NO167913B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triamine - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triamine Download PDFInfo
- Publication number
- NO167913B NO167913B NO883595A NO883595A NO167913B NO 167913 B NO167913 B NO 167913B NO 883595 A NO883595 A NO 883595A NO 883595 A NO883595 A NO 883595A NO 167913 B NO167913 B NO 167913B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- cis
- synaptic
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- -1 aryloxy indanamines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 21
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 abstract description 16
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 abstract description 14
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract description 11
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 abstract description 9
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 8
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 5
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical group NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPGLJDFBUJEPKW-AAEUAGOBSA-N (1s,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@H](CN(C)C)CCC2=C1 DPGLJDFBUJEPKW-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- JIXDOBAQOWOUPA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1F JIXDOBAQOWOUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KRUFBHHQSHXKJK-JQWIXIFHSA-N (1s,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@H](CN(C)C)CC2=C1 KRUFBHHQSHXKJK-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- LEXNEFDBOQPOCY-CABZTGNLSA-N (1s,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]-6-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1=C(F)C=C2[C@@H](O)[C@H](CN(C)C)CC2=C1 LEXNEFDBOQPOCY-CABZTGNLSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JPMWFIQWVHMMDY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-methoxyphenoxy)-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1C2=CC=CC=C2CC1CN(C)C JPMWFIQWVHMMDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMDVFGTTVMMRV-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-2,3-dihydroinden-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)C(CN(C)C)CC2=C1 MDMDVFGTTVMMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010037213 Psychomotor retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- JVHCMYZFGCOCTD-UHFFFAOYSA-N dihydroalprenolol Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1OCC(O)CNC(C)C JVHCMYZFGCOCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013284 inhibition of norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- IPPVOGCPVWDIKK-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 IPPVOGCPVWDIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLDNTJCYVRMGJS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-[2-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1,3-dihydroinden-2-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC=C2CC1(CNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XLDNTJCYVRMGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori
R: er Ci-Ca-alkylen,
n, p og q er hver uavhengig 0, 1 eller 2,
Y og X er hver uavhengig lavere alkoksy, CF3 eller halogen,
R2 og R3 er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, fenyl-
alkyl, eller R2 og R3 kan sammen med nitrogenatomet, til
hvilket de er bundet, danne en morfolinoring,
eller et syreaddisjonssalt derav.
Ri er en divalent alkylengruppe med fra 1-3 carbon-
atomer av rettkjedet eller forgrenet konfigurasjon, innbefattende f.eks. -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2- og -CH(CH3)CH2-. Hvor R^ er -CH2-, er forbindelsene av formel (1) aryloxyindanaminderivater; hvor R^ er -CH2CH2-, er forbindelsene av formel (1) aryloxy-l,2,3,4-tetrahydronafthyl-aminderivater; hvor R^ er -CH2CH2CH2-, er forbindelsene av formel (1) aryloxy-5,6,7,8-benzocykloheptenaminderivater.
Aryloxygruppen av forbindelsene av formel (1) kan være mono- eller disubstituert ved en hvilken som helst egnet stilling i ringen (når q er 1 eller 2), eller kan være usubstituert (når q er 0). X velges uavhengig hver gang den tas, slik at når q er 2, er aryloxydelen disubstituert med samme eller forskjellige substituenter. Likeledes kan den kondenserte ringgruppe være mono- eller disubstituert ved hvilken som helst av 4-, 5-, 6-, eller 7-stillingene (når p er 1 eller 2), eller kan være usubstituert (når p er 0). Y velges uavhengig hver gang den tas, slik at når p er 2, er den kondenserte ringgruppe disubstituert med samme eller forskjellig substituent. R2 og R3 kan være uavhengige grupper, eller de kan danne sammen med nitrogenet, til hvilket de er bundet, en morfolinogruppe.
Som anvendt her angir uttrykket "lavere alkyl" en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer i en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk konfigurasjon. Uttrykket "lavere alkoxy" angir en lavere alkylgruppe substituert med et enkelt oxy-genatom som er bundet til det egnede arylcarbon. Uttrykket "halogen" angir en fluor-, klor-, brom- eller jodsubsti-tuent. Uttrykket "methylendioxy" angir en -0-CH2"0-gruppe bundet til tilstøtende arylcarbonatomer. Uttrykket "aralkyl" angir en aromatisk ring bundet til nitrogenatomet med en Ci~ C4-alkylenbro. Eksempelvis innbefatter uttrykket "aralkyl" benzyl o.l.
Forbindelsene av formel (1) kan anvendes som triaminer eller som syreaddisjonssalter derav. Uttrykket "syreaddisjonssalter" omfatter både organiske og uorganiske syreaddisjonssalter, innbefattende f.eks. de som fremstilles fra syrer slik som saltsyre, oxalsyre o.l. Eksempelvis kan forbindelsene av formel (1), hvori X eller Y er CF3, omdannes til saltsyreaddisjonssaltet under anvendelse av konvensjonelle metoder vel kjent innen faget.
