HU204504B - Process for producing phenoxy-bicyclo-amine derivatives and antidepressive pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing phenoxy-bicyclo-amine derivatives and antidepressive pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU204504B
HU204504B HU884347A HU434788A HU204504B HU 204504 B HU204504 B HU 204504B HU 884347 A HU884347 A HU 884347A HU 434788 A HU434788 A HU 434788A HU 204504 B HU204504 B HU 204504B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
preparation
starting materials
dihydro
Prior art date
Application number
HU884347A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT51593A (en
Inventor
Jules Freedman
Mark W Dudley
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT51593A publication Critical patent/HUT51593A/hu
Publication of HU204504B publication Critical patent/HU204504B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 204504 Β
A találmány tárgya új, (I) általános képletű fenoxi-biciklusos-amin-száimazékok—ahol Rj jelentése 1-3 szénatomszámú alkiléncsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
Ro és R3 azon nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, egy pirrolidino-, morfolino-, piperidino-, piperazino- vagy 4-metil-piperazino-csoportot képeznek,
X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, 1
Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n ésqértékel vagy2, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására.
Rj jelentése két vegyértékű, egyenes vagy elágazó 2 láncú alkiléncsoport, például metilén-, etilén-, propilén-, izopropilén- vagy -C(CH3)CH2-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek, melyekben RL jelentése metiléncsoport, fenoxi-indamin-száimazékok; azok pedig, melyekben Rx jelentése propiléncsoport, fenoxi- 2 5,6,7,8-benzocikIoheptén-amin-származékok.
Az (I) általános képletű vegyületek fenoxi-része bármelyik szabad helyen mono- vagy diszubsztítuált (q = l, illetve 2). Az, hogy az X csoportok jelentése mindig független egymástól, azt jelenti, hogy ha q=2, 3 akkor az ariloxi molekularész azonos vagy különböző csoportokkal diszubsztítuált. A kondenzált gyűrűs rész a 4, 5, 6 vagy 7 pozíció bármelyikén az Y csoporttal monoszubsztítuálL Az R2 és R3 jelentése lehet egymástól független, vagy az őket hordozó nitrogénatommal 3! együtt egy pirrolidino-, morfolino-, piperidino-, piperazino- vagy 4 metíl-piperazino-csoporL
A leírásban és az igénypontokban az 1-6 szénatomszámú alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent A „halogénatom” kifejezés egy fluor-, 4( klór-, bróm- vagy jód-szubsztítuenst jelent.
Azok a vegyületek, melyekben R2 és/vagy R3 jelentése -C02Me vagy -C02Et-csoport, tehát valamely karboxi-metil-észter- vagy karboxi-etilészter-csoport, olyan új közbenső termékek, melyek felhasználhatók 4f az (I) általános képletű vegyületek előállításában. Ezek az észterek a szakmában szokásosan alkalmazott jól ismert módszerekkel, az (I) általános képletű vegyületek előállítására az alábbiakban leírt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. 5C
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók szabad bázisként vagy ennek valamely savaddíciós sójaként. A „savaddíciós só” jelenthet szerves vagy szervetlen - például sósavval, oxálsavval, stb. - képzett sókat. Például azok az (I) általános képletű vegyületek, 55 melyekben X jelentése trifluor-metil-csoport a szakmában jól ismert módszerekkel sősavaddíciós sókká alakíthatók.
Az ¢) általános képletű vegyületek a fenoxi- és az aminocsoport tekintetében előfordulhatnak cisz- vagy 60 transz-sztereoízomer formában. A találmány oltalmi köre mindkét izomer formára, valamint azok keverékeire is kiterjed.
Az (I) általános képletű vegyületek a szakmában ismertekkel analóg reakciókkal állíthatók elő.
Atalálmány szerinti eljárás során egy (IU) vagy (IV) általános képletű benzociklo-alkán-amin-l-ol valamely megfelelően szubsztituált nátrium-származékát egy megfelelő (V) általános képletű aril-fluoriddal reagál10 tatjuk.
Áz „A” reakcióvázlat a (Hl) és (IV) képletű vegyületek, és ezekből az (I) általános képletű vegyületek előállítását szemlélteti. A reakció vázlaton Ar jelentése feniicsoport, és Y, Rlt R2, R3, X, Y és n jelentése a r5 fenti.
A reakcióvázlat szerint a megfelelően szubsztituált (II) általános képletű amino-ketont L-SelectriddelR (lítium-tri-O-izobutil-bór-hidrid, forgalomba hozza az Aldrich cég), reagáltatjuk, így megkapjuk a (ül) ál talált) nos képletű amino-alkoholt. Ezen a módon lényegében tiszta cisz-izomert kapunk. A megfelelő (I) általános képletű vegyület előállítására a (III) általános képletű amino-alkohol nátríum-vegyöletét - amit úgy állítunk elő, hogy a (Hl) általános képletű vegyületet dimetil5 szulfoxidban (DMSO) nátrium-hidriddel reagáltatjuk a megfelelő szubsztituált aril-fluoriddal (F-ArXq), vagy egy HO-ArXq általános képletű aril-alkohollal reagáltatjuk. így általában igen tiszta cisz-izomert vagy cisz-transz izomer-elegyeíkapunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egy másik módja, hogy a megfelelően szubsztituált (H) általános képletű amino-ketont nátrium-bór-hídriddel reagáltatjuk, így lényegében tiszta transz-izomer alakjában a (IV) általános képletű amino-alkoholt kapjuk.
Ezután az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyület nátriumszármazékát a fent ismertetett módon a megfelelően szubsztituált aril-fluoriddal reagáltatjuk. Egy másik módszer szerint a (IV) általános képletű amino-alko} holt trifenil-foszfin (03P) és dielil-oxi-azidokarboxilát (EtOOCN=NCOOEt) jelenlétében a megfelelően szubsztituált aril-alkohollal (HO-ArX) reagáltatjuk. Ezzel a módszerrel az (I) általános képletű vegyületet lényegében tiszta cisz- vagy transz-izomer vagy izo> mer-elegy alakjában kapjuk meg.
