RU2259349C2 - Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила - Google Patents

Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила Download PDF

Info

Publication number
RU2259349C2
RU2259349C2 RU2002105496/04A RU2002105496A RU2259349C2 RU 2259349 C2 RU2259349 C2 RU 2259349C2 RU 2002105496/04 A RU2002105496/04 A RU 2002105496/04A RU 2002105496 A RU2002105496 A RU 2002105496A RU 2259349 C2 RU2259349 C2 RU 2259349C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
corresponding hydrochloride
dimethylamine
ylmethyl
alkyl
hydrochloride
Prior art date
Application number
RU2002105496/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002105496A (ru
Inventor
Бернд ЗУНДЕРМАНН (DE)
Бернд ЗУНДЕРМАНН
Бабетте-Ивонне КЁГЕЛЬ (DE)
Бабетте-Ивонне КЁГЕЛЬ
Хельмут БУШМАНН (DE)
Хельмут БУШМАНН
Original Assignee
Грюненталь Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грюненталь Гмбх filed Critical Грюненталь Гмбх
Publication of RU2002105496A publication Critical patent/RU2002105496A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2259349C2 publication Critical patent/RU2259349C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии и медицины. Получены новые замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I
Figure 00000001
в которой n обозначает 1 или 2, R1 обозначает CN, NO2, SO2СН3, SO2CF3, NR6aR7a, ацетил или ацетамидил, R2 обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2СН3, SO2CF3, OR6, NR6R7, C1-С6алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена или гидроксигруппы, или R1 и R2 вместе обозначают соответственно группу ОСН2О, ОСН2СН2О, СН=СНО, СН=С(СН3)О или СН=CHNH, R3 обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2СН3, SO2CF3, OR6, NR6R7, C1-С6алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена или гидроксигруппы, R4, R5 имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или незамещенный C1-С6алкил, R6, R7 имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или незамещенный C1-С6алкил, R6a обозначает Н или незамещенный C1-С6алкил, R7a обозначает незамещенный C1-С6алкил, в виде их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, за исключением соединения, представляющего собой 4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-2-карбонитрил и их способ получения. Производные 2-диалкиламиноалкилбифенила могут быть использованы для лечения или предупреждения болей, воспалительных и аллергических реакций, депрессий, наркомании, алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным производным 2-диалкиламиноалкилбифенила, к способу их получения, к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, а также к применению указанных соединений для получения лекарственных средств.
Лечение хронических и нехронических болезненных состояний играет в медицине исключительно важную роль. Несмотря на достигнутые успехи повсеместно остается актуальной потребность в высокоэффективной обезболивающей терапии. Настоятельная необходимость в разработке целенаправленного, с учетом индивидуальных особенностей пациентов лечения хронических и нехронических болезненных состояний, при этом имеется в виду успешное и удовлетворительное для пациентов обезболивающее лечение, находит свое отражение в многочисленных опубликованных в последнее время научных работах в области прикладной анальгетики, соответственно фундаментальных исследований по проблемам ноцицепции.
Классические опиоды, такие как морфин, проявляют высокую эффективность при терапии сильных, в том числе самых сильных болей. Их применение, однако, лимитируют известные вызываемые ими побочные действия, такие, например, как депрессия дыхания, рвота, успокоение седативными средствами, запоры, непреодолимое влечение, зависимость и развитие привыкания. По этой причине их применение допустимо лишь при соблюдении особых мер предосторожности, таких, в частности, как специальные предписания в случаях продолжительного периода лечения или при высоких дозировках (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, изд-во Pergamon Press, New York (1990)). Кроме того, при некоторых болезненных состояниях, прежде всего при невропатических болях, их эффективность снижается.
С учетом вышеизложенного одна из положенных в основу настоящего изобретения задач состояла в получении анальгетически эффективных субстанций, пригодных для применения при обезболивающей терапии. Помимо этого предусматривалось, что эти субстанции должны проявлять минимум побочных эффектов, присущих опиоидным анальгетикам, таких, например, как тошнота, рвота, зависимость, депрессия дыхания и запоры. Другие задачи состояли в получении таких действующих веществ, которые могли бы применяться для лечения воспалительных и аллергических реакций, депрессий, наркомании и/или алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии.
Согласно изобретению указанные задачи решаются с помощью новых замещенных производных 2-диалкиламиноалкилбифенила, пригодных для лечения воспалительных и аллергических реакций, депрессий, наркомании и/или алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии и обладающих, кроме того, выраженным анальгетическим действием.
Объектом изобретения в соответствии с этим являются замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I
Figure 00000003
в которой
n обозначает 1 или 2,
R1, R2, R3 имеют идентичные или разные значения и обозначают Н, F, Cl, Br, CN,
NO2, СНО, SO2СН3, SO2CF3, OR6, NR6R7, C1-С6 алкил, предпочтительно C1-С3 алкил, арил, ацетил, ацетамидил, бензоил или связанный через С1-С6 алкиленовую группу, предпочтительно через C1-С3алкиленовую группу, арил, или
R1 и R2 вместе обозначают соответственно группу ОСН2О, ОСН2СН2О, СН=СНО, СН=С(СН3)O или CH=CHNH,
R4, R5 имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или C1-С6алкил, предпочтительно C1-С3 алкил,
R6, R7 имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или C1-С6 алкил, предпочтительно C1-С3 алкил, арил или связанный через C1-С6 алкиленовую группу, предпочтительно через C1-С3 алкиленовую группу арил,
в виде их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, за исключением группы соединений, включающей
2'-диметиламинометилбифенил-2-карбальдегид, бифенил-2-илметилдиметиламин,
2'-диметиламинометилбифенил-2-ол, а также соответствующий гидрохлорид,
(2',3'-диметоксибифенил-2-илметил)диметиламин, а также соответствующий гидрохлорид и соответствующий гидробромид,
(4'-метилбифенил-2-илметил)диметиламин,
(2'-метилбифенил-2-илметил)диметиламин,
4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-2-карбонитрил,
(2'-диметиламинометилбифенил-2-ил)метанол,
2'-диметиламинометилбифенил-2,3-диол, а также соответствующий гидробромид,
[2-(3',4'-диметоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин, а также соответствующий гидрохлорид,
[2-(2',3'-диметокси-6'-метилбифенил-2-ил)этил)диметиламин, а также соответствующий гидробромид и бифенил-2-илэтилдиметиламин.
Под алкильными радикалами подразумеваются также по меньшей мере однозамещенные, предпочтительно галогеном и/или гидроксигруппой, особенно предпочтительно фтором и/или гидроксигруппой, углеводороды. Если углеводороды содержат более одного заместителя, то последние могут быть идентичными или разными. Предпочтительными алкильными радикалами являются метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, CHF2, CF3 или СН2ОН.
Под арильным радикалом подразумеваются также по меньшей мере однозамещенные ОН, галогеном, предпочтительно F и/или Cl, CF3, C1-С6алкилом, C1-С6алкоксигруппой, C1-С7циклоалкоксигруппой, C3-С7циклоалкилом, C2-С6алкиленом или фенильной группой фенилы или нафтилы. Фенильные радикалы могут быть также сконденсированы еще и с другими кольцами.
К особенно предпочтительным относятся следующие замещенные производные 2-диметиламиноалкилбифенила:
(3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(4'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
2'-диметиламинометилбифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,
(2'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(3'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(3'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(3'-хлор-4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(3'-метоксибифенил-2-илэтил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
диметил-[2-(2-метилбензофуран-4-ил)бензил]амин и соответствующий гидрохлорид,
2'-диметиламинометилбифенил-2-карбальдегид и соответствующий гидрохлорид,
(3'-дифторметилбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
2'-диметиламинометилбифенил-3-карбальдегид и соответствующий гидрохлорид,
бифенил-2-илметилдиметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(3',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(3',5'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
диметил-(4'-нитро-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)амин и соответствующий гидрохлорид,
(3',4'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(4'-фтор-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
N-(2'-диметиламинометил-3-трифторметоксибифенил-4-ил)ацетамид и соответствующий гидрохлорид,
(3'-изопропоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,
4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,
[2-(1Н-индол-5-ил)бензил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(4'-метансульфонилбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2',3'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2-бензо[1,3]диоксол-5-илбензил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
1-[2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ил]этанон и соответствующий гидрохлорид,
[2-(3',4'-диметоксибифенил-2-илэтил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
[2-(3'-изопропоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
[2-(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
4-хлор-2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,
диметил-(3'-нитробифенил-2-илметил)амин и соответствующий гидрохлорид,
4-амино-2'-диметиламинометилбифенил-3-ол и соответствующий дигидрохлорид,
(3',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2',5'-диметоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-иламин и соответствующий дигидрохлорид,
N-(2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-ил)ацетамид и соответствующий гидрохлорид и
3,5-дихлор-2'-диметиламинометилбифенил-4-иламин и соответствующий гидрохлорид.