Som det vil fremgå for fagmannen, kan forbindelsene av formel (1) eksistere i en cis- eller transstereoisomer form med hensyn til aryloxygruppen og amingruppen. Det skal forstås at foreliggende oppfinnelse omfatter både cis- og transformene individuelt og blandinger derav.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et egnet substituert natriumderivat av benzocykloalkanamin-l-ol av formelen
omsettes med: a) et egnet substituert arylfluorid av formelen
eller b) en egnet substituert arylalkohol av formelen
i nærvær av trifenylfosfin og dietoksyazodicarboksylat, og om
ønsket at en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Forbindelsene av formel (1) kan hensiktsmessig fremstilles i henhold til den generelle synteserute som er vist i reaksjonsskjema A.
<*>Yp-, Xq-, Ri-/ R2"' R3-substituentene er som tidligere definert.
Generelt kan forbindelsene av formel (1) fremstilles ved omsetning av det egnede substituerte aminoketon (2) med "L-Selectrid" (lithium-tri-O-isobutylborhydrid, under dannelse av aminoalkoholen (3). Dette resulterer generelt i cisisomeren i hovedsakelig ren form. Natriumderivatet av aminoalkoholen (3) som dannes ved omsetning av (3) med natriumhydrid (NaH) i dimethylsulfoxyd (DMSO) omsettes
ytterligere med det egnede substituerte arylfluorid (F-ArXq) » i nærvær av DMSO, under dannelse av den tilsvarende forbindelse av formel (1). Igjen resulterer dette generelt i cisisomeren i hovedsakelig ren form eller i en blanding av cis- og transisomerene.
Alternativt kan forbindelsene av formel (1) fremstilles ved omsetning av det egnede substituerte aminoketon (2)
med natriumborhydrid (NaBH4), som gir aminoalkoholen (4) i hovedsakelig ren transisomer form. Forbindelsene av formel (1) kan deretter dannes ved omsetning av natriumderivatet av
aminoalkoholen (4) med det egnede substituerte arylfluorid som ovenfor beskrevet. Alternativt kan aminoalkoholen (4) omsettes med den egnede substituerte arylalkohol (HO-ArX) i nærvær av trifenylfosfin (Ø3P) og diethoxyazodicarboxylat (EtOOCN=NCOOEt). Denne prosedyre kan gi forbindelser av formel (1) i hovedsakelig ren cis- eller transform eller i en blanding derav.
Når det ønskes å oppløse og isolere de cis- eller transstereoisomere former av en forbindelse av formel (1) fra en blanding derav, kan denne oppløsning utføres ved standardprosedyrer og teknikker som er vel kjent innen faget.
De etterfølgende eksempler illustrerer de syntese-prosedyrer som anvendes for å fremstille forbindelser av formel (1) i henhold til prosedyren illustrert i reaksjons-skjerna A. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius.
Eksempel 1
Cis- 2, 3- dihydro- l-( 2- methoxyfenoxy)- N, N- dimethyl- lH- inden- 2-methanamin
Trinn A; Cis- 2, 3- dihydro- 2-( N, N- dimethylaminomethyl)- inden-l- ol
Til en isavkjølt suspensjon av 2,25 g (0,01 M) 2,3-dihydro-2-(N,N-dimethylaminomethyl)-lH-inden-l-on-hydroklorid i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt 25 ml av en 1 M løsning av "L-Selectrid". Blandingen ble omrørt i 1,5 time og ble spaltet med 5 ml 10 % natriumhydroxydløsning. Løsningsmidlet ble fordampet ved redusert trykk og residuet fordelt mellom ether og vann. Etherlaget ble fraskilt og ekstrahert med fortynnet saltsyre. Syreekstraktet ble gjort basisk under dannelse av en olje som ble ekstrahert i ethylacetat. Fordampning og kulerørdestillasjon ved 90-100°/0,4 mm gav 0,92 g (48 %) av aminoalkohol.