Ha az ízomer-elegyet szét akarjuk választani, és a cisz- vagy transz-izomert kívánjuk kinyerni, ezt a szakmában jól ismert módszerekkel végezhetjük.
Az alábbi példák az (I) általános képletű vegyületek1 nek az „A” reakcióvázlat szerint történő előállítását illusztrálják, a találmány oltalmi köre nem korlátozódik ezen példákra.
I. példa
Cisz-2,3-dihidro-l-(2-ineloxi-fenoxi)-NN-dimeiíllH-indén-2-meidn-amin
A) Cisz-2,3-dihidro-2-(N,N-dimeiil-amino-meiil)-indén-l-ol
2,25 g (0,01 M) 2,3-dihidro-2-(N,N-dimetiI-aminometíl)-lH-indén-l-on-hidrokloridot 50 ml vízmentes tet2
HU 204 504 Β raliidrofuráuban szuszpendálunk, és jéggel történő hűtés közben 25 ml 1 M L-Selectride-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán át keveijük, majd 5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával elbontjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres réteget elválasztjuk, és híg sósav-oldattal extraháljuk. A savas extraktum meglúgosításával olajszerű anyagot kapunk, ezt etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumból 90-100 °C-on és 54 Pa nyomáson hűtőcsővel végzett desztíllálással 0,92 g (48%) amino-alkoholt kapunk.
Elemanalízis a C!2H17NO képlet alapján: számított: C: 75,35, Η: 8,96, N: 7,32%;
mért: C: 74,86, Η: 9,00, N: 7,25%.
A fenti eljáráshoz hasonló módon az alábbi aminoalkoholokat állíthatjuk elő:
cisz-2,3-dihidro-2-(N-metil-N-fenil-metil-amino)metil-lH-indén-l-ol. Forráspont: 135-140 °C/40Pa.
Elemanalízis a C]8H21NO képlet alapján: számított C: 80,86, H: 7,92, N: 5,24%;
mért C: 80,68, H: 7,95, N: 5,21%.
Cisz-6-klór-2,3-dibidro-2-(NJ4-dimetil-amino)-metil-lH-indén-l-ol. Forráspont: 118-121 °C/40Pa.
Elemanalízis a C12H16C1NO képlet alapján: számított C: 63,85, H: 7,15, N: 6,21%;
mért C: 63,80, H: 7,30, N: 6,31%.
Cisz-2,3-dihidro-2-(4-morfolino)-metil-1 H-indén-1 ol. Forráspont: 119-127 °C/40Pa.
Elemanalízis a C13H19NO2 képlet alapján: számított C: 72,07, H: 8,21, N: 6,00%;
mért C: 71,81, H:8,15, N: 5,77%.
Transz-2-dimetil-amino-metil-l, 2,3,4- tetrahidronaftalén-l-ol. Forráspont 127-135 °C/54Pa.
Elemanalízis a Ci3H19NO képlet alapján: számított C: 76,05, H: 9,33, N: 6,82%;
mért C: 75,83, H: 9,21, N: 6,50%.
Transz-2,3-dihídro-2-dimetil-amino-melil-indén-lol. Op.: 65-67 °C.
Elemanalízis a C12HnNO képlet alapján: számított C: 75,35, H: 8,96, N: 7,32%;
mért C: 75,32, H: 8,96, N: 7,26%.
Tran sz-2,3 -dihidro-6-fl uor-2-dimetil- amin o-metilindén-l-ol. Op.: 93-95 °C.
Elemanalízis a C12Hi6FNO képlet alapján: számított C: 68,87, H:7,71, N: 6,57%;
mért C: 69,02, H: 7,84, N: 6,57%.
Cisz-2,3-dihidro-6-metoxi-2-dimetil-amino-metilindén-l-ol. Forráspont 102-110 °C/40Pa.
Elemanalízis a C13H15NO2 képlet alapján: számított C: 70,55, H: 8,66, N: 6,33%;
mért C: 70,23, H: 8,86, N: 6,20%.
Cisz-2,3-dihidro-6-íluor-2-dimetil-amino-metilindén-l-ol. Forráspont 90-93 °C/40 Pa.
Elemanalízis a C]2Hi6FNO képlet alapján: számított C: 68,87, Η: 7,71, N: 6,60%;
mért C: 68,82, H: 7,82, N: 6,52%.
Cisz-2,3-dihidro-5-fluor-2-(N,N-dietil-amino)-melillH-indén-l-ol, cisz-2,3-dihidro-6-fluor-2-(4-metil-piperazino)-metil-lH-indén-l-ol, cisz-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidino)-lH-Índén-l-ol, cisz-2,3-dihidro-2-(N,N-dimetil-amino)-etil-lHindén-l-ol, cisz-2-dietil-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-1 -ol, cisz-2-(dimetil-amino)-metil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l-ol.
B) Cisz-2,3-dihidro-l-(2-metoxi-fenoxi)-N,N-dimetil-lH-indén-2-metán-amin
0,75 g 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót és ml dimetil-szulfoxidot olajfürdőben, nitrogén-atmoszférában 30 percen át 65 °C-os hőmérsékleten tartunk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 1,91 g (0,01 M) cisz-2,3-dihidro-2-(N,N-dimetiI-amino-metil)-indén-lolt adunk hozzá, és a keveréket 15 percig keverjük, majd 3,5 ml 2-fluor-anizolt adunk hozzá, és egy éjszakán át 90 °C-os hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után vízzel hígítjuk, majd a terméket etil-acetáttal kioldjuk. Az amint szilikagéles kromatografálással, eluensként etil-acetát 10%-os hexános oldatát alkalmazva választjuk el. 123-125 °C-on és 54 Pa nyomáson hűtőcsővel végzett desztíllálással megkapjuk a tiszta amint
Elemanalízis a C19HO3NO2 képlet alapján: számított: C: 76,73,“ H: 7,80, N:4,71%;
mért: C: 76,62, H: 7,99, N: 4,98%.
