KR20110025167A - 벤조페논 유도체 또는 그 염 및 면역억제제를 조합하여 사용하는 방법 및 이들을 함유하는 의약조성물 - Google Patents

벤조페논 유도체 또는 그 염 및 면역억제제를 조합하여 사용하는 방법 및 이들을 함유하는 의약조성물 Download PDF

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Abstract

일반식
Figure pct00004

[식중, R1은 치환되어 있어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어 있는 페닐기 등을; Z는 알킬렌기 등을; R2는 알킬기로 보호되어 있어도 좋은 카르복실기 등을; R3은 보호되어 있어도 좋은 히드록실기 등을; R4는 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬옥시기 등을; R5는 수소원자 등을 의미한다.]로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염 및 1종 이상의 면역억제제를 조합하여 사용하는 방법, 및 벤조페논 유도체 또는 그 염 및 1종 이상의 면역억제제를 함유하는 의약조성물은 자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용하다.

Description

벤조페논 유도체 또는 그 염 및 면역억제제를 조합하여 사용하는 방법 및 이들을 함유하는 의약조성물{METHOD OF UTILIZATION OF COMBINATION OF BENZOPHENONE DERIVATIVE OR SALT THEREOF AND IMMUNOSUPPRESSING AGENT, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THESE COMPONENTS}
본 발명은 자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치를 위해 벤조페논 유도체 또는 그 염 및 면역억제제를 조합하여 사용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용한 벤조페논 유도체 또는 그 염 및 면역억제제를 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.
류마티스성 관절염으로 대표되는 결합직 질환성 관절염 등의 자가면역질환은 예를 들어 연골/골파괴의 진행으로 인해 기능장애를 초래하여 일상생활에 커다란 영향을 미친다.
이제까지, 류마티스성 관절염 및 기타 관절염의 약물 치료에는 아스피린 및 인도메타신(indomethacin) 등의 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 금제제(gold preparation), D-페니실라민 등의 질환수식성 항류마티스제(DMARDs) 및 스테로이드제제 등이 사용되어 왔다. 그러나, 현재 사용되고 있는 치료법으로는 관절염의 최대문제인 관절/골파괴의 진전을 완전하게 억제할 수 없으며, 부작용 측면에서 볼 때도 장기간의 사용이 곤란하기 때문에 만족할만한 치료를 할 수 없다.
자가면역질환에 효과를 보이는 약제로서 면역억제제가 알려져 있다(비특허문헌 1). 면역억제제는 항체의 생산, 사이토카인의 생산 및 림프구의 증식 등을 억제함으로써 관절염을 억제한다. 면역억제제로서 메토트렉세이트(methotrexate) 및 덱사메타존(dexamethasone)이 시판되고 있으며, 현재도 약제의 개발연구가 진행되고 있다.
한편, 항관절염작용을 갖는 벤조페논 유도체가 알려져 있다. 이 벤조페논 유도체는 전사인자 AP-1을 저해함으로써, 뛰어난 항관절염작용을 갖는 것이 알려져 있다(특허문헌 1).
또한, 관절염 치료제를 조합하여 사용하는 방법이 알려져 있다(비특허문헌 2). 그러나, 관절염 치료제의 수는 한정되어 있으며, 만족할만한 치료효과가 얻어지고 있지 않다.
그리고, 면역억제제 및 항관절염작용을 갖는 벤조페논 유도체를 조합하여 사용하는 방법은 전혀 알려져 있지 않다.
특허문헌 1 : 국제공개 제03/042150호 팸플릿
비특허문헌 1 : Bertram G. Katzung 편집, Basic & Clinical Pharmacology, 제9판, McGraw-Hill Companies, 940~950 페이지(2004년) 비특허문헌 2 : N. Engl. J. Med., 제334권, 1287~1291 페이지(1996년)
자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용한 방법 및 자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용한 의약조성물이 요망되고 있다.
