mají výše uvedený význam. Schéma 2
0·« ♦ * *
• ·
0000 ··*
0 00* *
0·
0 0 ·
0 ·
0·
0000
Kopulační reakce se provádí použitím jakékoliv metody tvorby difenylaminů známé odborníkovi v oboru organické syntézy. Přednostní metodou je nukleofilní aromatická substituční metoda, která zahrnuje kopulaci aminu s arylfluoridem nebo arylchloridem v přítomnosti zásady a ve vhodném rozpouštědle. V tomto procesu se jako nejlepší zásady osvědčily zejména terc.butoxid draselný (KOt-Bu), terc.butoxid sodný (NaOt-Bu), hydrid sodný (NaH) a hydrid draselný (KH)), avšak mohou se použít také jiné zásady.
Reakce se typicky provádí při teplotě místnosti {20 až 25 °C) v dipolérních aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon (NMP) pod inertní atmosférou, jako je argon nebo dusík.
Alternativně se kopulační reakce může provádět aminační metodou za katalýzy palladiem, která zahrnuje kopulaci aminu s arylhalogenidem (jodidem, bromidem, triflátem nebo v některých případech chloridem) v přítomnosti zásady, vhodného zdroje Pd a vhodného fosfinového ligandu v inertním rozpouštědle.
Sloučeniny palladia použité v tomto procesu nejsou omezeny a specifickými příklady jsou acetát palladnatý, chlorid palladnatý, bromid palladnatý, dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (II), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0). Přednostní ligandy zahrnují bez omezení racemický nebo neracemický 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (dále uváděn jako BINAP), tri-o-tolylfosfin, tri-terc.butylfosfin, 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen, bis[(2-difenylfosfino)fenyl]ether (DPEphos), 2-dicyklohexylfosfanyl-2'-dimethylaminobifenyl, 2-(di-terc.butylfosfino)bifenyl a 9,9-dimethyl-4,6-bis(difenylfosfino)xanthen (Xantphos). Množství použitého palladia a ligandu v tomto procesu je typicky v rozsahu 0,1 až 10 % molárních vzhledem k množství použitého »φ > « 4 *
aromatického halogenidu (nebo triflátu). V tomto procesu se jako nejlepší zásady osvědčily zejména terc.butoxid sodný (NaOt-Bu) a uhličitan česný {CS2CO3) , avšak mohou se použít také jiné zásady. Reakce se typicky provádí při zvýšené teplotě (80 až 120 °C) v inertním rozpouštědle, jako je 1,4dioxan, toluen, benzen a tetrahydrofuran, pod inertní atmosférou, jako je argon nebo dusík.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých R4 není vodík, se mohou připravovat způsobem zahrnujícím kopulaci aminu vzorce VI (R4 = H) s alkylačním činidlem, jak znázorňuje schéma 2, kde Ri, R2, R3 a R4 jsou definovány u obecného vzorce I, s výhradou, že jakékoliv substituenty nebo funkční skupiny, které jsou potenciálně reaktivní v kopulační reakci, se samotné mohou chránit před provedením kopulační reakce a potom odstranit.
Alkylační činidla obecného vzorce R-Y typicky zahrnují bez omezení jodidy (Y = I) , bromidy (Y = Br), chloridy (Y = Cl) a sulfonáty (Y = OSO2R', kde R' představuje methyl, trifluormethyl nebo 4-methylfenyl).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou ve speciálních případech připravovat jednoduchou interkonverzí funkční skupiny (FGI), představující standardní proces známý odborníkům v oboru organické syntézy, kde se funkční skupina ve sloučeninách obecného vzorce I (nebo v jiných meziproduktech popsaných v tomto textu) transformuje na odlišnou funkční skupinu v jednom nebo více stupních syntézy za vzniku nové sloučeniny obecného vzorce I. Příklady takových procesů jsou bez omezení hydrolýza esteru za vzniku kyseliny za zásaditých podmínek; deprotekce methyletheru za vzniku fenolu, například reakcí s bromidem boritým (BBr3) ; a katalytická hydrogenace olefinu za vzniku nasyceného uhlovodíku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých C=X představuje -(CS)-, se mohou připravovat ze sloučenin podle t · »
4» -2 • : ·: • · • 4 «»·« ·* φφ»· * * · ·· *· • · · ♦ * · · • · * ·· ···· vynálezu (nebo jiných meziproduktů popsaných v tomto textu), ve kterých C=X představuje -(CO)-, způsobem za použiti vhodného thiokarbonylačního činidla, jako je sulfid fosforečný (P4S10) nebo Lawessonovo činidlo (2,4-bis(4-methoxyfenyl) -1,3,2,4-dithiafosfetan-2,4-disulfid) apod.
hal: Br, I a Ri a R2 mají výše uvedený význam. Schéma 3
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce VII se mohou připravovat několika metodami známými odborníkům v oboru organické syntézy. Jedna z užitečných sekvencí je znázorněna ve schématu 3. Hlavní stupeň zahrnuje kopulaci bromidu (nebo jodidu) obecného vzorce X s chloridem kyseliny obecného vzorce XI za vzniku benzofenonu obecného vzorce IX.