A fentiekhez hasonló eljárással az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő:
cisz-2,3-dihidro-N-metil-N-(fenil-metil)-l-(4-triflu or-metil-fenoxi)-lH-indén-2-metán-amin-bidroklorid. Op.: 218 °C.
Elemanalízis a CJH^FgNO.HCl képlet alapján: számított: C: 67,03, H: 5,63, N: 3,13%;
mért: C: 67,16, H: 5,57, N: 3,16%.
Cisz-2,3-dihidro-N,N-dimetil-l-fenoxi-lH-indén-2metán-amin. Op.: 93-95 °C.
Elemanalízis a CI8H21NO képlet alapján: számított: C: 80,86, H: 7,92, N:5,24%;
mért: C: 80,58, H: 7,93, N:5,Ö1%.
Cisz-2,3-dihidro-N,N-dimetil-l-(4-triíluor-metilfenoxi)-lH-indén-2-metán-amin-hidrokiorid. Op.: 178-180 °C.
Elemanalízis a C19H20F3NO.HC1 képlet alapján: számított: C:61,37, H: 5,69, N: 3,77%;
mért: C: 61,23, H: 5,79, N: 3,70%.
Cisz-1,2,3,4-tetrahidro-l-(2-metoxi-fenoxi)-N,N-dimetil-naftalin-2-metán-amin. Forráspont: 135-140 °C/54Pa.
Elemanalízis a C20H25NO2 képlet alapján: számított: C: 77*13, H: 8,09, N: 4,50%;
mért: C: 77,02, H: 8,05, N: 4,52%.
Cisz-4-([2,3-dihidro-l-(2-metoxi-fenoxi)-lH-indén2-il]-metil }-morfolin-oxalát. Op.: 144-145 °C.
Elemanalízis a CJH^NO^CJf^ képlet alapján: számított: C: 64,32, H: 6,34, N: 3,26%;
mért: C: 64,08, H: 6,47, N: 3,19%.
Cisz-l-(3,4-diklór-fenoxi)-2,3-dihidro-N,N-dimelillH-indén-2-metán-amin-hidroklorid. Op.: 192-193 °C.
Elemanalízis a Ci8H19ClNO2.HCl képlet alapján:
számított: C: 58,00, H: 5,41, N: 3,76%;
mért: C: 58,11, H: 5,49, N: 3,68%.
Cisz-6-klór-2,3-dihidro-l-(2-metoxi-fenoxi)-N,N3
HU 204504 Β dimetil-lH-mdén-2-rnetán-amin-maleát. Op.: 141-143 °C.
Elemanalízis a C19H22C1NO2.C2H2O4 képlet alapján:
számított C: 61,67, H:5,85, N: 3,13%, mért C: 61,39, H:5,97, N: 3,01%.
Cisz-2,3-dihídro-N,N-dimetil-l-fenoxi-lH-mdén-2amin, cisz-2,3-dihidro-l-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-NN-dimetil-lH-indén-2-metán-amin, císz-5-(4-fluor-fenoxi)-NJQ-5,6,7,8-tetrahidrobenzociklo-heptén-6-metán-amin, císz-l-(3-kI6r-fenoxi)-2,3-difiídro-3,3dSf,N-fetrametíl-6-metoxi-lH-indén-2-metán-amin.
2. példa
Cisz- és transz-l(2,3,4-telrahidro-l-(2-metoxi-fenoxi)-NN-dimeiil-2-nafialin-melán-amm
8,21 g (0,04M) transz-l,2,3,4-tetrahidro-2-(N,N-dimetil-amino-metil)-naftalin-l-olt 11,54 g (0,044 M) trifenil-foszfint és 5,46 g (0,044 M) 2-metoxi-fenoIt 100 ml benzollal elkeverünk, majd 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 7,83 g (0,004 M) 95%-os dietilazodikarboxilát 25 ml benzollal készült oldatát Két óra elteltével a keveréket leszűrjük, és 3%-os hideg sősavoldattal extraháljuk. A savas extraktumokat híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk, az olajos részt éterrel kioldjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk.
Éter és kloroform 1:1 arányú elegyével végzett elúcióval 1,20 g tiszta transz-izomert kapunk. Forráspont 135-138 °C/54Pa.
Éteres elúcióval 2,64 g tiszta cisz-izomert kapunk. Forráspont 135-140 °C/54Pa.
3. példa
Cisz- és transz-2,3-dihidro-I-(2-meToxi-fenoxi)-NNdimetil-lH-indén-2-amm-oxalát g nátrium-hidrid (50%-os olajos szuszpenzió alakjában) és 25 ml dimetil-szulfoxid keveréket olajfürdőn 0,5 órán át 60 °C-os hőmérsékleten tartjuk, majd a keveréket lehűtjük, és 2,22 g (0,013 M) císz-2,3-dihidro-2-NJ^-dimetil-amino-lH-indén-l-oIt adunk hozzá.
perces keverés után az elegyhez 3,3 g (0,026 M) 2-fiuor-anizolt adunk, majd 21 órán át 90 °C-os hő- ‘ mérsékleten tartjuk. Lehűlés után a keveréket vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer elpárologtatósával olajszem anyag marad vissza, ezt szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetátos elúcióval a transz-izomert kapjuk, melyet éterben oxalát-sővá ala- £ kítunk át (0,72 g, op.: 172-173 °C)
Elémanalízis a C18H2INO2 képlet alapján: számított C: 64,33, H:6,2I, N: 3,75%;
mért C: 64,23, H:6,29, N: 3,72%.
A cisz-izomert etil-acetát és metanol 9:1 arányú £ elegyével leoldjuk, majd éterben 0,92 g oxalát-sővá alakítjuk át, op.: 149-150 °C.
Elémanalízis: C: 64,16, H: 6,27, N: 3,80%.
Afenti reakció kiindulási anyagai, vagyis a megfelelően szubsztituált (Π) általános képletű amino-ketonok 6 és az aril-fluorid-alkoholok a kereskedelemben kaphatók és adott esetben a szokásos szintetikus eljárásokkal módosított reagensekből a szakmában jártasak által jól ismert módszerekkel állíthatók elő.