Analyse beregnet for C^2<H>17NO:
C = 75,35; H = 8,96; N = 7,32
Funnet: C = 74,86; H = 9,00; N = 7,25
Ved analoge prosedyrer med den som er beskrevet ovenfor, kan følgende aminoalkoholer fremstilles: cis-2,3-dihydro-2-(N-methyl-N-fenylmethylamino)methyl-lH-inden-l-ol
K.p. 135-140°/0,3 mm
Analyse beregnet for C^gr^NC":
C = 80,86; H = 7,92; N = 5,24
Funnet: C = 80,68; H = 7,95; N = 5,21,
cis-6-klor-2,3-dihydro-2-(N,N-dimethylamino)methyl-lH-inden-l-ol
K.p. 118-121°/0,3 mm
Analyse beregnet for C^2<H>16clNO:
C = 63,85; H = 7,15; N = 6,21
Funnet: C = 63,80; H = 7,30; N = 6,31,
cis-2,3-dihydro-2-(4-morfolino)methyl-lH-inden-l-ol K.p. 119-127°/0,3 mm
Analyse beregnet for C14<H>19NO2:
C = 72,07; H = 8,21; N = 6,00
Funnet: C = 71,81; H = 8,15; N = 5,77,
trans-2-dimethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydronaftha-len-l-ol
K.p. 127-35°/0,4 mm
Analyse beregnet for C13<H>19NO:
C = 76,05; H = 9,33; N = 6,82
Funnet: C = 75,83; H = 9,21; N = 6,50,
trans-2,3-dihydro-2-dimethylaminomethyl-inden-l-ol Sm.p. 65-67°
Analyse beregnet for Ci2Hi7NO:
C = 75,35; H = 8,96; N = 7,32
Funnet: C = 75,32; H = 8,96; N = 7,26,
trans-2,3-dihydro-6-fluor-2-dimethylaminomethylinden-l-ol
Sm.p. 93-95°
Analyse beregnet for C^2<H>i6<F>NO:
C = 68,87; H = 7,71; N = 6,69
Funnet: C = 69,02; H = 7,84; N = 6,57,
cis-2,3-dihydro-6-methoxy-2-dimethylaminomethylinden-l-ol
K.p. 102-110°/0,3 mm
Analyse beregnet for C-j^H^NC^:
C = 70,55; H = 8,66; N = 6,33
Funnet: C = 70,23; H = 8,86; N = 6,20,
cis-2,3-dihydro-6-fluor-2-dimethylaminomethylinden-l-ol
K.p. 90-93°/0,3 mm
Analyse beregnet for C^2H16FNO:
C = 68,87; H = 7,71; N = 6,60
Funnet: C = 68,82; H = 7,82; N = 6,52.
Trinn B: Cis- 2, 3- dihydro- l-( 2- methoxyfenoxy)- N, N- dimethyl-1H- inden- 2- methanamin
En blanding av 0,75 g 50 % natriumhydrid-dispersjon i olje og 10 ml dimethylsulfoxyd ble oppvarmet på et oljebad til 65° i en nitrogenatmosfære i 30 min. og ble avkjølt til romtemperatur. 1,91 g (0,01 M) cis-2,3-dihydrp-2-(N,N-di-methylaminomethyl)-inden-1-ol ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 min. 3,5 ml 2-fluoranisol ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 90° over natten. Etter avkjøling og fortynning med vann ble produktet ekstrahert i ethylacetat. Aminet ble isolert ved kromatografi på silica og eluering med 10 % ethylacetat i hexan. Kulerørdestillasjon ved 123-125°/0,4 mm gav det rene amin.
Analyse beregnet for C19<H>23NO2:
C = 76,73; H = 7,80; N = 4,71
Funnet: C = 76,62; H = 7,99; N = 4,98.
Ved prosedyrer analoge med den som er beskrevet ovenfor, kan følgende forbindelser av formel (1) fremstilles: cis-2,3-dihydro-N-methyl-N-(fenylmethyl)-1-(4-tri-fluormethylfenoxy)-1H-inden-2-methanamin-hydroklorid Sm.p. 218°
Analyse beregnet for C25<H>24<F>3NOHCI:
C = 67,03; H = 5,63; N = 3,13
Funnet: C = 67,16; H = 5,57; N = 3,16,
cis-2,3-dihydro-N,N-dimethyl-l-fenoxy-lH-inden-2-methanamin
K.p. 110-115°/0,3 mm
Analyse beregnet for CigH21N0:
C = 80,86; H = 7,92; N = 5,24
Funnet: C = 80,58; H = 7,93; N = 5,01,
cis-2,3-dihydro-N,N-dimethyl-l-(4-trifluormethyl-fenoxy)-1H-inden-2-methanamin-hydroklorid Sm.p. 178-180°
Analyse beregnet for Ci9<H>2o<F>3NO*HCl:
C = 61,37; H = 5,69; N = 3,77
Funnet: C = 61,23; H = 5,79; N = 3,70,
cis-1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-methoxyfenoxy)-N,N-dimethyl-2-nafthalenmethanamin
K.p. 135-140°/0,4 mm
Analyse beregnet for C2o<H>25N02:
C = 77,13; H = 8,09; N = 4,50
Funnet: C = 77,02; H = 8,05; N = 4,52,
cis-4-{[2,3-dihydro-l-(2-methoxyfenoxy)-lH-inden-2-yl]methyl}morfolinoxalat
Sm.p. 144-145°
Analyse beregnet for C21<H>25N03*C2H2°4: C = 64,32; H = 6,34; N = 3,26
Funnet: C = 64,08; H = 6,47; N = 3,19,
cis-1-(3,4-diklorfenoxy)-2,3-dihydro-N,N-dimethyl-lH-inden-2-methanamin-hydroklorid
Sm.p. 192-193°
Analyse beregnet for C^8<H>i9cl2NO*Hcl:
C = 58,00; H = 5,41; N = 3,76
Funnet: C = 58,11; H = 5,49; N 3,68,
cis-6-klor-2,3-dihydro-l-(2-methoxyfenoxy)-N,N-dimethyl-lH-inden-2-methanaminmaleat
Sm.p. 141-143°
Analyse beregnet for C19<H>22C1N02*C4<H>4°4<:>
C = 61,67; H = 5,85; N = 3,13
Funnet: C = 61,39; H = 5,97; N = 3,01,
Eksempel 2
Cis- og trans- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- l-( 2- methoxyfenoxy)- N, N-dimethy1- 2- naf thalenmethanamin
En blanding av 8,21 g (0,04 M) trans-1,2,3,4-tetrahydro-2-(N,N-dimethylaminomethyl)nafthalen-l-ol, 11,54 g
(0,044 M) trifenylfosfin, 5,46 g (0,044 M) 2-methoxyfenol og 100 ml benzen ble omrørt, og en løsning av 7,83 g (0,004 M) 95 % diethylazodicarboxylat i 25 ml benzen ble dråpevis tilsatt i løpet av 45 min. Etter 2 timer ble blandingen filtrert og ekstrahert med kald 3 % saltsyre. Syreekstrak-tene ble gjort basiske med fortynnet natriumhydroxyd, og oljen som utskiltes ble ekstrahert i ether. Løsningsmidlet ble fjernet og restoljen kromatografert på silicagel.