Tato sloučenina IX se potom může redukovat na příslušný amin obecného vzorce VII zpracováním se standardními redukčními činidly. Příklady takových redukčních činidel zahrnují bez omezení dihydrát chloridu cínatého, vodík, formiát amonný nebo hydrát hydrazinu a katalytické množství palladia na uhlíku. Kopulační reakce se provádí transformací bromidu (X) na reaktivní organokovový meziprodukt, například reakcí s butyllithiem za vzniku lithného derivátu nebo reakcí s hořčíkem za vzniku hořečnatého derivátu. Reaktivita tohoto meziproduktu se potom reguluje transmetalací například na zinek, reakcí s ZnCl2, ZnBr2 nebo Znl2. Tato organozinečnatá sloučenina se potom kopuluje s chloridem kyseliny obecného vzorce XI za působení komplexu palladia(0) v katalytickém množství. Příklady takových katalyzátorů zahrnují bez omezení tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), tetrakis(trifenylarsin)palladium (0), dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (II) nebo benzylchlorbis(trifenylfosfin)palladium (II).
V některých případech může být výhodnější měnit sled výše popsaných procesů. Popsaný sled procesů není považován za omezující přípravu sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu a změna reakčního sledu je pro odborníky v oboru organické syntézy samozřejmou alternativou.
Předložené sloučeniny jsou určeny pro použití ve farmaceutických kompozicích, které jsou užitečné při léčení výše uvedených nemocí.
Potřebné množství sloučeniny vzorce I (zde označované jako účinná složka) pro terapeutický účinek se bude samozřejmě měnit v závislosti na jednotlivé sloučenině, způsobu podání a léčeném savci. Vhodná dávka sloučeniny vzorce I pro systematické léčení je 0,1 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti, nejvíce přednostní dávka je 0,2 až 50 mg/kg hmotnosti savce, podávaná jednou nebo vícekrát za den.
I když je možno účinnou složku podávat samotnou jako nezpracovanou chemikálii, přednostní je její podávání ve • * · · «·* * ♦
• « formě farmaceutické formulace. Účinná složka vhodně představuje 0,1 až 100 % hmotn. formulace. Dávkovači jednotky formulace obsahují vhodně 0,07 mg až 1 g účinné složky. Pro topické podávání účinná složka přednostně představuje 1 % hmotn. až 20 % hmotn. formulace, avšak účinná složka může představovat až 50 % hmotn. Formulace vhodné pro nazální nebo bukální podávání mohou obsahovat 0,1 % hmotn. až 20 % hmotn. účinné složky, například přibližně 2 % hmotn. účinné složky.
Výraz „dávkovači jednotka znamená jednotkovou, tj. jednotlivou dávku, která je vhodná pro podávání pacientovi a se kterou je možno snadno manipulovat a balit, přičemž zůstává jako fyzikálně a chemicky stabilní jednotková dávka obsahující účinnou látku nebo její směs s pevnými nebo kapalnými ředidly nebo nosiči.
Formulace pro použití ve veterinární a humánní medicíně podle předloženého vynálezu obsahují účinnou složku v kombinací s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s jinou terapeutickou složkou nebo složkami. Nosič nebo nosiče musí být „přijatelné, to znamená, že musí být slučitelné s odstatními složkami formulací a nesmí být škodlivé pro jejich přij emce.
Takové formulace zahrnují formulace ve formě vhodné pro orální, oftalmické, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního a intravenózního), transdermální, intraartikulární, topické, nazální nebo bukální podávání.
Formulace se mohou vhodně podávat v jednotkové dávkovači formě a mohou se připravovat jakoukoliv metodou známou v oboru farmacie. Všechny metody zahrnují stupeň přivedení účinné složky do styku s nosičem, který tvoří jednu nebo více vedlejších složek. Obecně se formulace připravují přivedením účinné složky za dobrého promíchání do kontaktu s kapalným nosičem nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nebo s oběma a potom podle potřeby se produkt tvaruje na žádánou formulaci.