Például az olyan (I) általános képletű vegyületekhez, melyekben n jelentése 1 vagy 2, a megfelelő aminoketon kiindulási anyag olyan eljárással állítható elő, mely analóg a 2 847 756 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő módszerrel.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmas depressziós betegek kezelésére, ami abból áll, hogy egy vagy több (í) általános képletű vegyületet tartalmazó készítményből terápiásán hatásos mennyiséget adunk be a betegnek. Továbbá a gyógyszerkészítmény szinaptikus norepinefrin-felvéfel vagy a szinaptikus szerotonin-felvéteí vagy mindkettő együttes gátlására is alkalmas, ha a betegnek egy, egy vagy több (I) általános képletű vegyületből terápiásán hatásos mennyiséget adunk be.
Ϊ0 A szakmában jártasak körében általánosan ismert tény, hogy a szinaptikus norepinefrin-felvételt gátló vegyületek, például a dezipramin, és a szerotonin (5hrdroxr-triptamin, 5-HT) szinaptikus felvételét gátló vegyületek, mint például a fluoxetin depressziós beteΪ5 geknek beadva antidepresszív hatást mutatnak.
A „beteg” kifejezés itt melegvérű állatot jeleni például depresszióban szenvedő emlőst A kifejezés vonatkozik például kutyákra, macskákra, patkányokra, egerekre, lovakra, szarvasmarhákra, juhokra és embe10 rekre.
A „depresszió” kifejezés olyan betegséget vagy abnormális állapotot jelent, mely klinikailag egy pszichiátriai tünetcsoporttal - például levertség, pszichomotoros retardáció, álmatlanság, tömegcsökkenés, stb. - jel5 lemezhető. Az általános szakmai gyakorlattal rendelkező klinikai diagnoszta a szokásos módszerek alkalmazásával könnyen felismerheti a depressziót.
Azt tartják, hogy általános összefüggés áll fenn bizonyos vegyületeknek a norepinefrin vagy a szerotonin 0 szinaptikus felvételét gátló biológiai hatása és ezen vegyületeknek a depresszióban szenvedő betegekre kifejtett terápiás hatása között A „depresszió kezelése” itt olyan antidepresszív hatást jelent, mely a depresszióban szenvedő beteg egy vagy több klinikai tünetének enyhítéséből áll.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mind a norepinefrin, mind pedig a szerotonin szinaptikus felvételét gátolják, ezért feltehetően a depresszió kezelésére is felhasználhatók. Bár az (I) általános kép1 letű vegyületek mind a norepinefrin, mind pedig a szerotonin szinaptikus felvételét gátolják, az egyes vegyieteknél ezek az inhibícíós hatások azonos vagy erősen különböző koncentrációkban, illetve dózisoknál jelentkezhetnek. így bizonyos (I) általános képletű ve> gyületek olyan dózisokban használhatók a depresszió kezelésére, melyekben a szinaptikus noiepinefrin-felvétel erőteljesen gátoll ugyanakkor a szerotonin szinaptikus felvételében ilyen hatás lényegében nem tapasztalható; és megfordítva: bizonyos (I) általános 1 képletű vegyületek olyan dózisokban használhatók a
HU 204 504 Β depresszió kezelésére, melyekben a szinaplikus szerotonin-felvétel erőteljesen gátolt, ugyanakkor a norepinefrin sziuaptikus felvétele lényegében nem gátolt Más (I) általános képletű vegyületek viszont olyan dózisokban használhatók a depresszió kezelésére, melyekben mind a norepinefrin, mind pedig a szerotonin szinaptikus felvétele gátolt. A szakmában jártasak a szokásos vizsgálatokkal és eljárásokkal könnyen meg tudják határozni azon koncentrációt, illetve dózist, melyben egy vizsgált vegyület a norepinefrin és a szerotonin szinaptikus felvételét gátolja. Például az inhibíció mértéke egy adott dózisnál patkányok esetében meghatározható a Dudley és munkatársai (J. Phannacol. Exp. Ther. 2/7,834—840) által leírt módszerrel.
Terápiásán hatásos dózisnak azt nevezzük, melyben az adott vegyület a norepinefrin vagy a szerotonin vagy mindkét vegyület szinaptikus felvételét jelentősen gátolja. A terápiásán hatásos inhibeáló dózist a szakmában jártasak hagyományos dózismeghatározási eljárásokkal és a fentiekhez hasonló vizsgálati módszerekkel könnyen meghatározhatják. A terápiásán hatásos inhibeáló dózis általában megegyezik a terápiásán hatásos antidepresszív dózissal.
A terápiásán hatásos inhibeáló vagy antidepresszív dózist az orvos, mint a szakmában jártas diagnoszta a hagyományos módszerekkel és a hasonló körülmények között kapott eredmények megfigyelésével határozza meg. A terápiásán hatásos dózis meghatározásakor a kezelő orvos egy sor tényezőt vesz figyelembe, például (de nem kizárólag) az emlős fajtáját, méretét, életkorát és általános egészségi állapotát, a szóban forgó betegség fajtáját, súlyosságát, a beteg reakcióját, a felhasználandó hatóanyagot, a beadás módját, a beadandó készítmény biológiai hozzáférhetőségi jellemzőit, a választott dózistartományt, az egyidejűleg alkalmazott más gyógyszereket és egyéb lényeges körülményeket.
A depresszió kezelése vagy a szinaptikus norepinefrin- és/vagy szerotonin-felvétel gátlása céljából valamely (I) általános képletű vegyületet bármely olyan módon alkalmazhatunk, mely a vegyületet hatásos mennyiségben biológiailag hozzáférhetővé teszi, így például orálisan vagy parenterálisan. Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó készítményt beadhatjuk például orálisan, szubkután, iutramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálisan, rektálisan, stb. Általában előnyös az orális beadási mód.