Eluering med 1:1 ether-kloroform gav 1,20 g av transisomeren, k.p. 135-38°/0,4 mm.
Analyse beregnet for C20<H>25NO2:
C = 77,13; H = 8,09; N = 4,50
Funnet: C = 77,15; H = 8,21; N = 4,56.
Eluering med ether gav 2,64 g av cisisomeren, k.p. 135-40°/0,4 mm.
Analyse beregnet for C2o<H>25N02:
C = 77,13; H = 8,09; N = 4,50
Funnet: C = 77,02; H = 8,05; N = 4,52.
Eksempel 3
Cis- og trans- 2, 3- dihydro- l-( 2- methoxyfenoxy)- N, N- dimethyl-lH- inden- 2- aminoxalat
En blanding av 1,0 g natriumhydrid (50 % suspensjon i olje) og 25 ml dimethylsulfoxyd ble oppvarmet på et oljebad til 60° i en halv time. Blandingen ble avkjølt, og 2,22 g (0,013 M) cis-2,3-dihydro-2-N,N-dimethylamino-lH-inden-l-ol ble tilsatt. Etter omrøring i 10 min. ble 3,3 g (0,026 M) 2-fluoranisol tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 90° i 21 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt over i vann og ekstrahert med ethylacetat. Fordampning gav en olje som ble kromatografert på silicagel. Eluering med ethylacetat gav transisomeren som ble omdannet til oxalatsaltet i ether (0,72 g, sm.p. 172-73°).
Analyse beregnet for C13H21NO2 ^2^04:
C = 64,33; H = 6,21; N = 3,75
Funnet: C = 64,23; H = 6,29; N = 3,72.
Cisisomeren ble eluert med 9:1 ethylacetat-methanol og ble omdannet til oxalatsaltet i ether - 0,92 g, sm.p. 149-50°. Funnet: C = 64,16; H = 6,27; N = 3,80.
Utgangsmaterialene for det ovenfor angitte reaksjonsskjema, dvs. dé egnede substituerte aminoketoner (2) og arylfluorid/alkoholene, kan lett erholdes under anvendelse av vanlig tilgjengelige reagenser modifisert om nødvendig via standard syntesemetoder, prosedyrer og teknikker som er vel kjent av fagmannen.
Eksempelvis kan det egnede aminoalkoholmellomprodukt for forbindelsene av formel (1), hvori n er 0, fremstilles ved prosedyrer analoge med den som er beskrevet av Huebner et al. [J. Org. Chem. 35, 1149 (1979)].
Det egnede aminoketonutgangsmateriale for forbindelsene av formel (1), hvori n er 0, 1 eller 2, kan fremstilles ved prosedyrer analoge med den som er beskrevet i U.S. patentskrift 2 947 756.
Det er generelt akseptert av fagmannen at forbindelser slik som desipramin, som inhiberer synaptisk norepinefrinopptak, og forbindelser slik som fluoxetin, som inhiberer synaptisk serotonin (5-hydroxytryptamin eller 5-HT)-opptak, gir en antidepressiv virkning etter administrering til pasienter som lider av depresjon.
Som anvendt her angir uttrykket "pasient" et varm-blodig dyr, slik som et pattedyr, som lider av depresjon. Det skal forstås at hunder, katter, rotter, mus, hester, kveg, sauer og mennesker er eksempler på dyr innen rammen for betydningen av dette uttrykk.
Uttrykket "depresjon" angir en sykdom eller unormal tilstand som er karakterisert klinisk ved et psykiatrisk syndrom omfattende f.eks. nedtrykt sinnsstemning, psyko-motorisk retardasjon, insomnia, vekttap o.l. Depresjon diagnostiseres lett av en lege under anvendelse av prosedyrer vel kjent innen faget.