Еще одним объектом изобретения являются способы получения замещенных производных 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I, которые отличаются тем, что соединения общей формулы II, где Y обозначает Cl, Br или I, a m обозначает 0 или 1,
Figure 00000004
в растворенном виде восстанавливают с помощью соответствующего восстановителя, предпочтительно алюмогидрида лития и/или диизобутилалюмогидрида, до соединений общей формулы III, где n обозначает 1 или 2,
Figure 00000005
и полученные соединения по обычным методам очищают и выделяют.
Соединения общей формулы III в присутствии соответствующего восстановителя, предпочтительно муравьиной кислоты и/или борогидрида натрия, подвергают взаимодействию с алифатическими C1-С6 альдегидами с получением соединений общей формулы IV
Figure 00000006
где R4 и R5 имеют значения, указанные для общей формулы I, и полученные соединения по обычным методам очищают и выделяют.
Соединения общей формулы IV за счет обмена галоген-металл, предпочтительно с использованием магния и/или бутиллития, и последующим взаимодействием с эфиром борной кислоты, предпочтительно триалкилборатом и особенно предпочтительно с триметилборатом, при температурах ≤0°С превращают в соединения общей формулы V, где R обозначает C1-С6алкил,
Figure 00000007
и полученные соединения по обычным методам очищают и выделяют.
Соединения общей формулы V взаимодействием с водными кислотами, предпочтительно с соляной кислотой, можно превращать в соединения общей формулы VI
Figure 00000008
и эти соединения по обычным методам очищать и выделять.
Соединения общей формулы V или VI по реакции, катализированной переходным металлом, предпочтительно с использованием соединений палладия(0) либо солей палладия(II), особенно предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладия, бис(дибензилиденацетон)палладия, элементарного палладия на активированном угле, хлорида палладия (II) и/или ацетата палладия (II), в простом алифатическом эфире, предпочтительно 1,4-диоксане и тетрагидрофуране, или в углеводороде, предпочтительно толуоле или гексане, в спирте, предпочтительно этаноле или изопропаноле, в хлорированном углеводороде, предпочтительно хлороформе или дихлорметане, в воде либо в смесях указанных растворителей при температурах в интервале от 20 до 150°С подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы VII
Figure 00000009
где Х обозначает Cl, Br, I или OSO2CpF(2p+1), a R1-R3 имеют значения, указанные для общей формулы I, с получением в результате соединений общей формулы I, которые по обычным методам очищают и выделяют.
В другом варианте соединения общей формулы VIII или IX
Figure 00000010
Figure 00000011
где R1-R3 имеют значения, указанные для общей формулы I, а R обозначает C1-С6алкил, по реакции, катализированной переходным металлом, предпочтительно с использованием соединений палладия(0) либо солей палладия(II), особенно предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладия, бис(дибензилиденацетон)палладия, элементарного палладия на активированном угле, хлорида палладия (II) и/или ацетата палладия (II), в простом алифатическом эфире, предпочтительно 1,4-диоксане и тетрагидрофуране, или в углеводороде, предпочтительно толуоле или гексане, в спирте, предпочтительно этаноле или изопропаноле, в хлорированном углеводороде, предпочтительно хлороформе или дихлорметане, в воде либо в смесях указанных растворителей при температурах в интервале от 20 до 150°С подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы III или IV с получением в результате соединений общей формулы I, которые по обычным методам очищают и выделяют.
Соединения общей формулы I с помощью физиологически приемлемых кислот, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфокислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глутаминовой кислоты и/или аспарагиновой кислоты, можно переводить обычным путем в их соли. Процесс образования солей предпочтительно проводить в соответствующем растворителе, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, алкиловый эфир уксусной кислоты, ацетон и/или 2-бутанон. Для получения гидрохлоридов пригоден, кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе.
Предлагаемые в изобретении замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I токсикологически безопасны и представляют собой поэтому пригодные для применения в фармацевтике биологически активные вещества.
Еще одним объектом изобретения являются в соответствии с этим лекарственные средства, содержащие в своем составе в качестве активного вещества по меньшей мере одно замещенное производное 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I в виде его основания и/или его соли физиологически приемлемой кислоты и необязательно другие активные и вспомогательные вещества.
Предпочтительно указанные лекарственные средства предназначены для лечения или предупреждения болей, воспалительных или аллергических реакций, депрессий, наркомании и алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии.
Еще одним объектом изобретения в соответствии с этим является применение по меньшей мере одного замещенного производного 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I в виде его основания и/или его соли физиологически приемлемой кислоты для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения болей, воспалительных или аллергических реакций, депрессий, наркомании и алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии.
Для приготовления соответствующих фармацевтических композиций наряду с по меньшей мере одним замещенным производным 2-диметиламиноалкилбифенила общей формулы I используют носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Выбор вспомогательных веществ, равно как и их применяемые количества зависят от цели и методики введения лекарственного средства, т.е. назначается ли оно для перорального, внутривенного, интраперитонеального, чрескожного, внутримышечного, назального, буккального или местного применения, например, при кожных инфекциях, инфекциях слизистых оболочек или глазных инфекциях. Для перорального введения пригодными являются композиции в форме таблеток, драже, капсул, гранул, капель, микстур и сиропов, для парентерального, местного и ингаляционного введения применяются растворы, суспензии, легко реконструируемые сухие композиции, а также аэрозоли. Для чрескожного введения соединения общей формулы I по изобретению можно назначать в депо, в растворенном виде или заделанными в пластырь, необязательно с добавками средств, способствующих пенетрации. Применяемые для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут быть пролонгированного действия, т.е. высвобождать соединения общей формулы I по изобретению постепенно, с замедлением.
Назначаемое тому или иному пациенту количество активного вещества варьируется в зависимости от веса тела, методики введения, показаний и степени тяжести заболевания. Обычно при применении по меньшей мере одного производного 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I его назначают в дозировке от 0,5 до 500 мг/кг.
Примеры
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем.
Выход получаемых соединений не является оптимальным.
Все температуры указаны без корректировки.
Под понятием "простой эфир" подразумевается диэтиловый эфир.
В качестве стационарной (неподвижной) фазы в хроматографии на колонках использовали силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы Е. Merck. Дармштадт.
Исследования посредством тонкослойной хроматографии проводили с использованием готовых ЖХВР-пластин, силикагель 60 F 254 фирмы К. Merck, Дармштадт.
Соотношения в смесях элюентов при хроматографических исследованиях указаны во всех случаях в объемном соотношении.
Пример 1
(3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
Стадия 1
3-метоксибензолбороновая кислота
41,3 г (220 ммолей) 3-броманизола растворяли в 880 мл тетрагидрофурана и охлаждали до -70°С в ванне из охлаждающей смеси (этанол/сухой лед). Затем в атмосфере азота по каплям добавляли 160 мл (250 ммолей) раствора бутиллития (1,6 М в гексане) таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. Далее после перемешивания в течение 1,5 ч при -70°С добавляли по каплям 75 мл (660 ммолей) триметилбората также таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. После дальнейшего одночасового перемешивания на холоду смесь в течение 2 ч нагревали до 25°С, затем добавляли 720 мл соляной кислоты (1 М) и перемешивали в течение 15 ч при 25°С.
Для дальнейшей переработки смесь трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 300 мл, органические фазы объединяли, промывали водой порциями по 100 мл и насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над безводным раствором сульфата магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 30,8 г 3-метоксибензолбороновой кислоты (92,1% от теории).
Стадия 2
(2-бромбензил)диметиламин
25,1 г (113 ммолей) 2-бромбензиламина, гидрохлорида растворяли в 26 мл (678 ммолей) муравьиной кислоты и 52 мл (678 ммолей) раствора формальдегида (36 мас.%-ного в воде) и при перемешивании нагревали до 95°С с выдержкой при этой температуре в течение 6 ч. Затем раствор охлаждали в ледяной бане до 0°С и добавляли 90 г холодного раствора гидроксида калия (50 мас.%-ного).
Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 100 мл, органические фазы объединяли, смешивали с небольшим количеством активированного угля, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 22,2 г (2-бромбензил)диметиламина (91,9% от теории).
Стадия 3
(3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,13 г (7,43 ммоля) 3-метоксибензолбороновой кислоты, 1,67 г (7,78 ммоля) (2-бромбензил)диметиламина и 2,62 г (24,7 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 50 мл толуола, 20 мл воды и 10 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 175 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и при перемешивании нагревали до 110°С с выдержкой при этой температуре в течение 16 ч.
Для дальнейшей переработки добавляли 75 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 75 мл. Объединенные водные растворы экстрагировали 30 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 2,12 г сырого основания (118% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования смесью простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,61 г основания, которое растворяли в 6,0 мл 2-бутанона и последовательно смешивали с 25 мкл (1,39 ммоля) воды и 350 мкл (2,78 ммоля) хлортриметилсилана. Далее в течение 15 ч смесь выдерживали при 25°С, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали небольшими порциями простого эфира и сушили в создаваемом масляным насосом вакууме до получения постоянного веса. В результате получили 0,56 г (27,2% от теории) (3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 144°C.