Az (I) általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyisége feltehetően 0,1 és 100 mg/testlömegkg/nap közötti érték, előnyösen 1-10 mg/kg/nap.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a kívánt hatás elérésére különböző formákban adhatjuk be. A vegyületeket, melyek általában folyékony állapotú szabad aminok, beadhatjuk önmagukban vagy gyógyszerkészítmények alakjában gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy töltőanyagokkal kombinálva, amely anyagok részarányát és minőségét a választolt vegyület oldhatósága és kémiai tulajdonságai, a beadás módja és az általános gyógyszeripari gyakorlat szabja meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szabad alakjukban is hatásosak, de ha savaddíciós sóik gyógyászatilag elfogadhatók, akkor a stabilitás, a könnyebb kikristályosítás, a nagyobb oldhatóság stb.
céljából ilyen formában is alkalmazhatjuk azokat.
A találmány további tárgya eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, mely az (I) általános képletű vegyület terápiásán hatásos mennyiségét egy vagy több hordozó- vagy töltőanyaggal elkeverve vagy más módon elegyítve tartalmazza. A „terápiásán hatásos mennyiség” terápiásán hatásos antidepresszív vagy inhibeáló mennyiséget jelent.
A gyógyszerkészítményeket a szakmában jól ismert módszerekkel állítjuk elő. A hordozó- vagy töltőanyag lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag, mely a hatóanyag közegéül szolgál. Hordozóvagy adalékanyagként a szakmában szokásosan alkalmazott anyagokat használhatjuk. A gyógyszerkészítményt beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan, tabletták, kapszulák, végbélkúpok, oldatok, szuszpenziók stb. alakjában.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók orálisan, például valamely hígítószenei vagy oldható hordozóanyaggal, továbbá kapszulákba tölthetők vagy tablettákká préselhetők. Szájon át történő beadás céljára a vegyületeket bevonhatjuk kötőanyagokkal, és alkalmazhatjuk tabletták, drazsék, kapszulák, kenőcsök, szuszpenziók, szirupok, ostyába töltött porok, rágógumik, stb. alakjában. Ezen készítményeknek legalább 4%-nyit kell tartalmazniuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből, .de a hatóanyagtartalom az alkalmazott formától függően változhat, előnyösen 4-től 70 tömeg%-ig terjed. A készítmény hatóanyagtartalmát úgy választjuk meg, hogy megfelelő dózisokat képezhessünk. Előnyösen alkalmazhatók azok a készítmények, melyeknek orális egységdózisformája 5,00-300 mg-ot tartalmaz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből.
A tabletták, pirulák, kapszulák, drazsék, stb. tartalmazhatnak egyet vagy többet a következő adalékanyagokból: kötőanyagok, mint például mikrokristályos cellulóz, tragakaut-gumi vagy zselatin: töltőanyagok, mint például keményítő vagy laktőz; dezintegráló (szétesést elősegítő) szerek, mint például alginsav, Primogel, kukoricakeményítő, stb.; lubrikánsok, mint például magnézium-sztearát vagy Sterotex; csúsztatószerek, például kolloid eloszlású szilícium-dioxid; továbbá édesítőszerek, mint például szacharóz vagy szacharin vagy valamely ízesítőszer, például borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsaroma. A kapszula egységdózisformájú készítmény a fenti típusú anyagokon kívül tartalmazhat valamely folyékony hordozóanyagot, például poli(etilén-glikol)-t vagy valamely zsírsavolajat. Más egységdózisformák tartalmazhatnak olyan anyagokat, melyek a gyógyszer fizikai tulajdonságait módosítják, mint például a bevonatok. Például a tablettákat és pirulákat elláthatjuk cukor-, sellak- vagy egyéb, bélrendszerben oldódó bevonattal. A szirupok a felsorolt vegyületeken kívül tartalmazhatnak édesítőszerként szacharózt, továbbá tartósítószereket, színezékeket és ízesítőszereket. A készítményekben felhasznált anyagok gyógyászati tisztaságnak legyenek, és az al5
HU 204504 Β kalmazoít mennyiségekben nem szabad toxikus hatást mutatniuk.
Parenterális beadásra szánt készítmények esetén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet valamely oldatba vagy szuszpenziőba építhetjük be. Ezen készítményeknek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből legalább 0,1%-ot kell tartalmazniuk, de ez az arány 0,1 és 50 tömeg% között változhat A készítmény hatóanyagtartalmát ügy állítjuk be, hogy megfelelő adagolást tudjunk elérni. Előnyösen alkalmazhatók azok a készítmények, melyek parenterális egységdőzisfoimája a találmány szerinti eljárással előállított vegyületből 5,00-100 mg-ot tartalmaz.
Az oldatok és sznszpenziók az alábbi adalékokból is tartalmazhatnak egyet vagy többet: Steril hígítőszerek, mint például víz az injekciókhoz, továbbá sóoldat, szárított olajok, poli(etilén-glikol)ok, glicerin, propilénglikol vagy egyéb szintetikus oldószerek; antibakteriális szerek, mint például benzil-alkohol vagy metíl-paraben; antioxidánsok, mint például aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogén-szulfít; kelátképző szerek, mint például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, például aceíáíok, cifrátok vagy foszfátok; és az izomtónus beállítására szolgáló szerek, mint például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményt csomagolhatjuk ampullákba, egyszer használatos injekciós fecskendőkbe vagy pedig üvegből vagy műanyagból készült adagolőpalackokba.
Mint minden más, szerkezetileg hasonló és bizonyos általános felhasználásra szánt vegyületcsoport esetében, az (I) általános képletű vegyületek bizonyos csoportjai és konfigurációi a többieknél előnyösebben alkalmazhatók.
Általában előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek a norepinefrin és a szerotonin szinapfikus felvételét egyenértékűen gátolják. Egyenértékűek azok az inhibitorok, melyek a norepinefrin és a szerotonin szinaptikus felvételét azonos koncentrációban, illetve gyakorlatilag azonos dózisokban gátolják (ez azt jelenti, hogy a terápiásán hatásos 2 inhibeálő dózis a norepinefrin és a szerotonin szinaptikus felvételére nézve lényegében azonos.