이와 같은 상황 하에서, 본 발명자들은 예의 검토를 거듭한 결과, 일반식 [1]
Figure pct00001
(식중, R1은 치환되어 있어도 좋은 복소환식기, 치환되어 있는 페닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 나타내며, Z는 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기를 나타내며, R2는 치환되어 있어도 좋은 복소환식기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시카르보닐 혹은 복소환식 카르보닐기 또는 보호되어 있어도 좋은 카르복실기를 나타내며, R3은 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 머캅토기, 카르바모일기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노 혹은 복소환식기를 나타내며, R4는 치환되어 있어도 좋은 알콕시, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 알킬, 시클로알킬, 복소환식 옥시 또는 복소환식기를 나타내며, R5는 수소원자, 할로겐원자 또는 히드록실기를 의미한다.)로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염 및 1종 이상의 면역억제제를 조합하여 사용하는 방법이 자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치방법으로서 유용하다는 것과, 이들을 함유하는 의약조성물이 자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용하다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
일반식 [1]로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염 및 1종 이상의 면역억제제를 조합하여 사용하는 방법은 자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치방법으로서 유용하며, 이들을 함유하는 의약조성물은 자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용하다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 각 용어는 특별히 언급하지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는다.
할로겐 원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 의미하며, 알킬기란 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -12 알킬기를 의미하며, 저급 알킬기란 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 이소펜틸 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -6 알킬기를 의미하며, 할로겐 저급 알킬기란 예를 들면 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸 및 클로로프로필 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 할로게노-C1-6 알킬기를 의미하며, 저급 알콕시 저급 알킬기란 예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시에틸 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -6 알콕시-C1 -6 알킬기를 의미하며, 히드록시 저급 알킬기란 예를 들면 히드록시메틸, 히드록시에틸 및 히드록시프로필 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 히드록시-C1 -6 알킬기를 의미하며, 아미노 저급 알킬기란 예를 들면 아미노메틸, 아미노에틸 및 아미노프로필 등의 아미노-C1 -6 알킬기를 의미한다.
알케닐기란 예를 들면 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C2 -12 알케닐기를 의미하며, 저급 알케닐기란 예를 들면 비닐, 알릴(allyl), 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 및 펜테닐 등의 직쇄 및 분지쇄 C2 -6 알케닐기를 의미한다.
시클로알킬기란 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등의 C3 -7 시클로알킬기를 의미하며, 시클로알킬옥시기란 예를 들면 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로펜틸옥시 등의 C3 -7 시클로알킬옥시기를 의미하며, 시클로알케닐옥시기란 예를 들면 시클로펜테닐옥시 및 시클로헥세닐옥시 등의 C5 -7 시클로알케닐옥시기를 의미한다
아릴(aryl)기란 예를 들면 페닐, 톨릴 및 나프틸 등의 기를 의미하며, 아르알킬기란 예를 들면 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸, 4-메틸벤질 및 나프틸메틸 등의 아르C1 -12 알킬기를 의미한다.
아릴옥시기란 예를 들면 페녹시 및 나프톡시 등의 기를 의미하며, 아릴옥시카르보닐기란 예를 들면 페녹시카르보닐 및 나프톡시카르보닐 등의 기를 의미한다.
알콕시기란 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 옥틸옥시 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -12 알콕시기를 의미하며, 저급 알콕시기란 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 이소펜틸옥시 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -6 알콕시기를 의미하며, 알콕시알킬기란 예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 등의 기를 의미한다.
알킬렌기란 예를 들면 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌기 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -12 알킬렌기를 의미한다.
알콕시카르보닐기란 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로복시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 펜틸옥시카르보닐 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1-12 알콕시카르보닐기를 의미하며, 저급 알콕시카르보닐기란 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -6 알킬옥시카르보닐기를 의미하며, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기란 예를 들면 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, n-프로폭시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸 및 에톡시카르보닐에틸 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -6 알콕시카르보닐-C1 -6 알킬기를 의미하며, 아르알킬옥시카르보닐기란 예를 들면 벤질옥시카르보닐 및 4-메틸벤질옥시카르보닐 등의 아르C1 -12 알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
저급 알콕시이미노기란 예를 들면 메톡시이미노 및 에톡시이미노 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -6 알콕시이미노기를 의미하며, 알킬아미노기란 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 헵틸아미노 및 옥틸아미노 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -12 알킬아미노기를 의미하며, 저급 알킬아미노기란 예를 들면 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 모노 또는 디-C1 -6 알킬아미노기를 의미하며, 저급 알킬아미노 저급 알킬기란 예를 들면 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 에틸아미노메틸, 메틸아미노프로필, 프로필아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸 및 디메틸아미노프로필 등의 모노 또는 디-C1 -6 알킬아미노-C1 -6 알킬기를 의미하며, 저급 알킬리덴기란 예를 들면 메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴 및 이소프로필리덴 등의 C1 -6 알킬리덴기를 의미한다.