Det er antatt at det er en generell korrelasjon mellom forbindelser som har en biologisk effekt med hensyn til inhibering av synaptisk norepinefrin- eller serotoninopptak og den medisinske effekt å være anvendbare ved behandling av depresjon hos en pasient som lider av dette. Som anvendt her angir uttrykket "behandling av depresjon" å tilveiebringe en antidepressiv effekt ved å lindre en eller flere kliniske tegn og symptomer på depresjon hos en pasient som lider av dette.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som inhiberer både synaptisk norepinefrin- og serotoninopptak, og er derfor antatt å være anvendbare for behandling av depresjon ved administrering til en pasient som lider av dette. Selv om forbindelsene av formel (1) inhiberer både synaptisk norepinefrin- og serotoninopptak, kan i enhver individuell forbindelse disse inhiberende effekter vise seg ved den samme eller vidt forskjellige konsentrasjoner eller doser. Følgelig er enkelte forbindelser av formel (1) anvendbare ved behandling av depresjon ved doser ved hvilke synaptisk norepinefrinopptak kan hovedsakelig inhiberes, men ved hvilke synaptisk serotoninopptak ikke hovedsakelig inhiberes. Omvendt er enkelte forbindelser av formel (1) anvendbare ved behandling av depresjon ved doser ved hvilke synaptisk serotoninopptak kan hovedsakelig inhiberes, men ved hvilke synaptisk norepinefrinopptak ikke vesentlig inhiberes. Andre forbindelser av formel (1) er anvendbare ved behandling av depresjon ved doser ved hvilke både synaptisk norepinefrin- og serotoninopptak vesentlig inhiberes.
Konsentrasjonene eller dosene ved hvilke en test-forbindelse inhiberer synaptisk norepinefrin- og serotoninopptak, bestemmes lett under anvendelse av standardprøver og teknikker vel kjent innen faget. Eksempelvis kan graden av inhibering ved en bestemt dose i rotter bestemmes ved metoden ifølge Dudley et al. [J. Pharmacol. Exp. Ther. 217, 834-840 (1981)].
Den terapeutisk effektive inhiberende dose er en som er effektiv til hovedsakelig å inhibere synaptisk norepi-nef rinopptak eller synaptisk serotoninopptak, eller både synaptisk norepinefrin- og serotoninopptak. Den terapeutisk effektive inhiberende dose kan lett bestemmes av fagmannen under anvendelse av konvensjonelle teknikker for bestemmelse av området og analoge resultater erholdt i det ovenfor beskrevne testsystem. Den terapeutisk effektive inhiberende dose vil generelt være den samme som den terapeutisk effektive antidepressive dose.
En terapeutisk effektiv antidepressiv eller inhiberende dose kan lett bestemmes av legen under anvendelse av konvensjonelle teknikker og ved observering av resultater erholdt under analoge omstendigheter. Ved bestemmelse av den terapeutisk effektive dose tas et utall faktorer i betraktning av legen, innbefattende: arten av pattedyr, dets størrelse, alder og generelle helse, den spesifikke sykdom som er involvert, graden av strengheten på sykdommen, res-ponsen av den individuelle pasient, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsmåte, biotilgjengelighets-karakteristikker for det administrerte preparat, det valgte doseringssystem, anvendelse av ledsagende medikamentering og andre relevante omstendigheter.
Ved behandling av depresjon eller ved inhibering av synaptisk norepinefrin- og/eller serotoninopptak kan en forbindelse av formel (1) administreres på en hvilken som helst måte som gjør forbindelsen biotilgjengelig i effektive mengder, innbefattende orale og parenterale ruter. Eksempelvis kan forbindelsene av formel (1) administreres oralt, subkutant, intramuskulært, intravenøst, transdermalt, intranasalt, rektalt o.l. Oral administrering er generelt foretrukket.
En terapeutisk effektiv antidepressiv eller inhiberende mengde av en forbindelse av formel (1) er forventet å variere fra 0,1 milligram pr. kilo kroppsvekt pr. dag
(mg/kg/dag) til 100 mg/kg/dag. Foretrukne mengder er forventet å variere fra 1-10 mg/kg/dag.
De etterfølgende forbindelser er særlig foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen: 2,3-dihydro-l-(2-methoxyfenoxy)-N,N-dimethyl-lH-inden-2-methanamin,
2,3-dihydro-N-methyl-2-[4-(trifluormethyl)fenoxy]-1H-inden-2-methanamin-hydroklorid.
Som ovenfor angitt er det generelt antatt at det er en korrelasjon mellom forbindelser som har en biologisk effekt når det gjelder inhibering av synaptisk norepinefrinopptak, slik som desipramin, eller synaptisk serotoninopptak, slik som fluoxetin, og den medisinske effekt ved å være anvendbare ved behandling av depresjon hos en pasient som lider av dette. Denne inhibering av norepinefrin- eller serotoninopptak i den synaptiske spalte er antatt å bevirke en nedregulering av (3-adrenerge reseptorer, som korrelerer godt med starten av klinisk effektivitet av forbindelser som er anvendbare ved behandling av depresjon. Overraskende er det nå funnet at inhibering av både synaptisk norepinefrin- og serotoninopptak i en pasient som lider av depresjon, har en synergistisk gunstig effekt ved å bevirke en nedregulering av (3-adrenerge reseptorer, og det er derfor antatt at denne behandling vil gi en signifikant forbedring ved behandling av depresjon.