Előnyösen alkalmazhatók továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R2 jelentése metilcsoport és R3 jelentése hidroxicsoport, valamint 2 azok, melyekben mind R2, mind pedig R3 jelentése metilcsoport. Általában előnyösen alkalmazhatók azok a vegyületek, melyekben n jelentése 1. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, melyekben R3 jelentése metilén- vagy etiléncsoport, valamint azok, melyekben p és £ q jelentése nulla. Ha p jelentése 1, akkor'Y jelentése előnyösen fclóratom, ha pedig q jelentése 1, akkor X jelentése előnyösen trifluor-metil- vagy metoxi-csoport, vagy klőratom.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 55 közül különösen előnyösen alkalmazhatók az alábbiak:
2.3- dihidro-l-(2-meíoxi-fenoxi)-N,N-dimetil-lHindén-2-meíán-amin és
2.3- dihidro-N-metil-2-[4-(trifluor-meíil)-fenoxi]lH-indén-2-metán-amin-hidrokIorid.
Mint már említettük, azt tartják, hogy általános összefüggés áll fenn bizonyos vegyületeknek (mint például a dezipramin) a norepinefrin szinaptikus felvételét gátló vagy (például a fluoxetin esetén) a szeroto5 nin szinaptikus felvételét gátló biológiai hatása és ezen vegyületeknek a depresszióban szenvedő betegekre kifejtett terápiás hatása közölt. A norepinefrin és a szerotonin szinaptikus felvételének gádása feltehetően a βadrenerg receptorok alulszabályozását idézi elő, ami jól megfelel a depresszió kezelésére használható vegyületek klinikai hatásosságáról kialakított képnek. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy depressziós betegeknél a norepinefrin és a szerotonin felvételének egyidejű gádása a szinaptikus hézagban kedvező szi5 nergetikus hatást fejt ki a β-adrenerg receptorok alulszabályozottságára, ezért tételezhető fel, hogy ez az eljárás jelentős mértékben javíthatja a depresszió kezelését.
Az alábbi kezelések egyikének 4, illetve 14 napi
Ό alkalmazása után mértük a β-adrenerg receptorok mennyiségét patkányok agykérgi membránjában:
a) sós kontroli-oldat [intraperitoneális (ip.) injekció],
b) desipramin (5 mg/kg/nap, ip.)
c) fluoxeníin (10 mg/kg/nap, ip.) vagy (10 mg/kg bid.
ip.)
d) desipramin (5 mg/kg/nap, ip.) vagy (10 mg/kg bid. ip.)
175-200 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányokat véletlenszerűen szétosztottunk a fenti négy vizsgá0 lati csoportba, és 4 vagy 14 napon át kezeltük őket. Az utolsó kezelést követően az állatokat 24 órán át koplaltattuk, majd izoláltuk az agykérgi membránjukat Ezen membránokban Bylund és Snyder [Mai. Pharmacol. 12,568 (1976)] eljárása szerint a [3H]-dihidro-alpreno5 lol ([3H]-DHA) kötések meghatározásával mértük a β-adreneig receptorok mennyiségét. Az I. táblázatban látható eredmények azt mutatják, hogy a desipramin és fluoxentin együttes alkalmazásával (kombinált kezelés) a β-adrenerg receptorok alulszabályozottsága sok) kai nagyobb mértékű lett, mint amikor a két vegyületet külön-külön alkalmaztuk. Ezen túlmenően, az együttesen alkalmazott kezelés szinergetikus hatást fejt ki a β-adrenerg receptorok alulszabályozottságára, amely így jóval nagyobb lesz, mint ami a desipramin és a ’ fluoxetin hatásának egyszerű összegeződése alapján várható lenne.
A norepinefrin és/vagy a szerotonin szinaptikus felvételét gátló vegyületek a szakmában jártasak által jól ismert, hagyományos módszerekkel és eljárásokkal azonosíthatók. Ilyen például a Dudley és munkatársai [J. Pharmacol. Exp. Ther. 217, 834 (1981)] által leírt módszer. E vegyületek terápiásán hatásos inhibeálő mennyisége a fentiek szerint határozható meg. A „kombinált kezelés” itt azt jelenti, hogy egy olyan vegyületet, mely a norepinefrin szinaptikus felvételét gátolja, lényegében egyidejűleg alkalmazunk egy olyan vegyüleltel, mely a szerotonin szinaptikus felvételének gátlására szolgál.
(Táblázat a következő oldalon)
HU 204 504 Β
1. táblázat
Desipraminnal és fluoxetinnel végzett kombinált kezelés hatása patkányok agykéreg! B-receptoraira
Kezelés [3H]-DHA specifikus kötés (fmol/mg protein) Kontroll%
A) Sóoldat 41,8±1,4 -
Desipramin 35,9±1,2 86
Fluoxetin 37,9±1,8 91
Desipramin +
Fluoxetin 26,5±1,2X+ 64
B) Sóoldat 54,6±3,1 —
Desipramin 49,2±2,4 90
Fluoxetin 51,8±1,7 95
Desipramin +
Fluoxetin 40,010,95^ 73
A) 14 napon át 5 mg/kg desipramint és 10 mg/kg fluoxetint adagoltunk intraperitoneálisan. Egy csoportban 6 állat volt A feltüntetett értékek jelentése: középérték + SEM.
B) 4 napon át 5 mg/kg desipramint és 10 mg/kg fluoxetint adagoltunk intraperitoneálisan. Egy csoportban 6 állat volt A feltüntetett értékek jelentése: középérték ± SEM.
x p<0,05 a sóoldathoz képest.
+ p<0,05 a desipraminhoz képest A találmány szerinti kombinált kezelés során a norepinefrin szinaptikus felvételét gátló inhibitorral együttesen alkalmazható, a szerotonin szinaptikus felvételét gátló inhibitorok, például a fluoxetin, tomoxetin, citalopram, zimelidin, piroxitin, trazodon, stb. A szinaptikus szerotonin-felvétel inhibitorával a találmány szerinti kombinált kezelés során együttesen alkalmazható, a norepinefrin szinaptikus felvételét gátló inhibitorok például a desipramin, nortryptalin stb.