함질소 복소환식기란 예를 들면 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 테트라히드로피리딜, 피리미디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 퀴놀릴, 퀴놀리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴뉴클리디닐, 퀴나졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 퓨리닐 및 인다졸릴기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 하나 이상의 질소원자를 포함하며, 추가로 하나 이상의 산소원자 또는 유황원자를 포함하고 있어도 좋은 5원 또는 6원-환, 축합환 또는 가교환의 복소환식기를 의미한다.
복소환식기란 상기한 함질소 복소환식기 및 예를 들면 퓨릴(furyl), 티에닐, 4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔, 벤조티에닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤즈아미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살릴, 디히드로퀴녹살리닐, 2,3-디히드로벤조티에닐, 2,3-디히드로벤조피롤릴, 2,3-디히드로-4H-1-티아나프틸, 2,3-디히드로벤조퓨라닐, 벤조[b]디옥사닐, 이미다조[2,3-a]피리딜, 벤조[b]피페라지닐, 크로메닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 이소인돌릴 및 이소퀴놀릴기 등의 환을 형성하는 이항원자로서 하나 이상의 산소원자 또는 유황원자를 포함하고 있어도 좋은 질소, 산소 또는 유황원자에서 선택되는 적어도 하나 이상의 이항원자를 함유하는 5원 또는 6원-환, 축합환 또는 가교환의 복소환식기를 의미하며, 복소환식 카르보닐기란 예를 들면 4-히드록시-2-(5H)-퓨라노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 피페라디노카르보닐 또는 피롤리지노카르보닐기 등의 복소환식-CO-기를 의미한다.
아실기란 예를 들면 포르밀기, 아세틸, 이소발레릴, 프로피오닐 또는 피발로일 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C2 -12 알카노일기, 벤질카르보닐 등의 아르알킬카르보닐기, 벤조일 및 나프토일 등의 아로일기 및 니코티노일, 테노일, 피롤리디노카르보닐 및 퓨로일기 등의 복소환식 카르보닐기 등의 아실기를 의미하며, 아실아미노기란 예를 들면 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 부티릴아미노 등과 같은 C1 -6 아실아미노기를 의미한다.
환상아미노기란 예를 들면, 포화 환상아미노 및 불포화 환상아미노기 중 어느 것이어도 좋으며, 상기 환 내에 추가로 하나 또는 그 이상의 질소원자, 산소원자, 유황원자 등의 이종원자 및 카르보닐 탄소를 포함하고 있을 수도 있으며, 또한 단환성이든 2~3환성이든 좋으며, 더욱 구체적으로는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤-1-일, 디히드로피리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 디히드로아제핀-1-일 및 퍼히드로아제핀-1-일 등의 질소원자 1개를 갖는 포화 또는 불포화 단환식 3~7원의 환상아미노기; 이미다졸-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸린-1-일, 피라졸리딘-1-일, 피페라진-1-일, 1,4-디히드로피라딘-1-일, 1,2-디히드로피리미딘-1-일, 퍼히드로피라진-1-일 및 호모피페라진-1-일 등의 질소원자 2개를 갖는 포화 또는 불포화 단환식 3~7원의 환상아미노기; 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2-디히드로-1,2,4-트리아진-1-일 및 퍼히드로-S-트리아진-1-일 등의 질소원자 3개 이상을 갖는 포화 또는 불포화 단환식 3~7원의 환상아미노기; 옥사졸리딘-3-일, 이소옥사졸리딘-2-일, 모르폴린-4-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 티오모르폴린-4-일, 호모티오모르폴린-4-일 및 1,2,4-티아디아졸린-2-일 등의 질소원자 이외에 산소원자 및 유황원자에서 선택되는 헤테로원자 1~4개를 갖는 포화 또는 불포화 단환식 3~7원의 환상아미노기; 이소인돌린-2-일, 인돌린-1-일, 1H-인다졸-1-일, 퓨린-7-일 및 테트라히드로퀴놀린-1-일 등의 포화 및 불포화 2~3환성 환상아미노기; 및 5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일, 2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-8-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 2-옥사-5,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-8-일, 2,8-디아자스피로[4.4]노난-2-일 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일 등의 스피로 또는 가교된 포화 또는 불포화 5~12원의 환상아미노기를 의미한다.
알킬티오기란 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 및 옥틸티오 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -12 알킬티오기를 의미하며, 저급 알킬티오기란 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 이소펜틸티오 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -6 알킬티오기를 의미한다.