Antallet av (5-adrenerge reseptorer i rottecerebrale cortikale membraner ble målt etter et 4 dagers og 14 dagers forløp av en av følgende behandlinger: a) saltvannkontroll (intraperitoneal injeksjon - i.p.)
b) desipramin (5 mg/kg/dag, i.p.)
c) fluoxetin (10 mg/kg/dag, i.p.) eller (10 mg/kg
forsøk, i.p.)
d) desipramin (5 mg/kg/dag, i.p.) og fluoxetin (10 mg/kg/dag, i.p.) eller (10 mg/kg forsøk, i.p.).
Sprague-Dawley-hannrotter (175-200 g) ble fordelt vilkårlig til en av de fire behandlingsgrupper som ovenfor angitt, og ble behandlet som angitt i enten 4 eller 14 dager. Dyrene ble avlivet 24 timer etter den siste behandling, og cerebrale cortikale membraner ble isolert. Disse membraner ble undersøkt med hensyn til (3-adrenerge reseptor-tall ved metoden ifølge Bylund og Snyder [Mol. Pharmacol. 12, 568 (1976)] ved måling av mengden bundet [<3>H]dihydro-alprenolol ([<3>H]-DHA). Resultatene som vist i tabell 1 indikerer at kombinert behandling med desipramin og fluoxetin resulterer i vesentlig større nedregulering av B-adrenerge reseptorer enn behandling med enten desipramin eller fluoxetin alene. Enn videre resulterer den kombinerte behandling i en synergistisk effekt ved å tilveiebringe en nedregulering som er vesentlig større enn den som ville kunne forventes hvis desipramin og fluoxetin bare produserte additive effekter på (3-adrenerg reseptornedregulering.
Forbindelser som virker som synaptiske norepinefrinopptaksinhibitorer og/eller synaptiske serotoninopptaks-inhibitorer, kan lett identifiseres ved standardteknikker og prosedyrer vel kjent innen faget, slik som f.eks. ved metoden beskrevet av Dudley et al. [J. Pharmacol. Exp. Ther. 217, 834 (1981)]. Terapeutisk effektive inhiberende mengder av disse forbindelser kan bestemmes som beskrevet ovenfor.
Som anvendt her angir uttrykket "ledsagende behandling" en god administrering av en forbindelse som virker som synaptisk norepinefrinopptaksinhibitor sammen med en forbindelse som virker som en synaptisk serotoninopptaksinhibitor hovedsakelig samtidig.
De etterfølgende er eksempler på synaptiske serotonin-opptaksinhibitorer som kan anvendes i ledsagende
behandling med en synaptisk
norepinefrinopptaksinhibitor: fluoxetin, tomoxetin, citalo-
pram, zimelidin, piroxitin, trazodon o.l. De etterfølgende er eksempler på synaptiske norepinefrinopptaksinhibitorer som kan anvendes i henhold til oppfinnelsen i ledsagende behandling med en synaptisk serotoninopptaksinhibitor: desi-
pramin, nortryptalin o.l.
Selvsagt virker enkelte forbindelser som både syn-
aptiske norepinefrinopptaksinhibitorer og synaptiske sero-toninopptaksinhibitorer. Administering av slike forbind-
elser som virker som inhibitorer av synaptisk norepinefrin-
og serotoninopptak, vil således være innenfor oppfinnelsens ramme. Administrering av forbindelser som virker som hoved-
sakelig like sterke inhibitorer av synaptisk norepinefrin-
og serotoninopptak er foretrukne.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelhvori Rt er C1-C3-alkylen, n, p og q er hver uavhengig 0, 1 eller 2, Y og X er hver uavhengig lavere alkoksy, CF3 eller halogen, R2 og R3 er hver uavhengig hydrogen, lavere alkyl, fenyl- alkyl, eller R2 og R3 kan sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danne en morfolinoring, eller et syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at et egnet substituert natriumderivat av benzocykloalkanamin-l-ol av formelen omsettes med: a) et egnet substituert arylfluorid av formelen eller b) en egnet substituert arylalkohol av formelen i nærvær av trifenylfosfin og dietoksyazodicarboksylat, og om ønsket at en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8566587A | 1987-08-14 | 1987-08-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883595D0 NO883595D0 (no) | 1988-08-12 |
| NO883595L NO883595L (no) | 1989-02-15 |
| NO167913B true NO167913B (no) | 1991-09-16 |
| NO167913C NO167913C (no) | 1991-12-27 |
Family
ID=22193153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883595A NO167913C (no) | 1987-08-14 | 1988-08-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triamine |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5880120A (no) |
| EP (1) | EP0303961B1 (no) |
| JP (1) | JP2650045B2 (no) |
| KR (1) | KR0126137B1 (no) |
| CN (1) | CN1021323C (no) |
| AT (1) | ATE104269T1 (no) |
| AU (2) | AU606444B2 (no) |
| CA (1) | CA1327795C (no) |
| DE (1) | DE3889032T2 (no) |
| DK (1) | DK454688A (no) |
| ES (1) | ES2054747T3 (no) |
| FI (1) | FI91852C (no) |
| HU (1) | HU204504B (no) |
| IE (1) | IE63082B1 (no) |
| IL (1) | IL87412A (no) |
| NO (1) | NO167913C (no) |
| NZ (1) | NZ225758A (no) |
| PT (1) | PT88251B (no) |
| ZA (1) | ZA885824B (no) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA899033B (en) * | 1988-12-01 | 1990-09-26 | Merrell Dow Pharma | Phenoxy and phenylthio,amino substituted benzocycloalkane derivatives in the treatment and prevention of drug-resistant protozoal infections |
| JP2931986B2 (ja) * | 1989-02-17 | 1999-08-09 | 武田薬品工業株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| US5744500A (en) | 1990-01-03 | 1998-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof |
| CA2039103A1 (en) * | 1990-03-29 | 1991-09-30 | David Wayne Robertson | Improvements in and relating to the selective occupation of serotonin 1c receptors |
| EP0576766A1 (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-05 | Novo Nordisk A/S | Propanolamine derivatives, their preparation and use |
| GB9315566D0 (en) * | 1993-07-28 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| GB9315600D0 (en) * | 1993-07-28 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US5550292A (en) * | 1993-08-30 | 1996-08-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzylamine derivatives |
| WO1996002494A1 (en) * | 1994-07-14 | 1996-02-01 | Smithkline Beecham Plc | Benzocycloalkylamine derivatives as calcium channel antagonists |
| ES2103682B1 (es) * | 1995-09-20 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Composicion farmaceutica oral de fluoxetina, solida y con caracteristicas organolepticas mejoradas. |
| ES2304984T3 (es) * | 1999-11-03 | 2008-11-01 | Amr Technology, Inc. | Tetra-hidroisoquinolinas de sustitucion arilica y heteroarilica y su utilizacion para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina. |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| CA2415532C (en) * | 2000-07-11 | 2010-05-11 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof |
| IL157779A0 (en) | 2001-03-06 | 2004-03-28 | Lilly Co Eli | Inhibitor of monoamine uptake |
| US20040176466A1 (en) * | 2001-08-08 | 2004-09-09 | Allen Albert John | Combination therapy for the treatment of neurological disorders |
| US20040152710A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-08-05 | Deecher Darlene Coleman | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
| US7345096B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-03-18 | Wyeth | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
| US7491723B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Wyeth | Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use |
| US7365076B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-04-29 | Wyeth | Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7550485B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
| US7419980B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
| US7531543B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-05-12 | Wyeth | Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7524846B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-28 | Wyeth | Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use |
| EP1846105A2 (en) * | 2003-10-14 | 2007-10-24 | Wyeth | Use of adrenergic alpha2b antagonists for the treatment of vasomotor symptoms |
| US7402698B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-07-22 | Wyeth | Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use |
| US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| US7517899B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
| US7439399B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-10-21 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals | Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride |
| JP5007226B2 (ja) * | 2004-07-15 | 2012-08-22 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | アリールおよびヘテロアリール置換テトラヒドロイソキノリンならびにノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその利用方法 |
| US20060111394A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-25 | Molino Bruce F | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
| US20060111393A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-25 | Molino Bruce F | 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
| US20060111385A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-25 | Molino Bruce F | Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof |
| WO2006121922A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto |
| WO2006133339A2 (en) * | 2005-06-07 | 2006-12-14 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto |
| KR101589551B1 (ko) * | 2005-07-15 | 2016-02-02 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도 |
| MX2010010773A (es) | 2008-04-01 | 2011-04-11 | Abbott Gmbh & Co Kg | Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en terapia. |
| WO2009128057A2 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
| AR071997A1 (es) * | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| AU2009289846B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-10-16 | Sanofi-Aventis | Substituted aminoindanes and analogs thereof, and the pharmaceutical use thereof |
| AR075442A1 (es) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
| CN102458123A (zh) * | 2009-05-12 | 2012-05-16 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途 |
| KR101830447B1 (ko) | 2009-05-12 | 2018-02-20 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
| JP5739415B2 (ja) * | 2009-05-12 | 2015-06-24 | ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー | （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用 |
| EP2368876A1 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-28 | Sanofi | Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics |
| US9045459B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8877794B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-04 | Abbott Laboratories | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8846743B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-09-30 | Abbott Laboratories | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9309200B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-04-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US8853196B2 (en) | 2011-08-05 | 2014-10-07 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| MX2014006004A (es) | 2011-11-18 | 2015-04-16 | Abbvie Deutschland | Derivados de aminobenzociclohepteno, aminotetralina, aminoindano y fenalcilamina n-sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia. |
| US9365512B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9656955B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| US9650334B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-16 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| CA2924699A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
| CN105992764A (zh) | 2013-10-17 | 2016-10-05 | 艾伯维德国有限责任两合公司 | 氨基色满、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2625567A (en) * | 1950-08-10 | 1953-01-13 | Upjohn Co | 1-benzyloxy-2-alkylaminoindanes |
| DE1792679A1 (de) * | 1961-02-08 | 1972-02-17 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische Praeparate |
| BE678343A (no) * | 1965-03-26 | 1966-09-26 | ||
| US3538224A (en) * | 1969-01-06 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Composition for treating human mental disorders |
| US3890330A (en) * | 1969-02-03 | 1975-06-17 | Ciba Geigy Corp | Aminoalkyl-sp irocycloalkanes |
| SE361663B (no) * | 1971-04-28 | 1973-11-12 | Haessle Ab | |
| DE2333262A1 (de) * | 1972-07-07 | 1974-01-24 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 1,1a,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo eckige klammer auf a,e eckige klammer zu -cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cyclohepten-derivaten |
| US4062840A (en) * | 1973-05-02 | 1977-12-13 | Akzona Incorporated | Amino-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo[b,d,f]azepines |
| US4194009A (en) * | 1974-01-10 | 1980-03-18 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect |
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| FR2409256A1 (fr) * | 1977-11-18 | 1979-06-15 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5h-benzocycloepten-7-amine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicament |
| JPS6049183B2 (ja) * | 1977-12-29 | 1985-10-31 | 小野薬品工業株式会社 | ２−アミノメチルフェノ−ル誘導体 |
| DE19375084I2 (de) * | 1979-08-22 | 2000-11-16 | Novartis Ag | Propenylamine Verfahren zu ihrer Herstellung sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| NL7908867A (nl) * | 1979-12-10 | 1981-07-01 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten. |
| DE3017812A1 (de) * | 1980-05-09 | 1981-11-12 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Cyclopropanderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| SE8107537L (sv) * | 1980-12-22 | 1982-06-23 | Delalande Sa | Nya derivat av heterocykliska aminoalcoyler, deras framstellningssett och deras terapeutiska anvendning |
| FR2528642B1 (fr) * | 1982-06-11 | 1985-10-25 | Cit Alcatel | Annuleur d'echo pour transmission de donnees |
| US4988690A (en) * | 1982-06-14 | 1991-01-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof |
| US4609758A (en) * | 1985-05-09 | 1986-09-02 | American Home Products Corporation | Phenoxyethylamine derivatives |
| US5149714A (en) * | 1987-08-14 | 1992-09-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antidepressants |
| GB8821447D0 (en) * | 1988-09-13 | 1988-10-12 | Ici Plc | Pyridazinone manufacture |
-
1988
- 1988-08-08 ZA ZA885824A patent/ZA885824B/xx unknown
- 1988-08-08 CA CA000574102A patent/CA1327795C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-09 AU AU20579/88A patent/AU606444B2/en not_active Ceased
- 1988-08-09 NZ NZ225758A patent/NZ225758A/xx unknown
- 1988-08-10 EP EP88112996A patent/EP0303961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-10 AT AT88112996T patent/ATE104269T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-10 ES ES88112996T patent/ES2054747T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-10 DE DE3889032T patent/DE3889032T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-11 FI FI883739A patent/FI91852C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-11 IL IL8741288A patent/IL87412A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-11 PT PT88251A patent/PT88251B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-11 JP JP63199045A patent/JP2650045B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-12 DK DK454688A patent/DK454688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-12 HU HU884347A patent/HU204504B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-12 NO NO883595A patent/NO167913C/no unknown
- 1988-08-12 IE IE248488A patent/IE63082B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-13 KR KR1019880010350A patent/KR0126137B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-13 CN CN88106476A patent/CN1021323C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-09 AU AU65989/90A patent/AU624278B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-09-11 US US08/937,224 patent/US5880120A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-10 US US09/209,200 patent/US6136803A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO167913B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triamine | |
| FI77018B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| WO1981003491A1 (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
| EP0288188B1 (en) | 1-phenyl-3-naphthalenyloxy-propanamines | |
| RU2259349C2 (ru) | Замещенные производные 2-диалкиламиноалкилбифенила | |
| KR970005323B1 (ko) | 치료용으로 유용한 테트랄린 유도체 | |
| US6387899B1 (en) | Substituted chroman derivatives | |
| NO176094B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av ringsubstituerte 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalener | |
| US5773463A (en) | Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists | |
| WO1988004654A1 (en) | 5-hydroxy-3-aminochroman compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and methods of treatment therewith | |
| JPH02268151A (ja) | 環置換された２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレンおよび３―アミノクロマン類 | |
| EP0461986B1 (fr) | Dérivés d'hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| MXPA02008825A (es) | Derivados 5-hidroxi indazol para tratamiento de glaucoma. | |
| DE69026816T2 (de) | Bizyklische amino-substituierte verbindungen | |
| US5149714A (en) | Antidepressants | |
| EP1196403B1 (fr) | N-aralkyl amines cycliques antipsychotiques | |
| EP0565274A1 (en) | 5-Ht1A agonists for improving primary memory and/or learning | |
| US6291458B1 (en) | Morpholinobenzamide salts | |
| US4876282A (en) | 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors | |
| JPH09504016A (ja) | 虚血性発作治療用複素環式アミン類 | |
| JPH0427984B2 (no) | ||
| US5561152A (en) | Antidepressants | |
| JPH08325254A (ja) | 新規なメラトニン作動性インダニルピペラジンまたはホモピペラジン誘導体 | |
| AU7179781A (en) | Therapeutically useful tetralin derivatives | |
| UA80190C2 (en) | Sustituted indoline and indole derivatives |