Пример 2
(4'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
0,88 г (5,65 ммоля) 4-хлорбензолбороновой кислоты, 1,27 г (5,93 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,00 г (18,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 39 мл толуола, 16 мл воды и 8 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 133 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 65 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 65 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали с помощью 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью ратационного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,30 г сырого основания (93,8% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования смесью простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,61 г основания, которое отделяли для дальнейшей очистки посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (80:20 (об./об.) + 0,5 об.% изопропиламина), расход 10 мл/мин, длина волны 254 нм, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×16 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,31 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,33 г (20,7% от теории) (4'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 232°С.
Пример 3
2'-диметиламинометилбифенил-3-ол, гидрохлорид
0,70 г (2,52 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 3) (3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида растворяли в 10 мл воды, далее с помощью 10 мл воды и 2 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) высвобождали основание, трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Затем 0,59 г (2,44 ммоля) этого основания в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 145°С) с 55 мл раствора бромистого водорода (48 мас.%-ного в воде).
Для дальнейшей переработки смесь сливали в 600 мл раствора гидрокарбоната натрия (1 М) (рН 7-8), трижды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты порциями по 100 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью ротационного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,61 г сырого основания (109% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью простого эфира получили 0,51 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,51 г (79,7% от теории) 2'-диметиламинометилбифенил-3-ола, гидрохлорида с tпл 180°С.
Пример 4
(2'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,00 г (6,58 ммоля) 2-метоксибензолбороновой кислоты, 1,48 г (6,91 ммоля) 20 полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,32 г (21,9 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 45 мл толуола, 18 мл воды и 9 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 160 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки к смеси добавляли 75 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 75 мл. Объединенные водные растворы экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,62 г сырого основания (102% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:2 (об./об.) получили 0,64 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,31 г (17,1% от теории) (2'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида c tпл 163°C.
Пример 5
(3'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,00 г (6,39 ммоля) 3-хлорбензолбороновой кислоты, 1,44 г (6,71 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,26 г (21,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 44 мл толуола, 17 мл воды и 9 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 160 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 75 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 75 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,49 г сырого основания (94,7% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,62 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили гидрохлорид. Далее из него с использованием 10 мл воды и 2 мл раствора гидроксида натрия (32 мас.%-ного) высвобождали основание, трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Полученное сырое основание очищали посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (80:20 (об./об.) +0,5 об.% изопропиламина), расход 10 мл/мин, длина волны 254 им, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×16 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,32 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,29 г (16,3% от теории) (3'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 169°C.
Пример 6
(2'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,02 г (7,27 ммоля) 2-фторбензолбороновой кислоты, 1,63 г (7,61 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,57 г (24,2 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 50 мл толуола, 20 мл воды и 10 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 172 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 80 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 80 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,73 г сырого основания (104% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,13 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,10 г (4,7% от теории) (2'-фторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 184°C.
Пример 7
(3'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,03 г (7,39 ммоля) 3-фторбензолбороновой кислоты, 1,05 г (4,93 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,61 г (24,6 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 50 мл толуола, 20 мл воды и 10 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 175 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 80 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 80 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,38 г сырого основания (122% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,57 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,53 г (41,9% от теории) (3'-фторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 183°С.
Пример 8
(4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,00 г (7,15 ммоля) 4-фторбензолбороновой кислоты, 1,02 г (4,76 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,52 г (23,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 50 мл толуола, 20 мл воды и 10 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 170 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 80 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 80 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,21 г сырого основания (111% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,56 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,56 г (44,0% от теории) (4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 222°C.
Пример 9
(3'-хлор-4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,12 г (6,41 ммоля) 3-хлор-4-фторбензолбороновой кислоты, 1,44 г (6,73 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,26 г (21,4 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 44 мл толуола, 18 мл воды и 9 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 151 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 70 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 70 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,66 г сырого основания (98,2% от теории), которое вносили в колонку размером 3х25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гсксан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,66 г основания, которое очищали посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (80:20 (об./об.) +0,5 об.% изопропиламина) расход 10 мл/мин, длина волны 254 нм, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×4,6 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,37 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,34 г (17,6% от теории) (3'-хлор-4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 205°С.
Пример 10
(3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
Стадия 1
2-(2-бромфенил)этиламин
10,0 г (51 ммоль) 2-бромфенилацетонитрила растворяли в 80 мл простого эфира и по каплям добавляли к 5,81 г (153 ммоля) алюмогидрида лития в 230 мл простого эфира. Затем в течение 3 ч при перемешивании нагревали с обратным холодильником и после охлаждения при интенсивном перемешивании медленно по каплям добавляли 80 мл раствора гидроксида калия.
После перемешивания в течение ночи надосадочную жидкость декантировали, осадок два раза промывали простым эфиром порциями по 100 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). В результате получили 9,48 г 2-(2-бромфенил)этиламина (93% от теории).
Стадия 2
[2-(2-бромфенил)этил]диметиламин
9,42 г (47,3 ммоля) 2-(2-бромфенил)этиламина растворяли в 18 мл (473 ммоля) муравьиной кислоты и 36 мл (473 ммоля) раствора формальдегида (36 мас.%-ного в воде) и в течение 6 ч при перемешивании нагревали с обратным холодильником до 95°С. Затем раствор охлаждали в ледяной бане до 0°С и добавляли 61 г холодного раствора гидроксида калия (50 мас.%-ного). После этого при 25°С трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 40 мл, объединяли органические фазы, смешивали с небольшим количеством активированного угля, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). В результате получили 11,3 г содержащего некоторое количество примесей [2-(2-бромфенил)этил]диметиламина (105% от теории).
Стадия 3
(3'-метоксибифенил-2-илэтил)диметиламин, гидрохлорид
2,0 г (13,2 ммоля) полученной аналогично примеру 1 (стадия 1) 3-метоксибензолбороновой кислоты, 3,15 г (13,8 ммоля) [2-(2-бромфенил)этил]диметиламина, полученного на стадии 1, и 4,66 г (43,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 90 мл толуола, 36 мл воды и 18 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 312 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 150 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 150 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 50 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 3,52 г сырого основания (104% от теории), которое вносили в колонку размером 4,5×33 см, заполненную силикагелем. После элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 2,24 г основания, которое очищали посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (70:30 (об./об.) +0,05 об.% изопропиламина), расход 10 мл/мин, длина волны 254 им, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×16 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,96 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,65 г (3'-метоксибифенил-2-илэтил)диметиламина, гидрохлорида (17,3% от теории) с tпл 143°С.
Пример 11
Диметил-[2-(2-метилбензофуран-4-ил)бензил]амин, гидрохлорид
Стадия 1
2-(диметиламинометил)бензолбороновая кислота
23,3 г (109 ммолей) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина растворяли в 400 мл тетрагидрофурана и в ванне из охлаждающей смеси (этанол/сухой лед) охлаждали до -70°С. Затем в атмосфере азота по каплям добавляли 78 мл (125 ммолей) раствора бутиллития (1,6 М в гексане) таким образом, чтобы температура не превышала -65°С. После перемешивания в течение 1,5 ч при -70°С по каплям добавляли 37 мл триметилбората таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. После дальнейшего одночасового перемешивания на холоде нагревали до 25°С с выдержкой при этой температуре в течение 2 ч, добавляли 350 мл соляной кислоты (1 М) и в течение 15 ч перемешивали при 25°С.
Для дальнейшей переработки смесь нейтрализовали с помощью 10 мл раствора гидроксида натрия (32 мас.%-ного), подщелачивали с помощью 3,5 г карбоната натрия (рН примерно 9), трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 150 мл, органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 9,29 г 2-(диметиламинометил)бензолбороновой кислоты (47,7% от теории).
Стадия 2
Диметил[2-(2-метилбензофуран-4-ил)бензил]амин, гидрохлорид
1,00 г (5,59 ммоля) 2-(диметиламинометил)бензолбороновой кислоты, полученной на стадии 1, 1,24 г (5,86 ммоля) 4-бром-2-метилбензофурана и 1,97 г (18,6 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 38 мл толуола, 15 мл воды и 8 мл этанола. Далее в атмосфере азота добавляли 132 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки к смеси добавляли 75 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 75 мл. Затем объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,75 г сырого основания (124% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. После элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,78 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,64 г (39,5% от теории) диметил-[2-(2-метилбензофуран-4-ил)бензил]амина, гидрохлорида с tпл 217°C.
Пример 12
2'-диметиламинометилбифенил-2-карбальдегид, гидрохлорид
1,20 г (7,97 ммоля) 2-формилбензолбороновой кислоты, 1,63 г (7,59 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,68 г (25,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 52 мл толуола, 21 мл воды и 10 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 180 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 85 мл простого эфира и трижды экстрагировали порциями по 85 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,87 г сырого основания (98,2% от теории). Затем это основание растворяли в 50 мл простого эфира, трижды экстрагировали порциями по 25 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 15 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 11). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,28 г сырого основания (70,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,42 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в бутаноне получили 0,43 г (20,5% от теории) 2'-диметиламинометилбифенил-2-карбальдегида с tпл 230°С.
Пример 13
(3'-дифторметилбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
0,98 г (5,46 ммоля) полученной аналогично примеру 11 (стадия 1) 2-(диметиламинометил)бензолбороновой кислоты, 1,19 г (5,73 ммоля) 1-бром-3-дифторметилбензола и 1,93 г (18,2 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 37 мл толуола, 15 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 130 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки к смеси добавляли 60 мл простого эфира и трижды экстрагировали порциями по 60 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,46 г сырого основания (103% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,79 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,67 г (40,9% от теории) (3'-дифторметилбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 147°C.
Пример 14
2'-диметиламинометилбифенил-3-карбальдегид, гидрохлорид
1,03 г (6,89 ммоля) 3-формилбензолбороновой кислоты, 1,40 г (6,56 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,32 г (21,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 45 мл толуола, 18 мл воды и 9 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 156 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки к смеси добавляли 75 мл простого эфира и трижды экстрагировали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 75 мл. Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,66 г сырого основания (100% от теории). Затем это основание растворяли в 50 мл простого эфира, трижды экстрагировали порциями по 25 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 15 мл раствора едкого натра (рН приблизительно 11). Затем трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,08 г сырого основания (68,7% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,40 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,31 г (17,3% от теории) 2'-диметиламинометилбифенил-3-карбальдегида, гидрохлорида с tпл 185°C.
Пример 15
Бифенил-2-илметилдиметиламин, гидрохлорид
1,01 г (8,30 ммоля) бензолбороновой кислоты, 1,69 г (7,90 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 2,79 г (26,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 54 мл толуола, 22 мл воды и 11 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 187 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 90 мл простого эфира и трижды экстрагировали порциями по 90 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,64 г сырого основания (93,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,26 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,28 г (14,2% от теории) бифенил-2-илметилдиметиламина, гидрохлорида с tпл 189°С.
Пример 16
(3',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,01 г (5,29 ммоля) 3,4-дихлорбензолбороновой кислоты, 1,19 г (5,56 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 1,87 г (17,6 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 36 мл толуола, 15 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 125 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 60 мл простого эфира и трижды экстрагировали порциями по 60 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,43 г сырого основания (96,5% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,52 г основания, которое отделяли для дальнейшей очистки посредством ЖХВР. Условия разделения: элюенты ацетонитрил/вода (90:10 (об./об.) + 0,05 об.% изопропиламина), расход 10 мл/мин, длина волны 254 нм, колонка типа Eurogel PRP 100 (изготовитель Knauer, размер 250×16 мм, с предколонкой). Таким путем получили 0,20 г сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,19 г (11,4% от теории) (3',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 219°С.
Пример 17
(3',5'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
0,89 г (4,66 ммоля) 3,5-дихлорбензолбороновой кислоты, 0,95 г (4,44 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 1,57 г (14,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 30 мл толуола, 12 мл воды и 6 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 106 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 50 мл простого эфира и трижды экстрагировали порциями по 50 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Объединенные водные растворы повторно экстрагировали 20 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,25 г сырого основания (95,5% от теории). Это основание растворяли в 50 мл простого эфира, трижды экстрагировали порциями по 25 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 15 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 11). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,46 г сырого основания (37,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,23 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,20 г (14,9% от теории) (3',5'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 198°С.
Пример 18
Диметил(4'-нитро-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)амин, гидрохлорид
Стадия 1
Диметил-2-(диметиламинометил)бензолборонат
20,2 г (94,2 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина растворяли в 350 мл тетрагидрофурана и в ванне из охлаждающей смеси (изопропанол/сухой лед) охлаждали до -70°С. Далее в атмосфере азота добавляли по каплям 68 мл (108 ммоля) раствора бутиллития (1,6 М в гексане) таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. После перемешивания в течение 2 ч при -70°С по каплям добавляли 32 мл (282 ммоля) триметилбората также таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. Далее смесь нагревали до 25°С с выдержкой при этой температуре в течение 15 ч и концентрировали раствор с помощью роторного испарителя (500-10 мбар) без подвода тепла. Остаток растворяли в 200 мл н-гексана, перемешивали в течение 1 ч, отфильтровывали в атмосфере азота через фритту с защитным газом и фильтрат концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар) без подвода тепла. Таким путем получили 12,0 г диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната (61,5% от теории).
Стадия 2
Диметил-(4'-нитро-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)амин, гидрохлорид
1,84 г (8,89 ммоля) полученного на стадии 1 диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,20 г (4,44 ммоля) 5-бром-2-нитробензотрифторида и 1,57 г (14,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 30 мл толуола, 12 мл воды и 6 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 105 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 45 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 45 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 17 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 10 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,29 г сырого основания (89,4% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:10 (об./об.) получили 1,05 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 1,02 г (66,1% от теории) диметил-(4'-нитро-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)амина, гидрохлорида с tпл 240°С.
Пример 19
(3',4'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,01 г (4,87 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1)диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,88 г (9,75 ммоля) 3,4-дифторбромбензола и 1,72 г (16,2 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 33 мл толуола, 13 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 116 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,67 г сырого основания (55,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:10 (об./об.) получили 0,47 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,52 г (37,6% от теории) (3',4'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 222°С.
Пример 20
(4'-фтор-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,02 г (4,91 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 2,38 г (9,81 ммоля) 5-бром-2-фторбензотрифторида и 1,73 г (16,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 34 мл толуола, 14 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 117 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,55 г сырого основания (37,5% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:10 (об./об.) получили 0,39 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,37 г (22,8% от теории) (4'-фтор-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 180°C.
Пример 21
(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,52 г (4,87 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,08 г (4,88 ммоля) 5-бром-2-хлорметоксибензола и 1,72 г (16,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 33 мл толуола, 13 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 116 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,26 г сырого основания (93,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:20 (об./об.) получили 0,44 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,46 г (29,9% от теории) (4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 218°С.
Пример 22
N-(2'-диметиламинометил-3-трифторметоксибифенил-4-ил)ацетамид, гидрохлорид
1,55 г (7,48 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,49 г (4,99 ммоля) 4-бром-2-(трифторметокси)ацетанилида и 1,76 г (16,6 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 34 мл толуола, 14 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 118 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,72 г сырого основания (97,6% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:10 (об./об.) получили 0,91 г основания. Из 0,40 г этого основания аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,39 г (45,5% от теории) N-(2'-диметиламинометил-3-трифторметоксибифенил-4-ил)ацетамида, гидрохлорида с tпл 182°С.
Пример 23
(3'-изопропоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,51 г (7,31 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,05 г (4,87 ммоля) 1-бром-3-изопропоксибензола и 1,72 г (16,2 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 33 мл толуола, 13 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 116 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,25 г сырого основания (94,8% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:20 (об./об.) получили 0,65 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,36 г (24,0% от теории) (3'-изопропоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида.
Пример 24
2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ол, гидрохлорид
0,89 г (3,49 ммоля) полученного аналогично примеру 10 (стадия 2) основания (3' -метоксибифенил-2-илэтил)диметиламина, гидрохлорида (10) в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником с 89 мл раствора бромистого водорода (48 мас.%-ного в воде) (температура бани 145°С).
Для дальнейшей переработки смесь сливали в 1000 мл раствора гидрокарбоната натрия (1 М) (рН 7-8), четыре раза экстрагировали простым эфиром порциями по 100 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,32 г сырого основания (38,5% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,26 г (27,9% от теории) 2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ола, гидрохлорида с tпл 161°С.
Пример 25
4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-3-ол, гидрохлорид
0,59 г (2,15 ммоля) полученного аналогично примеру 21 основания (4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида (21) в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником с 60 мл раствора бромистого водорода (48 мас.%-ного в воде) (температура бани 145°С).
Для дальнейшей переработки смесь сливали в 140 мл воды и путем добавления твердого гидрокарбоната натрия устанавливали рН на значение 7-8, трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 50 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,55 г сырого основания (98,1% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,56 г (88,0% от теории) 4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-3-ола, гидрохлорида с tпл 194°С.
Пример 26
[2-(1Н-индол-5-ил)бензил]диметиламин
4,77 г (23 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 3,01 г (15,4 ммоля) 5-броминдола и 5,42 г (51,1 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 105 мл толуола, 42 мл воды и 21 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 364 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 100 мл простого эфира и трижды промывали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 100 мл. Органический раствор трижды экстрагировали соляной кислотой (5 мас.%-ной) порциями по 45 мл, объединенные кислые фазы промывали 20 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 25 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 45 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 2,23 г сырого основания (58,1% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,33 г (37,6% от теории) [2-(1Н-индол-5-ил)бензил]диметиламина.
Пример 27
(4'-метансульфонилбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,59 г (7,69 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1)диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,21 г (5,13 ммоля) 4-бромфенилметилсульфона и 1,81 г (17,1 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 35 мл толуола, 14 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 122 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,67 г сырого основания (55,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 0,65 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,62 г (37,2% от теории) (4'-метансульфонилбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 173°С.
Пример 28
(2',4'-дихлорбифенип-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,69 г (8,17 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,23 г (5,44 ммоля) 2,4-дихлорбензолбромида и 1,92 г (18,1 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 37 мл толуола, 15 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 129 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 60 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 60 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 24 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 14 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,62 г сырого основания (40,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,39 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,25 г (15,2% от теории) (2',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 170-171°С.
Пример 29
(2',3'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,97 г (9,53 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,23 г (6,35 ммоля) 2,3-дифторбензолбромида и 2,24 г (21,2 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 43 мл толуола, 17 мл воды и 9 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 151 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 70 мл простого эфира и трижды промывали раствором гидроксида калия (0,5 М) порциями по 70 мл. Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 27 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 16 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 30 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,99 г сырого основания (63,2% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,61 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,55 г (34,3% от теории) (2',3'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 214°С.
Пример 30
(2',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,86 г (8,98 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,16 г (5,99 ммоля) 2,5-дифторбензолбромида и 2,11 г (19,9 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 41 мл толуола, 17 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 142 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 65 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 65 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 26 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 15 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,66 г сырого основания (44,4% от теории), которое вносили в колонку размером 3х15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 0,40 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 0,36 г (23,4% от теории) (2',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 165°С.
Пример 31
(2-бензол[1,3]диоксол-5-илбензил)диметиламин, гидрохлорид
1,71 г (8,24 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,10 г (5,49 ммоля) 4-бром-1,2-(метилендиокси)бензола и 1,94 г (18,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 38 мл толуола, 15 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 130 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,46 г сырого основания (104% от теории), которое вносили в колонку размером 3×15 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 1,17 г основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 1,20 г (74,8% от теории) (2-бензол[1,3]диоксол-5-илбензил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 181°С.
Пример 32
1-[2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ил]этанон, гидрохлорид
2,13 г (13,0 ммолей) 3-ацетилбензолбороновой кислоты, 1,98 г (8,68 ммоля) полученного аналогично примеру 10 [2-(2-бромфенил)этил]диметиламина и 3,06 г (28,9 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 60 мл толуола, 23 мл воды и 12 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 206 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 90 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 90 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 35 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 20 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 20 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 40 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 2,08 г сырого основания (89,5% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 1,57 г (59,6% от теории) 1-[2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ил]этанона, гидрохлорида с tпл 141°С.
Пример 33
[2-(3',4'-диметоксибифенил-2-илэтил]диметиламин, гидрохлорид
2,22 г (12,2 ммоля) 3,4-диметоксибензолбороновой кислоты, 1,86 г (8,14 ммоля) полученного аналогично примеру 10 [2-(2-бромфенил)этил]диметиламина и 2,87 г (27,1 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 55 мл толуола, 22 мл воды и 11 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 193 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 90 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 90 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 35 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 20 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 20 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 35 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,82 г сырого основания (78,0% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 2,02 г (76,8% от теории) [2-(3',4'-диметоксибифенил-2-илэтил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 179°С.
Пример 34
[2-(3'-изопропоксибифенил-2-илэтил]диметиламин, гидрохлорид
Стадия 1
Диметил-2-(2-диметиламиноэтил)бензолборонат
19,0 г (83,2 ммоля) полученного аналогично примеру 10 (стадия 2) [2-(2-бромфенил)этил]диметиламина растворяли в 300 мл тетрагидрофурана и в ванне из охлаждающей смеси (изопропанол/сухой лед) охлаждали до -70°С. Затем в атмосфере азота по каплям добавляли 60 мл (95,7 ммоля) раствора бутиллития (1,6 М в гексане) таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. После перемешивания в течение 2 ч при -70°С по каплям добавляли 28 мл (250 ммоля) триметилбората также таким образом, чтобы температура не превышала -60°С. Далее смесь нагревали до 25°С с выдержкой при этой температуре в течение 1 5 ч и раствор концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар) без подвода тепла. Остаток растворяли в 200 мл н-гексана, перемешивали в течение 1 ч, фильтровали в атмосфере азота через фритту с защитным газом и концентрировали фильтрат с помощью роторного испарителя (500-10 мбар) без подвода тепла. Таким путем получили 14,1 г диметил-2-(2-диметиламиноэтил)бензолбороната (76,5% от теории).
Стадия 2
[2-(3'-изопропоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин, гидрохлорид
1,20 г (5,43 ммоля) диметил-2-(2-диметиламиноэтил)бензолбороната, полученного на стадии 1, 1,75 г (8,14 ммоля) 3-бромизопропоксибензола и 1,92 г (18,1 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 37 мл толуола, 15 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 129 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 60 мл простого эфира и трижды экстрагировали порциями по 60 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 23 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 14 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,32 г сырого основания (86,0% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 1,11 г (63,9% от теории) [2-(3'-изопропоксибифенил-2-ил)этил]диметиламина, гидрохлорида с tпл 164°С.
Пример 35
[2-(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин, гидрохлорид
1,20 г (5,43 ммоля) полученного аналогично примеру 34 (стадия 1) диметил-2-(2-диметиламиноэтил)бензолбороната, 1,80 г (8,14 ммоля) 5-бром-2-хлоранизола и 1,92 г (18,1 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 37 мл толуола, 15 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 129 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 60 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 60 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 23 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 14 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,43 г сырого основания (90,7% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 1,34 г (75,6% от теории) [2-(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-ил)этил]диметиламина, гидрохлорида с tпл 227°С.
Пример 36
4-хлор-2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ол, гидрохлорид
0,58 г (2,01 ммоля) основания полученного аналогично примеру 35 [2-(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-ил)этил]диметиламина, гидрохлорида в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником с раствором бромистого водорода (48 мас.%-ного в воде) (температура бани 145°С).
Для дальнейшей переработки смесь сливали в 700 мл раствора гидрокарбоната натрия (1 М) (рН 7-8), трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 100 мл, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 0,54 г сырого основания (98,0% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в бутаноне получили 0,51 г (93,5% от теории) 4-хлор-2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ола, гидрохлорида c tпл 164°C.
Пример 37
Диметил(3'-нитробифенил-2-илметил)амин, гидрохлорид
1,04 г (6,20 ммоля) 3-нитробензолбороновой кислоты, 1,21 г (5,64 ммоля) полученного аналогично примеру 1 (стадия 2) (2-бромбензил)диметиламина и 1,99 г (18,8 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 40 мл толуола, 16 мл воды и 8 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 134 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 65 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 65 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 25 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 15 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 714 мг сырого основания (49,3% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 330 мг основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 262 мг (15,9% от теории) диметил-(3'-нитробифенил-2-илметил)амина, гидрохлорида с tпл 147°С.
Пример 38
4-амино-2'-диметиламинометилбифенил-3-ол, дигидрохлорид
2,40 г (6,17 ммоля) основания полученного аналогично примеру 22 N-(2'-диметиламинометил-3-трифторметоксибифенил-4-ил)ацетамида, гидрохлорида (22) в течение 6 ч нагревали с обратным холодильником со 110 мл раствора бромистого водорода (33 мас.%-ного в ледяной уксусной кислоте) (температура бани 160°С).
Для дальнейшей переработки смесь сливали в 1000 мл простого эфира и надосадочную жидкость декантировали. Остаток растворяли в воде, трижды промывали простым эфиром порциями по 20 мл, с помощью раствора гидрокарбоната натрия (1 М) устанавливали рН на значение 7-8, трижды экстрагировали порциями по 40 мл простого эфира, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,94 г сырого основания (130% от теории), которое вносили в колонку размером 3×30 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с использованием смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 2:1 (об./об.), кроме 1,72 г практически неизмененного эдукта, получили 178 мг сырого основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 177 мг (7,5% от теории) 4-амино-2'-диметиламинометилбифенил-3-ола, дигидрохлорида, который разлагается при нагревании свыше 120°С.
Пример 39
(3',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,71 г (8,26 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,06 г (5,51 ммоля) бром-3,5-дифторбензола и 1,94 г (18,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 38 мл толуола, 15 мл воды и 7,5 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 131 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 60 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 60 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 24 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 25 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 14 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 25 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,19 г сырого основания (87,6% от теории), которое вносили в колонку размером 3×25 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:3 (об./об.) получили 990 мг основания, из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 1,06 г (37,2% от теории) (3',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида, который разлагается при нагревании свыше 190°С.
Пример 40
(2',5'-диметоксибифенил-2-илметил)диметиламин, гидрохлорид
1,61 г (7,79 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 1,13 г (5,20 ммоля) 2-бром-1,4-диметоксибензола и 1,83 г (17,3 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 35 мл толуола, 14 мл воды и 7 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 123 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 55 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 55 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 22 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 10 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 13 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 20 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 770 мг сырого основания (61,0% от теории), из которого аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 777 мг (49,7% от теории) (2',5'-диметоксибифенил-2-илметил)диметиламина, гидрохлорида с tпл 169°С.
Пример 41
2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-иламин, дигидрохлорид
6,24 г (30,1 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 5,14 г (20,1 ммоля) 2-бром-4-трифторметоксифениламина и 7,09 г (66,9 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 140 мл толуола, 55 мл воды и 27 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 476 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 220 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 220 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 90 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 90 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 52 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали порциями по 90 мл простого эфира, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 3,46 г сырого основания (55,5% от теории), которое вносили в колонку размером 4×30 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с помощью смеси простой эфир/н-гексан в соотношении 1:1 (об./об.) получили 1,73 г основания (27,8% от теории). Из 316 мг этого основания аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 389 мг 2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-иламина, гидрохлорида, с tпл, 125°С.
Пример 42
N-(2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-ил)ацетамид, гидрохлорид
1,42 г (4,56 ммоля) основания полученного аналогично примеру 41 2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-иламина в течение 24 ч нагревали с 80 мл раствора бромистого водорода (33 мас.%-ного в ледяной уксусной кислоте) (температура бани 140°С).
Для дальнейшей переработки смесь сливали в 800 мл простого эфира и надосадочную жидкость декантировали. Остаток растворяли в воде, трижды промывали порциями по 50 мл простого эфира, подщелачивали с помощью раствора гидроксида калия (1 М) (рН>12), трижды экстрагировали порциями по 50 мл простого эфира, объединенные органические экстракты сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 1,94 г сырого основания (130% от теории), которое вносили в колонку размером 3×30 см, заполненную силикагелем. В результате элюирования с использованием простого эфира получили 940 мг основания (85,1% от теории). Из 303 мг этого основания аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 274 мг N-(2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2ил)ацетамида, гидрохлорида с tпл 115°C.
Пример 43
3,5-дихлор-2'-диметиламинометилбифенил-4-иламин, гидрохлорид
6,14 г (29,7 ммоля) полученного аналогично примеру 18 (стадия 1) диметил-2-(диметиламинометил)бензолбороната, 10,0 г (41,5 ммоля) 4-бром-2,6-дихлоранилина и 10,5 г (98,7 ммоля) карбоната натрия растворяли в смеси из 100 мл толуола, 40 мл воды и 20 мл этанола. Затем в атмосфере азота добавляли 354 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и в течение 16 ч нагревали с обратным холодильником (температура бани 110°С).
Для дальнейшей переработки добавляли 200 мл простого эфира и трижды промывали порциями по 130 мл раствора гидроксида калия (0,5 М). Органический раствор трижды экстрагировали порциями по 90 мл соляной кислоты (5 мас.%-ной), объединенные кислые фазы промывали 50 мл простого эфира и подщелачивали с помощью 45 мл раствора едкого натра (32 мас.%-ного) (рН приблизительно 12). Далее трижды экстрагировали простым эфиром порциями по 100 мл, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с помощью роторного испарителя (500-10 мбар). Таким путем получили 6,88 г сырого основания (78,7% от теории). Из 765 мг этого сырого продукта аналогично примеру 1 (стадия 3) с использованием смеси хлортриметилсилан/вода в 2-бутаноне получили 470 мг (54,8% от теории) 3,5-дихлор-2'-диметиламинометилбифенил-4-иламина, гидрохлорида.
Фармакологические исследования
Исследование анальгезии на мышах в тесте на болевой синдром
Исследование анальгетической эффективности проводили на мышах, изучая их поведенческую реакцию в тесте на болевой синдром, индуцированный фенилхиноном (модифицированный метод согласно I.C. Hendershot, описанный в Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 125, стр.237-240 (1959)). В этих целях в качестве подопытных животных использовали самцов мышей линии NMRI весом по 25-30 г. Группам, по 10 особей в каждой, отобранным для испытания одной дозы тестируемой субстанции, через 10 мин после внутривенного введения исследуемых субстанций инъецировали внутрибрюшинно в дозировке 0,3 мл/мышь 0,02%-ный водный раствор фенилхинона (фенилбензохинон, фирма Sigma, Дейзенгофен; указанный раствор приготавливают с добавлением 5% этанола и с выдержкой в водяной бане при 45°С). Животных с целью наблюдения за ними поодиночке помещали в специальные клетки и в интервалы времени от 5 до 20 мин после введения фенилхинона с помощью кнопочного счетчика подсчитывали число индуцированных болью разгибательных движений (так называемые поведенческие реакции на болевой синдром, т.е. в данном случае прогибание тела с вытягиванием задних конечностей). В качестве контроля служили животные, которым вводили только физиологический раствор поваренной соли. Все субстанции тестировали в стандартной дозировке 10 мг/кг. Выраженную в процентах степень подавления (% подавления) реакции на болевой синдром, индуцированный соответствующей субстанцией, рассчитывали по следующей формуле:
Figure 00000012
Для некоторых субстанций, исходя из зависимого от их дозировки уменьшения числа реакций на болевой синдром в сравнении с исследовавшимися в параллельных опытах контрольными группами, которым вводили только фенилхинон, с помощью регрессионного анализа (обрабатывающая программа Martens EDV Service, Eckental) рассчитывали ED50-значения указанных реакций на болевой синдром с доверительной областью 95%.
Все прошедшие экспериментальную проверку соединения по изобретению проявили выраженную анальгетическую эффективность. Полученные результаты представлены в нижеследующей таблице 1.
Таблица 1
Тест на болевой синдром на мышах
Пример % подавления реакций на болевой синдром при 10 мг/кг внутривенно ED50(мг/кг внутривенно)
(1) 53  
(2) 89 4,55
(3) 100 0,24
(4) 75 3,95
(5) 68 4,31
(6) 88 4,26
(7) 90 2,55
(8) 67 7,15
(9) 89 2,32
(10) 100 1,70
(11) 74  
(12) 89 1,74
(13) 81 5,30
(14) 100 2,28
(15) 52 3,66
(16) 89 4,59
(17) 90  
(18) 83  
(19) 86  
(20) 83 4,99
(21) 53 6,78
(22) 76 6,05
(23) 97  
(24) 99 2,27
(25) 74  
(26) 100 0,75
(27) 89  
(28) 90  
(29) 83 5,71
(30) 89  
(31) 94  
(32) 98  
(33) 89  
(34) 80  
(35) 88  
(36) 93  
(37) 60  
(38) 65  
(39) 80  
(40) 57  
(41) 56  
(42) 44  
(43) 99  
Фармакологический метод определения ингибирования связывания норадреналина и 5-НТ рецептора
Для испытаний in vitro выделяли синаптосомы из отделов головного мозга крысы, как описано в статье E.G.Gray и V.P.Whitaker, "The isolation of nerve ending from brain, J. Anatomy", 96, с.79-88 (1962), которая указана в описании заявки в качестве ссылки.
Ткань (гипоталамус для определения ингибирования связывания норадреналина и внутреннюю ткань и варолиев мост для определения ингибирования связывания 5НТ) гомогенизировали в 0,32 М растворе сахарозы, охлажденном льдом, в гомогенизаторе с тефлоновым пестиком, причем использовали 5 полных вертикальных колебаний пестика и скорости вращения 840 оборотов/мин.
Гомогенат центрифугировали при 4°С в течение 10 мин при 1000 g. После заключительной стадии центрифугирования при 17000 g в течение 55 мин получали синаптосомы (фракция Р2), которые вторично суспендировали в 0,32 М растворе глюкозы (0,5 мл/100 мг первоначальной массы). Соответствующее связывание измеряли в 96-луночном микротитрационном планшете. Конечный объем составлял 250 мкл, инкубирование проводили при комнатной температуре (приблизительно 20-25°С) в атмосфере O2. При связывании [3H]-NA время инкубирования составляло 7,5 мин, при связывании [3H]-5-НТ время инкубации составляло 5 мин. В заключение 96 образцов фильтровали через микропланшет с унифильтрами GF/B (фирма Packard) и промывали 200 мл инкубационного буферного раствора с использованием сборщика клеток (Brabdel Cell-Harvester MPXRI-96T). Пластинку унифильтра GF/B сушили при 55°С в течение 1 ч. В заключение закрывали пластинкой Back seal® (фирма Packard) и в каждую лунку помещали по 35 мкл сцинтилляционной жидкости (Ultima Gold®, фирма Packard). Затем покрывали пленкой (Packard), выдерживали в течение 5 для установления равновесия и измеряли радиоактивность в счетчике импульсов Trilux 1450 Microbeta (фирма Wallac).
Переносчик лигандов имеет следующие характеристики:
Связывание НА Km=0,32±0,11 мкМ
Связывание 5НТ Km=0,084±0,011 мкМ
Количество белка, использованное при указанном анализе, соответствует литературным данным, например, см. Lowry и др., "Protein measurement with the folin phenol reagent", J. Biol. Chem., 193, 265-275 (1951). Подробное описание методики также можно найти в литературе, например, см. M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Engelberger, M. Haurand и В. Wilffert, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 46 (III),11, 1029-1036(1996).
Таблица 2
Результаты фармакологических испытаний
Соединение по примеру № Связывание NA крысы, 10 мкМ, % ингибирования Связывание 5-НТ крысы, 10 мкМ, % ингибирования
2 83  
3 47 68
4 45  
5 82 88
6 34 71
7 84 79
8 57  
9 96 79
10 89 69
11 60 80
13 76  
16 95 45
17 90  
19 86  
20 68  
21 86  
23 41  
24 73  
25 63  
26 89 21
28 69  
30 50  
31 55  
32 40  
33 65  
34 67  
35 92  
36 79  
39 90  
41 62  
43 77  

Claims (13)

1. Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I
Figure 00000013
в которой n обозначает 1 или 2;
R1 обозначает CN, NO2, SO2СН3, SO2CF3, NR6aR7a, ацетил или ацетамидил;
R2 обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2СН3, SO2CF3, OR6, NR6R7, C1-С6алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена и гидроксигруппы,
или R1 и R2 вместе обозначают соответственно группу ОСН2О, ОСН2СН2О, СН=СНО, СН=С(СН3)О или СН=CHNH;
R3 обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2СН3, SO2CF3, OR6, NR6R7, C1-С6алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена и гидроксигруппы;
R4, R5 имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или незамещенный C1-С6алкил;
R6, R7 имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или незамещенный C1-С6алкил;
R6a обозначает Н или незамещенный C1-С6алкил;
R7a обозначает незамещенный C1-С6алкил,
в виде их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, за исключением соединения, представляющего собой 4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-2-карбонитрил.
2. Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила по п.1, отличающиеся тем, что R2 и/или R3 обозначают C1-С3 алкил, который может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена и гидроксигруппы, а остальные заместители и n имеют значения, указанные для общей формулы I.
3. Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила по п.1 или 2, отличающиеся тем, что R4 и/или R5 обозначают C1-С3 алкил, а остальные заместители и n имеют значения, указанные для общей формулы I.
4. Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила по п.1 или 2, отличающиеся тем, что R6 и/или R7 обозначают C1-С3алкил, а остальные заместители и n имеют значения, указанные для общей формулы I.
5. Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила по п.1, выбранные из группы, включающей
диметил-[2-(2-метилбензофуран-4-ил)бензил]амин и соответствующий гидрохлорид,
диметил-(4'-нитро-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)амин и соответствующий гидрохлорид,
N-(2'-диметиламинометил-3-трифторметоксибифенил-4-ил)ацетамид и соответствующий гидрохлорид,
[2-(1 Н-индол-5-ил)бензил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2-бензо[1,3]диоксол-5-илбензил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
1-[2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ил]этанон и соответствующий гидрохлорид,
диметил-(3'-нитробифенил-2-илметил)амин и соответствующий гидрохлорид,
N-(2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-ил)ацетамид и соответствующий гидрохлорид и
(4'-метансульфонилбифенил-2-илметил)диамин и его соответствующий гидрохлорид.
6. Способ получения замещенных производных 2-диметиламиноалкилбифенила общей формулы I по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что соединения общей формулы VIII или IX
Figure 00000014
Figure 00000015
где R1 - R3 имеют значения, указанные для общей формулы I по п.1, а R обозначает C1-С6алкил, по катализируемой переходным металлом реакции в простом алифатическом эфире, углеводороде, спирте, хлорированном углеводороде, воде либо в смесях указанных растворителей при температурах в интервале от 20 до 150°С подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы IV
Figure 00000016
где Y обозначает Cl, Br или I, а n обозначает 1 или 2, а R4 и R5 имеют значения, указанные для общей формулы I по п.1, которые предпочтительно представляют собой соединения общей формулы III (R4 и R5 обозначают водород),
Figure 00000017
где Y обозначает Cl, Br или I, а n обозначает 1 или 2, с получением в результате соединений общей формулы I, которые по обычным методам очищают и выделяют.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что соединения общей формулы VIII или IX подвергают превращению по реакции, катализированной соединениями палладия(0) или солями палладия(II), предпочтительно тетракис(трифенилфосфин)палладием, бис(дибензилиденацетон)палладием, элементарным палладием на активированном угле, хлоридом палладия (II) и/или ацетатом палладия(II).
8. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что катализированную переходным металлом реакцию осуществляют в 1,4-диоксане, тетрагидрофуране, толуоле, гексане, этаноле, изопропаноле, хлороформе, дихлорметане, воде или в смесях этих растворителей.
9. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием на NA и 5-HT, содержащее в качестве фармацевтического активного вещества по меньшей мере одно замещенное производное 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I
Figure 00000013
в которой n обозначает 1 или 2;
R1 обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2СН3, SO2CF3, OR6, NR6R7, C1-С6алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена и гидроксигруппы;
R2 обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2СН3, SO2CF3, OR6, NR6R7, C1-С6алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена и гидроксигруппы,
или R1 и R2 вместе обозначают соответственно группу ОСН2О, ОСН2СН2О, СН=СНО, СН=С(СН3)О или СН=CHNH;
R3 обозначает Н, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2СН3, SO2CF3, OR6, NR6R7, C1-С6алкил, ацетил или ацетамидил, причем алкил может содержать один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из галогена и гидроксигруппы;
R4, R5 имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или незамещенный C1-С6алкил;
R6, R7 имеют идентичные или разные значения и обозначают Н или незамещенный C1-С6алкил,
в виде его основания и/или соли физиологически приемлемой кислоты и, необязательно, другие активные вещества и/или вспомогательные вещества.
10. Лекарственное средство по п.9, содержащее в качестве фармацевтического активного вещества по меньшей мере одно замещенное производное 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I, выбранное из группы, включающей
(3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(4'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
2'-диметиламинометилбифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,
(2'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(3'-хлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(3'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(3'-хлор-4'-фторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(3'-метоксибифенил-2-илэтил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
диметил-[2-(2-метилбензофуран-4-ил)бензил]амин и соответствующий гидрохлорид,
2'-диметиламинометилбифенил-2-карбальдегид и соответствующий гидрохлорид,
(3'-дифторметилбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
2'-диметиламинометилбифенил-3-карбальдегид и соответствующий гидрохлорид,
(3',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(3',5'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
диметил-(4'-нитро-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)амин и соответствующий гидрохлорид,
(3',4'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(4'-фтор-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
N-(2'-диметиламинометил-3-трифторметоксибифенил-4-ил)ацетамид и соответствующий гидрохлорид,
(3'-изопропоксиксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,
4-хлор-2'-диметиламинометилбифенил-3-ол соответствующий гидрохлорид,
[2-(1Н-индол-5-ил)бензил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(4'-метансульфонилбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2',4'-дихлорбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2',3'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2-бензо[1,3]диоксол-5-илбензил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
1-[2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ил]этанон и соответствующий гидрохлорид,
[2-(3'-изопропоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
[2-(4'-хлор-3'-метоксибифенил-2-ил)этил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
4-хлор-2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ол и соответствующий гидрохлорид,
диметил-(3'-нитробифенил-2-илметил)амин и соответствующий гидрохлорид,
4-амино-2'-диметиламинометилбифенил-3-ол и соответствующий дигидрохлорид,
(3',5'-дифторбифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2',5'-диметоксибифенил-2-илметил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-иламин и соответствующий дигидрохлорид,
N-(2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-ил)ацетамид и соответствующий гидрохлорид и
3,5-дихлор-2'-диметиламинометилбифенил-4-иламин и соответствующий гидрохлорид.
11. Лекарственное средство по п.9 или 10, предназначенные для лечения или предупреждения болей, воспалительных и аллергических реакций, депрессий, наркомании и алкоголизма, гастрита, диареи, недержания мочи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, кашля, психических расстройств и/или эпилепсии.
12. Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I по п.1 в виде их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения болезненных состояний, выбранных из группы, включающей воспалительные реакции, аллергические реакции, депрессии, наркоманию, алкоголизм, гастрит, диарею, недержание мочи, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания дыхательных путей, кашель, психические расстройства, эпилепсию.
13. Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила общей формулы I по п.12, выбранные из группы, включающей
диметил-[2-(2-метилбензофуран-4-ил)бензил]амин и соответствующий гидрохлорид,
диметил-(4'-нитро-3'-трифторметилбифенил-2-илметил)амин и соответствующий гидрохлорид,
N-(2'-диметиламинометил-3-трифторметоксибифенил-4-ил)ацетамид и соответствующий гидрохлорид,
[2-(1 Н-индол-5-ил)бензил]диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
(2-бензо[1,3]диоксол-5-илбензил)диметиламин и соответствующий гидрохлорид,
1-[2'-(2-диметиламиноэтил)бифенил-3-ил]этанон и соответствующий гидрохлорид,
диметил-(3'-нитробифенил-2-илметил)амин и соответствующий гидрохлорид,
N-(2'-диметиламинометил-5-трифторметоксибифенил-2-ил)ацетамид и соответствующий гидрохлорид,
для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения болезненных состояний, выбранных из группы, включающей воспалительные реакции, аллергические реакции, депрессии, наркоманию, алкоголизм, гастрит, диарею, недержание мочи, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания дыхательных путей, кашель, психические расстройства, эпилепсию.
RU2002105496/04A 1999-08-09 2000-07-25 Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила RU2259349C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937537A DE19937537A1 (de) 1999-08-09 1999-08-09 Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
DE19937537.2 1999-08-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002105496A RU2002105496A (ru) 2003-12-20
RU2259349C2 true RU2259349C2 (ru) 2005-08-27

Family

ID=7917726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002105496/04A RU2259349C2 (ru) 1999-08-09 2000-07-25 Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6710080B2 (ru)
EP (1) EP1202953B1 (ru)
JP (1) JP5042422B2 (ru)
KR (1) KR100723816B1 (ru)
CN (2) CN100575334C (ru)
AR (1) AR025052A1 (ru)
AT (1) ATE338021T1 (ru)
AU (1) AU778596B2 (ru)
BR (1) BR0013316A (ru)
CA (1) CA2380857C (ru)
CO (1) CO5200790A1 (ru)
CY (1) CY1105387T1 (ru)
CZ (1) CZ302984B6 (ru)
DE (2) DE19937537A1 (ru)
DK (1) DK1202953T3 (ru)
ES (1) ES2270861T3 (ru)
HK (1) HK1046400B (ru)
HU (1) HUP0202075A3 (ru)
IL (2) IL148058A0 (ru)
MX (1) MXPA02001372A (ru)
NO (1) NO327670B1 (ru)
NZ (1) NZ517364A (ru)
PE (1) PE20010384A1 (ru)
PL (1) PL199880B1 (ru)
PT (1) PT1202953E (ru)
RU (1) RU2259349C2 (ru)
SI (1) SI1202953T1 (ru)
SK (1) SK287353B6 (ru)
WO (1) WO2001010816A2 (ru)
ZA (1) ZA200201917B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2814636C1 (ru) * 2020-09-11 2024-03-04 Бейджинг Хунхуэй Медитек Ко., Лтд Способ получения водорастворимых производных магнолола и производных хонокиола и их интермедиатов, и родственных моногидрокси-защищенных интермедиатов

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1253152B1 (en) * 2000-02-02 2009-11-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Method of converting functional group through halogen-metal exchange reaction
US7506197B2 (en) * 2005-02-07 2009-03-17 International Business Machines Corporation Multi-directional fault detection system
CN100364966C (zh) * 2005-04-14 2008-01-30 上海雅本化学有限公司 1－[2－氨基－1－(对甲氧苯基)乙基]环己醇甲酸盐的合成方法
TW200823204A (en) * 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP1997493A1 (en) * 2007-05-28 2008-12-03 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Combination of a 5-HT7 receptor ligand and an opioid receptor ligand
WO2009099901A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-13 Amira Pharmaceuticals, Inc. N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8168678B2 (en) * 2008-02-01 2012-05-01 Panmira Pharmaceuticals, Inc. N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
JP2011512359A (ja) * 2008-02-14 2011-04-21 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物
WO2009108720A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2009145989A2 (en) * 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
TWI403319B (zh) * 2008-07-03 2013-08-01 Panmira Pharmaceuticals Llc 前列腺素ｄ2受體之雜烷基拮抗劑
GB2463788B (en) * 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010039977A2 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
US20100173313A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
EP2461809A4 (en) 2009-07-31 2013-06-19 Panmira Pharmaceuticals Llc OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DP2 RECEPTOR ANTAGONSITES
KR20120047273A (ko) * 2009-08-05 2012-05-11 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 Ｄｐ2 길항제 및 이의 용도
CA2782085A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Dp2 antagonist and uses thereof
DE102010055322A1 (de) * 2010-12-21 2012-06-21 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Antibakteriell und antimykotisch wirkende Substanzen
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
CN103864624A (zh) * 2014-03-05 2014-06-18 湖北大学 一种简单碱催化的n-烷基化高效制备仲胺的方法
CN115636775B (zh) * 2021-07-20 2024-02-06 晶美晟光电材料（南京）有限公司 一种含硫的联苯类液晶化合物的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3443943A (en) * 1967-07-24 1969-05-13 Polaroid Corp Photographic products and processes employing ring - closing 2 - equivalent silver halide developing agents
US4315926A (en) 1979-12-26 1982-02-16 Ciba-Geigy Corporation Dibenz[c,e]azepines
US4473709A (en) * 1980-07-14 1984-09-25 Fmc Corporation Pyrethroid intermediates and process
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
PL334516A1 (en) * 1996-11-22 2000-02-28 Elan Pharm Inc N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl)amino cid amides, pharmaceutic agent containing them and method of inhibiting eduction and/or synthesis of beta-amyloid peptide using such compounds
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A.MISIORNY ET AL.: "Chemistry and CNS-effect of 2-aminomethyl-2'-hydroxybiphenyls and 2-aminomethyl-2'-3'-dihydroxybiphenyls", ACTA PHARMACEUTICA SUECICA., 1977, v.14, p.105-112. SHIGERU KOBAYASHI ET AL.:"Syntheses of Apogalanthamine analogs as alpha-adrenergic blocking agents", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN., 1977, v.25, p.3312-3323. SHIGERU KOBAYASHI ET AL., "The constitution of Apogalanthamine", J. of THE CHEMICAL SOIETY., 1957, p.638-645. MOSHE WETZBERG ET AL.: "Syntheses and chemistry of some dibenz(c,e)azepines.", J. of ORGANIC CHEMISTRY., 1987, v.52, №4, р.529-536. P.W. JEFFS ET AL.:"Biosyntheses of mesembrine and related alkaloids.", J. of THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY., 1971, v. 93, №15,р.3752-3758. KEVIN E. CULLEN ET AL.:"Reactions of diene-conjugated 1,3-dipolar intermediates.", J. of THE CHEMICAL SOCIETY PERKIN TRANSACTIONS 1993, №23, р.2961-2967. CHEMICAL ABSTRACTS, 1976, v.84, №9, abstracts №58806t. ROBERT J. DE VITA AT AL.: "A potent, orally bioavailable benzazepi *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2814636C1 (ru) * 2020-09-11 2024-03-04 Бейджинг Хунхуэй Медитек Ко., Лтд Способ получения водорастворимых производных магнолола и производных хонокиола и их интермедиатов, и родственных моногидрокси-защищенных интермедиатов

Also Published As

Publication number Publication date
DK1202953T3 (da) 2006-12-27
HUP0202075A3 (en) 2003-03-28
ATE338021T1 (de) 2006-09-15
CN1245376C (zh) 2006-03-15
SI1202953T1 (sl) 2007-02-28
NO327670B1 (no) 2009-09-07
PL353876A1 (en) 2003-12-01
CN1800145A (zh) 2006-07-12
KR20020022100A (ko) 2002-03-23
SK2032002A3 (en) 2002-06-04
CZ2002492A3 (cs) 2002-05-15
HK1046400B (zh) 2007-04-04
CN1379755A (zh) 2002-11-13
ES2270861T3 (es) 2007-04-16
HK1046400A1 (en) 2003-01-10
CY1105387T1 (el) 2010-04-28
AU6437400A (en) 2001-03-05
JP5042422B2 (ja) 2012-10-03
AU778596B2 (en) 2004-12-09
CO5200790A1 (es) 2002-09-27
CA2380857A1 (en) 2001-02-15
PL199880B1 (pl) 2008-11-28
CZ302984B6 (cs) 2012-02-01
EP1202953B1 (de) 2006-08-30
KR100723816B1 (ko) 2007-06-04
IL148058A0 (en) 2002-09-12
AR025052A1 (es) 2002-11-06
NO20020610L (no) 2002-04-02
US6710080B2 (en) 2004-03-23
NO20020610D0 (no) 2002-02-07
HUP0202075A2 (hu) 2002-12-28
MXPA02001372A (es) 2002-07-30
JP2003506426A (ja) 2003-02-18
US20020198251A1 (en) 2002-12-26
EP1202953A2 (de) 2002-05-08
IL148058A (en) 2007-02-11
NZ517364A (en) 2004-09-24
DE19937537A1 (de) 2001-03-08
ZA200201917B (en) 2004-04-28
BR0013316A (pt) 2002-07-16
SK287353B6 (sk) 2010-08-09
CA2380857C (en) 2011-02-01
WO2001010816A3 (de) 2001-08-23
CN100575334C (zh) 2009-12-30
PT1202953E (pt) 2006-12-29
PE20010384A1 (es) 2001-05-05
WO2001010816A2 (de) 2001-02-15
DE50013404D1 (de) 2006-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2259349C2 (ru) Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила
US8278338B2 (en) Saturated and unsaturated 3-pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amines for use in treating pain, depression and/or anxiety
US6248737B1 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects
USRE37355E1 (en) 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients
RU2265594C2 (ru) Замещенные индольные основания манниха
KR100538662B1 (ko) 약제학적활성성분으로서의디메틸-(3-아릴-부트-3-에닐)-아민화합물
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
NO167913B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triamine
AU771252B2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders
US5773463A (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
SK9812002A3 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
JPH02235A (ja) セロトニンおよびノルエピネフリン摂取阻害剤
EP0346791B1 (en) 1,2-diarylethylamines for treatment of neurotoxic injury
US6815443B2 (en) 5-Amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives
KR820001304B1 (ko) 펜아탄올아민의 제조방법
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130726