Természetesen a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek között vannak olyanok, melyek mind a norepinefrin, mind pedig a szerotonin szinaptikus felvételét gátolják. Előnyösen alkalmazhatók azok a vegyületek, melyek a norepinefrin és a szerotonin szinaptikus felvételét lényegében azonos mértékben gátolják. A depresszió kezelésének javítása során a norepinefrin és a szerotonin szinaptikus felvételét gátló inhibitorokat ugyanúgy kell beadni a betegnek, mint azt a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekre a fentiekben leírtuk.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése 1-3 szénatomszámú alkiléncsoport,
    Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
    X jelentése 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, hidrogénatom vagy halogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy
    R2 és R3 azon nitrogénatommal együtf melyhez kapcsolódnak, egy pirrolidino-, morfolino-, piperidino-, piperazino- vagy 4-metil-piperazino-csoportot képeznek, n és q jelentése 1 vagy 2, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (IH) vagy (IV) általános képletű benzocikloaikán-amin-l-ol - a képletekben Rb Y, R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti - valamely nátriumszármazékát egy (V) általános képletű aril-fluoriddal - a képletben Ar jelentése fenilcsoport, X és q jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatjuk; vagy
    b) egy (IV) általános képletű benzocikloalkánamin-l-ol - a képletekben Rb Y, R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti - valamely nátrium-származékát trifenil-foszfin és dietoxi-azodikarboxilát jelenlétében egy HO-ArXq általános képletű aril-alkohollal a képletben Árjelentése fenilcsoport, X és q jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2,3-dihidro-l-(2metoxi-fenoxi)-N,N-dimetil-lH-indén-2-metán-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy benzocikloalkánamin-l-ol-ként 2,3-dihidro-2-(N,N-dimetil-amino-metil)-l-indén-l-olt, aril-fluoridként pedig 2-fluor-anizolt alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R2 és R3 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R! jelentése metilén- vagy etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben n jelentése 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Y jelen7
    HU 204504 Β tése klóratora, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituáltkiíndulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan © általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X jelentése trifluor-metil-csoport és q jelentése 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan © általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X jelentése metoxicsoport és q jelentése 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan © általános képletű vegyületek előállítására, melyekben X jelentése klóratom és q jelentése I, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkal5 mázzuk.
  10. 10. Eljárás depresszió elleni gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított © általános képletű hatóanyagot gyógyászati szempontból megfelelő vivő10 anyaggal és adott esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU884347A 1987-08-14 1988-08-12 Process for producing phenoxy-bicyclo-amine derivatives and antidepressive pharmaceutical compositions containing them HU204504B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8566587A 1987-08-14 1987-08-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT51593A HUT51593A (en) 1990-05-28
HU204504B true HU204504B (en) 1992-01-28

Family

ID=22193153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884347A HU204504B (en) 1987-08-14 1988-08-12 Process for producing phenoxy-bicyclo-amine derivatives and antidepressive pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5880120A (hu)
EP (1) EP0303961B1 (hu)
JP (1) JP2650045B2 (hu)
KR (1) KR0126137B1 (hu)
CN (1) CN1021323C (hu)
AT (1) ATE104269T1 (hu)
AU (2) AU606444B2 (hu)
CA (1) CA1327795C (hu)
DE (1) DE3889032T2 (hu)
DK (1) DK454688A (hu)
ES (1) ES2054747T3 (hu)
FI (1) FI91852C (hu)
HU (1) HU204504B (hu)
IE (1) IE63082B1 (hu)
IL (1) IL87412A (hu)
NO (1) NO167913C (hu)
NZ (1) NZ225758A (hu)
PT (1) PT88251B (hu)
ZA (1) ZA885824B (hu)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA899033B (en) * 1988-12-01 1990-09-26 Merrell Dow Pharma Phenoxy and phenylthio,amino substituted benzocycloalkane derivatives in the treatment and prevention of drug-resistant protozoal infections
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US5744500A (en) 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
ZA912277B (en) * 1990-03-29 1992-11-25 Lilly Co Eli The selective occupation of serotonin ic receptors
EP0576766A1 (en) * 1992-06-29 1994-01-05 Novo Nordisk A/S Propanolamine derivatives, their preparation and use
GB9315566D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9315600D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU667280B2 (en) * 1993-08-30 1996-03-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzylamine derivatives
AU2982595A (en) * 1994-07-14 1996-02-16 Smithkline Beecham Plc Benzocycloalkylamine derivatives as calcium chanel antagonists
ES2103682B1 (es) * 1995-09-20 1998-04-01 Lilly Sa Composicion farmaceutica oral de fluoxetina, solida y con caracteristicas organolepticas mejoradas.