Formulace podle předloženého vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě oddělených jednotek, jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo lozenges, ze kterých každá obsahuje předem stanovené množství účinné složky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo ve formě emulze olej ve vodě nebo emulze voda v oleji. Účinná složka se může podávat rovněž ve formě bolusu, sirupu nebo pasty.
Formulace pro rektální podávání mohou být ve formě čípku obsahujícího účinnou složku a nosič, jako je kakaové máslo, nebo ve formě klystýru.
Formulace vhodné pro parenterální podávání vhodně zahrnují sterilní olejové nebo vodné přípravky účinné složky, které jsou přednostně izotonické s krví příjemce.
Formulace vhodné pro inraartikulární podávání mohou být ve formě sterilního vodného přípravku účinné složky, který může být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikrokrystalické suspenze. Lipozomální formulace nebo biologicky degradovatelné polymerní systémy se mohou rovněž použít pro pro intraartikulární i oftalmické podávání účinné složky.
Formulace vhodné pro topické podávání, včetně ošetření očí, zahrnují kapalné nebo polotuhé přípravky, jako jsou mazání, omyvadla, gely, emulze olej ve vodě nebo voda v oleji, jako jsou krémy, masti nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze, jako jsou kapky.
Formulace vhodné pro podávání do nosní nebo ústní dutiny zahrnují prášky, formulace ve spreji nebo s vlastním dávkováním, jako jsou aerosoly a atomizéry. Kromě výše uvedených složek mohou formulace podle vynálezu obsahovat jednu nebo více přídavných složek.
Kompozice mohou dále obsahovat jíně terapeuticky účinné sloučeniny obvykle používané pro léčbu výše uvedených patologických stavů, například glukokortikoidy, vitaminy D, • ·
antihistaminika, antagonisty faktoru aktivujícího krevní destičky (PAF), anticholinergní prostředky, methylxantiny, β-adrenergní prostředky, salicyláty, indomethacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, prostředky snižující sérový cholesterol, retinoidy, zinečnaté soli a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin) .
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou cenné v humánní a veterinární praxi jako systemické a topické terapeutické prostředky pro léčení a prevenci nemocí. Nové sloučeniny působí proti akné a mezi jiným projevují protizánětlivé účinky a účinky regulující cytokiny pravděpodobně v důsledku inhibice MAP-kinázy a jsou užitečné při léčení a prevenci astmatu, alergie, artritidy, včetně revmatické artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronické zánětlivé střevní nemoci (Crohnovy nemoci), proliferačních a zánětlivých poruch kůže, jako je psoriáza a atopická dermatitida, uveitidy, septického šoku, AIDS a osteoporózy.
Vynález bude dále popsán v následujících neomezujících obecných postupech, přípravách a příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Obecné postupy, přípravy a příklady
Sloučeniny I doložené příklady jsou uvedeny v tabulce II. Všechny teploty tání jsou nekorigovány. Hodnoty chemických posunů (δ) (v ppm) spektra (300 MHz) ) 1H a 13C nukleární magnetické rezonance (NMR) jsou uvedeny, pokud není uvedeno jinak) pro roztoky deuterochloroformu a hexadeuterodimethylsulfoxidu vzhledem k internímu tetramethylsílanu (δ 0,00} nebo chloroformu (XH NMR δ 7,25, 13C NMR δ 76,81) . Uvádí se hodnota pro multiplet (m), buď definovaný (dublet (d), triplet (t), kvartet (q)) při přibližném středním bodu nebo nikoli, pokud není stanován rozsah (s singlet, b široký).
Použila se organická nevodná rozpouštědla. Výraz „chromato grafie znamená kolonovou mžikovou chromatografií na silikagelu.
V textu byly použity následující zkratky:
CDC13 deuterochloroform,
DMF N,W-dimethylformamid
DMSO-d6 hexadeuterodimethylsulfoxid
Et3N triethylamin
EtOAc ethylacetát
Et2O diethylether
HMPA triamid kyseliny hexamethylfosforité {tris-(dimethylamino)fosfin)
NMM W-methylmorfolin
THF tetrahydrofuran
TLC chromatografie na tenké vrstvě
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
BOP-C1 bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfin-chlorid
EDC N,N-dimethylaminopropyl-NI-ethylkarbodiimid
44 4
Tabulka 2
Sloučeniny obecného vzorce I
Slouč. č. Příklad č. X Rl r2 r3 R4
101 1 0 2-CH3 2-CI 4-Br H
102 2 0 2-CH3 2-CI 4-F H
103 3 o 2-CH3? 3-CH3 2-CI 4-Br H
104 4 0 2-CH3; 4-(CH2)3CH3 2-CI 4-Br H
105 5 0 2-CH3í 4-CI ' 2-CI 4-Br H
106 6 0 2-CH3 2-F 4-Br H
107 7 0 2-CH3, 4’CH3ř 5-CH3 2-CI 4-Br H
108 δ 0 2-CH3í 4-F 2-CI 4-Br H
109 9 O 2-CH3/ 5-CH3 i 2-CI 4-Br H
110 10 0 2-CH3f 3-CI 2-CI 4-Br H
111 11 0 2-CH3/ 4-OCH3 2-F 4-Br H
112 12 O 2-CH3/ 4-OCH2CH3 2-CI 4-Br H
113 13 0 2-CH3 2-OCH2CH3 4-Br H
Číslování v tabulce 2 se týká číslování v níže uvedeném vzorci
Obecný postup 1:
Kopulace sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III (Z = OOCCF3) za vzniku sloučenin obecného vzorce I nebo jejich chráněných derivátů.
Κ ochlazenému roztoku (0 °C) aminu (2,0 mmol) obecného vzorce II a pyridinu (6,0 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se přidal anhydrid kyseliny trifluoroctové (2,2 mmol). Po 30-minutovém mícháni se reakční směs vlila do vody a dvakrát extrahovala ethylacetátem. Organická fáze se vysušila (MgSO4) , filtrovala a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku surového produktu. Tento se dále čistil krystalizací nebo chromatografií za vzniku anilidu obecného vzorce I nebo jeho chráněného derivátu.
Příklad 1
2,2,2-Trifluor-N-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 101)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-[(2-amino-4-bromfenyl)amino]-2-chlor-2'-methylbenzofenon
Purifikace: chromatografie za použití směsi EtOAc a pentanu (1:9) jako eluentu 13C NMR (CDCI3) : δ 196,8, 155,9, 155,4, 154,9, 154,4, 147,9,
138,4, 138,3, 134,9, 133,1, 132,1, 131,5, 131,4, 130,8,
130.7, 130,5, 130,1, 127,6, 125,6, 125,5, 120,1, 117,4,
116.7, 113,5, 113,1, 20,6
Příklad 2
2,2,2-Trifluor-N-{2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]-5-fluorfenyl}acetamid (sloučenina 102)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-[(2-amino-4-fluorfenyl)amino]-2-chlor-2' -methylbenzofenon
Purifikace: chromatografie za použití směsi EtOAc a pentanu (1:7) jako eluentu 13C NMR
139.2,
130.3,
114,8, (DMSO-dg): ó 195,2, 159, 9, 156,7, 155,4, 154,9, 149,1,
136,4, 133,3, 133,2, 131,3, 131,2, 131,0, 130,7,
130,2, 128,7, 126,7, 126,3, 126,2, 125,5, 117,6 115,0,
114,7, 114,3, 113,9, 113,8, 111,9, 19,7 ·
·
Příklad 3
2.2.2- Trifluor-W-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,3-dimethylbenzoyl) fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 103)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2-chlor-2',3'-dimethylbenzofenon
Purifikace: krystalizace ze směsi ethanolu a vody 13C NMR (CDC13) : δ 197,2, 155, 1, 148,0, 139, 7, 138,1, 135, 9,
135,3, 133,8, 132,5, 132,2, 130,7, 130,6, 130,5, 127,7,
126.9, 125,5, 125,1, 120,2, 116,8, 115,4, 113,0, 20,3, 16,5
Příklad 4
2.2.2- Trifluor-N-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-n-butyl-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl)acetamid (sloučenina 104)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-4'-n-butyl-2 -chlor-2'-methylbenzofenon
Purifikace: krystalizace ze směsi ethanolu a vody 13C NMR (CDC13) : δ 196, 5, 155, 1, 147,5, 147,2, 139,0, 135, 4,
134.5, 132,7, 132,2, 131,9, 131,6, 131,1, 130,8, 130,5,
127.6, 125,5, 120,1, 116,7, 115,5, 113,2, 35,6, 33,2 22,4,
20.9, 13,9
Příklad 5
2.2.2- Trifluor-N- {5-brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 105)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2,4'-dichlor -2'-methylbenzofenon
Purifikace: krystalizace ze směsi ethanolu a vody 13C NMR (CDCI3) : δ 196,5, 155,1, 147,5, 147,2, 139,0, 135, 4,
134.5, 132,7, 132,2, 131,9, 131,6, 131,1, 130,8, 130,5,
127.6, 125,5, 120,1, 116,7, 115,5, 113,2, 35,6, 33,2 22,4,
20,9, 13,9
····
Příklad 6
2.2.2- Trifluor-N-{5-brom-2-[3-fluor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 106)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2-fluor-2'-methylbenzofenon
Purifikace: krystalizace ze směsi ethanolu a vody 13C NMR (CDC13) : δ 194,4, 163,3, 155, 1, 150,4, 139,7, 136, 7, 134,0, 132,3, 131,1, 130,6, 130,4, 128,5, 128,0, 125,5, 120,5, 119,4, 115,4, 113,5, 110,7, 102,2, 20,0
Příklad 7
2.2.2- Trifluor-N-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,4,5-trimethylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 107)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4'-(2-amino-4-bromfenylamino)-2'-chlor-2,4,5-trimethylbenzofenon
Příklad 8
2.2.2- Trifluor-N-{5-brom-2-[3-chlor-4-{4-fluor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl]acetamid (sloučenina 108)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2-chlor-4'-fluor-2'-methylbenzofenon
Příklad 9
2.2.2- Trifluor-W-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl) fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 109)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-{2-amino-4-bromfenylamino)-2-chlor-2 ' ,5 -dimethylbenzofenon
Purifikace: krystalizace ze směsi ethanolu a vody • ·· · l3C NMR (CDC13) : δ 196, 8 155,1, 147,7, 138,3, 135,2, 135,0,
134,9, 133,1, 132,1, 131,4, 131,0, 130,6, 130,5, 130,5,
127,6, 125,5, 120,2, 116,7, 115,5, 113,1, 20,8, 20,1
Příklad 10
2.2.2- Trifluor-N- {5-brom-2-[3-chlor-4-(3-chlor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 110)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2,3'-dichlor-2'-methylbenzofenon 13C NMR (CDC13) : δ 195, 5, 155, 1, 148,5, 141,5, 136,1, 135,6,
135,2, 134,0, 132,2, 131,6, 130,7, 130,4, 129,6, 127,8,
127,1, 126,4, 125,7, 120,4, 116,8, 115,4, 113,0, 17,1
Příklad 11
2.2.2- Trifluor-N-{5-brom-2-[3-fluor-4-(4-methoxy-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 111)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2-fluor-4 ' -methoxy-2'-methylbenzofenon
Purifikace: krystalizace ze směsi ethanolu a vody 13C NMR (CDCI3) : δ 193,3, 162,5, 161,7, 155, 1, 149,7, 140,9,
133,5, 132,5, 132,3, 131,5, 130,6, 130,5, 127,8, 125,6,
120,4, 120,3, 116,9, 115,4, 110,8, 110,4, 102,2, 55,3, 21,0
Příklad 12
2.2.2- Trifluor-N-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-ethoxy-2-methy1benzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 112)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-(2-amino-4-bromfenylamino)-2-chlor-4 ' -ethoxy-2'-methylbenzofenon 13C NMR (CDCI3) : δ 195, 6, 161,8, 155,1, 147,2, 142,5, 134,2, 134,0, 132,1, 132,1, 132,0, 131,0, 130,5, 130,0, 127,4, 125,5
119,8, 117,8, 116,5, 115,5, 113,3, 110,9, 63,6, 21,7, 14,7 «· ··♦*
Příklad 13
2,2,2-Trifluor-N-{5-brom-2-[3-ethoxy-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 113)
Obecný postup: 1
Výchozí látka II: 4-{2-amino-4-bromfenylamino)-2-ethoxy-2'-methylbenzofenon
Purifikace: krystalizace ze směsi ethanolu a vody 13C NMR (CDC13) : δ 197,3, 160, 6, 155, 1, 149, 6, 141,9, 136, 0,
133.4, 132,1, 131,1, 130,5, 130,3, 129,6, 127,7, 127,5,
125.5, 125,1, 121,8, 119,7, 115,5, 107,5, 98,9, 63,9, 19,9,
13,8
Příklad 14
Tablety obsahující sloučeninu 101
Sloučenina 101 (účinná složka) 50 mg
Laktóza 125 mg
Škrob 12 mg
Methylcelulóza 2 mg
Sodná sůl karboxymethylcelulózy 10 mg
Stearát hořečnatý 1 mg
Účinná složka, laktóza a škrob se smíchají na homogenní směs ve vhodném mísiči při frekvenci 15 s’1 a zvlhčí 5% vodným roztokem methycelulózy. Míchání pokračuje, dokud se nevytvoří granule. Pokud je to potřebné, provádí se granulace za mokra přes vhodné síto a směs se vysuší ve vhodné sušárně, například ve vířivé sušárně nebo v sušicí peci, na obsah vody menší než 1 %. Vysušené granule procházejí přes 1 mm síto a míchají na homgenní směs se sodnou solí karboxymethylcelulózy. Přidá se stearát hořečnatý a krátkou dobu pokračuje míchání, z granulátu se vytvoří tabley o hmotností 200 g pomocí vhodného tabletovacího lisu.
• ·· ·
Příklad 15
Formulace pro injekce obsahující sloučeninu 101
Sloučenina 101 (účinná složka)
Chlorid sodný
Ethanol voda pro injekce do %
100 %
Účinná složka se rozpustí v ethanolu (10%), potom se přidá voda pro injekce izotonická s chloridem sodným pro doplnění do 100 %. Směs se plní do ampulek a steriluje.
Příklad 16
Krémová formulace obsahující sloučeninu 101
Sloučenina 101 (10 g) se rozpustila v oktyldodecylmyristátu (250 g) za vytvoření části A. Pro vytvoření části B se ve fenoxyethanolu (6 g) rozpustil methylparaben (1 g) a propylparaben (0,2 g) a smíchal s 0,025M fosfátovým pufrem (pH = 7,5, 632,8 g). Cetostearylalkohol (50 g) a ARLACEL 165® (50 g) se roztavil v nádobě při 70 °C až 80 °C. Přidala se část A a směs se zahřívala na 60 až 70 °C. Vodná fáze se rovněž zahřívala na 60 až 70 °C a pomalu přidala k roztavené olejové fázi za míchání s vysokou rychlostí. Homogenizované složky se ochladily na teplotu místnosti.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I kde I
    Ri nezávisle představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (C1-C3)alkyl, (C2-C3) olefinickou skupinu, (C1-C3) alkoxy, {Ci~C3}alkylthio, (Ci-Cé) alkylamino, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano, karbamoyl, fenyl nebo nitro; pod podmínkou, že když Rx představuje jeden substituent, je v poloze ortho, a když Ri představuje více než jeden substituent, alespoň jeden substituent Ri je v poloze ortho; a R2 představuje jeden substituent v poloze ortho, přičemž tento substituent je zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxy, merkapto, trif luormethyl, amino, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) olef inickou skupinu, (C1-C3) alkoxy, (C3.-C3) alkylthio, (C^-Ce) alkylamino, (C1-C3)alkoxykarbonyl, kyano, karbamoyl, fenyl nebo nitro;
    R3 představuje vodík, halogen, hydroxy, merkapto, trifluormethyl, amino, (C1-C3) alkyl, (C2-C3) olef inickou skupinu, (C1-C3) alkoxy, (C1-C3) alkylthio, (Ci-C6) alkylamino, (C1-C3)alkoxykarbonyl, fenyl, kyano, karboxy nebo karbamoyl;
    R„ představuje vodík, (C1-C3) alkyl nebo allyl;
    X představuje kyslík nebo síru;
    Γ-» v f 1 '
    y. m p r c. ' 29 s tou podmínkou, že vzorec I nezahrnuje sloučeninu 2,2,2-tri f luor-ΔΓ- { 2 — [ 3-chlor-4- (2-methylbenzoyl) fenylamino] fenyl}acetamid, kde Ri je 2-methyl, R2 je 2-chlor, R3 a R4 je vodík a X je kyslík, a její sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, její hydráty nebo solváty.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že nezávisle
    Ri představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (C!-C2) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (Ci-C3) alkoxy, (C1-C3) alkoxykarbonyl, kyano nebo -CONH2;
    R2 představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, amino, (Ci-C3) alkyl, (C2-C3) alkenyl, (Ci-C3) alkoxy;
    R3 představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, trifluormethyl, (C1-C3) alkyl, (C2-C3)alkenyl, (C1-C3) alkoxy, (Ci-C3) alkoxykarbonyl, kyano, karboxy nebo -CONH2;
    R4 představuje vodík, (Ci~C2) alkyl nebo allyl;
    X představuje kyslík.
  3. 3. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se t i m , že nezávisle Ri představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl nebo methoxy;
    Změněný list ·* fc · ·· · ·· · *· ·· • « · · *» · * * ···« · ♦ «· ··« ·· »« ·· ··♦
    R2 představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího vodík, fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl nebo methoxy;
    R3 představuje jeden nebo více stejných nebo odlišných substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, hydroxy, methyl nebo methoxy;
    R4 představuje vodík nebo (Ci-C2) alkyl.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že Ri je 2-methyl.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že R2 je 2-CI.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze souboru zahrnuj ícího
    2.2.2- trifluor-N- {5-brom-2-[3-chlor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 101),
    2.2.2- trifluor-W- {2-[3-chior-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino] -5-fluorfenyl}acetamid (sloučenina 102),
    2.2.2- trifluor-W-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-chlor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 105),
    2.2.2- trifluor-N-{5-brom-2-[3—fluor-4-(2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 106),
    2.2.2- trifluor-ΛΖ-{ 5-brom-2- [3-chlor-4- (2,4,5-trimethylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 107),
    2.2.2- trífluor-N-{5-brom-2-[3-chlor-4-(4-fluor-2-methylbenzoyl)fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 108),
    2.2.2- trifluor-N-{5-brom-2-[3-chlor-4-(2,5-dimethylbenzoyl) fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 109),
    Změněný lis1?
    2,2,2-trifluor-W-{5-brom-2-[3-fluor-4-{4-methoxy-2-methylbenzoyl}fenylamino]fenyl}acetamid (sloučenina 111), a její soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, hydráty a solváty.
  7. 7. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle reakčního schématu 2\^CF3
    O Z: CFgCOO, OH, O m
    Změněný list φ« ··*· * · · * · · · » t*·* «·· ·· ·· »· ···· kde uvedené schéma popisuje proces zahrnující kopulaci aminu vzorce II s kyselinou vzorce III nebo s jejím aktivovaným derivátem, zejména anhydridem kyseliny trifluoroctové, za vzniku sloučeniny vzorce I, kde Rlř R2, R3, R4 a X jsou definovány výše a kde jakékoliv substituenty nebo funkční skupina, které jsou potenciálně reaktivní v kopulační reakci, se v případě potřeby mohou chránit před provedením kopulační reakce a potom deprotektorovat.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě spolu s druhou účinnou složkou libovolně zvolenou ze souboru zahrnujícího glukokortikoidy, vitaminy D, antihistaminika, antagonisty faktoru aktivujícího krevní destičky (PAF), anticholinergní prostředky, methylxantiny, β-adrenergní prostředky, salicyláty, indomethacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin,. prostředky snižující sérový cholesterol, retinoidy, zinečnaté soli a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
  9. 9. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva pro léčení a/nebo prevenci astmatu, alergie, artritidy, včetně revmatické artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronické zánětlivé střevní nemoci (Crohnovy nemoci), proliferačních a zánětlivých poruch kůže, jako je psoriáza a atopická dermatitida, uveitidy, septického šoku, AIDS, osteoporózy a akné.
  10. 10. Způsob léčení a/nebo prevence astmatu, alergie, artritidy, včetně revmatické artritidy a spondylartritidy, dny, aterosklerózy, chronické zánětlivé střevní nemoci
    Změněný list *· aa aa • · · · · · · aaa a a · ·*· «·«* a • · a « * * a • aa ·· ···»·» aa « aa · (Crohnovy nemoci), proliferačních a zánětlivých poruch kůže, jako je psoriáza a atopická dermatitida, uveitidy, septického šoku, AIDS, osteoporózy a akné, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoliv z nároku 1 až 6 jako účinné složky samotné nebo v případě potřeby spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě spolu s druhou účinnou složkou libovolně zvolenou ze souboru zahrnujícího glukokortikoidy, vitaminy D, antihistaminika, antagonisty faktoru aktivujícího krevní destičky (PAF), anticholinergní prostředky, methylxantiny, β-adrenergní prostředky, salicyláty, indomethacin, flufenamát, naproxen, timegadin, soli zlata, penicilamin, prostředky snižující sérový cholesterol, retinoidy, zinečnaté soli a salicylazosulfapyridin (Salazopyrin) pacientovi trpícímu alespoň jednou z uvedených nemocí.
CZ2002158A 1999-07-16 2000-07-11 Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa CZ2002158A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14416999P 1999-07-16 1999-07-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002158A3 true CZ2002158A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=22507398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002158A CZ2002158A3 (cs) 1999-07-16 2000-07-11 Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6555710B1 (cs)
EP (1) EP1202957B1 (cs)
JP (1) JP2003505360A (cs)
KR (1) KR20020013960A (cs)
CN (1) CN1174956C (cs)
AT (1) ATE277889T1 (cs)
AU (1) AU768816B2 (cs)
CA (1) CA2379319A1 (cs)
CZ (1) CZ2002158A3 (cs)
DE (1) DE60014393T2 (cs)
DK (1) DK1202957T3 (cs)
ES (1) ES2228557T3 (cs)
HK (1) HK1048465B (cs)
HU (1) HUP0201909A3 (cs)
PL (1) PL353639A1 (cs)
PT (1) PT1202957E (cs)
RU (1) RU2238933C2 (cs)
WO (1) WO2001005745A1 (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763429A (en) * 1993-09-10 1998-06-09 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using active vitamin D analogues
US6242434B1 (en) * 1997-08-08 2001-06-05 Bone Care International, Inc. 24-hydroxyvitamin D, analogs and uses thereof
US6566353B2 (en) * 1996-12-30 2003-05-20 Bone Care International, Inc. Method of treating malignancy associated hypercalcemia using active vitamin D analogues
US20020128240A1 (en) * 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US6087350A (en) * 1997-08-29 2000-07-11 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of pretreatment chemicals to enhance efficacy of cytotoxic agents
EP1064000B1 (en) * 1998-03-27 2011-07-06 Oregon Health & Science University Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders
CA2408727A1 (en) 2000-05-22 2001-11-29 Leo Pharma A/S Benzophenones as inhibitors of il-1.beta. and tnf-.alpha.
JP2004504295A (ja) * 2000-07-18 2004-02-12 ボーン　ケア　インターナショナル　インコーポレイテッド 安定化１α−ヒドロキシビタミンＤ
MXPA04001912A (es) 2001-08-28 2004-07-23 Leo Pharma As Aminobenzofenonas novedosas.
HUP0501186A2 (en) * 2001-12-03 2006-05-29 Novacea Pharmaceutical compositions comprising active vitamin d compounds
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US20060189586A1 (en) * 2003-06-11 2006-08-24 Cleland Jeffrey L Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
JP4939216B2 (ja) 2003-07-24 2012-05-23 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ 新規アミノベンゾフェノン化合物
US7094775B2 (en) * 2004-06-30 2006-08-22 Bone Care International, Llc Method of treating breast cancer using a combination of vitamin D analogues and other agents
US20060003950A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using a combination of vitamin D analogues and other agents
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
KR101260236B1 (ko) 2004-12-13 2013-05-06 레오 파마 에이/에스 트리아졸 치환된 아미노벤조페논 화합물
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
WO2009131098A1 (ja) * 2008-04-22 2009-10-29 富山化学工業株式会社 ベンゾフェノン誘導体またはその塩および免疫抑制剤を組み合わせて使用する方法ならびにこれらを含有する医薬組成物
EP2206534A1 (de) 2008-10-09 2010-07-14 c-a-i-r biosciences GmbH Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten
CN103917899B (zh) 2011-10-12 2018-04-03 诺华股份有限公司 通过涂布制备uv吸收性眼用透镜的方法
US10338408B2 (en) 2012-12-17 2019-07-02 Novartis Ag Method for making improved UV-absorbing ophthalmic lenses

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9701453D0 (en) * 1997-01-24 1997-03-12 Leo Pharm Prod Ltd Aminobenzophenones

Also Published As

Publication number Publication date
EP1202957B1 (en) 2004-09-29
AU5807100A (en) 2001-02-05
DE60014393D1 (de) 2004-11-04
DK1202957T3 (da) 2005-01-31
ES2228557T3 (es) 2005-04-16
ATE277889T1 (de) 2004-10-15
US6555710B1 (en) 2003-04-29
PL353639A1 (en) 2003-12-01
RU2238933C2 (ru) 2004-10-27
HUP0201909A3 (en) 2002-11-28
WO2001005745A1 (en) 2001-01-25
CA2379319A1 (en) 2001-01-25
HK1048465B (zh) 2005-04-08
DE60014393T2 (de) 2006-02-16
JP2003505360A (ja) 2003-02-12
HUP0201909A2 (en) 2002-10-28
CN1368953A (zh) 2002-09-11
HK1048465A1 (en) 2003-04-04
EP1202957A1 (en) 2002-05-08
KR20020013960A (ko) 2002-02-21
PT1202957E (pt) 2005-01-31
CN1174956C (zh) 2004-11-10
AU768816B2 (en) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002158A3 (cs) Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa
JP4684515B2 (ja) ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン
US6566554B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α
ES2223116T3 (es) Aminobenzofenonas como inhibidores de interleucina y tnf.
RU2240995C2 (ru) Аминобензофеноны в качестве ингибиторов интерлейкина il-1бета и фактора некроза опухолей tnf-альфа
CZ2002157A3 (cs) Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa
US6897236B1 (en) Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1β and TNF-α