알킬술피닐기란 예를 들면 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n-부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 이소펜틸술피닐, 헥실술피닐, 헵틸술피닐 및 옥틸술피닐 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -12 알킬술피닐기를 의미하며, 알킬술포닐기란 예를 들면 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 헥실술포닐, 헵틸술포닐, 및 옥틸술포닐 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -12 알킬술포닐기를 의미하며, 아릴술포닐기란 예를 들면 벤젠술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 기를 의미한다.
알킬술포닐아미노기란 예를 들면 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, n-프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, n-부틸술포닐아미노, 이소부틸술포닐아미노, sec-부틸술포닐아미노, tert-부틸술포닐아미노, 펜틸술포닐아미노, 이소펜틸술포닐아미노, 헥실술포닐아미노, 헵틸술포닐아미노 및 옥틸술포닐아미노 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -12 알킬술포닐아미노기를 의미하며, 아릴술포닐아미노기란 예를 들면 페닐술포닐아미노 및 나프틸술포닐아미노 등의 아릴-SO2NH-기를 의미한다.
저급 알킬술피닐기란 예를 들면 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n-부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, 펜틸술피닐 및 헥실술피닐 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -6 알킬술피닐기를 의미하며, 저급 알킬술포닐기란 예를 들면 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐 및 펜틸술포닐 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -6 알킬술포닐기를 의미한다.
저급 알킬카르바모일기란 예를 들면 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 메틸에틸카르바모일 등의 모노 또는 디-C1 -6 알킬카르바모일기를 의미하며, 저급 알킬술포닐아미노기란 예를 들면 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, n-프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, n-부틸술포닐아미노, 이소부틸술포닐아미노, sec-부틸술포닐아미노, tert-부틸술포닐아미노 및 펜틸술포닐아미노 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -6 알킬술포닐아미노기를 의미한다.
저급 알킬술포닐카르바모일기란 예를 들면 메틸술포닐카르바모일, 에틸술포닐카르바모일, n-프로필술포닐카르바모일, 이소프로필술포닐카르바모일, n-부틸술포닐카르바모일, 이소부틸술포닐카르바모일, sec-부틸술포닐카르바모일, tert-부틸술포닐카르바모일 및 펜틸술포닐카르바모일 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -6 알킬술포닐카르바모일기를 의미하며, 저급 알킬아미노술포닐기란 예를 들면 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 프로필아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐 및 메틸에틸아미노술포닐 등의 모노 또는 디-C1 -6 알킬아미노술포닐기를 의미한다.
카르복실 저급 알케닐기란 예를 들면 카르복실기로 치환되어 있는 직쇄상 및 분지쇄상의 C2 -6 알케닐기를 의미한다.
저급 알킬 복소환식기란 예를 들면 직쇄 및 분지쇄상의 저급 알킬기로 치환되어 있는 복소환식기를 의미하며, 히드록시 복소환식기란 예를 들면 히드록실기로 치환되어 있는 복소환식기를 의미한다.
저급 알콕시 저급 알콕기란 저급 알콕시기로 치환되어 있는 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1 -6 알콕시기를 의미한다.
복소환식 옥시기란 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 테트라히드로퓨라닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시 및 테트라히드로티오피라닐옥시 등의 산소원자를 통해 결합된 복소환식-O-으로 표시되는 기를 각각 의미한다.
카르복실기의 보호기로서는 통상적인 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면 W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis 제3판, 369~453페이지, 1999년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들면 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아르알킬기, 시클로알킬기 및 알콕시알킬기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는 통상적인 아미노 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면 W. Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis 제3판, 494~615페이지, 1999년, John Wiley & Sons. INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들면 아실기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아르알킬기, 알콕시알킬기, 알킬술포닐기 및 아릴술포닐기 등을 들 수 있다.
히드록실기의 보호기로서는 통상적인 히드록실 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면 W. Greene 등, Protective Group in Organic Synthesis 제3판, 17~245페이지, 1999년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 예를 들면 아실기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 알킬기, 알케닐기, 아르알킬기, 및 알콕시알킬기 등을 들 수 있다.
R1에서의 복소환식, 페닐 및 알킬기; R2에서의 복소환식, 알콕시카르보닐 및 복소환식 카르보닐기; R3에서의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노 및 복소환식; 및 R4에서의 알콕시, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 알킬, 시클로알킬, 복소환식 옥시 및 복소환식기의 각 기는 또한, 시아노기, 니트로기, 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 카르복실, 포스포릴, 히드록실, 아미노, 카르바모일, 히드록시카르바모일, 아미노술포닐, 술포, 히드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 환상아미노, 저급 알킬아미노 및 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아실기, 아릴기, 복소환식기, 시클로알킬기, 아르알킬기, 저급 알킬리덴기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술포닐카르바모일기, 저급 알킬카르바모일기, 저급 알킬술포닐아미노기, 저급 알킬아미노술포닐기, 카르복실저급 알케닐기, 히드록시 복소환식기, 저급 알킬 복소환식기, 저급 알콕시 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기 및 저급 알콕시이미노기 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있다.
Z에서의 알킬렌기는 또한 시아노기, 니트로기, 할로겐원자, 보호되어 있어도 좋은 카르복실, 카르바모일, 히드록시카르바모일, 히드록시 저급 알킬, 아미노저급 알킬 및 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 아실기, 아릴기, 복소환식기, 시클로알킬기, 저급 알케닐기, 아르알킬기, 저급 알킬술포닐카르바모일기, 저급 알킬카르바모일기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있을 수도 있다.
상기의 각 치환기의 치환기는 또한 각 치환기의 치환기로서 예시한 기에 의해 치환되어 있을 수도 있다.
또한, 각 치환기의 치환기에서의 복소환식기 및 환상아미노기는 또한, 케토기에 의해 치환되어 있을 수도 있다.
일반식 [1]로 표시되는 화합물의 염으로서는 통상적으로 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 히드록실 혹은 카르복실기 등의 산성기의 염을 들 수 있다.
염기성기의 염으로서는 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 질산 및 황산 등의 무기산과의 염; 포름산, 아세트산, 구연산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 아스파르트산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기카르본산과의 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을 들 수 있다.
산성기의 염으로서는 예를 들면 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리금속과의 염, 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류금속과의 염; 암모늄염; 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β -페네틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 함질소 유기염기과의 염 등을 들 수 있다.
상기한 염 중에서, 바람직한 염으로서는 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
일반식 [1]의 벤조페논 유도체 및 그 염에 있어서, 이성질체(예를 들면, 광학이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체(tautomer) 등)이 존재할 경우, 본 발명은 그들 모든 이성질체를 포함하며, 또한, 수화물, 용매화물 및 모든 결정형을 포함하는 것이다.
일반식 [1]의 벤조페논 유도체 또는 그 염으로서, 바람직한 것은 이하의 화합물을 들 수 있다.
R1은 치환되어 있어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어 있는 페닐기인 화합물이 바람직하며, 치환되어 있어도 좋은 복소환식기인 화합물이 보다 바람직하다.
R2은 알킬기로 보호되어 있어도 좋은 카르복실기인 화합물이 바람직하며, 카르복실기인 화합물이 보다 바람직하다.
R3은 보호되어 있어도 좋은 히드록실기인 화합물이 바람직하며, 히드록실기인 화합물이 보다 바람직하다.
R4는 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬옥시기인 화합물이 바람직하며, 시클로알킬옥시기인 화합물이 보다 바람직하다.
R5는 수소원자인 화합물이 바람직하다.
Z는 알킬렌기가 바람직하며, 메틸렌기인 화합물이 보다 바람직하다.
바람직한 일반식 [1]의 벤조페논 유도체로서는 3-(5-(4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)-2-((3-히드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시)페닐)프로피온산 2-(4-모르폴리닐)에틸, 4-((2-(2-카르복시에틸)-4-(4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)페녹시)메틸)벤조산, 3-(5-(4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)-2-((4-(3-히드록시-5-이소옥사졸릴)벤질)옥시)페닐)프로피온산 및 3-(5-(4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)-2-((3-히드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시)페닐)프로피온산 또는 그 염을 들 수 있으며, 3-(5-(4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)-2-((3-히드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시)페닐)프로피온산 또는 그 염이 보다 바람직하다.
일반식 [1]의 벤조페논 유도체는 자체 공지된 방법을 조합시킴으로써 제조되는데, 예를 들면, 특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에서의 자가면역질환으로서는 류마티스성 관절염, 소아 특발성 관절염(Juvenile Idiopathic Arthritis) 및 건선성 관절염 등의 관절염 질환; 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease) 등의 염증성 장질환; 전신성 홍반성 난창(systemic lupus eryhtematosus); 강피증(scleroderma); 베체트병(Behcet's disease); 류마티스열; 다발성 근염(polymyositis); 결절성 동맥주위염(periarteritis nodosa); 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome); 활동성 만성간염; 및 사구체신염 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 관절염 질환을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 류마티스성 관절염을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 면역억제제로서는 예를 들면 메토트렉세이트(methotrexate), 아자티오프린(azathioprine) 및 미조리빈(mizoribine) 등의 대사길항제, 및 덱사메타존(dexamethasone), 프레드니졸론(prednisolone) 등의 스테로이드계 항염증제와 같은 면역억제작용을 갖는 화합물을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 메토트렉세이트 및 덱사메타존을 들 수 있다.
본 발명의 의약조성물의 투여경로는 특별히 한정되지 않으며, 정맥내, 경구, 근육내, 피하, 흡입, 분무 또는 다른 투여경로에 의해 투여할 수 있다. 또한, 일반식 [1]으로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염은 면역억제제와 동시에 또는 특정한 순서로 투여할 수도 있다.
본 발명의 일반식 [1]로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염 및 1종 이상의 면역억제제를 조합하여 사용하는 방법은 자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치 방법으로서 유용하다. 또한, 이 방법은 치료용으로서 사용하는 것이 보다 유용하다.
또한, 일반식 [1]로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염 및 1종 이상의 면역억제제를 함유하는 의약조성물은 자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용하다. 또한, 이들 의약조성물은 치료용으로서 사용하는 것이 보다 유용하다.
본 발명의 방법 및 의약조성물에 의해, 보다 위중한 자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치가 가능하게 된다. 또한, 사용하는 개개의 약제량을 줄여 투여하여도 강한 작용을 나타냄으로 인해, 각각의 약제의 부작용을 줄이는 것이 가능하게 된다.
본 발명의 의약조성물을 사용할 경우, 통상, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제보조제를 적절히 혼합할 수도 있으며, 이들은 통상적인 방법에 따라 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체제제, 좌약, 점안제(eye drops), 점비제, 점이제, 첩부제(adhesive skin patches), 연고제 또는 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 또한, 각 유효성분을 별개로 제제화한 것을 키트로 해 두고, 이들을 별개로, 동시에, 또는 시간차를 두고, 동일 경로 또는 다른 경로로 투여할 수 있다. 또한, 투여방법, 투여량 및 투여회수는 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 적절히 선택할 수 있다. 통상, 성인에게는 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적 및 직장부위로의 투여 등)투여에 의해 1일 0.01~1000mg/kg를 1회 내지 수회로 분할하거나, 수일분을 1회에 한꺼번에 투여하면 된다.
[실시예]
이하, 본 발명에 대해 시험예를 들어 설명한다. 단, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니다.
피험물질로서, 3-(5-(4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)-2-((3-히드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시)페닐)프로피온산(이하, 화합물 A라 한다)을 선택하였다. 면역억제제로서, 메토트렉세이트 및 덱사메타존을 선택하였다.
시험예 1(마우스 제2형 콜라겐 유발 관절염에서의 화합물 A 및 메토트렉세이트의 병용효과)
피험물질로서 화합물 A를 선택하였다. 면역억제제로서 메토트렉세이트를 선택하였다.
8주령의 수컷 DBA/1J 마우스(1군 9∼10마리, 일본 찰스리버)를 사용하였다. 0.1mol/L 아세트산수용액에 용해시킨 2mg/mL 소 제2형 콜라겐 용액(KOKEN) 및 동량의 프러인트 완전 아쥬반트(BD Diagnostic systems)를 혼합하여, 에멀젼을 제작하였다. 얻은 에멀젼 0.2mL을 마우스의 엉덩이부 표피 내에 주사하였다. 첫회 면역일로부터 21일 후에 마찬가지 처치를 하여(2차 면역), 제2형 콜라겐 관절염을 유발하였다.
화합물 A를 2배 몰량의 수산화나트륨수용액에 용해시킨 후, 3배 중량의 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 증류수로 희석하였다. 화합물 A(1mg/kg)의 투여액은 화합물 A의 농도를 0.1mg/mL로 조정하였다. 메토트렉세이트를 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액에 현탁하였다. 메토트렉세이트(0.5mg/kg)의 투여액은 메토트렉세이트 농도를 0.05mg/mL로 조정하였다. 각각의 투여액을 마우스에 경구투여하였다.
대조군에는 폴리비닐피릴리돈 수용액 및 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액을 경구투여하였다.
그룹을 나눠, 2차 면역을 실시한 후, 화합물 A 및 메토트렉세이트를 1일 1회 14일간 투여하였다.
각 마우스 사지(four paws)의 발가락 관절부 및 앞/뒷다리 발목부(wrist and tarsus portions)의 관절을 이하의 4단계로 평가하여, 사지의 합계로 최고 12점인 관열염 스코어로 하였다.
0 : 변화없음
1 : 첫째, 둘째 발가락 관절의 종창, 또는 앞/뒷다리 발목부만의 가벼운 종창
2 : 셋째 발가락 이상의 관절에 종창, 또는 앞/뒷다리 발목부의 뚜렷한 종창
3 : 앞다리 또는 뒷다리 전체에 걸친 뚜렷한 종창
또한, 관절염 억제율은 다음과 같은 식으로 구하였다,
관절염 억제율(%) = 100-(피험물질 투여군의 스코어/대조군의 스코어)×100
최종투여 다음날의 관절염에 대한 결과를 표 1에 나타내었다.
투여군 관절염 억제율(%)
화합물 A(1mg/kg) 19
메토트렉세이트(0.5mg/kg) 15
화합물 A(1mg/kg) + 메토트렉세이트(0.5mg/kg) 43
화합물 A(1mg/kg) 투여군의 관절염 억제율이 19%이고, 메토트렉세이트(0.5mg/kg) 투여군의 관절염 억제율이 15%인 것에 비해, 화합물 A(1mg/kg) 및 메토트렉세이트(0.5mg/kg)를 병용한 그룹의 관절염 억제율은 43%로, 강하게 관절염을 억제하였다.
시험예 2(마우스 제2형 콜라겐 유발 관절염에서의 화합물 A 및 덱사메타존의 병용효과)
피험물질로서 화합물 A를 선택하였다. 면역억제제로서 덱사메타존을 선택하였다.
8주령의 수컷 DBA/1J 마우스(1군 8∼10마리, 일본 찰스리버)를 사용하였다. 마우스 제2형 콜라겐 관절염은 시험예 1에 기재된 방법에 의해 유발하였다.
화합물 A를 2배 몰량의 수산화나트륨수용액에 용해시킨 후, 3배 중량의 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 증류수로 희석하였다. 화합물 A(1mg/kg 및 10mg/kg)의 투여액은 화합물 A의 농도를 0.1mg/mL 및 1.0mg/mL로 조정하였다. 병용투여시 화합물 A(1mg/kg)의 투여액은 화합물 A의 농도를 0.2mg/mL로 조정하였다. 덱사메타존을 폴리비닐피롤리돈 수용액에 현탁하였다. 덱사메타존(0.025mg/kg)의 투여액은 덱사메타존 농도를 0.0025mg/mL로 조정하였다. 병용투여시 덱사메타존(0.025mg/kg)의 투여액은 덱사메타존 농도를 0.005mg/mL로 조정하였다. 각각의 투여액을 마우스에 경구 투여하였다.
대조군에는 폴리비닐피롤리돈 수용액을 경구투여하였다.
그룹을 나눠, 2차 면역을 실시한 후, 화합물 A 및 덱사메타존을 1일 1회 14일간 투여하였다.
마우스의 관절염에 대한 평가는 시험예 1에 기재된 방법에 의해 실시하였다.
최종투여 다음날의 관절염에 대한 결과를 표 2에 나타내었다.
투여군 관절염 억제율(%)
화합물 A(1mg/kg) 14
화합물 A(10mg/kg) 58
덱사메타존(0.025mg/kg) 30
화합물 A(1mg/kg) + 덱사메타존(0.025mg/kg) 66
화합물 A(1mg/kg) 투여군의 관절염 억제율이 14%이고, 덱사메타존(0.025mg/kg) 투여군의 관절염 억제율이 30%인 것에 비해, 화합물 A(1mg/kg) 및 덱사메타존(0.025mg/kg)을 병용한 그룹의 관절염 억제율은 66%로, 강하게 관절염을 억제하였다.
병용시 관절염의 억제작용은 화합물 A를 고용량(10mg/kg)으로 투여한 경우의 투여량의 1/10로 적은 양이었는데, 강한 관절염 억제효과를 나타내었다.
상기의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 일반식 [1]으로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염 및 1종 이상의 면역억제제의 조합 투여는 상승(相乘)적인 항관절염 효과를 나타내어, 관절염의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용하다.
벤조페논 유도체 또는 그 염 및 1종 이상의 면역억제제를 조합하여 사용하는 방법은 자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치 방법으로서 유용하며, 이들을 함유하는 의약조성물은 자가면역질환의 치료 또는 예방 등의 처치에 유용하다.

Claims (16)

  1. 일반식 [1]
    Figure pct00002

    (식중, R1은 치환되어 있어도 좋은 복소환식기, 치환되어 있는 페닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를; Z는 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기를; R2는 치환되어 있어도 좋은 복소환식기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시카르보닐 혹은 복소환식 카르보닐기 또는 보호되어 있어도 좋은 카르복실기를; R3은 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 머캅토기, 카르바모일기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노 혹은 복소환식기를; R4는 치환되어 있어도 좋은 알콕시, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 알킬, 시클로알킬, 복소환식 옥시 또는 복소환식기를; R5는 수소원자, 할로겐원자 또는 히드록실기를 의미한다.)로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염 및 1종 이상의 면역억제제를 자가면역질환을 처치하기 위해 조합하여 사용하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 치환되어 있어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어 있는 페닐기이고, R2는 알킬기로 보호되어 있어도 좋은 카르복실기이며, R3은 보호되어 있어도 좋은 히드록실기이고, R4는 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬옥시기이며, R5는 수소원자이고, Z는 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1은 치환되어 있어도 좋은 복소환식기이고, R2는 카르복실기이며, R3은 히드록실기인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    벤조페논 유도체는 3-(5-(4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)-2-((3-히드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시)페닐)프로피온산 2-(4-모르폴리닐)에틸, 4-((2-(2-카르복시에틸)-4-(4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)페녹시)메틸)벤조산, 및 3-(5-(4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)-2-((4-(3-히드록시-5-이소옥사졸릴)벤질)옥시)페닐)프로피온산 중에서 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    벤조페논 유도체는 3-(5-(4-시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)-2-((3-히드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시)페닐)프로핀온산인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항에 있어서,
    면역억제제가 메토트렉세이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항에 있어서,
    면역억제제가 덱사메타존인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항에 있어서,
    자가면역질환이 관절염 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 일반식 [1]
    Figure pct00003

    (식중, R1은 치환되어 있어도 좋은 복소환식기, 치환되어 있는 페닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를; Z는 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기를; R2는 치환되어 있어도 좋은 복소환식기, 치환되어 있어도 좋은 알콕시카르보닐 혹은 복소환식 카르보닐기 또는 보호되어 있어도 좋은 카르복실기를; R3은 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 머캅토기, 카르바모일기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노 혹은 복소환식기를; R4는 치환되어 있어도 좋은 알콕시, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 알킬, 시클로알킬, 복소환식 옥시 또는 복소환식기를; R5는 수소원자, 할로겐원자 또는 히드록실기를 의미한다.)로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염 및 1종 이상의 면역억제제를 함유하는 자가면역질환을 처치하기 위한 의약조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1은 치환되어 있어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어 있는 페닐기이고, R2는 알킬기로 보호되어 있어도 좋은 카르복실기이며, R3은 보호되어 있어도 좋은 히드록실기이고, R4는 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬옥시기이며, R5는 수소원자이고, Z는 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    R1은 치환되어 있어도 좋은 복소환식기이고, R2는 카르복실기이며, R3은 히드록실기인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    벤조페논 유도체는 3-(5-(4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)-2-((3-히드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시)페닐)프로피온산 2-(4-모르폴리닐)에틸, 4-((2-(2-카르복시에틸)-4-(4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)페녹시)메틸)벤조산, 및 3-(5-(4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)-2-((4-(3-히드록시-5-이소옥사졸릴)벤질)옥시)페닐)프로피온산 중에서 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  13. 제 9 항에 있어서,
    벤조페논 유도체는 3-(5-(4-시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일)-2-((3-히드록시-1,2-벤즈이소옥사졸-6-일)메톡시)페닐)프로핀온산인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  14. 제 9 항 내지 제 13 항에 있어서,
    면역억제제는 메토트렉세이트인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  15. 제 9 항 내지 제 13 항에 있어서,
    면역억제제는 덱사메타존인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  16. 제 9 항 내지 제 15 항에 있어서,
    자가면역질환은 관절염 질환인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
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