ATE387429T1 (de) * 1999-11-03 2008-03-15 Amr Technology Inc Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
EP1299393A2 (en) * 2000-07-11 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
JP2004525912A (ja) * 2001-03-06 2004-08-26 イーライ・リリー・アンド・カンパニー モノアミン取込の阻害剤
CA2451914A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 John-Michael Sauer Combination therapy for the treatment of neurological disorders
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
EP1846105A2 (en) * 2003-10-14 2007-10-24 Wyeth Use of adrenergic alpha2b antagonists for the treatment of vasomotor symptoms
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7439399B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride
CA2573271C (en) * 2004-07-15 2015-10-06 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111394A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111385A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US20060252818A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto
WO2006133339A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Neurocrine Biosciences, Inc. Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto
BRPI0613403A2 (pt) * 2005-07-15 2009-02-10 Amr Technology Inc tetrahidrobenzodiazepinas aril- e heteroarila-substituÍdas e uso das mesmas para bloquear a recaptaÇço de norepinefrina, dopamina e serotonina
JP5554319B2 (ja) 2008-04-01 2014-07-23 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー テトラヒドロイソキノリン類、それを含む医薬組成物および治療におけるそれの使用
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
KR20110050718A (ko) * 2008-09-02 2011-05-16 사노피-아벤티스 치환된 아미노인단 및 그의 유사체, 및 그의 제약 용도
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
JP5739415B2 (ja) * 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
EP2368876A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-28 Sanofi Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8853196B2 (en) 2011-08-05 2014-10-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846741B2 (en) 2011-11-18 2014-09-30 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
KR20160062165A (ko) 2013-10-17 2016-06-01 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 치료에서 이들의 용도
WO2015055770A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2625567A (en) * 1950-08-10 1953-01-13 Upjohn Co 1-benzyloxy-2-alkylaminoindanes
DE1792679A1 (de) * 1961-02-08 1972-02-17 Hoffmann La Roche Pharmazeutische Praeparate
BE678343A (hu) * 1965-03-26 1966-09-26
US3538224A (en) * 1969-01-06 1970-11-03 Merck & Co Inc Composition for treating human mental disorders
US3890330A (en) * 1969-02-03 1975-06-17 Ciba Geigy Corp Aminoalkyl-sp irocycloalkanes
SE361663B (hu) * 1971-04-28 1973-11-12 Haessle Ab
DE2333262A1 (de) * 1972-07-07 1974-01-24 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen 1,1a,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo eckige klammer auf a,e eckige klammer zu -cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cyclohepten-derivaten
US4062840A (en) * 1973-05-02 1977-12-13 Akzona Incorporated Amino-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo[b,d,f]azepines
US4194009A (en) * 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
FR2409256A1 (fr) * 1977-11-18 1979-06-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 5h-benzocycloepten-7-amine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicament
JPS6049183B2 (ja) * 1977-12-29 1985-10-31 小野薬品工業株式会社 ２−アミノメチルフェノ−ル誘導体
DE3069633D1 (en) * 1979-08-22 1984-12-20 Sandoz Ag Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
NL7908867A (nl) * 1979-12-10 1981-07-01 Gist Brocades Nv Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten.
DE3017812A1 (de) * 1980-05-09 1981-11-12 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Cyclopropanderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
SE8107537L (sv) * 1980-12-22 1982-06-23 Delalande Sa Nya derivat av heterocykliska aminoalcoyler, deras framstellningssett och deras terapeutiska anvendning
FR2528642B1 (fr) * 1982-06-11 1985-10-25 Cit Alcatel Annuleur d'echo pour transmission de donnees
US4988690A (en) * 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
US4609758A (en) * 1985-05-09 1986-09-02 American Home Products Corporation Phenoxyethylamine derivatives
US5149714A (en) * 1987-08-14 1992-09-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antidepressants
GB8821447D0 (en) * 1988-09-13 1988-10-12 Ici Plc Pyridazinone manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
US5880120A (en) 1999-03-09
IE63082B1 (en) 1995-03-22
DE3889032D1 (de) 1994-05-19
JP2650045B2 (ja) 1997-09-03
AU624278B2 (en) 1992-06-04
PT88251B (pt) 1995-03-01
IL87412A0 (en) 1989-01-31
EP0303961B1 (en) 1994-04-13
NO883595L (no) 1989-02-15
HUT51593A (en) 1990-05-28
AU2057988A (en) 1989-02-16
CN1021323C (zh) 1993-06-23
CN1033043A (zh) 1989-05-24
ZA885824B (en) 1989-04-26
JPS6466151A (en) 1989-03-13
ES2054747T3 (es) 1994-08-16
ATE104269T1 (de) 1994-04-15
FI91852C (fi) 1994-08-25
IL87412A (en) 1995-05-26
NO167913C (no) 1991-12-27
AU606444B2 (en) 1991-02-07
PT88251A (pt) 1989-06-30
FI91852B (fi) 1994-05-13
DK454688A (da) 1989-02-15
NO883595D0 (no) 1988-08-12
KR0126137B1 (ko) 1997-12-26
DE3889032T2 (de) 1994-08-11
AU6598990A (en) 1991-01-24
CA1327795C (en) 1994-03-15
EP0303961A2 (en) 1989-02-22
EP0303961A3 (en) 1989-05-17
DK454688D0 (da) 1988-08-12
NZ225758A (en) 1990-10-26
FI883739A (fi) 1989-02-15
FI883739A0 (fi) 1988-08-11
KR890003671A (ko) 1989-04-17
US6136803A (en) 2000-10-24
NO167913B (no) 1991-09-16
IE882484L (en) 1989-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204504B (en) Process for producing phenoxy-bicyclo-amine derivatives and antidepressive pharmaceutical compositions containing them
FI77018B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
EP0639374B1 (en) New treatments using phenethyl derivatives
US5708035A (en) Methods of use and compositions of R(-) fluoxetine
EA011094B1 (ru) Высокоселективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и способы их применения
JPH10316567A (ja) 過敏性腸症候群の症状の治療用のｎｋ−１受容体アンタゴニスト
US5773463A (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
HU190887B (en) Process for the preparation of 2-pehnyl-methylen-cycloalkyl-amines and azetidines
EP1123702A1 (en) Analgesics
JP2004501130A (ja) ５−ｈｔ３受容体及び神経細胞のニコチン性受容体に対するアンタゴニストとしての１−アミノ−アルキルシクロヘキサン
US5149714A (en) Antidepressants
HU219458B (hu) 2-Fenil-3,5-dimetil-morfolin-származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az előállításukra alkalmas eljárások
RU2164795C2 (ru) Применение n-(пиридинил)-1h-индол-1-аминов для получения медикамента для лечения обсессивно-компульсивных расстройств
US5561152A (en) Antidepressants
US4331684A (en) Compounds having antidepressive activity
EP1455770A1 (en) Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders
US4876282A (en) 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors
WO1992013452A1 (en) Methods of use and compositions of r(-) fluoxetine
US4141993A (en) Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their preparation
JPH07252143A (ja) 認知増強を誘導するベンラファキシン含有医薬組成物
WO2004058237A1 (en) Therapeutic use of sibutramine and analogues thereof
WO2004058353A2 (en) Therapeutic use of selective noradrenaline reuptake inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee