RU2496490C2 - Способ применения комбинации производного бензофенона или его соли и иммуносупрессора и фармацевтическая композиция, содержащая данные компоненты - Google Patents

Способ применения комбинации производного бензофенона или его соли и иммуносупрессора и фармацевтическая композиция, содержащая данные компоненты Download PDF

Info

Publication number
RU2496490C2
RU2496490C2 RU2010147396/14A RU2010147396A RU2496490C2 RU 2496490 C2 RU2496490 C2 RU 2496490C2 RU 2010147396/14 A RU2010147396/14 A RU 2010147396/14A RU 2010147396 A RU2010147396 A RU 2010147396A RU 2496490 C2 RU2496490 C2 RU 2496490C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
arthritis
refers
pharmaceutical composition
compound
Prior art date
Application number
RU2010147396/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010147396A (ru
Inventor
Юкихико АИКАВА
Сунити СИОЗАВА
Original Assignee
Тояма Кемикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тояма Кемикал Ко., Лтд. filed Critical Тояма Кемикал Ко., Лтд.
Publication of RU2010147396A publication Critical patent/RU2010147396A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2496490C2 publication Critical patent/RU2496490C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине и касается лечения аутоиммунных заболеваний. Для этого предлагается способ использования комбинации производного бензофенона, представляющего собой 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3 -гидрокси-1,2-бензисоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту, и одного или более иммуносупрессоров, которые представляют собой антиметаболиты или стероидные противовоспалительные лекарственные средства. В качестве антиметаболита используют метотрексат, а стероида - дексаметазон. Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая указанные активные компоненты для обеспечения указанного лечения. Изобретения обеспечивают синергетический эффект заявленной комбинации средств, продемонстрированный при лечении артрита. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу применения производного бензофенона или его соли и иммуносупрессора в комбинации для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний. Кроме того, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей производное бензофенона или его соль и иммуносупрессор, пригодной для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний.
Уровень техники
Причиной аутоиммунных заболеваний, таких как артриты при нарушениях соединительной ткани, например, ревматоидный артрит, является дисфункция в результате прогрессирования разрушения хрящевой и/или костной ткани, и, таким образом, данное заболевание оказывает отрицательное влияние на образ повседневной жизни.
На сегодняшний день для медикаментозного лечения ревматоидного артрита и других типов артрита, применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как аспирин и индометацин, препараты золота, противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (DMARD), такие как D-пеницилламин, стероидные препараты и тому подобное. Однако прогрессирование разрушения хрящевой и/или костной ткани, которое является наиболее серьезной проблемой при артрите, невозможно полностью подавить с использованием имеющихся в настоящее время способов лечения. Кроме того, указанные выше препараты нельзя применять в течение длительного периода времени в силу проявления побочных эффектов. Таким образом, данные способы лечения еще не обеспечивают удовлетворительную эффективность лечения.
Иммуносупрессоры (непатентный документ 1) известны в качестве лекарственных средств, оказывающих влияние на аутоиммунные заболевания. Иммуносупрессоры подавляют течение артрита посредством ингибирования продукции антител, продукции цитокинов, пролиферации лимфоцитов и тому подобное. На рынке в качестве таких иммуносупресоров имеются метотрексат и дексаметазон, но в настоящее время все равно проводятся исследования и разработка новых лекарственных препаратов.
С другой стороны, известны производные бензофенона, проявляющие противоартритное действие. Известно, что данные производные бензофенона подавляют синтез транскрипционного фактора АР-1, и в результате проявляют высокую противоартритную активность (патентный документ 1).
Кроме того, известен способ применения нескольких противоартритных средств в комбинации (непатентный документ 2). Однако ассортимент противоартритных средств для такого комбинированного применения ограничен, и таким образом, удовлетворительные результаты терапии не достигаются.
Кроме того, совсем не известен способ применения иммуносупрессора и производного бензофенона, обладающего противоартритным действием, в комбинации.
Документы предшествующего уровня техники
Патентный документ
Патентный документ 1: № WO03/042150 pamphlet.
Непатентные документы
Непатентный документ 1: Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw-Hill Companies, pp. 940-950 (2004).
Непатентный документ 2: The New England Journal of Medicine (N. Engl. J. Med.), vol. 334, pp. 1287-1291 (1996).
Сущность изобретения
Проблемы для решения изобретением
Было желательно разработать способ, пригодный для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний, и фармацевтическую композицию, пригодную для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний.
Способы решения проблем
В указанных выше обстоятельствах в результате проведения интенсивных исследований заявители настоящего изобретения установили, что способ применения производного бензофенона общей формулы [1], приведенной ниже, или его соли и одного или более иммуносупрессоров в комбинации является пригодным в качестве способа лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний.
[формула 1]
Figure 00000001
в которой R1 представляет гетероцикл, который может быть замещен, замещенный фенил или алкил, который может быть замещен; Z представляет алкилен, который может быть замещен; R2 представляет гетероцикл, который может быть замещен, алкоксикарбонил или гетероциклический карбонил, который может быть замещен, или карбоксил, который может быть защищен; R3 представляет атом водорода, атом галогена, циано, нитро, карбоксил, который может быть защищен, гидроксил, который может быть защищен, амино, который может быть защищен, меркапто, карбамоил или алкил, алкенил, циклоалкил, арил, аралкил, алкокси, арилокси, ацил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкиламино, ациламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино или гетероцикл, который может быть замещен; R4 представляет алкокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, алкил, циклоалкил, гетероцикл-окси или гетероцикл, который может быть замещен; и R5 представляет атом водорода, атом галогена или гидроксил. Кроме того, заявители настоящего изобретения установили, что фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, является пригодной для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний.
Преимущества изобретения
Способ применения производного бензофенона общей формулы [1] или его соли и одного или более иммуносупрессоров в комбинации является пригодным в качестве способа лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний, и фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, является пригодной для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний.
Способ осуществления изобретения
Настоящее изобретение будет подробно описано ниже.
В настоящем описании каждый термин имеет следующие значения, если не указано иначе.
Атом галогена относится к атому фтора, атому хлора, атому брома и атому йода; алкил относится, например, к С1-12 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и октил; низший алкил относится, например, к С1-6 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и изопентил; галоген-низший алкил относится, например, к галоген-С1-6 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как фторметил, хлорметил, бромметил, дихлорметил, трифторметил, трихлорметил, хлорэтил, дихлорэтил, трихлорэтил и хлорпропил; низший алкокси-низший алкил относится, например, к С1-6 алкокси-С1-6 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, метоксиэтил и этоксиэтил; гидрокси-низший алкил относится, например, к гидрокси-С1-6 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил и гидроксипропил; и амино-С1-6 алкил относится, например, к амино-С1-6 алкильной группе, такой как аминометил, аминоэтил и аминопропил.
Алкенил относится, например, к С2-12 алкенильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, гептенил и октенил; и низший алкенил относится, например, к С2-6 алкенильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил и пентенил.
Циклоалкил относится, например, к С3-7 циклоалкильной группе, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил; циклоалкокси относится, например, к С3-7 циклоалкокси, такому как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклопентилокси; и циклоалкенилокси относится, например, к С5-7 циклоалкенилокси, такому как циклопентенилокси и циклогексенилокси.
Арил относится, например, к фенилу, толилу и нафтилу; и аралкил относится, например, к ар-С1-12 алкильной группе, такой как бензил, дифенилметил, тритил, фенэтил, 4-метилбензил и нафтилметил.
Арилокси относится, например, к фенокси и нафтокси; и арилоксикарбонил относится, например, к феноксикарбонилу и нафтоксикарбонилу.
Алкокси относится, например, к С1-12 алкоксильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси, гептилокси и октилокси; низший алкокси относится, например, к С1-6 алкоксильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и изопентилокси; и алкоксиалкил относится, например, к метоксиметилу, этоксиметилу и 2-(триметилсилил)этоксиметилу.
Алкилен относится, например, к С1-12 алкиленовой группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метилен, этилен и пропилен.
Алкоксикарбонил относится, например, к С1-12 алкоксикарбонилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и пентилоксикарбонил; низший алкоксикарбонил относится, например, к С1-6 алкоксикарбонилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил; низший алкоксикарбонил-низший алкил относится, например, к С1-6 алкоксикарбонил-С1-6 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, такой как метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, н-пропоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил и этоксикарбонилэтил; и аралкилоксикарбонил относится, например, к ар-С1-12 алкилоксикарбонилу, такому как бензилоксикарбонил и 4-метилбензилоксикарбонил.
Низший алкоксиимино относится, например, к С1-6 алкоксииминогруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метоксиимино и этоксиимино; алкиламино относится, например, к С1-12 алкиламиногруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, бутиламино, пентиламино, гексиламино, гептиламино и октиламино; низший алкиламино относится, например, к моно- или ди-С1-6 алкиламиногруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и метилэтиамино; низший алкиламино-низший алкил относится, например, к моно- или ди-С1-6 алкиламино-С1-6 алкильной группе, такой как метиламинометил, метиламиноэтил, этиламинометил, метиламинопропил, пропиламиноэтил, диметиламинометил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил и диметиламинопропил; и низший алкилиден относится, например, к С1-6 алкилидену, такому как метилен, этилиден, пропилиден и изопропилиден.
Азотсодержащая гетероциклическая группа относится, например, к 5- или 6-членному циклу, конденсированному циклу или гетероциклу из сшитых колец, которые содержат один или более атомов азота в качестве гетероатомов для образования цикла, и которые могут дополнительно содержать один или более атомов кислорода или атомов серы, таким как пирролил, пирролидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, тетрагидропиридил, пиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, хинолил, хинолизинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хинуклидинил, хиназолил, тиазолил, тетразолил, тиадиазолил, пирролинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пуринил и индазолил.
Гетероциклическая группа относится к перечисленным выше азотсодержащим гетероциклическим группам и также, например, к 5- или 6-членному циклу, конденсированному циклу или гетероциклу из сшитых колец, которые содержат, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, и которые могут содержать один или более атомов кислорода или атомов серы в качестве гетероатомов для образования цикла, таким как фурил, тиенил, 4-метил-2-оксо-1,3-диоксол, бензотиенил, пиранил, изобензофуранил, оксазолил, бензофуранил, индолил, бензимидазолил, бензоксазол, бензиоксазол, бензотиазолил, хиноксалил, дигидрохиноксалинил, 2,3-дигидробензотиенил, 2,3-дигидробензопирролил, 2,3-дигидро-4Н-1-тианафтил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[b]диоксанил, имидазо[2,3-а]пиридил, бензо[b]пиперазинил, хроменил, изотиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридазинил, изоиндолил и изохинолил; и гетероциклический карбонил относится, например, к гетероциклической -СО-группе, такой как 4-гидрокси-2-(5Н)-фуранокарбонил, морфолинокарбонил, пиперазинокарбонил и пирролидинокарбонил.
Ацил относится, например, формилу, С2-12 алканоилу с прямой или разветвленной цепью, такому как ацетил, изовалерил, пропионил и пивалолил, аралкилкарбонилу, такому как бензилкарбонил, ароилу, такому как бензоил и нафтоил, и гетероциклическому карбонилу, такому как никотиноил, теноил, пирролидинокарбонил и фуроил; и ациламино относится, например, к С1-6 ациламино, такому как формиламино, ацетиламино, пропиониламино и бутириламино.
Циклическая аминогруппа может относиться, например, к любой насыщенной циклической аминогруппе и ненасыщенной циклической аминогруппе, и она может дополнительно содержать один или более гетероатомов, таких как атомы азота, атомы кислорода и атомы серы, и карбонильные атомы углерода в ее кольце, и также может представлять моноциклическую, бициклическую и трициклическую группу. Конкретнее, такая циклическая аминогруппа относится к: насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, содержащей один атом азота, такой как азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролин-1-ил, пиррол-1-ил, дигидропиридин-1-ил, пиперидин-1-ил, дигидроазепин-1-ил и пергидроазепин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, содержащей два атома азота, такой как имидазол-1-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолин-1-ил, пиразолидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 1,4-дигидропиразин-1-ил, 1,2-дигидропиримидин-1-ил, пергидропиразин-1-ил и гомопиперазин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, содержащей три или более атомов азота, такой как 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2-дигидро-1,2,4-триазин-1-ил и пергидро-S-триазин-1-ил; насыщенной или ненасыщенной моноциклической 3-7-членной циклической аминогруппе, содержащей 1-4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода и атомов серы, в дополнении к атомам азота, такой как оксазолидин-3-ил, изоксалидин-2-ил, морфолин-4-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, тиоморфолин-4-ил, гомотиоморфолин-4-ил и 1,2,4-тиадиазолин-2-ил; насыщенной или ненасыщенной бициклической или трициклической аминогруппе, такой как изоиндолин-2-ил, индолин-1-ил, 1Н-индазол-1-ил, пурин-7-ил и тетрагидрохинолин-1-ил; и спиро или сшитой насыщенной или ненасыщенной 5-12-членной циклической аминогруппе, такой как 5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил, 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил, 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил, 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил, 2,8-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил и 7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил.
Алкилтио относится, например, к С1-12 алкилтиогруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изопентилтио, гексилтио, гептилтио и октилтио; и низший алкилтио относится, например, к С1-6 алкилтиогруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и изопентилтио.
Алкилсульфинил относится, например, к С1-12 алкилсульфинилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил, изопентилсульфинил, гексилсульфинил, гептилсульфинил и октилсульфинил; алкилсульфонил относится, например, к С1-12 алкилсульфонилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил, изопентилсульфонил, гексилсульфонил, гептилсульфонил и октилсульфонил; и арилсульфонил относится, например, к бензолсульфонилу и п-толуолсульфонилу.
Алкилсульфониламино относится, например, к С1-12 алкилсульфониламиногруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метилсульфониламино, этилсульфониламино, н-пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, н-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, втор-бутилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино, пентилсульфониламино, изопентилсульфониламино, гексилсульфониламино, гептилсульфониламино и октилсульфониламино; и арилсульфониламино относится, например, к арил-SO2NH-группе, такой как фенилсульфониламино и нафтилсульфониламино.
Низший алкилсульфинил относится, например, к С1-6 алкилсульфинилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил и гексилсульфинил; и низший алкилсульфонил относится, например, к С1-6 алкилсульфонилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и пентилсульфонил.
Низший алкилкарбамоил относится, например, к моно- или ди-С1-6 алкилкарбамоилу, такому как метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и метилэтилкарбамоил; и низший алкилсульфониламино относится, например, к С1-6 алкилсульфониламиногруппе с прямой или разветвленной цепью, такой как метилсульфониламино, этилсульфониламино, н-пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, н-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, втор-бутилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино и пентилсульфониламино.
Низший алкилсульфонилкарбамоил относится, например, к С1-6 алкилсульфонилкарбамоилу с прямой или разветвленной цепью, такому как метилсульфонилкарбамоил, этилсульфонилкарбамоил, н-пропилсульфонилкарбамоил, изопропилсульфонилкарбамоил, н-бутил-сульфонилкарбамоил, изобутилсульфонилкарбамоил, втор-бутилсульфонилкарбамоил, трет-бутилсульфонилкарбамоил и пентилсульфонилкарбамоил; и низший алкиламиносульфонил относится, например, к моно- или ди-С1-6 алкиламиносульфонилу, такому как метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, пропиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил и метилэтиламиносульфонил.
Карбоксил-низший алкенил относится, например, к С2-6 алкенильной группе с прямой или разветвленной цепью, замещенной карбоксилом.
Низший алкил-гетероцикл относится, например, к гетероциклической группе, замещенной алкильной группой с прямой или разветвленной цепью; и гидрокси-гетероцикл относится, например, к гетероциклической группе, замещенной гидроксилом.
Низший алкокси-низший алкокси относится к С1-6 алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, замещенной низшим алкокси.
Гетероцикл-окси относится к группам формулы гетероцикл-О-, связанным через атом кислорода, таким как пирролидинилокси, пиперидинилокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси и тетрагидротиопиранилокси.
Защитная группа для карбоксила включает любую группу, которую можно обычно использовать в качестве защитной группы для карбоксила, например, группы, описанные W. Greene et al., «Protective Groups in Organic Synthesis» Third Edition, pp. 369-453, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретнее, примеры защитной группы для карбоксила включают алкил, алкенил, арил, аралкил, циклоалкил и алкоксиалкил.
Защитная группа для аминогруппы включает любую группу, которую можно обычно использовать в качестве защитной группы для аминогруппы, например, группы, описанные W. Greene et al., «Protective Groups in Organic Synthesis» Third Edition, pp. 494-615, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретнее, примеры защитной группы для аминогруппы включают ацил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкил, алкоксиалкил, алкилсульфонил и арилсульфонил.
Защитная группа для гидроксила включает любую группу, которую можно обычно использовать в качестве защитной группы для гидроксила, например, группы, описанные W. Greene et al., «Protective Groups in Organic Synthesis» Third Edition, pp. 17-245, 1999, John Wiley & Sons, INC. Конкретнее, примеры защитной группы для гидроксила включают ацил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, алкил, алкенил, аралкил и алкоксиалкил.
Каждая группа из гетероцикла, фенила и алкила, обозначенных R1; гетероцикла, алкоксикарбонила и гетероциклического карбонила, обозначенных R2; алкила, алкенила, циклоалкила, арила, аралкила, алкокси, арилокси, ацила, алкоксикарбонила, арилоксикарбонила, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкиламино, ациламино, алкилсульфониламино, арилсульфониламино и гетероцикла, обозначенных R3; и алкокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, алкила, циклоалкила, гетероцикла-окси и гетероцикла, обозначенных R4, могут быть дополнительно замещены одной или более группами, выбранными из циано, нитро, атома галогена, карбоксила, фосфорила, гидроксила, амино, карбамоила, гидроксикарбамоила, аминосульфонила, сульфо, гидрокси-низшего алкила, амино-низшего алкила, циклического амино, низшего алкиламино и низший алкиламино-низшего алкила, которые могут быть защищены, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкокси, низшего алкоксикарбонила, ацила, арила, гетероцикла, циклоалкила, аралкила, низшего алкилидена, меркапто, низшего алкилтио, низшего алкилсульфинила, низшего алкилсульфонила, низшего алкилсульфонилкарбамоила, низшего алкилкарбамоила, низшего алкилсульфониламино, низшего алкиламиносульфонила, карбоксил-низшего алкенила, гидрокси-гетероцикла, низший алкил-гетероцикла, низший алкокси-низшего алкокси, галоген-низшего алкила, низший алкокси-низшего алкила, низший алкоксикарбонил-низшего алкила и низшего алкоксиимино.
Алкилен, обозначенный Z, может быть дополнительно замещен одной или более группами, выбранными из циано, нитро, атома галогена, карбоксила, карбамоила, гидроксикарбамоила, гидрокси-низшего алкила, амино-низшего алкила и низший алкиламино-низшего алкила, которые могут быть защищены, низшего алкила, низшего алкоксикарбонила, ацила, арила, гетероцикла, циклоалкила, низшего алкенила, аралкила, низшего алкилсульфонилкарбамоила, низшего алкилкарбамоила, галоген-низшего алкила, низший алкокси-низшего алкила и низший алкоксикарбонил-низшего алкила.
Каждый указанный выше заместитель может быть дополнительно замещен группами, которые приводились в качестве примера заместителей для каждого заместителя.
Кроме того, гетероциклическая группа и циклическая аминогруппа для каждого заместителя может быть дополнительно замещена кетогруппой.
Соль соединения общей формулы [1] включает обычно известные соли, образованные основной группой, такой как аминогруппа, или кислотной группой, такой как гидроксильная или карбоксильная группа.
Примеры солей, образованных основной группой, включают соли минеральной кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли органической карбоновой кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитилсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.
Примеры солей, образованных кислотной группой, включают соли щелочного металла, такого как натрий или калий; соли щелочноземельного металла, такого как кальций и магний; соли аммония; и соли азотсодержащих органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин, 1-эфенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин.
Кроме того, среди указанных выше солей, предпочтительной солью соединения общей формулы [1] является его фармацевтически приемлемая соль.
В том случае, когда производное бензофенона общей формулы [1] или его соль имеет изомеры (например, оптические изомеры, геометрические изомеры и таутомеры), то настоящее изобретение включает все такие изомеры и также включает гидраты, сольваты и все кристаллы.
Предпочтительными соединениями в качестве производного бензофенона общей формулы [1] или его соли являются следующие.
Соединение, в котором R1 представляет гетероцикл, который может быть замещен, или замещенный фенил, является предпочтительным. Соединение, в котором R1 представляет гетероцикл, который может быть замещен, является более предпочтительным.
Соединение, в котором R2 представляет карбоксил, который может быть защищен алкильной группой, является предпочтительным. Соединение, в котором R2 представляет карбоксил, является более предпочтительным.
Соединение, в котором R3 представляет гидроксил, который может быть защищен, является предпочтительным. Соединение, в котором R3 представляет гидроксил, является более предпочтительным.
Соединение, в котором R4 представляет циклоалкилокси, который может быть замещен, является предпочтительным. Соединение, в котором R4 представляет циклоалкилокси, является более предпочтительным.
Соединение, в котором R5 представляет атом водорода, является предпочтительным.
Соединение, в котором Z представляет алкилен, является предпочтительным; и соединение, в котором Z представляет метилен, является более предпочтительным.
Предпочтительные производные бензофенона общей формулы [1] включают: 2-(4-морфолинил)этил 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензисоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионат; 4-((2-(2-карбоксиэтил)-4-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)фенокси)метил)бензойную кислоту; 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((4-(3-гидрокси-5-изоксазолил)бензил)окси)фенил)пропионовую кислоту и 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензис-оксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту или их соли. Из них более предпочтительной является 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензисоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовая кислота или ее соль.
Производное бензофенона общей формулы [1] получают комбинированием известных способов. Например, его можно получить способом, описанным в патентном документе 1.
Аутоиммунные заболевания в настоящем изобретении включают: артриты, такие как ревматоидный артрит, юношеский идиопатический артрит и псориатический артрит; воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит и болезнь Крона; системную красную волчанку; склеродерму; болезнь Бехчета; ревматическую лихорадку; полимиозит; нодозный периартериит; синдром Шегрена; активный хронический гепатит и гломерулярный нефрит. Из указанных заболеваний артриты являются предпочтительными, и наиболее предпочтительным является ревматоидный артрит.
Примеры иммуносупрессора, используемого в настоящем изобретении, включают антиметаболиты, такие как метотрексат, азатиоприн и мизорибин, и соединения, проявляющие иммуносупрессорное действие, такие как стероидные противовоспалительные препараты, например, дексаметазон, преднизолон и кортизона ацетат. Более предпочтительными являются метотрексат и дексаметазон.
Путь введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению особым образом не ограничивается. Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить внутривенным, пероральным, внутримышечным, подкожным, ингаляционным путем, распылением или другими путями введения. Кроме того, производное бензофенона общей формулы [1] или его соль можно вводить одновременно с иммуносупрессором или вводить их в определенном порядке.
Способ применения производного бензофенона общей формулы [1] или его соли и одного или более иммуносупрессоров в комбинации по настоящему изобретению является пригодным в качестве способа лечения, такого как излечение, или профилактики аутоиммунных заболеваний. Кроме того, данный способ является особенно пригодным для излечения указанных выше заболеваний.
Также фармацевтическая композиция, содержащая производное бензофенона общей формулы [1] или его соль и один или более иммуносупрессоров, является пригодной для лечения, такого как излечение, или профилактики аутоиммунных заболеваний. Кроме того, данная фармацевтическая композиция является особенно пригодной для излечения указанных выше заболеваний.
С помощью способа и фармацевтической композиции по настоящему изобретению становится возможным лечение, такое как излечение, или профилактика тяжелых аутоиммунных заболеваний. Кроме того, даже если снижают количество используемых отдельных препаратов и затем вводят их, то фармацевтическая композиция по-прежнему проявляет высокую эффективность. Таким образом, становится возможным уменьшить проявление побочных эффектов отдельных лекарственных препаратов.
В том случае когда применяют фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, то добавки для формуляции, такие как наполнители, носители и разбавители, обычно используемые для формуляции лекарственных препаратов, можно соответствующим образом смешать с фармацевтической композицией по настоящему изобретению. Согласно обычному способу данные композиции можно формулировать в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов, гранул, пилюль, суспензий, эмульсий, жидкостей, порошковых композиций, суппозиториев, глазных капель, капель для носа, ушных капель, адгезивных пластырей на кожу, мазей, инъекционных препаратов и тому подобное, и их можно вводить перорально или парентерально. Кроме того, в случае раздельной формуляции каждого активного ингредиента в виде набора, каждый из них можно вводить по отдельности одним и тем же или различным путями одновременно или при разделении во времени. Кроме того, можно профессионально определить способ введения, дозировку и количество доз препаратов в зависимости от возраста и массы пациента, а также тяжести симптомов заболевания. Рекомендуемые дозы для взрослых пациентов обычно находятся в пределах от 0,01 до 1000 мг/кг/сутки при пероральном пути введения или парентеральном пути введения (например, при инъекционном, внутривенном или ректальном введении) один раз или при разделении на несколько введений или при введении доз в течение нескольких дней одновременно.
Примеры
Настоящее изобретение будет описано в последующих экспериментальных примерах. Однако данные примеры не предназначаются для ограничения объема настоящего изобретения.
В качестве испытуемого соединения выбрали 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензисоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту (далее по тексту соединение А). В качестве иммуносупрессора выбрали метотрексат и дексаметазон.
Экспериментальный пример 1 (влияние комбинированного применения соединения А и метотрексата на индуцированный коллагеном типа II артрит у мышей)
В качестве испытуемого соединения выбрали соединение А. В качестве иммуносупрессора выбрали метотрексат.
Использовали восьминедельных мышей самцов DBA/1J (9 или 10 мышей на группу; питомник Charles Laboratories, Япония). Бычий коллаген типа II в концентрации 2 мг/мл, растворенный в уксусной кислоте 0,1 моль/л (Koken Co., Ltd) смешивали с равным объемом полного адъюванта Фрейнда (BD Diagnostic Systems) для приготовления эмульсии. Эмульсию (0,2 мл) вводили внутрикожно в бедро каждой мыши. Через 21 сутки после первичной иммунизации обработку повторяли (вторичная иммунизация) для индукции развития коллагенового типа II артрита.
Соединение А растворяли в 2-кратном молярном количестве раствора гидроксида натрия и затем к раствору добавляли 3-кратное по массе количество поливинилпирролидона с последующим разведением дистиллированной водой. Концентрацию соединения А в растворе соединения А для введения (1 мг/кг) доводили до 0,1 мг/мл. Метотрексат суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы. Концентрацию метотрексата в растворе метотрексата для введения (0,5 мг/кг) доводили до 0,05 мг/мл. Каждый раствор для введения вводили мышам перорально.
Мышам контрольной группы вводили перорально раствор поливинилпирролидона и 0,5% раствор метилцеллюлозы.
После распределения мышей на группы и проведения второй иммунизации соединение А и метотрексат вводили один раз в 14 суток.
Состояние суставной части и сочленений запястья и предплюсны четырех лап у каждой мыши оценивали по 4 бальной шкале. В целом для четырех лап максимальное количество баллов при оценке развития артрита устанавливали на 12 баллах.
0: отсутствие изменений
1: отек одного или двух пальцев стопы или небольшой отек голеностопного сустава
2: отек трех или более пальцев стопы или умеренный отек голеностопного сустава
3: сильный отек лап.
В дополнение определяли показатель подавления артрита с использованием следующей формулы:
показатель подавления артрита (%) = 100 -(баллы в опытной группе с испытуемым соединением/баллы в контрольной группе)× 100.
Результаты оценки развития артрита на следующие сутки после последнего введения препаратов приведены в таблице 1.
Таблица 1
Опытная группа Показатель подавления артрита (%)
Соединение А (1 мг/кг) 19
Метотрексат (0,5 мг/кг) 15
Соединение А (1 мг/кг) и метотрексат (0,5 мг/кг) 43
Показатель подавления артрита для соединения А в опытной группе с дозой 1 мг/кг составлял 19%, значение показателя подавления артрита в опытной группе с дозой 0,5 мг/кг равнялось 15%. В противоположность показатель подавления артрита в группе мышей, получавших соединение А в дозе 1 мг/кг и метотрексат в дозе 0,5 мг/кг, составлял 43%. Таким образом, комбинированное применение соединения А и метотрексата было высоко эффективным в подавлении артрита.
Экспериментальный пример 2 (влияние комбинированного применения соединения А и дексаметазона на индуцированный коллагеном типа II артрит у мышей)
В качестве испытуемого соединения выбрали соединение А. В качестве иммуносупрессора выбрали дексаметазон.
Использовали восьминедельных мышей самцов DBA/1J (8 или 10 мышей на группу; питомник Charles Laboratories, Япония). Индукцию коллагенового типа II артрита проводили методом, описанным в экспериментальном примере 1.
Соединение А растворяли в 2-кратном молярном количестве раствора гидроксида натрия и затем к раствору добавляли 3-кратное по массе количество поливинилпирролидона с последующим разведением дистиллированной водой. Концентрацию соединения А в растворах соединения А для введения (1 мг/кг и 10 мг/кг) доводили соответственно до 0,1 мг/мл и 1,0 мг/л. Концентрацию соединения А в растворе соединения А для введения (1 мг/кг) при комбинированном введении доводили до 0,2 мг/мл. Дексаметазон суспендировали в растворе поливинилпирролидона. Концентрацию дексаметазона в растворе дексаметазона для введения (0,025 мг/кг) доводили до 0,0025 мг/мл. Концентрацию дексаметазона в растворе дексаметазона для введения (0,025 мг/кг) при комбинированном введении доводили до 0,005 мг/мл. Каждый раствор для введения вводили мышам перорально.
Мышам контрольной группы перорально вводили раствор поливинилпирролидона.
После распределения мышей на группы и проведения второй иммунизации соединение А и дексаметазон вводили один раз в 14 суток.
Оценку развития артрита у мышей проводили с использованием метода, описанного в экспериментальном примере 1.
Результаты оценки развития артрита на следующие сутки после последнего введения препаратов приведены в таблице 2.
Таблица 2
Опытная группа Показатель подавления артрита (%)
Соединение А (1 мг/кг) 14
Соединение А (10 мг/кг) 58
Дексаметазон (0,025 мг/кг) 30
Соединение А (1 мг/кг) и дексаметазон (0,025 мг/кг) 66
Показатель подавления артрита соединением А в опытной группе с дозой 1 мг/кг составлял 14%, значение показателя подавления артрита под действием дексаметазона в опытной группе с дозой 0,025 мг/кг равнялось 30%. В противоположность показатель подавления артрита в группе мышей, получавших соединение А (1 мг/кг) и дексаметазон (0,025 мг/кг) в комбинации, составлял 66%. Таким образом, комбинированное применение соединения А и дексаметазона было высоко эффективным в подавлении артрита.
Дозы соединения А и дексаметазона при комбинированном применении были низкими, а именно составляли 1/10 от верхней дозы соединения А (10 мг/кг). Тем не менее, при комбинированном применении соединения А и дексаметазона наблюдали высокую эффективность против артрита.
Приведенные выше результаты исследований свидетельствуют о том, что при комбинированном введении производного бензофенона общей формулы [1] или его соли и одного или более иммуносупрессоров проявляется синергическое действие против артрита, и таким образом, оно является пригодным для лечения, такого как излечение, или профилактики аутоиммунных заболеваний.
Промышленная применимость
Способ применения производного бензофенона общей формулы [1] или его соли и одного или более иммуносупрессоров в комбинации является пригодным для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний. Фармацевтическая композиция, содержащая данные соединения, является пригодной для лечения, такого как излечение, или предупреждения аутоиммунных заболеваний.

Claims (12)

1. Способ применения комбинации производного бензофенона, представляющего собой 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензисоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту, и одного или более иммуносупрессоров, которые представляют собой антиметаболиты или стероидные противовоспалительные лекарственные средства, для лечения аутоиммунных заболеваний.
2. Способ по п.1, в котором иммуносупрессором является метотрексат.
3. Способ по п.1, в котором иммуносупрессором является дексаметазон.
4. Способ по п.1, в котором аутоиммунными заболеванииям являются артриты.
5. Способ по п.2, в котором аутоиммунными заболеваниями являются артриты.
6. Способ по п.3, в котором аутоиммунными заболеваниями являются артриты.
7. Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний, которая содержит производное бензофенона, которое представляет собой 3-(5-(4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил)-2-((3-гидрокси-1,2-бензисоксазол-6-ил)метокси)фенил)пропионовую кислоту, и один или более иммуносупрессоров, которые представляют собой антиметаболиты или стероидные противовоспалительные лекарственные средства.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой иммуносупрессором является метотрексат.
9. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой иммуносупрессором является дексаметазон.
10. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой аутоиммунными заболеваниями являются артриты.
11. Фармацевтическая композиция по п.8-10, в которой аутоиммунными заболеваниями являются артриты.
12. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой аутоиммунными заболеваниями являются артриты.
RU2010147396/14A 2008-04-22 2009-04-20 Способ применения комбинации производного бензофенона или его соли и иммуносупрессора и фармацевтическая композиция, содержащая данные компоненты RU2496490C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-111295 2008-04-22
JP2008111295 2008-04-22
PCT/JP2009/057860 WO2009131098A1 (ja) 2008-04-22 2009-04-20 ベンゾフェノン誘導体またはその塩および免疫抑制剤を組み合わせて使用する方法ならびにこれらを含有する医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010147396A RU2010147396A (ru) 2012-05-27
RU2496490C2 true RU2496490C2 (ru) 2013-10-27

Family

ID=41216830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010147396/14A RU2496490C2 (ru) 2008-04-22 2009-04-20 Способ применения комбинации производного бензофенона или его соли и иммуносупрессора и фармацевтическая композиция, содержащая данные компоненты

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9066977B2 (ru)
EP (1) EP2266557B1 (ru)
JP (2) JP5512511B2 (ru)
KR (1) KR101525851B1 (ru)
CN (2) CN102014889A (ru)
AU (1) AU2009239053B2 (ru)
BR (1) BRPI0910735A2 (ru)
CA (1) CA2721920A1 (ru)
CY (1) CY1114378T1 (ru)
DK (1) DK2266557T3 (ru)
ES (1) ES2429592T3 (ru)
HR (1) HRP20130859T1 (ru)
IL (1) IL208622A0 (ru)
MX (1) MX2010011666A (ru)
NZ (1) NZ588470A (ru)
PL (1) PL2266557T3 (ru)
PT (1) PT2266557E (ru)
RU (1) RU2496490C2 (ru)
SI (1) SI2266557T1 (ru)
WO (1) WO2009131098A1 (ru)
ZA (1) ZA201007133B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009040952A1 (ja) 2007-09-28 2009-04-02 Toyama Chemical Co., Ltd. ベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する薬剤
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003042150A1 (fr) * 2001-11-16 2003-05-22 Toyama Chemical Co., Ltd. Nouveaux derives de benzophenone ou sels de ceux-ci
RU2238933C2 (ru) * 1999-07-16 2004-10-27 Лео Фармасьютикал Продактс Лтд.А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) Аминобензофеноны как ингибиторы ил-1 бэта и tnf-альфа
WO2004103365A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Wyeth Antiarthritic combinations
RU2270194C2 (ru) * 2000-05-22 2006-02-20 Лео Фарма А/С Бензофеноны как ингибиторы il-1бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ523443A (en) * 2000-06-20 2004-11-26 Atherogenics Inc 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
JP2003040776A (ja) * 2001-05-24 2003-02-13 Sankyo Co Ltd 関節炎を予防若しくは治療するための医薬組成物
PT1988085E (pt) 2006-02-21 2015-02-05 Toyama Chemical Co Ltd Processo para a produção de éster de propionato de 3-[5-[4-(ciclopentiloxi)-2-hidroxibenzoil]-2-[(3- hidroxi-1,2-benzisoxazol-6-il)metoxi]fenilo] e produtos intermédios para o processo
US8093289B2 (en) 2006-05-26 2012-01-10 Toyama Chemical Co., Ltd. Oral composition comprising 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-[(3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionic acid or salt thereof
CA2652939C (en) 2006-05-26 2014-12-02 Kenji Yonezawa Novel crystal of 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2- hydroxybenzoyl]-2-[(3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionic acid
WO2009040952A1 (ja) 2007-09-28 2009-04-02 Toyama Chemical Co., Ltd. ベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する薬剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2238933C2 (ru) * 1999-07-16 2004-10-27 Лео Фармасьютикал Продактс Лтд.А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) Аминобензофеноны как ингибиторы ил-1 бэта и tnf-альфа
RU2270194C2 (ru) * 2000-05-22 2006-02-20 Лео Фарма А/С Бензофеноны как ингибиторы il-1бета и tnf-альфа, фармацевтическая композиция и способ лечения
WO2003042150A1 (fr) * 2001-11-16 2003-05-22 Toyama Chemical Co., Ltd. Nouveaux derives de benzophenone ou sels de ceux-ci
WO2004103365A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Wyeth Antiarthritic combinations

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
REVESZ L et al. SAR of benzoylpyridines and benzophenones as p38alpha MAP kinase inhibitors with oral activity. Bioorg Med Chem Lett. 2004 Jul 5; 14(13): 3601-5. *
КЕВРА В.М. Использование медленно действующих препаратов в комплексной терапии больных ревматоидным артритом // Медицинские новости. - 2005, No.9, с.83-86. *
КЕВРА В.М. Использование медленно действующих препаратов в комплексной терапии больных ревматоидным артритом // Медицинские новости. - 2005, №9, с.83-86. *
НАСОНОВ Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины, новые рекомендации - 2002 //Рус. мед. журн. - 2002, т.10, No.6, с.294-301. *
НАСОНОВ Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины, новые рекомендации - 2002 //Рус. мед. журн. - 2002, т.10, №6, с.294-301. REVESZ L et al. SAR of benzoylpyridines and benzophenones as p38alpha MAP kinase inhibitors with oral activity. Bioorg Med Chem Lett. 2004 Jul 5; 14(13): 3601-5. *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1114378T1 (el) 2016-08-31
US9066977B2 (en) 2015-06-30
KR101525851B1 (ko) 2015-06-04
SI2266557T1 (sl) 2013-12-31
US20110039813A1 (en) 2011-02-17
JP5698830B2 (ja) 2015-04-08
KR20110025167A (ko) 2011-03-09
EP2266557A4 (en) 2011-09-21
BRPI0910735A2 (pt) 2019-09-24
JP5512511B2 (ja) 2014-06-04
HRP20130859T1 (hr) 2013-10-11
EP2266557A1 (en) 2010-12-29
IL208622A0 (en) 2010-12-30
CA2721920A1 (en) 2009-10-29
ES2429592T3 (es) 2013-11-15
EP2266557B1 (en) 2013-08-14
ZA201007133B (en) 2011-12-28
CN102014889A (zh) 2011-04-13
PT2266557E (pt) 2013-09-30
RU2010147396A (ru) 2012-05-27
JP2014166984A (ja) 2014-09-11
PL2266557T3 (pl) 2013-12-31
JPWO2009131098A1 (ja) 2011-08-18
AU2009239053A1 (en) 2009-10-29
DK2266557T3 (da) 2013-09-23
WO2009131098A1 (ja) 2009-10-29
NZ588470A (en) 2012-12-21
MX2010011666A (es) 2010-12-06
CN102920711A (zh) 2013-02-13
AU2009239053B2 (en) 2014-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9012482B2 (en) Drug containing benzophenone derivative or its salt
WO2017156397A1 (en) Heterocyclic inhibitors of ptpn11
RU2496490C2 (ru) Способ применения комбинации производного бензофенона или его соли и иммуносупрессора и фармацевтическая композиция, содержащая данные компоненты
US20200352906A1 (en) Heterobicyclic Carboxylic Acids for Treating Cancer or Inflammatory Diseases
RU2522272C2 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ БЕНЗОФЕНОНОВОГО ПРОИЗВОДНОГО ИЛИ ЕГО СОЛИ И ИНГИБИТОРА TNF-α В КОМБИНАЦИИ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДАННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ И ИНГИБИТОР
CA3185691A1 (en) Thiophen compounds for use in the treatment of renal fibrosis
ES2821962T3 (es) Bloqueador de canales de sodio
JP6279550B2 (ja) ベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する肺高血圧症治療薬
JP2010222351A (ja) Ｎ−置換アントラニル酸誘導体またはその塩を含有するコラーゲン産生阻害剤
EP3287436A1 (en) Compositions for use in the treatment of bcat1-mediated diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160421