SK287353B6 - Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie - Google Patents

Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287353B6
SK287353B6 SK203-2002A SK2032002A SK287353B6 SK 287353 B6 SK287353 B6 SK 287353B6 SK 2032002 A SK2032002 A SK 2032002A SK 287353 B6 SK287353 B6 SK 287353B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
diethyl ether
mmol
hydrochloride
carbon atoms
dimethylamine
Prior art date
Application number
SK203-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2032002A3 (en
Inventor
Bernd Sundermann
Babette-Yvonne Kgel
Helmut Buschmann
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK2032002A3 publication Critical patent/SK2032002A3/sk
Publication of SK287353B6 publication Critical patent/SK287353B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom majú substituenty uvedené významy: n znamená číslo 1 alebo 2, R1, R2, a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CHO, SO2CH3, SO2CF3OR6, NR6R7, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, acetylovú skupinu, acetamidylovú skupinu, benzoylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhíkovými atómami, alebo R1 a R2 znamenajú spoločne skupinu OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O alebo CH=CHNH, R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo arylovú skupinu viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, vo forme báz a/alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami.

Description

Vynález sa týka substituovaných derivátov 2-dialkylaminoalkylbifenylu, spôsobu ich výroby, liekov tieto látky obsahujúcich a použitia týchto látok na výrobu liekov.
Doterajší stav techniky
Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam. V súčasnosti existuje celosvetová potreba dobre účinnej terapie bolestivých stavov. Veľký dopyt po pre pacientov vhodnom a cieľovo orientovanom ošetrení chronických a nechronických bolestivých stavov, pričom sa pod tým rozumie úspešné a k spokojnosti pacientov vedúce ošetrenie, je dokumentovaný vo veľkom počte vedeckých prác, ktoré sa v poslednom čase objavili v oblasti užívaných analgetík, ako i v oblasti základného výskumu pre nocicepciu.
Klasické opioidy, ako je napríklad morím, sú pri terapii silných až veľmi silných bolestí dobre účinné. Sú však pri aplikácii limitované známymi vedľajšími účinkami, ako sú napríklad dýchacie ťažkosti, zvracanie, útlmové stavy, obstipácie, návyk, závislosť, ako i vznik tolerancie. Môžu sa teda podávať po dlhší čas alebo vo vyšších dávkach iba za zvláštnych bezpečnostných opatrení (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Okrem toho sú pri niektorých bolestivých stavoch, obzvlášť pri neuropatických bolestiach, menej účinné.
Úlohou predloženého vynálezu je objavenie nových analgeticky účinných látok, ktoré by boli vhodné na terapiu bolestivých stavov. Okrem toho by mali tieto účinné látky vykazovať pokiaľ možno málo vedľajších účinkov opioidných analgetík, ako je napríklad nevoľnosť, zvracanie, závislosť, dýchacie ťažkosti alebo obstipácia. Ďalšou úlohou je dať k dispozícii nové účinné látky na ošetrenie zápalových a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívanie drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení a/alebo epilepsie.
Podstata vynálezu
Podľa predloženého vynálezu to bolo dosiahnuté nájdením nových substituovaných derivátov 2-dialkylaminoalkylbifenylu, ktoré sú vhodné na ošetrenie zápalových a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení a/alebo epilepsie, a ktoré okrem toho majú výrazný analgetický účinok.
Predmetom predloženého vynálezu teda sú substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu všeobecného vzorca (I)
(I), v ktorom n znamená číslo 1 alebo 2,
R1 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO2CH3, skupinu SO2CF3, O-arylovú skupinu, O-Ci_6-alkylén-arylovú skupinu, skupinu NIL5R7, arylovú skupinu, acetylovú skupinu, acetamidylovú skupinu, alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R2 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NReRy, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, acetylovú skupinu, acetamidylovú skupinu, benzoylovú skupinu, alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo
R1 a R2 znamenajú spoločne skupinu OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O alebo CH=CHNH,
R3 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NRÓR7, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, acetylovú skupinu, acetamidylovú skupinu, benzoylovú skupinu, alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylové zvyšky môžu byť tiež substituované aspoň jednoducho, rovnako, alebo rôzne, halogénom a/alebo hydroxylovou skupinou a arylové zvyšky môžu tiež znamenať fenylové, alebo naftylové zvyšky, substituované aspoň jednou hydroxyskupinou, halogénom, CF3, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 1 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alebo fenylovou skupinou, vo forme báz a/alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami, pričom sú vylúčené zlúčeniny 4-chlór-2'-dimetylaminometylbifenyl-2-karbonitril, 4-(2'-N,N-dimetylaminometylfenyl)-2-fluoranilín.
Pod alkylovými zvyškami sa rozumejú tiež aspoň jednoducho, výhodne halogénom a/alebo hydroxyskupinou, obzvlášť fluórom a/alebo hydroxyskupinou substituované uhľovodíky. Keď tieto alkylové zvyšky obsahujú viac ako jeden substituent, potom môžu byť tieto substituenty rovnaké alebo rôzne. Výhodné alkylové zvyšky sú metylová, etylová, propylová, 1-metyletylová, butylová, 1-metylpropylová, 2-metylpropylová, 1,1-dimetyletylová, pentylová, 1,1-dimetylpropylová, 1,2-dimetylpropylová, 2,2-dimetylpropylová, hexylová, 1-metylpentylová, difluórmetylová, trifluórmetylová alebo hydroxymetylová skupina.
Pod arylovým zvyškom sa rozumejú tiež aspoň jednoducho hydroxyskupinou, atómom halogénu, výhodne fluórom a/alebo chlórom, trifluórmetylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 1 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou substituované fenylové alebo naftyové zvyšky. Fenylové zvyšky môžu byť tiež kondenzované s ďalšími kruhmi.
Obzvlášť výhodné sú nasledujúce substituované deriváty 2-dimetylaminoalkylbifenylu: dimetyl-[2-(2-metylbenzofuran-4-yl)benzyl] amín a zodpovedajúci hydrochlorid, dimetyl-(4'-nitro-3'-trifluórmetylbifenyl-2-ylmetyl)amin a zodpovedajúci hydrochlorid, N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluórmetoxybifenyl-4-yl)acetamid a zodpovedajúci hydrochlorid, [2-(lH-indol-5-yl)benzyl]dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (4'-metánsulfonylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, l-[2'- (2-dimetylaminoetyl ) biphenyl-3-yl]etanón a zodpovedajúci hydrochlorid, dimetyl-(3 '-nitrobifenyl-2-ylmetyl)amín a zodpovedajúci hydrochlorid, 4-amino-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol a zodpovedajúci hydrochlorid, 2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoxybifenyl-2-ylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, N-(2'-dimetylaminometyl-5- trifluormetoxybifenyl-2-yl)-acetamid a zodpovedajúci hydrochlorid, 3,5-dichlór-2'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-ylamín a zodpovedajúci hydrochlorid,
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby substituovaných derivátov 2-dialkylaminoalkylbifenylu všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
v ktorom
Y znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu a m znamená číslo 0 alebo 1, redukujú v roztoku redukčným činidlom, výhodne lítiumalumíniumhydridom a/alebo diizobutylalumíniumhydridom, na zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(III), v ktorom n znamená číslo 1 alebo 2, a tieto sa pomocou obvyklých metód čistia a izolujú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa nechajú reagovať za prítomnosti redukčného činidla, výhodne kyseliny mravčej a/alebo nátriumbórhydridu s alifatickými aldehydmi s 1 až 6 uhlíkovými atómami na zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
Y
v ktorom majú R4 a R5 významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I), a tieto sa pomocou obvyklých metód čistia a izolujú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa nechajú reagovať výmenou halogén - kov, výhodne s horčíkom a/alebo butyllítiom a nasledujúcou reakciou s esterom kyseliny boritej, výhodne s trialkylborátom, obzvlášť výhodne s trimetylborátom, pri teplote < 0 °C, na zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
v ktorom
R znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, a tieto sa pomocou obvyklých metód čistia a izolujú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu nechať reagovať s vodnými kyselinami, na zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
(VI) a tieto sa pomocou obvyklých metód čistia a izolujú.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) alebo (VI) sa nechajú reagovať v reakcii, katalyzovanej prechodným kovom, v alifatickom éteri, uhľovodíku, alkohole, chlórovanom uhľovodíku, vode alebo v zmesiach týchto rozpúšťadiel, pri teplote v rozmedzí 20 °C až 150 °C so zlúčeninami všeobecného vzorca (VII)
(VII), v ktorom znamená
X atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo skupinu OSO2CpF(2p+i) a
R1 až R3 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci (í), na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a tieto sa pomocou obvyklých metód čistia a izolujú. Alternatívne k tomu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) alebo (IX)
B(OH)2 B(OR)2 (VIII), (IX), v ktorom majú R1 až R3 významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I), nechajú reagovať v reakcii, katalyzovanej prechodným kovom, v alifatickom éteri, uhľovodíku, alkohole, chlórovanom uhľovodíku, vode alebo v zmesiach týchto rozpúšťadiel, pri teplote v rozmedzí 20 °C až 150 °C so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) alebo (IV) na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a tieto sa pomocou obvyklých metód čistia a izolujú.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sa dajú previesť pomocou fyziologicky prijateľných kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, metánsulfónová, mravčia, octová, šťaveľová, jantárová, vínna, mandľová, fumárová, mliečna, citrónová, glutámová a/alebo asparágová známym spôsobom na zodpovedajúce fyziologicky prijateľné soli. Výhodne sa uskutočňuje tvorba solí v rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter, diizopropyléter, alkylestery kyseliny octovej, acetón a/alebo 2-butanón. Na výrobu zodpovedajúcich hydrochloridov je okrem toho vhodný trimetylchlórsilán vo vodnom roztoku.
Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) sú toxikologický neškodné a predstavujú teda vhodné farmaceutické účinné látky.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú teda lieky, ktoré obsahujú ako účinnú látku aspoň jeden substituovaný derivát 2-dialkylaminoalkylbifenylu všeobecného vzorca (I) vo forme svojej bázy a/alebo soli s fyziologicky prijateľnou kyselinou, ako i prípadne ďalšie účinné a/alebo pomocné látky.
Výhodný je liek s obsahom aspoň jedného substituovaného derivátu 2-dialkylaminoalkylbifenylu, zvoleného z nasledujúcej skupiny:
(3 '-metoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (4'-chlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, 2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol a zodpovedajúci hydrochlorid, (2'-metoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (3 '-chlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (2'-fluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (3 '-fluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (4'-fluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (3 '-chlór-4 '-fluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (3 '-metoxybifenyl-2-yletyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, dimetyl-[2-(2-metylbenzofuran-4-yl)benzyl]amín a zodpovedajúci hydrochlorid, 2'-dimetylaminometylbifenyl-2-karbaldehyd a zodpovedajúci hydrochlorid, (3 '-difluórmetylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, 2'-dimetylaminometylbifenyl-3-karbaldehyd a zodpovedajúci hydrochlorid, bifenyl-2-ylmetyldimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (3 ',4 '-dichlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (3 ',5 '-dichlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, dimetyl-(4'-nitro-3'-trifluórmetylbifenyl-2-ylmetyl)amín a zodpovedajúci hydrochlorid, (3 ',4'-difluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (4'-fluór-3 '-trifluórmetylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (4'-chlór-3'-metoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluórmetoxybifenyl-4-yl)acetamid a zodpovedajúci hydrochlorid, (3 '-izopropoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, 2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-ol a zodpovedajúci hydrochlorid, 4-chlór-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol a zodpovedajúci hydrochlorid, [2-(lH-indol-5-yl)benzyl]dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (4'-metánsulfonylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (2',4'-dichlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (2',3'-difluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (2',5'-difluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin a zodpovedajúci hydrochlorid, (2-benzo[l,3]dioxol-5-ylbenzyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, l-[2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-yl]etanón a zodpovedajúci hydrochlorid, [2-(3',4'-dimetoxybifenyl-2-yletyl]dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, [2-(3'-izopropoxybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, [2-(4'-chlór-3'-metoxybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, 4-chlór-2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-ol a zodpovedajúci hydrochlorid, dimetyl-(3 '-nitrobifenyl-2-ylmetyl)amín a zodpovedajúci hydrochlorid, 4-amino-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol a zodpovedajúci dihydrochlorid, (3 ',5 '-difluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (2',5'-dimetoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, 2'-dimetylaminometyl-5-trifluórmetoxybifenyl-2-ylamín a zodpovedajúci dihydrochlorid, N-(2'-dimetylaminometyl-5-trifluórmetoxybifenyl-2-yl)acetamid a zodpovedajúci hydrochlorid, 3,5-dichlór-2'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-ylamín a zodpovedajúci hydrochlorid.
Výhodne sa lieky používajú na odstraňovanie alebo na ošetrenie bolestí, zápalových a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení a/alebo epilepsie.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je tiež použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 2-dialkylaminoalkylbifenylu všeobecného vzorca (I) vo forme svojej bázy a/alebo soli s fyziologicky prijateľnou kyselinou na výrobu lieku na odstraňovanie a/alebo na ošetrenie bolestivých stavov, zápalových a alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení a/alebo epilepsie.
Na prípravu zodpovedajúcich farmaceutických prípravkov sa môžu okrem aspoň jedného substituovaného derivátu 2-dimetylaminoalkylbifenylu všeobecného vzorca (I) použiť pomocné látky, ako sú napríklad nosiče, plnidlá, rozpúšťadlá, zried’ovacie činidlá, farbivá a/alebo spojivá. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvo, závisí od toho, či sa má liek aplikovať orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskuláme, intranazálne, bukálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznici a do očí. Na orálnu aplikáciu sú vhodné napríklad prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalatívnu aplikáciu sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) v depote, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu koží, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Orálne alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu tiež spomalene.
Množstvo účinnej látky, aplikovanej u pacientov, sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, od aplikačnej formy, indikácii a stupňa ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 0,5 mg/kg až 500 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta aspoň jedného substituovaného derivátu 2-dialkylaminoalkylbifenylu všeobecného vzorca.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu, neobmedzujú však nijako všeobecnú myšlienku vynálezu.
Výťažky vyrobených zlúčenín nie sú nijako optimalizované.
Všetky teploty sú nekorigované.
Ako stacionárna fáza na stĺpcovú chromatografiu sa používa silikagél Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Skúšky chromatografiou na tenkej vrstve sa uskutočňujú pomocou hotových doštičiek HPTLC, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.
Pomery miešania pohyblivej fázy pre všetky chromatografické skúšky sú uvádzané vždy ako objem/objem.
Príklad 1
Hydrochlorid (3 '-metoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1. stupeň
Kyselina 3-metoxybenzénborónová
41,3 g (220 mmol) 3-brómanizolu sa rozpustí v 880 ml tetrahydrofuránu a v chladiacom kúpeli (etylalkohol/suchý ľad) sa ochladí na teplotu -70 °C. Pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 160 ml (250 mmol) roztoku butyllítia (1,6 M v hexáne) tak, aby teplota nestúpla nad -60 °C. Po 1,5 h miešania pri teplote -70 °C sa prikvapká 75 ml (660 mmol) trimetylborátu rovnako tak, aby teplota nestúpla nad -60 °C. Po ďalšej hodine miešania za studená sa v priebehu dvoch hodín reakčná zmes zahreje na teplotu 25 °C, pridá sa 720 ml kyseliny chlorovodíkovej (1 M) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote 25 °C. Na spracovanie sa vsádzka extrahuje trikrát vždy 300 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, premyjú sa vždy 100 ml vody a nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 30,8 g (92,1 %) kyseliny 3-metoxybenzénborónovej.
2. stupeň (2-Brómbenzyl)dimetylamín
25,1 g (113 mmol) hydrochloridu 2-brómbenzylamínu sa rozpustí v 26 ml (678 mmol) kyseliny mravčej a 52 ml (678 mmol) roztoku formaldehydu (36 % vo vode) a za miešania sa zahrieva počas 6 hodín na teplotu 95 °C. Potom sa roztok ochladí v ľadovom kúpeli na teplotu 0 °C a pridá sa 90 g studeného roztoku hydroxidu draselného (50 %). Pri teplote 25 °C sa trikrát extrahuje vždy 100 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, zmiešajú sa s malým množstvom aktívneho uhlia, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 22,2 g (91,9 %) (2-brómbenzyl)dimetylamínu.
3. stupeň
Hydrochlorid (3 '-metoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,13 g (7,43 mmol) kyseliny 3-metoxybenzolborónovej, 1,67 g (7,78 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu a 2,62 g (24,7 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 50 ml toluénu, 20 ml vody a 10 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 175 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín na teplotu 110 °C.
Na spracovanie sa pridá 75 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje roztokom hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa extrahujú 30 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 2,12 g surovej bázy (118 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 1 (V : V) poskytne 0,61 g bázy, ktorá sa rozpustí v 6,0 ml 2-butanónu a postupne sa zmieša s 25 μΐ (1,39 mmol) vody a 350 μΐ (2,78 mmol) chlórtrimetylsilánu. Vsádzka sa spracováva počas 15 hodín pri teplote 25 °C, vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa malými dávkami dietyléteru a za vákua olejovej vývevy sa suší do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získa 0,56 g (27,2 % teórie) hydrochloridu (3'-metoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 144 °C.
Príklad 2
Hydrochlorid (4 '-chlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
0,88 g (5,65 mmol) kyseliny 4-chlórbenzénborónovej, 1,27 g (5,93 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu, vyrobeného podľa príkladu 1 (2. stupeň) a 2,00 g (18,8 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 39 ml toluénu, 16 ml vody a 8 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 133 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) a reakčná zmes sa zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110°C).
Na spracovanie sa pridá 65 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 65 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Získa sa takto 1,30 g surovej bázy (93,8 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúciou pomocou zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V : V) sa získa 0,61 g bázy, ktorá sa ďalej pre ďalšie čistenie delí pomocou HPLC (podmienky delenia : pohyblivá fáza acetonitril/voda (80 : 20 (V : V) + 0,5 % obj. izopropylamínu), tok 10 ml/min., vlnová dĺžka 254 nm, stĺpec Eurogel PRP 100 (výrobca Knauer, 250 x 16 mm, s predradeným stĺpcom)). Získa sa takto 0,31 g surovej bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) pomo cou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne získa 0,33 g (20,7 % teórie) hydrochloridu (4'-chlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 232 °C.
Príklad 3
Hydrochlorid 2' -dimetylaminometylbifenyl-3 -olu
0,70 g (2,52 mmol) hydrochloridu (3'-metoxybifenyl-2-ylmetyl)-dimetylamínu, vyrobeného podľa príkladu 1 (3. stupeň), sa rozpustí v 10 ml vody, báza sa uvoľní pomocou 10 ml vody a 2 ml roztoku hydroxidu sodného (32 %), trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). 0,59 g (2,44 mmol) tejto bázy sa zahrieva s 55 ml roztoku bromovodíka (48 % vo vode) počas 2 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 145 °C).
Na spracovanie sa vsádzka vleje do 600 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 M) (pH 7 - 8), trikrát sa extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 0,61 g surovej bázy (109 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia dietyléterom poskytne 0,51 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,51 g (79,7 % teórie) hydrochloridu 2'-dimetylaminometylbifenyl-3-olu s 1.1. 180 °C.
Príklad 4
Hydrochlorid (2 '-metoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,00 g (6,58 mmol) kyseliny 2-metoxybenzénborónovej 1,48 g (6,91 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu, získaného podľa príkladu 1 (2. stupeň) a 2,32 g (21,9 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 45 ml toluénu, 18 ml vody a 9 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 160 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C) počas 16 hodín.
Na spracovanie sa pridá 75 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 75 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa extrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,62 surovej bázy (102 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 2 (V : V) poskytne 0,64 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi vody a chlórtrimetylsilánu v 2-butanóne 0,31 g (17,1% teórie) hydrochloridu (2'-metoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 163 °C.
Príklad 5
Hydrochlorid (3 '-chlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,00 g (6,39 mmol) kyseliny 3-chlórbenzénborónovej, 1,44 g (6,71 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu a 2,26 g (21,3 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 44 ml toluénu, 17 ml vody a 9 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 160 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C) počas 16 hodín.
Na spracovanie sa pridá 75 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 75 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Získa sa takto 1,49 g surovej bázy (94,7 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúciou pomocou zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 1 (V : V) sa získa 0,62 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) pomocou zmesi chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne vyzráža hydrochlorid. Z tohto sa pomocou 10 ml vody a 2 ml roztoku hydroxidu sodného (32 %) uvoľní báza, ktorá sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získaná surová báza sa čistí pomocou HPLC (podmienky delenia : pohyblivá fáza acetonitril/voda (80 : 20 (V:V) + 0,5 % obj. izopropylamínu), tok 10 ml/min. vlnová dĺžka 254 nm, stĺpec Eurogel PRP 100 (výrobca Knauer, 250 x 16 mm, s predradeným stĺpcom). Získa sa takto 0,32 g surovej bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne získa 0,29 g (16,3 %) hydrochloridu (3'-chlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 169 °C.
Príklad 6
Hydrochlorid (2 '-fluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,02 g (7,27 mmol) kyseliny 2-fluórbenzénborónovej, 1,63 g (7,63 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu získaného podľa príkladu 1 (2. stupeň) a 2,57 g (24,2 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 50 ml toluénu, 20 ml vody a 10 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 172 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) a reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C) počas 16 hodín.
Na spracovanie sa pridá 80 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 80 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,73 g surovej bázy (104 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1:3 (V:V) poskytne 0,13 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi vody a chlórtrimetylsilánu v 2-butanóne 0,10 g (4,7 %) hydrochloridu (2'-fluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 184 °C.
Príklad 7
Hydrochlorid (3 '-fluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,03 g (7,39 mmol) kyseliny 3-fluórbenzénborónovej, 1,05 g (4,93 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu, získaného podľa príkladu 1 (2. stupeň) a 2,61 g (24,6 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 50 ml toluénu, 20 ml vody a 10 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 175 mg tetrakis(trifenylfosfm)paládia(O) a reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C) počas 16 hodín.
Na spracovanie sa pridá 80 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 80 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,38 g surovej bázy (122 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V : V) poskytne 0,57 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi vody a chlórtrimetylsilánu v 2-butanóne 0,53 g (41,9 %) hydrochloridu (3 '-fluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 183 °C.
Príklad 8
Hydrochlorid (4 '-fluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,00 g (7,15 mmol) kyseliny 4-fluórbenzénborónovej, 1,02 g (4,76 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu, získaného podľa príkladu 1 (2. stupeň) a 2,52 g (23,8 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 50 ml toluénu, 20 ml vody a 10 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 170 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) a reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C) počas 16 hodín.
Na spracovanie sa pridá 80 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 80 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,21 g surovej bázy (111 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V : V) poskytne 0,56 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi vody a chlórtrimetylsilánu v 2-butanóne 0,56 g (44,0 %) hydrochloridu (4'-fluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 222 °C.
Príklad 9
Hydrochlorid (3 '-chlór-4 '-fluórbifenyl-2-ylmetyl)-dimetylamínu
1,12 g (6,41 mmol) kyseliny 3-chlór-4-fluórbenzénborónovej, 1,44 g (6,73 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu, získaného podľa príkladu 1 (2. stupeň) a 2,26 g (21,4 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 44 ml toluénu, 17 ml vody a 9 ml etylaíkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 151 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia(O) a reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C) počas 16 hodín.
Na spracovanie sa pridá 70 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 70 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Získa sa takto 1,66 g surovej bázy (98,2 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúciou zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V : V) sa získa 0,66 g bázy, ktorá sa čistí pomocou HPLC (podmienky delenia : pohyblivá fáza acetonitril/voda (80 : 20 (V:V) + 0,5 % obj. izopropylamínu), tok 10 ml/min. Vlnová dĺžka 254 nm, stĺpec Eurogel PRP 100 (výrobca Knauer, 250 x 4,6 mm, s predradeným stĺpcom)). Získa sa takto 0,37 g surovej bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne získa 0,34 g (17,6 % teórie) hydrochloridu (3'-chlór-4'-fluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 205 °C.
Príklad 10
Hydrochlorid (3 '-metoxybifenyl-2-yletyl)dimetylamínu
1. stupeň
2-(2-Brómfenyl)etylamín
10,0 g (51,0 mmol) 2-brómfenylacetonitrilu sa rozpustí v 80 ml dietyléteru a prikvapká sa k 5,81 g (153 mol) lítiumalumíniumhydridu v 230 ml dietyléteru. Reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom a po ochladení sa za silného miešania pomaly prikvapká 80 ml roztoku hydroxidu draselného (10 %). Po miešaní cez noc sa supematant oddekantuje, získaný zvyšok sa dvakrát premyje vždy 100 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 9,48 g (93 % teórie) 2-(2-brómfenyl)etylamínu.
2. stupeň [2-(2-Brómfenyl)etyl]dimetylamín
9,42 g (47,3 mmol) 2-(2-brómfenyl)etylamínu sa rozpustí v 18 ml (473 mmol) kyseliny mravčej a 36 ml (473 mmol) roztoku formaldehydu (36 % vo vode) a za miešania sa počas 6 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom. Potom sa roztok ochladí v ľadovom kúpeli na teplotu 0 °C a pridá sa 61 g studeného roztoku hydroxidu draselného (50 %). Pri teplote 25 °C sa trikrát extrahuje vždy 40 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, zmiešajú sa s malým množstvom aktívneho uhlia, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 11,3 g (105 % teórie) [2-(2-brómfenyl)etyl]-dimetylamínu.
stupeň
Hydrochlorid (3 '-metoxybifenyl-2-yletyl)dimetylamínu
2,0 g (13,2 mmol) kyseliny 3-metoxybenzénborónovej, vyrobenej podľa príkladu 1 (1. stupeň), 3,15 g (13,8 mmol) [2-(2-brómfenyl)etyl]dimetylamínu zo stupňa 1 a 4,66 g (43,8 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 90 ml toluénu, 36 ml vody a 18 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 312 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 150 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje 150 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 50 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 3,52 g surovej bázy (104 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 4,5 x 33 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 1 (V:V) poskytne 2,24 g bázy, ktorá sa čistí pomocou HPLC (podmienky delenia : pohyblivá fáza acetonitril/voda (70 : 30 (V:V) + 0,05 % obj. izopropylamínu), tok 10 ml/min., vlnová dĺžka 254 mm, stĺpec Eurogel PRP 100 (výrobca Knauer, 250 x 4,6 mm, s predradeným stĺpcom)). Získa sa takto 0,96 g surovej bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne získa 0,65 g (17,3 % teórie) hydrochloridu (3'-metoxybifenyl-2-yl-etyl)dimetylaminu s t. t. 143 °C.
Príklad 11
Hydrochlorid dimetyl-[2-(2-metylbenzofuran-4-yl)benzyl]amínu
1. stupeň
Kyselina 2-(dimetylaminometyl)benzolborónová
23,3 g (109 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu, vyrobeného podľa príkladu 1 (2. stupeň) sa rozpustí v 400 ml tetrahydrofuránu a v chladiacom kúpeli (etylalkohol/suchý ľad) sa ochladí na teplotu -70 °C. Pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 78 ml (125 mmol) roztoku butyllítia (1,6 M v hexáne) tak, aby teplota nestúpla nad -65 °C. Po 1,5 h miešania pri teplote -70 °C sa prikvapká 37 ml trimetylborátu rovnako tak, aby teplota nestúpla nad -60 °C. Po ďalšej hodine miešania sa studená sa v priebehu dvoch hodín reakčná zmes zahreje na teplotu 25 °C, pridá sa 720 ml kyseliny chlorovodíkovej (1 M) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote 25 °C.
Na spracovanie sa vsádzka zneutralizuje 10 ml roztoku hydroxidu sodného (32 %), zalkalizuje sa pomocou 3,5 g uhličitanu sodného (pH asi 9), extrahuje sa trikrát vždy 150 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 9,29 g (47,7 % teórie) kyseliny 2-(dimetylaminometyl)benzénborónovej.
2. stupeň
Hydrochlorid dimetyl-[2-(2-metylbenzofuran-4-yl)benzyl]amínu
1,00 g (5,59 mmol) kyseliny 2-(dimetylaminometyl)benzénborónovej zo stupňa 1, 1,24 g (5,86 mmol) 4-bróm-2-metylbenzofuránu a 1,24 g (5,86 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 38 ml toluénu, 15 ml vody a 8 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 132 mg tetrakis(trifenylfosfm)-paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 75 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 75 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,75 g surovej bázy (124 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V:V) poskytne 0,78 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,64 g (39,5 % teórie) hydrochloridu dimetyl-[2-(2metylbenzofuran-4-yl)benzyl]amínu s 1.1. 217 °C.
Príklad 12 Hydrochlorid 2 '-dimetylaminometylbifenyl-2-karbaldehydu
1,20 g (7,97 mmol) kyseliny 2-formylbenzénborónovej, 1,63 g (7,59 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu, vyrobeného podľa príkladu 1 (2. stupeň) a 2,68 g (25,3 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 52 ml toluénu, 21 ml vody a 10 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 180 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 85 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 85 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,87 g surovej bázy (98,2 % teórie). Táto báza sa rozpustí v 50 ml dietyléteru, trikrát sa extrahuje vždy 25 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 15 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 11). Potom sa trikrát extrahuje 25 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,28 g surovej bázy (70,3 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 1 (V : V) poskytne 0,42 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,43 g (20,5 % teórie) hydrochloridu 2'-dimetylaminometylbifenyl-2-karbaldehydu s 1.1. 230 °C.
Príklad 13 Hydrochlorid (3 '-difluórmetylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
0,98 g (5,46 mmol) kyseliny 2-(dimetylaminometyl)benzénborónovej, 1,19 g (5,73 mmol) l-bróm-3-difluórmetylbenzénu a 1,93 g (18,2 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 37 ml toluénu, 15 ml vody a 8 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 132 mg tetrakis(trifenylfosfm)-paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 60 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 60 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,46 g surovej bázy (103 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V : V) poskytne 0,79 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,67 g (40,9 %) hydrochloridu (3 '-difluórmetylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 147 °C.
Príklad 14
Hydrochlorid 2 '-dimetylaminometylbifenyl-3-karbaldehydu
1,03 g (6,89 mmol) kyseliny 3-formylbenzénborónovej, 1,40 g (6,56 mol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu a 2,32 g (21,8 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 45 ml toluénu, 18 ml vody a 9 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 156 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 75 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 75 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,66 g surovej bázy (100 % teórie). Táto báza sa rozpustí v 50 ml dietyléteru, trikrát sa extrahuje vždy 25 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 15 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 11). Potom sa trikrát extrahuje 25 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,08 g surovej bázy (68,7 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3x25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V : V) poskytne 0,40 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,31 g (17,3 %) hydrochloridu 2'-dimetylaminometylbifenyl-3-karbaldehydu s 1.1. 185 °C.
Príklad 15
Hydrochlorid bifenyl-2-ylmetyldimetylamínu
1,01 g (8,30 mmol) kyseliny benzénborónovej, 1,69 g (7,90 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu získaného podľa príkladu 1 (2. stupeň) a 2,79 g (26,3 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 54 ml toluénu, 22 ml vody a 11 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 187 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 90 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 90 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,64 g surovej bázy (93,3 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V : V) poskytne 0,26 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,28 g (14,2 % teórie) hydrochloridu bifenyl-2-ylmetyldimetylamínu s 1.1. 189 °C.
Príklad 16
Hydrochlorid (3 ',4 '-dichlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,01 g (5,29 mmol) kyseliny 3,4-dichlórbenzolborónovej, 1,19 g (5,56 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu získaného podľa príkladu 1 (2. stupeň) a 1,87 g (17,6 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 36 ml toluénu, 15 ml vody a 7 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 125 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia(O) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 60 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 60 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,43 g surovej bázy (96,5 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3x25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V : V) poskytne 0,52 g bázy, ktorá sa ďalej na ďalšie čistenie delí pomocou HPLC (podmienky delenia : pohyblivá fáza acetonitril/voda (90 : 10 (V : V) + 0,05 % obj. izopropylamínu), tok 10 ml/min., vlnová dĺžka 254 nm, stĺpec Eurogel PRP 100 (výrobca Knauer, 250 x 16 mm, s predradeným stĺpcom)). Získa sa takto 0,20 g surovej bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne získa 0,19 g (11,4 % teórie) hydrochloridu (3',4'dichlórbifenyl-2-yl-metyl)dimetylamínu s 1.1. 219 °C.
Príklad 17
Hydrochlorid (3 ',5 '-dichlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
0,89 g (4,66 mmol) kyseliny 3,5-dichlórbenzénborónovej, 0,95 g (4,44 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu, vyrobeného podľa príkladu 1 (2. stupeň) a 1,57 g (14,8 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 30 ml toluénu, 12 ml vody a 6 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 106 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 50 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 50 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Spojené vodné roztoky sa reextrahujú 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,25 g surovej bázy (95,5 % teórie). Táto báza sa rozpustí v 50 ml dietyléteru, trikrát sa extrahuje vždy 25 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 15 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 11). Potom sa trikrát extrahuje 25 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 0,46 g surovej bázy (37,3 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3x15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V : V) poskytne 0,23 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,20 g (14,9 %) hydrochloridu (3 ',5 '-dichlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 198 °C.
Príklad 18
Hydrochlorid dimetyl-(4 '-nitro-3 '-trifluórmetylbifenyl-2-ylmetyl)amínu
1. stupeň Dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzolboronát
20,2 g (94,2 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu, vyrobeného podľa príkladu 1 (2. stupeň), sa rozpustí v 350 ml tetrahydrofuránu a v chladiacom kúpeli (etylalkohol/suchý ľad) sa ochladí na teplotu -70 °C. Pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 68 ml (108 mmol) roztoku butyllítia (1,6 M v hexáne) tak, aby teplota nestúpla nad -60 °C. Po 1,5 h miešania pri teplote -70 °C sa prikvapká 32 ml (282 mmol) trimetylborátu rovna ko tak, aby teplota nestúpla nad -60 °C. V priebehu 15 hodín sa reakčná zmes zahreje na teplotu 25 °C a reakčný roztok sa bez prívodu tepla na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) zahustí. Získaný zvyšok sa vyberie do 200 ml n-hexánu, mieša sa počas jednej hodiny, prefiltruje sa pod dusíkovou atmosférou cez fŕitu a filtrát sa na rotačnej odparke bez prívodu teplota zahustí (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 12,0 g (61,5 % teórie) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzénboronátu.
2. stupeň
Hydrochlorid dimetyl-(4 '-nitro-3 '-trifluórmetylbifenyl-2-ylmetyl)amínu
1,84 g (8,89 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzénboronátu, 1,20 g (4,44 mmol) 5-bróm-2-nitrobenzotrifluoridu a 1,57 g (14,8 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 30 ml toluénu, 12 ml vody a ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 105 mg tetrakis(trífenylfosfm)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 45 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 45 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 25 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 10 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,29 g surovej bázy (89,4 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3x15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1:10 (V : V) poskytne 1,05 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody vo 2-butanónu 1,02 g (66,1 % teórie) hydrochloridu dimetyl-(4'-nitro-3'-trifluórmetylbifenyl-2-ylmetyl)amínu s 1.1. 240 °C.
Príklad 19
Hydrochlorid (3 ',4 '-difluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,01 g (4,87 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzénboronátu, vyrobeného podľa príkladu 18 (1. stupeň), 1,88 g (9,75 mmol) 3,4-difluórbrómbenzénu a 1,72 g (16,2 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 33 ml toluénu, 13 ml vody a 7 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 116 mg tetrakis(trifenylfosfm)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 55 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 13 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 0,67 g surovej bázy (55,3 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 xl5 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 10 (V : V) poskytne 0,47 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,52 g (37,6 %) hydrochloridu (3',4'-difluórbifenyl-2-ylmetyl)-dimetylamínu s t. t. 222 °C.
Príklad 20
Hydrochlorid (4 '-fluór-3 '-trifluórmetylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,02 g (4,91 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzénboronátu, 2,38 g (9,81 mmol) 5-bróm-2-fluórbenzotrifluoridu a 1,73 g (16,3 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 34 ml toluénu, 14 ml vody a ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 117 mg tetrakis(trifenylfosfm)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 55 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 13 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 0,55 g surovej bázy (37,5 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3x15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1:10 (V : V) poskytne 0,39 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,37 g (22,8 % teórie) hydrochloridu (4'-fluór-3'-trifluórmetylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 180 °C.
Príklad 21
Hydrochlorid (4'-chlór-3 '-metoxybifenyl-2-ylmetyl)-dimetylamínu
1,52 g (4,87 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)-benzénboronátu, 1,08 g (4,88 mmol) 5-bróm-2-chlórmetoxybenzénu a 1,72 g (16,3 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 33 ml toluénu, 13 ml vody a ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 116 mg tetrakis(trifenylfosfln)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 55 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 13 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,26 g surovej bázy (93,3 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 xl5 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 20 (V : V) poskytne 0,44 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,46 g (29,9 % teórie) hydrochloridu (4'-chlór-3'-metoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 218 °C.
Príklad 22
Hydrochlorid N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluórmetoxybifenyl-4-yl)acetamidu
1,55 g (7,48 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzénboronátu, 1,49 g (4,99 mmol) 4-bróm-2-(trifluórmetoxy)acetanilidu a 1,76 g (16,6 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 34 ml toluénu, 14 ml vody a 7 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 118 mg tetrakis(trifenylfosím)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 55 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 13 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,72 g surovej bázy (97,6 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3x15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 10 (V : V) poskytne 0,91 g bázy. Z 0,40 g tejto bázy sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,39 g (45,5 % teórie) hydrochloridu N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluórmetoxybifenyl-4-yl)acetamidu s 1.1. 182 °C.
Príklad 23
Hydrochlorid (3 '-izopropoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,51 g (7,31 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzénboronátu, 1,05 g (4,87 mmol) l-bróm-3-izopropoxybenzénu a 1,72 g (16,2 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 33 ml toluénu, 13 ml vody a 7 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 116 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 55 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 13 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,25 g surovej bázy (94,8 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 xl5 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 20 (V : V) poskytne 0,65 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne získa 0,36 g (24,0 % teórie) hydrochloridu N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluórmetoxybifenyl-4-yl)acetamidu.
Príklad 24
Hydrochlorid 2 '-(2-dimetylaminometyl)bifenyl-3-olu
0,89 g (3,49 mmol) bázy hydrochloridu (3'-metoxybifenyl-2-yletyl)dimetylamínu, vyrobené podľa príkladu 10 (2. stupeň), sa zahrieva počas 2 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 145 °C) s 89 ml roztoku bromovodíka (48 % vo vode).
Na spracovanie sa vsádzka vleje do 1000 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného (IM) (pH 7 až 8), štyrikrát sa extrahuje vždy 100 ml dietyléteru, spojené organické extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 0,32 g surovej bázy (38,5 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,26 g (27,9 % teórie) hydrochloridu 2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-olu s 1.1. 161 ° C.
Príklad 25
Hydrochlorid 4-chlór-2 '-dimetylaminometylbifenyl-3-olu
0,59 g (2,15 mmol) hydrochloridu (4'-chlór-3'-metoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu, vyrobené podľa príkladu 21, sa zahrieva počas 2 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 145 °C) so 60 ml roztoku bromovodíka (48 % vo vode).
Na spracovanie sa vsádzka vleje do 140 ml vody a prídavkom pevného hydrogenuhličitanu sodného sa hodnota pH upraví na 7 až 8. Extrahuje sa trikrát vždy 50 ml dietyléteru, spojené organické extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 0,55 g surovej bázy (98,1 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,56 g (88,0 %) hydrochloridu 4-chlór-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-olu s 1.1. 194 °C.
Príklad 26 [2-( 1 H-Indol-5-yl)benzyl]dimetylamín
4,77 g (23,0 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzénboronátu, vyrobeného podľa príkladu 18 (1. stupeň), 3,01 g (15,4 mmol) 5-brómindolu a 5,42 g (51,1 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 105 ml toluénu, 42 ml vody a 21 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 364 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 100 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 100 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 45 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 20 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 25 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 45 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 2,23 g surovej bázy (58,1 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 1 (V : V) poskytne 0,33 g (37,6 % teórie) [2-(lH-indol-5-yl)benzyl]dimetylamínu.
Príklad 27
Hydrochlorid (4 '-metánsulfonylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,59 g (7,69 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)-benzénboronátu, vyrobeného podľa príkladu 18 (1. stupeň), 1,21 g (5,13 mmol) 4-brómfenylmetylsulfónu a 1,81 g (17,1 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 35 ml toluénu, 14 ml vody a 7 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 122 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 55 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 13 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 0,67 g surovej bázy (53,3 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 1 (V : V) poskytne 0,65 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,62 g (37,2 % teórie) hydrochloridu (4'-metánsulfonylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 173 °C.
Príklad 28
Hydrochlorid (2',4 '-dichlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylaminu
1,69 g (8,17 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)-benzénboronátu, 1,23 g (5,44 mmol) 2,4-dichlórbenzolbromidu a 1,92 g (18,1 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 37 ml toluénu, 15 ml vody a 8 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 129 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 60 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 60 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 24 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 14 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 25 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 0,62 g surovej bázy (40,3 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3x15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 1 (V : V) poskytne 0,39 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,25 g (15,2 % teórie) hydrochloridu (2',4'-dichlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 170 °C až 171 °C.
Príklad 29
Hydrochlorid (2',3 '-difluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,97 g (9,53 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)-benzénboronátu vyrobeného podľa príkladu 18 (1. stupeň), 1,23 g (6,35 mmol) 2,3-difluórbenzoľbromidu a 2,24 g (21,2 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 43 ml toluénu, 17 ml vody a 9 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 151 mg tet rakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 70 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 70 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 27 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 16 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 0,99 g surovej bázy (63,2 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3x15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 1 (V : V) poskytne 0,61 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,55 g (34,3 % teórie) hydrochloridu (2 ',3 '-dichlórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 214 °C.
Príklad 30
Hydrochlorid (2 ',5 '-difluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,86 g (8,98 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)-benzénboronátu vyrobeného podľa príkladu 18 (1. stupeň), 1,16 g (5,99 mmol) 2,5-difluórbenzolbromidu a 2,11 g (19,9 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 41 ml toluénu, 17 ml vody a 8 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 142 mg tetrakis(trifenylfosfm)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 65 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 65 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 26 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 15 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 25 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 0,66 g surovej bázy (44,4 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3x15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V : V) poskytne 0,40 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,36 g (23,4 % teórie) hydrochloridu (2',5'-difluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 165 °C.
Príklad 31
Hydrochlorid (2-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylbenzyl)dimetylamínu
1,71 g (8,24 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)-benzénboronátu, vyrobeného podľa príkladu 18 (1. stupeň), 1,10 g (5,49 mmol) 4-bróm-l,2-(metyléndioxy)benzénu a 1,94 g (18,3 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 38 ml toluénu, 15 ml vody a 8 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 142 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 55 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 13 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,46 g surovej bázy (104 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3x15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V : V) poskytne 1,17 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,20 g (74,8 % teórie) hydrochloridu (2-benzo[l,3]dioxal-5-ylbenzyl)dimetylamínu s 1.1. 181 °C.
Príklad 32
Hydrochlorid l-[2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-yl]-etanónu
2,13 g (13,0 mmol) kyseliny 3-acetylbenzénborónovej, 1,98 g (8,68 mmol) [2-(2-brómfenyl)etyl]dimetylamínu, vyrobeného podľa príkladu 10 a 3,06 g (28,9 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 60 ml toluénu, 23 ml vody a 12 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 206 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 90 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 90 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 35 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 20 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 20 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 40 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 2,08 g surovej bázy (89,5 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,57 g (59,6 % teórie) hydrochloridu l-[2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-yl]etanónu s 1.1. 141 °C.
Príklad 33
Hydrochlorid [2-(3 ',4'-dimetoxybifenyl-2-yletyl]dimetylamínu
2,22 g (12,2 mmol) kyseliny 3,4-dimetoxybenzénborónovej, 1,86 g (8,14 mmol) [2-(2-brómfenyl)etyl]dimetylamínu, vyrobeného podľa príkladu 10, a 2,87 g (27,1 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 55 ml toluénu, 22 ml vody a 11 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 193 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 90 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 90 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 35 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 20 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 20 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 40 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,82 g surovej bázy (78,0 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,02 g (76,8 % teórie) hydrochloridu [2-(3',4'-dimetoxybifenyl-2-yletyl]dimetylamínu s 1.1. 179 °C.
Príklad 34
Hydrochlorid [2-(3 '-izopropoxybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamínu
1. stupeň Dimetyl-2-(2-dimetylaminoetyl)benzénboronát
19,0 g (83,2 mmol) [2-(2-brómfenyl)etyl]dimetylamínu, vyrobeného podľa príkladu 10 (2. stupeň), sa rozpustí v 300 ml tetrahydrofuránu a v chladiacom kúpeli (izopropylalkohol/suchý ľad) sa ochladí na teplotu -70 °C. Pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 60 ml (95,7 mmol) roztoku butyllítia (1,6 M v hexáne) tak, aby teplota nestúpla nad -60 °C. Po dvojhodinovom miešaní pri teplote -70 °C sa prikvapká 28 ml (250 mmol) trimetylborátu rovnako tak, aby teplota nestúpla nad -60 °C. Potom sa v priebehu 15 hodín reakčná zmes zahreje na teplotu 25 °C a roztok sa bez prívodu tepla zahustí na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Získaný zvyšok sa vyberie do 200 ml n-hexánu, mieša sa počas jednej hodiny, prefiltruje sa pod dusíkovou atmosférou cez frítu a filtrát sa bez prívodu tepla odparí na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 14,1 g (76,5 % teórie) dimetyl-2-(2-dimetylaminoetyl)benzénboronátu.
2. stupeň
Hydrochlorid [2-(3 '-izopropoxybifenyl-2-yl)etyl]-dimetylamínu
1,20 g (5,43 mmol) dimetyl-2-(2-dimetylaminoetyl)-benzénboronátu zo stupňa 1, 1,75 g (8,14 mmol) 3-brómizopropoxybenzénu a 1,92 g (18,1 mol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 37 ml toluénu, 15 ml vody a 8 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 129 mg tetrakis-(trifenylfosfm)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 60 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 60 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 23 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 14 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 25 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,32 g surovej bázy (86,0 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,11 g (63,9 % teórie) hydrochloridu [2-(3'-izopropoxybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamínu s 1.1. 164 °C.
Príklad 35
Hydrochlorid [2-(4 '-chlór-3 '-metoxybifenyl-2-yl)etyl]-dimetylamínu
1,20 g (5,43 mmol) dimetyl-2-(2-dimetylaminoetyl)-benzénboronátu, vyrobeného podľa príkladu 34 (1. stupeň), 1,80 g (8,14 mmol) 5-bróm-2-chlóranizolu a 1,92 g (18,1 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 37 ml toluénu, 15 ml vody a 8 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 129 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 60 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 60 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 23 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 14 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 25 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,43 g surovej bázy (90,7 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,34 g (75,6 % teórie) hydrochloridu [2-(4'-chlór-3 '-metoxybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamínu s 1.1. 227 °C.
Príklad 36
Hydrochlorid 4-chlór-2 '-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-olu
0,58 g (2,01 mmol) bázy hydrochloridu [2-(4'-chlór-3'-metoxybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamínu, vyrobené podľa príkladu 35, sa počas 2 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 145 °C) s 58 ml roztoku bromovodíka 48 % vo vode).
Na spracovanie sa vsádzka vleje do 700 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 M) (pH 7 až 8), extrahuje sa trikrát vždy 100 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 0,54 g surovej bázy (98,0 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,51 g (93,5 % teórie) hydrochloridu 4-chlór-2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-olu s 1.1. 164 °C.
Príklad 37
Hydrochlorid dimetyl-(3 '-nitrobifenyl-2-ylmetyl)amínu
1,04 g (6,20 mmol) kyseliny 3-nitrobenzolborónovej, 1,21 g (5,64 mmol) (2-brómbenzyl)dimetylamínu, vyrobeného podľa príkladu 1 (2. stupeň) a 1,99 g (18,8 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 40 ml toluénu, 16 ml vody a 8 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 134 mg tetrakis/trifenylfosfín)paládia(O) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 65 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 65 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 25 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 15 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 25 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 714 mg surovej bázy (49,3 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V : V) poskytne 330 mg bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 262 mg (15,9 % teórie) hydrochloridu dimetyl-(3'-nitrobifenyl-2-ylmetyl)amínu s t. t. 147 °C.
Príklad 38
Dihydrochlorid 4-amino-2 '-dimetylaminometylbifenyl-3-olu
2,40 g (6,17 mmol) bázy hydrochloridu N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluórmetoxybifenyl-4-yl)acetamidu, vyrobené podľa príkladu 22, sa počas 6 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 160 °C) so 110 ml roztoku bromovodíka (33 % v ľadovej kyseline octovej).
Na spracovanie sa vsádzka vleje do 1000 ml dietyléteru a supematant sa oddekantuje. Získaný zvyšok sa rozpustí vo vode, trikrát sa premyje vždy 20 ml dietyléteru, hodnota pH sa upraví pomocou roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 M) na 7 až 8, potom sa trikrát extrahuje vždy 40 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,94 g surovej bázy (130 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 30 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 2 : 1 (V : V) poskytne okrem 1,72 g celkom nezmeneného eduktu 178 mg surovej bázy, z ktorej s podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 177 mg (7,5 % teórie) dihydrochloridu 4-amino-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-olu, ktorý sa pri zahriatí od teploty 120 °C rozkladá.
Príklad 39
Hydrochlorid (3 ',5 '-difluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylaminu
1,71 g (8,26 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)-benzénboronátu vyrobeného podľa príkladu 18 (1. stupeň), 1,06 g (5,51 mmol) bróm-3,5-difluórbenzénu a 1,94 g (18,3 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 38 ml toluénu, 15 ml vody a 7,5 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 131 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110°C).
Na spracovanie sa pridá 60 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 60 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 24 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 25 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 14 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 25 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,19 g surovej bázy (87,6 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 3 (V : V) poskytne 990 mg bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,06 g (37,2 % teórie) hydrochloridu (3',5'-difluórbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 190 °C.
Príklad 40
Hydrochlorid (2 ',5 '-dimetoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu
1,61 g (7,79 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)-benzénboronátu, vyrobeného podľa príkladu 18 (1. stupeň), 1,13 g (5,20 mmol) 2-bróm-l,4-dimetoxybenzénu a 1,84 g (17,3 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 35 ml toluénu, 14 ml vody a 7 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 123 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 55 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 10 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 13 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 770 mg bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 777 mg (49,7 % teórie) hydrochloridu (2',5'-dimetoxybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamínu s 1.1. 169 °C.
Príklad 41
Dihydrochlorid 2'-dimetylaminometyl-5-trifluórmetoxybifenyl-2-ylamínu
6,24 g (30,1 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)-benzénboronátu, vyrobeného podľa príkladu 18 (1. stupeň), 5,14 g (20,1 mmol) 2-bróm-4-trifluórmetoxyfenylamínu a 7,09 g (66,9 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 140 ml toluénu, 55 ml vody a 27 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 476 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 220 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 220 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 90 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 90 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 52 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 90 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 3,46 g surovej bázy (55,5 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 4 x 30 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru a n-hexánu 1 : 1 (V : V) poskytne 1,73 g bázy. Z 316 mg tejto bázy sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 389 mg dihydrochloridu 2'-dimetylaminometyl-5-trifluórmetoxybifenyl-2-ylamínu s 1.1. 125 °C.
Príklad 42
Hydrochlorid N-(2'-dimetylaminometyl-5-trifluórmetoxybifenyl-2-yl)acetamidu
1,42 g (4,56 mmol) bázy 2'-dimetylaminometyl-5-trifluórmetoxybifenyl-2-ylamínu sa počas 24 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 140 °C) s 80 ml roztoku bromovodíka (33 % v ľadovej kyseline octovej).
Na spracovanie sa vsádzka vleje do 800 ml dietyléteru a supematant sa oddekantuje. Získaný zvyšok sa rozpustí vo vode, trikrát sa premyje vždy 50 ml dietyléteru, hodnota pH sa zalkalizuje pomocou roztoku hydroxidu draselného (IM) (pH > 12), potom sa trikrát extrahuje vždy 50 ml dietyléteru, spojené organické extrakty sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,94 g surovej bázy (130 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3 x 30 cm, naplnený silikagélom. Elúcia zmesi dietyléteru poskytne 940 mg bázy. Z 303 mg tejto bázy sa podľa príkladu 1 (3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 274 mg hydrochloridu N-(2'-dimetylaminometyl-5-trifluórmetoxybifenyl-2-yl)acetamidu s 1.1. 115 °C.
Príklad 43
Hydrochlorid 3,5-dichlór-2 '-dimetylaminometylbifenyl-4-ylamínu
6,14 g (29,7 mmol) dimetyl-2-(dimetylaminometyl)-benzénboronátu, vyrobeného podľa príkladu 18 (1. stupeň), 10,0 g (41,5 mmol) 4-bróm-2,6-dichlóranilínu a 10,50 g (98,7 mmol) uhličitanu sodného sa rozpustí v zmesi 100 ml toluénu, 40 ml vody a 20 ml etylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou sa pridá 354 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia(0) a reakčná zmes sa za miešania zahrieva počas 16 hodín do varu pod spätným chladičom (teplota kúpeľa 110 °C).
Na spracovanie sa pridá 200 ml dietyléteru a trikrát sa extrahuje vždy 130 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 M). Organický roztok sa extrahuje trikrát vždy 90 ml kyseliny chlorovodíkovej (5 %), spojené kyslé fázy sa premyjú 50 ml dietyléteru a zalkalizujú sa 45 ml hydroxidu sodného (32 %) (pH asi 12). Potom sa trikrát extrahuje vždy 100 ml dietyléteru, spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého prefiltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 6,88 g surovej bázy (78,7 % teórie). Zo 765 mg tohto surového produktu sa podľa príkladu 1(3. stupeň) získa pomocou zmesi chlórmetylsilánu a vody v 2-butanóne 470 mg (54,8 % teórie) hydrochloridu 3,5-dichlór-2'-dimetylaminometylbifenyl-4-ylamínu.
Farmakologické skúšky Writhingov test na myšiach
Analgetická účinnosť sa skúša fenylchinónom indukovaným Writhingovým testom na myšiach (modifikovaným podľa I. C. Hendershota a kol., opísaným v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 až 240 (1959)). Na to sa používajú samce NMRI-myší s hmotnosťou v rozmedzí 25 až 30 g (Iffa, Credo, Belgicko). Skupiny vždy po 10 zvieratách dostanú pre dávku substancie 10 minút po intravenóznom podaní zodpovedajúce zlúčeniny pre myš 0,3 ml 0,02 % vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za prídavku 5 % etylalkoholu a udržiavanie vo vodnom kúpeli pri teplote 45 °C), aplikované intraperitoneálne. Potom sa zvieratá umiestnia jednotlivo do pozorovacích klietok. Pomocou tlačidlového počítadla sa zisťuje počet bolestí indukovaných naťahovacích pohybov (Writhingova reakcia = pretlačenie tela s vylúčením vedľajších extrémov) 5 až 20 minút po dávke fenylchinónu. Ako kontrola sa používajú zvieratá, ktoré dostanú iba fyziologický roztok chloridu sodného. Všetky substancie sa testujú v štandardných dávkach 10 mg/kg telesnej hmotnosti myši. Percentuálna inhibícia (% inhibicie) Writhingovej reakcie substanciou sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:
Writhingova reakcia ošetrených zvierat. 100 % inhibicie =100-Writhingova reakcia kontrolných zvierat
Pre niektoré substancie sa z od dávky závislého poklesu Writhingových reakcií v porovnaní s paralelne skúšanými fenylchinónovými kontrolnými skupinami vypočítajú pomocou regresnej analýzy (vyhodnocovací program Martens EDV Service, Eckental) hodnoty ED50 s 95 % oblasťou dôveryhodnosti Writhingovej reakcie.
Všetky skúšané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú výrazný analgetický účinok. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 1.
Tabuľka 1
Writhingov test na myšiach
Príklad % inhibicie Writhingovej reakcie pri 10 mg/kg intravenózne ED50 (mg/kg intravenózne)
1 53
2 89 4,55
3 100 0,24
4 75 3,95
5 68 4,31
6 88 4,26
7 90 2,55
8 67 7,15
9 89 2,32
10 100 1,70
11 74
12 89 1,74
13 81 5,30
14 100 2,28
15 52 3,66
16 89 4,59
17 90
18 83
19 86
20 83 4,99
21 53 6,78
22 76 6,05
23 97
Príklad % inhibície Writhingovej reakcie pri 10 mg/kg intravenózne ED5o (mg/kg intravenózne)
24 99 2,27
25 74
26 100 0,75
27 89
28 90
29 83 5,71
30 89
31 94
32 98
33 89
34 80
35 88
36 93
37 60
38 65
39 80
40 57
41 56
42 44
43 99
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu všeobecného vzorca (I) (I), v ktorom n znamená číslo 1 alebo 2,
R1 znamená kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO2CH3, skupinu SO2CF3, O-arylovú skupinu, O-Ci_6-alkylén-arylovú skupinu, skupinu NR^Ry, arylovú skupinu, acetylovú skupinu, acetamidylovú skupinu, alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R2 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR^Ry, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, acetylovú skupinu, acetamidylovú skupinu, benzoylovú skupinu, alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo
R1 a R2 znamenajú spoločne skupinu OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O alebo CH=CHNH,
R3 znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, acetylovú skupinu, acetamidylovú skupinu, benzoylovú skupinu, alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylové zvyšky môžu byť tiež substituované aspoň jednoducho, rovnako, alebo rôzne, halogénom a/alebo hydroxylovou skupinou a arylové zvyšky môžu tiež znamenať fenylové, alebo naftylové zvyšky, substituované aspoň jednou hydroxyskupinou, halogénom, CF3, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkoxyskupinou s 1 až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alebo fenylovou skupinou, vo forme báz a/alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami, pričom sú vylúčené zlúčeniny 4-chlór-2'-dimetylaminometylbifenyl-2-karbonitril, 4-(2'-N,N-dimetylaminometylfenyl)-2-fluoranilín.
2. Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), vyznačujúce sa tým, že zvyšky R2 a/alebo R3 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a ostatné substituenty a n majú významy uvedené vo všeobecnom vzorci (I).
3. Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), vyznačujúce sa tým, že zvyšky R1, R2 a/alebo R3 znamenajú cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu a ostatné substituenty a n majú významy, uvedené vo všeobecnom vzorci (I).
4. Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (I), vyznačujúce sa tým, že zvyšky R4 a/alebo R5 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a ostatné substituenty a n majú významy uvedené vo všeobecnom vzorci (I).
5. Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), vyznačujúce sa tým, že zvyšky R6 a/alebo R7 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a ostatné substituenty a n majú významy uvedené vo všeobecnom vzorci (I).
6. Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca (I), vyznačujúce sa tým, že zvyšky R6 a/alebo R7 znamenajú cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu a ostatné substituenty a n majú významy uvedené vo všeobecnom vzorci (I).
7. Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu podľa nároku 1, ktorými sú dimetyl-[2-(2-metylbenzofuran-4-yl)benzyl] amín a zodpovedajúci hydrochlorid, dimetyl-(4'-nitro-3 '-trifluórmetylbifenyl-2-ylmetyl)amín a zodpovedajúci hydrochlorid, N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluórmetoxybifenyl-4-yl)acetamid a zodpovedajúci hydrochlorid, [2-(lH-indol-5-yl)benzyl]dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, (4'-metánsulfonylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, l-[2'- (2-dimetylaminoetyl ) biphenyl-3-yl]etanón a zodpovedajúci hydrochlorid, dimetyl-(3 '-nitrobifenyl-2-ylmetyl)amín a zodpovedajúci hydrochlorid, 4-amino-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol a zodpovedajúci hydrochlorid, 2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoxybifenyl-2-ylamín a zodpovedajúci hydrochlorid, N-(2'-dimetylaminometyl-5- trifluormetoxybifenyl-2-yl)-acetamid a zodpovedajúci hydrochlorid,
3,5-dichlór-2'-dimetylaminometyl-bifenyl-4-ylamín a zodpovedajúci hydrochlorid,
8. Spôsob výroby substituovaných derivátov 2-dialkylaminoalkylbifenylu všeobecného vzorca (I) podľa jedného alebo viacerých z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
SK203-2002A 1999-08-09 2000-07-25 Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie SK287353B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937537A DE19937537A1 (de) 1999-08-09 1999-08-09 Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
PCT/EP2000/007095 WO2001010816A2 (de) 1999-08-09 2000-07-25 Substituierte 2-dialkylaminoalkylbiphenyl-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2032002A3 SK2032002A3 (en) 2002-06-04
SK287353B6 true SK287353B6 (sk) 2010-08-09

Family

ID=7917726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK203-2002A SK287353B6 (sk) 1999-08-09 2000-07-25 Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6710080B2 (sk)
EP (1) EP1202953B1 (sk)
JP (1) JP5042422B2 (sk)
KR (1) KR100723816B1 (sk)
CN (2) CN100575334C (sk)
AR (1) AR025052A1 (sk)
AT (1) ATE338021T1 (sk)
AU (1) AU778596B2 (sk)
BR (1) BR0013316A (sk)
CA (1) CA2380857C (sk)
CO (1) CO5200790A1 (sk)
CY (1) CY1105387T1 (sk)
CZ (1) CZ302984B6 (sk)
DE (2) DE19937537A1 (sk)
DK (1) DK1202953T3 (sk)
ES (1) ES2270861T3 (sk)
HK (1) HK1046400B (sk)
HU (1) HUP0202075A3 (sk)
IL (2) IL148058A0 (sk)
MX (1) MXPA02001372A (sk)
NO (1) NO327670B1 (sk)
NZ (1) NZ517364A (sk)
PE (1) PE20010384A1 (sk)
PL (1) PL199880B1 (sk)
PT (1) PT1202953E (sk)
RU (1) RU2259349C2 (sk)
SI (1) SI1202953T1 (sk)
SK (1) SK287353B6 (sk)
WO (1) WO2001010816A2 (sk)
ZA (1) ZA200201917B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001057046A1 (fr) * 2000-02-02 2001-08-09 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de conversion d'un groupe fonctionnel par reaction d'echange halogene-metal
US7506197B2 (en) * 2005-02-07 2009-03-17 International Business Machines Corporation Multi-directional fault detection system
CN100364966C (zh) * 2005-04-14 2008-01-30 上海雅本化学有限公司 1－[2－氨基－1－(对甲氧苯基)乙基]环己醇甲酸盐的合成方法
TW200823204A (en) * 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP1997493A1 (en) * 2007-05-28 2008-12-03 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Combination of a 5-HT7 receptor ligand and an opioid receptor ligand
US20110098352A1 (en) * 2008-02-01 2011-04-28 Amira Pharmaceuticals, Inc. N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
KR101235961B1 (ko) 2008-02-01 2013-02-21 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체의 ｎ,ｎ-이치환 아미노알킬비페닐 길항제
US8242145B2 (en) * 2008-02-14 2012-08-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
JP2011513242A (ja) * 2008-02-25 2011-04-28 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体アンタゴニスト
WO2009145989A2 (en) * 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8071807B2 (en) * 2008-07-03 2011-12-06 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
GB2463788B (en) * 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
US20100173313A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
CN102596199A (zh) 2009-07-31 2012-07-18 潘米拉制药公司 Dp2受体拮抗剂的眼用医药组合物
KR20120047273A (ko) 2009-08-05 2012-05-11 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 Ｄｐ2 길항제 및 이의 용도
CA2782085A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Dp2 antagonist and uses thereof
DE102010055322A1 (de) 2010-12-21 2012-06-21 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Antibakteriell und antimykotisch wirkende Substanzen
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
CN103864624A (zh) * 2014-03-05 2014-06-18 湖北大学 一种简单碱催化的n-烷基化高效制备仲胺的方法
CN115636775B (zh) * 2021-07-20 2024-02-06 晶美晟光电材料（南京）有限公司 一种含硫的联苯类液晶化合物的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3443943A (en) * 1967-07-24 1969-05-13 Polaroid Corp Photographic products and processes employing ring - closing 2 - equivalent silver halide developing agents
US4315926A (en) 1979-12-26 1982-02-16 Ciba-Geigy Corporation Dibenz[c,e]azepines
US4473709A (en) * 1980-07-14 1984-09-25 Fmc Corporation Pyrethroid intermediates and process
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
ID22499A (id) * 1996-11-22 1999-10-21 Elan Pharmaceuticals Inc Cs Amida-amida asam n-(aril/heteroaril/alkilasetil) amino, komposisi farmasi yang terdiri dari amida asam amino tersebut, dan metode untuk menghambat pelepasan b-amiloid peptida dan/atau pembuatannya dengan menggunakan senyawa-senyawa tersebut
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202075A3 (en) 2003-03-28
NO327670B1 (no) 2009-09-07
NO20020610L (no) 2002-04-02
HUP0202075A2 (hu) 2002-12-28
RU2259349C2 (ru) 2005-08-27
CN1800145A (zh) 2006-07-12
PE20010384A1 (es) 2001-05-05
AR025052A1 (es) 2002-11-06
WO2001010816A3 (de) 2001-08-23
CN100575334C (zh) 2009-12-30
CZ2002492A3 (cs) 2002-05-15
CY1105387T1 (el) 2010-04-28
SK2032002A3 (en) 2002-06-04
CZ302984B6 (cs) 2012-02-01
US20020198251A1 (en) 2002-12-26
EP1202953B1 (de) 2006-08-30
BR0013316A (pt) 2002-07-16
IL148058A0 (en) 2002-09-12
NZ517364A (en) 2004-09-24
ATE338021T1 (de) 2006-09-15
JP2003506426A (ja) 2003-02-18
ZA200201917B (en) 2004-04-28
PL199880B1 (pl) 2008-11-28
DK1202953T3 (da) 2006-12-27
DE50013404D1 (de) 2006-10-12
PT1202953E (pt) 2006-12-29
HK1046400A1 (en) 2003-01-10
KR20020022100A (ko) 2002-03-23
CN1245376C (zh) 2006-03-15
WO2001010816A2 (de) 2001-02-15
ES2270861T3 (es) 2007-04-16
JP5042422B2 (ja) 2012-10-03
PL353876A1 (en) 2003-12-01
CO5200790A1 (es) 2002-09-27
SI1202953T1 (sl) 2007-02-28
US6710080B2 (en) 2004-03-23
IL148058A (en) 2007-02-11
AU778596B2 (en) 2004-12-09
CN1379755A (zh) 2002-11-13
CA2380857A1 (en) 2001-02-15
EP1202953A2 (de) 2002-05-08
HK1046400B (zh) 2007-04-04
MXPA02001372A (es) 2002-07-30
DE19937537A1 (de) 2001-03-08
NO20020610D0 (no) 2002-02-07
KR100723816B1 (ko) 2007-06-04
AU6437400A (en) 2001-03-05
CA2380857C (en) 2011-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287353B6 (sk) Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu, spôsob ich výroby, lieky tieto látky obsahujúce a ich použitie
US6248737B1 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects
AU703890B2 (en) 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients
AU771252B2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders
SK9812002A3 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
SK9802002A3 (en) Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives, the method for the production thereof, medicaments comprising said substances and their use
SK4952000A3 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, process for their preparation, medicaments containing the same and their use
US7342133B2 (en) Substituted amino compounds as 5-HT/NA uptake inhibitors
EP1790337A2 (en) Methods and compounds for treating depression and other disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130725