KR0126137B1 - 신규 항우울제 - Google Patents

신규 항우울제

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KR0126137B1
KR0126137B1 KR1019880010350A KR880010350A KR0126137B1 KR 0126137 B1 KR0126137 B1 KR 0126137B1 KR 1019880010350 A KR1019880010350 A KR 1019880010350A KR 880010350 A KR880010350 A KR 880010350A KR 0126137 B1 KR0126137 B1 KR 0126137B1
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프리드맨 줄스
더블유·두들리 마크
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게리 디. 스트리트
머렐 다우 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

없음

Description

신규 항우울제
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 산부가염, 이들 화합물의 제조방법 및 이 화합물들을 사용하여 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식중, R1은 C1-C3알킬렌이고, n,p 및 q는 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이며, Y 및 X는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, CF3, 할로게노기이거나, 또는 p 도는 q가 2이고, Y기 또는 X기의 각각이 서로 인접한 아릴 탄소 원자상에 위치하고 있을 경우에는, X기의 모두 또는 Y기의 모두가 함께 메틸렌디옥시 부분을 형성하고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아랄킬이거나, 또는 R2및 R3은 함께 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피롤리디노, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 4-메틸 피페라지노기를 형성할 수 있다.
R1은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 2가지의 알킬렌기로서, 그 예로서 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2- 및 - CH(CH3)CH2-기를 예시할 수 있다. R1이 -CH2-인 경우에, 구조식(I)의 화합물은 아릴옥시 인단아민 유도체이고, R1이 -CH2CH2-인 경우에, 구조식(I)의 화합물은 아릴옥시 -1,2,3,4- 테트라히드로나트릴아민 유도체이며, R1이 -CH2CH2CH2-인 경우에, 구조식(I)의 화합물은 아릴옥시 -5,6,7,8- 벤조시클로헵텐아민 유도체이다.
구조식(I) 화합물의 아릴옥시 부분은 고리 중에서 치환 가능한 어느 위치에서도 일치환 또는 이치환 될 수 있거나(이 경우에 q는 각각 1이거나 2임), 또는 비치환 될 수도 있다(이 경우에 q는 0임). X를 독립적으로 택하여, q가 2인 경우에는, 아릴옥시 부분은 서로 동일하거나 또는 상이한 치환체로 이치환된다. 마찬가지로, 융합고리부분은 4,5,6 또는 7위치중 어느 위치에서도 일치환 또는 이치환될 수 있고(이 경우에, p는 각기 1 또는 2임), 또는 비치환될 수 있다(이 경우에, p는 0임). Y를 독립적으로 택하여, P가 2일 경우에는, 융합 고리 부분은 고리 동일하거나 또는 상이한 치환체로 이치환된다. R2및 R3은 독립 부분이 될 수 있거나, 또는 그들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 피롤리디노, 모르 폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 4-메틸피페라지노 기를 형성할 수 있다.
본 발명에서 사용된 저급 알킬이란 용어는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 배열에 있어서 1 내지 6개의 탄소 원자로 되는 알킬기를 의미한다. 저급 알콕시란 용어는 적당한 아릴 탄소 원자에 결합된 단일 산소 원자로 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 할로게노란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드 치환체를 의미한다. 메틸렌디옥시란 용어는 인접하고 있는 아릴 탄소 원자에 결합된 -O-CH2-O-부분을 의미한다. 아랄킬이란 용어는 C1내지 C4알킬렌 다리에 의해서 질소원자에 결합된 방향족 고리를 의미한다. 이 아랄킬의 예로서, 제한시키는 것은 아니지만, 벤질기등을 들 수 있다.
R2및/또는 R3이 CO2Me 또는 CO2Et, 즉 카르복실기의 메틸 또는 에틸 에스테르인 화합물은 구조식(I)의 화합물을 제조함에 있어서 유용한 신규 중간체이다. 이들 에스테르 화합물들은 하기에 기술된 구조식(I)의 화합물의 제조 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하거나 선행 기술에 알려진 통상 방법을 이용해서 제조할 수 있다.
구조식(I)화합물들은 유리 아민 상태 또는 그의 산부가염으로써 사용할 수 있다. 산부가염이란 용어는 유기산부가염 및 무기산 부가염을 모두 포함하며, 예로서는 염산, 옥살산 등과 같은 산으로 부터 형성된 산부가염이 포함된다. 예를 들면, 구조식(I)에서 X 또는 Y가 CF3인 화합물들을 선행기술에서 잘 알려진 통상의 방법에 따라 염산부가염으로 전환시킬 수 있다.
이 기술 분야에 통상지식을 가진자가 이해할 수 있는 바와 같이, 구조식(I)의 화합물들은 아릴옥시 부분과 아미 부분에 관해서 시스 또는 트란스 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 개별적으로 구조식(I)화합물의 시스 또는 트란스 형태 및 그의 혼합물도 포함한다.
일반적으로, 구조식(I) 화합물들은 선행 기술에 알려진 화학 반응에 의해서 제조할 수 있으며, 어느 특정제조 과정의 선택은 여러가지 요인들에 좌우된다. 예를 들면, 반응물질의 일반적인 입수 가능성 및 반응 물질의 가격, 특정 화합물들에 대한 특정 일반화 반응의 적용성 등이 이 기술 분야에 통상의 지식을 가진 숙련가들이 충분히 알고 있는 모든 요인들이며, 이러한 모든 요인들이 구조식(I)에 속하는 어느 특정 화합물의 제조 합성의 선택에 기여한다.
본 발명의 화합물들을 제조함에 있어서, 이 기술 분야에 통상 지식을 가진 숙련가에게 잘 알려진 표준 공정 및 기술이 이용된다.
예를 들면, 구조식(I)의 화합물은 하기 반응식 A에 약술한 일반적인 합성 과정에 의해서 편리하게 제조할 수 있다.
반응식 A
Figure kpo00002
Yp, Xq, R1, R2, R3치환체는 위에서 정의한 바와 같다.
일반적으로, 구조식(I)의 화합물은 적당하게 치환된 아미노케톤(2)와 L-Selectride
Figure kpo00003
(Aldrich사로부터 입수한 리듐 트리-O-이소부틸보로히드라이드)를 반응시켜 아미노 알코올(3)을 생성함으로써 제조할 수 있다. 이 방법을 따르면 거의 순수한 형태의 시스 이성질체가 생성된다. 디메틸술폭시드(DMSO)중에서 상기 아미노 알코올(3)과 수소화나트륨(NaH)을 반응시켜서 제조한 아미노 알코올(3)의 나트륨 유도체를 DMSO 존재하에 적당하게 치환된 플루오르화 아릴(F-ArXg)과 더 반응시켜서 상응하는 구조식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 이 방법에 따라서 역시 거의 순수한 형태의 시스 이성질체나 시스 및 트란스 이성질체의 혼합물을 얻었다.
다른 방법으로서, 구조식(I)의 화합물은 적당하게 치환된 아미노 케톤(2)를 수소화붕소나트륨(NaRH4)과 반응시켜서 거의 순수한 트란스 이성질체 형태의 아미노 알코올(4)을 생성함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 구조식(I)의 화합물은 위에서 얻은 아미노 알코올(4)의 나트륨 유도체와 상기한 바와 같이 적합하게 치환된 플루오르화 아릴과 반응시켜서 제조할 수 있다. 다른 방법으로서, 아미노 알코올(4)은 트리페닐포스핀(ψ3P)과 디에톡시아조디카복실레이트(EtOOCN=NCOOEt)존재 하에 적합하게 치환된 아릴알코올(HO-ArX)과 반응시켜서 구조식(I)의 화합물을 거의 순수한 시스나 트란스 형태로서 또는 이들의 혼합물로서 제조할 수 있다.
구조식(I) 화합물의 시스 또는 트란스 입체 이성질체를 이들의 혼합물로부터 분할, 단리해야 하는 경우, 이 분할은 선행 기술에 잘 알려진 표준 방법 및 기술에 의하여 행할 수 있다.
다음 실시예는 반응식(A)에 약술한 공정에 의하여 구조식(I)의 화합물들을 제조하기 위하여 이용한 합성 공정을 설명한 것이다. 그러나, 이와 같은 실시예는 본 발명을 단지 설명키 위한 것이지 어떠한 면에서도 본 발명을 한정시키는 것을 의도한 것은 결코 아니다. 이 실시예에서 모든 온도를 섭씨로서 표기한 것이다.
실시예1
시스-2,3-디히드로-1-(2-메톡시페녹시)-N,N-디메틸-1H-인덴-2-메탄아민
단계 A : 시스-2,3-디히드로-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-인덴-1-올
건조 테트라히드로푸란 50ml중의 2,3-디히드로-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-1H-인덴-1-온 염산염 2.25g(0.1M)의 빙냉시킨 현탁액에 1몰의 L-Selectride
Figure kpo00004
용액 25ml를 첨가했다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후, 10% 수산화나트륨 용액 5ml를 첨가하여 분해시켰다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 에테르층을 분리시킨 후, 묽은 염산으로 추출하였다. 산성인 추출액을 염기화하여 얻은 오일을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 추출물을 90°-100℃/10.4mm에서 증발시키고, 쿠젤로르 증류시켜서 아미노-알코올 0.92g(48%)을 얻었다.
C12H17NO에 대한 원소 분석치
계산치 : C=75.35, H=8.96, N=7.32
실측치 : C=74.86, H=9.00, N=7.25
위 방법과 유산한 방법에 의하여, 다음의 아미노 알코올을 제조하였다.
시스-2,3-디히드로-2-(N-메틸-N-메틸메틸아미노)메틸-1H-인덴-1-올
비점 : 135°-140℃/0.3mm
C18H21NO에 대한 원소 분석치
계산치 : C=80.86, H=7.92, N=5.24
실측치 : C=80.68, H=7.95, N=5.21
시스-6-클로로-2,3-디히드로-2-(N,N-디메틸아미노)메틸-1H-인덴-1-올
비점 : 118°-121℃/0.3mm
C12H16CINO에 대한 원소 분석치
계산치 : C=63.85, H=7.15, N=6.21
실측치 : C=63.80, H=7.30, N=6.31
시스-2,3-디히드로-2-(4-모르폴리노)메틸-1H-인덴-1-올
비점 : 119°-127℃/0.3mm
C14H19NO2에 대한 원소 분석치
계산치 : C=72.07, H=8.21, N=6.00
실측치 : C=71.81, H=8.15, N=5.77
트란스-2-디메틸아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올
비점 : 127°-135℃/0.4mm
C13H19NO에 대한 원소 분석치
계산치 : C=76.05, H=9.33, N=6.82
실측치 : C=75.83, H=9.21, N=6.50
트란스-2,3-디히드로-2-디메틸아미노메틸-인덴-1-올
융점 : 65°-67℃
C12H17NO에 대한 원소 분석치
계산치 : C=75.35, H=8.96, N=7.32
실측치 : C=75.32, H=8.96, N=7.26
트란스-2,3-디히드로-6-플루오로-2-디메틸아미노메틸인덴-1-올
융점 : 93°-95℃
C12H16FNO에 대한 원소 분석치
계산치 : C=68.87, H=7.71, N=6.69
실측치 : C=69.02, H=7.84, N=6.57
시스-2,3-디히드로-6-메톡시-2-디메틸아미노메틸인덴-1-올
비점 : 102°-110℃/0.3m
C13H15NO2에 대한 원소 분석치
계산치 : C=70.55, H=8.66, N=6.33
실측치 : C=70.23, H=8.86, N=6.20
시스-2,3-디히드로-6-플루오로-2-디메틸아미노메틸인덴-1-올
융점 : 90°-93℃/0.3m
C12H16FNO에 대한 원소 분석치
계산치 : C=68.87, H=7.71, N=6.60
실측치 : C=68.82, H=7.82, N=6.52
시스-2,3-디히드로-5-플루오로-2-(N,N-디메틸아미노)메틸-1H-인덴-1-올
시스-2,3-디히드로-3,3-디메틸-2-(N,N-디메틸아미노)메틸-6-메톡시-1H-인덴-1-올
시스-2,3-디히드로-2-(N-에틸-N-메틸아미노)메틸)-5,6-디메톡시-1H-인덴-1-올
시스-6-(N,N-디메틸아미노)메틸-5,6,7,8-테트라히드로벤조 시클로헵텐-5-올
시스-2,3-디히드로-6-플루오로-2-(4-메틸피페라지노)메틸-1H-인덴-1-올
시스-2,3-디히드로-2-(1-피롤리디노)-1H-인덴-1-온
시스-2,3-디히드로-2-(N,N-디메틸아미노)-에틸-1H-인덴-1-올
시스-2-디에틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올
시스-2-(디메틸아미노)메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-올
단계 B : 시스-2,3-디히드로-1-(2-메톡시페녹시)-N,N-디메틸-1H-인덴-2-메탄아민
오일중 50% 수소화나트륨 분산액 0.75g과, 디메틸술폭사이드 10ml의 혼합물을 질소 분위기 하에서 65℃에서 오일 욕조에서 30분 동안 가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 여기에 시스-2,3-디히드로-2-(N,N-디메틸 아미노메틸)-인덴-1-올 1.91g(0.1M)을 첨가한 후, 이 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 2-플루오로아니졸 3.5ml을 첨가한 후, 이 혼합물을 90℃에서 철야 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물 아민을 실리카상에서 크로마토그라피하여 핵산중 10% 에틸아세테이트로 용출시켜 단리하였다 123°-125℃/0.4mm에서 쿠젤로드 증류시켜서 순수한 아민 생성물을 얻었다.
C19H23NO2에 대한 원소 분석치
계산치 : C=76.73, H=7.80, N=4.71
실측치 : C=76.62, H=7.99, N=4.98
상기 방법과 유사한 방법에 의해서, 구조식(I)의 다음 화합물을 제조하였다.
시스-2,3-디히드로-N-메틸-N-(페닐메틸)-1-(4-트리플루오로메틸페녹시)-1H-인덴-2-메탄아민 염산염
융점 : 218℃
C25H24F3NO· HCl에 대한 원소 분석치
계산치 : C=67.03, H=5.63, N=3.13
실측치 : C=67.16, H=5.57, N=3.16
시스-2,3-디히드로-N,N-디메틸-1-페녹시-1H-인덴-2-메탄아민
비점 : 110°-115℃/0.3mm
C18H21NO에 대한 원소 분석치
계산치 : C=80.86, H=7.92, N=5.24
실측치 : C=80.58, H=7.93, N=5.01
시스-2,3-디히드로-N,N-디메틸-1-(4-트리플루오로메틸 페녹시)-1H-인덴-2-메탄아민 염산염
융점 : 178°-180℃
C19H20F3NO·HCl에 대한 원소 분석치
계산치 : C=61.37, H=5.69, N=3.77
실측치 : C=61.23, H=5.76, N=3.70
시스-1,2,3,4-테트라히드로-1-(2-메톡시페녹시)-N,N-디메틸-2-나프탈렌메탄아민
비점 : 135°-140℃/0.4mm
C20H25NO2에 대한 원소 분석치
계산치 : C=77.13, H=8.09, N=4.50
실측치 : C=77.02, H=8.05, N=4.52
시스-4-{[2,3-디히드로-1-(2-메톡시페녹시)-1H-인덴-2-일]메틸}-모르폴리노 옥살레이트
융점 : 144°-145℃
C21H25NO3·C2H2O4에 대한 원소 분석치
계산치 : C=64.32, H=6.34, N=3.26
실측치 : C=64.08, H=6.47, N=3.19
시스-1-(3,4-디클로로페녹시)-2,3-디히드로-N,N-디메틸-1H-인덴-2-메탄아민 염산염
융점 : 192°-193℃
C18H19Cl2NO·HCl에 대한 원소 분석치
계산치 : C=58.00, H=5.41, N=3.76
실측치 : C=58.11, H=5.49, N=3.68
시스-6-클로로-2,3-디히드로-1-(2-메톡시페녹시)-N,N-디메틸-1-인덴-2-메탄아민 말레이트
융점 : 141°-143℃
C19H22ClNO2·C4H4O2에 대한 원소 분석치
계산치 : C=61.67, H=5.85, N=3.13
실측치 : C=61.39, H=5.97, N=3.01
시스-2,3-디히드로-N,N-디메틸-1-(2-메톡시페녹시)-1H-인덴-2-메탄아민 옥살레이트
시스-2,3-디히드로-N,N-디메틸-1-페녹시-1H-인덴-2-아민
시스-2,3-디히드로-1-(3,4-디메톡시페녹시)-N,N-디메틸-1H-인덴-2-메탄아민
시스-5-(4-플푸오로페녹시)-5,6,7,8-테트라히드로벤조시클로헵텐-6-메탄아민
시스-1-(3-클로로페녹시)-2,3-디히드로-3,3,N,N-테트라메틸-6-메톡시-1H-인덴-2-메탄아민
실시예2
시스 및 트란스-1,2,3,4-테트라히드로-1-(2-메톡시페녹시)-N,N-디메틸-2-나프탈렌메타아민
트란스-1,2,3,4-테트라히드로-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-나프탈렌-1-올 8.21g(0.04M), 트리페닐포스핀 11.54g(0.044M), 2-메톡시페놀5.46g(0.044M) 및 벤젠 100ml의 혼합물을 교반하고, 여기에 벤젠 25ml중의 95% 디에틸 아조디카복실레이트 7.83g(0.004M)의 용액을 45분 동안 적가햐였다. 2시간 후, 이 혼합물을 여과한 후, 3%의 냉염산으로 추출하였다. 산추출액을 묽은 수산화나트륨용액으로 염기성으로 만든 후, 분리된 오일을 에테르로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 잔류 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그라피를 행하였다.
용출제로서 에테르와 클로로포름(1 : 1)을 사용해서 트란스-이성질체 1.20g을 얻었다.
비점 : 135°-138℃/0.4mm
C20H25NO2에 대한 원소 분석치
계산치 : C=77.13, H=8.09, N=4.50
실측치 : C=77.15, H=8.21, N=4.56
용출제로서 에테르를 사용하여 시스 이성질체 2.64g을 얻었다.
비점 : 135°-140℃/0.4mm
C20H25NO2에 대한 원소 분석치
계산치 : C=77.13, H=8.09, N=4.50
실측치 : C=77.02, H=8.05, N=4.52
실시예3
시스 및 트란스-2,3-디히드로-1-(2-메톡시페녹시)-N,N-디메틸-1H-인덴-2-아민 옥살레이트
수소화나트륨(오일중의 50%현탁액) 1.0g과 디메틸 술폭사이드 25ml의 혼합물을 60℃ 오일욕조에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각한 후, 시스-2,3-디히드로-2-N,N-디메틸아미노-1H-인덴-1-올 2.22g(0.013M)을 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 여기에 2-플푸오로아니졸 3.3g(0.026M)을 첨가한 후, 이 혼합물을 90℃에서 21시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각한 후, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 이 추출액을 증발하여 오일을 얻었고, 이 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그라피하였다. 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용해서 트란스-이성질체를 얻은 후, 이를 에테르 중에서 상응하는 옥살레이트 염으로 전환시켰다.
수율 : 0.72g
융점 : 172°-173℃
C18H21NO2·C2H2O4에 대한 원소 분석치
계산치 : C=64.33, H=6.21, N=3.75
실측치 : C=64.23, H=6.29, N=3.72
시스-이성질체를 에틸아세테이트와 메탄올(9 : 1)로 용출시킨 후, 에테르 중에서 옥살레이트염으로 전환시켰다.
수율 : 0.92g
융점 : 149°-150℃
실측치 : C=64.16, H=6.27, N=3.80
상기 반응식에서 사용된 출발물질, 즉 적합하게 치환된 아미노케톤(2)와, 플루오르화 아릴과 알코올은 시중에서 쉽게 입수할 수 있는 것들이며, 필요할 경우 이 기술분야에 통상적인 기술을 가진 숙련가가 잘 알고 있는 표준 합성방법, 과정 및 기술로 변형시킬 수 있다.
예를 들면, 구조식(I) 화합물중 n이 0인 화합물들을 제조함에 있어 적합한 아미노 알콜올 중간체는 휴브너(Huebner)등에 의해 기술된 방법[J. Org. Chem. 35, 1149(1970)]과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
구조식(I)의 화합물들 중 n이 0,1 또는 2인 화합물을 제조함에 있어 적합한 아미노 케톤 출발물질은 미합중국 특허 제2,947,756호에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 형태로서, 본 발명은 우울증 치료를 요하는 우울증 환자에게 구조식(I)의 화합물 중 1종 이상을 치료적으로 항우울증의 유효한 양으로 투여하여 우울증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 그 외에, 본 발명은 우울증 치료를 요하는 환자에게 구조식(I)의 화합물중 1종 이상을 치료적으로 유효한 억제양으로 투여하여 시냅스(synapse)의 노르에피네프린(norepinephrine)흡수 또는 세로토닌(serotonin)흡수를 억제 시키거나, 또는 이들 모두를 억제시키는 방법을 제공하는 것이다.
시냅스의 노르에피네프린의 흡수를 억제하는 데시프라민(desipramine)과 같은 화합물과 억제하는 데시프라민(desipramine)과 같은 화합물과 시냅스의 세로토닌(5-히드록시트립다민 또는 5HT)의 흡수를 억제하는 플루옥세틴(fluoxetine)과 같은 화합물을 우울증 환자에게 투여함으로써 하우울증 치료 효과를 얻을 수 있다는 것은 이 기술 분야에 통상의 지식을 갖는 숙련가에게 일반적으로 인식되어 왔다.
여기에서, 환자란 용어는 우울증에 걸려 고통을 받고 있는 포유류동물과 같은 온혈 동물을 의미한다. 개, 고양이, 쥐, 마우스, 말, 소, 양, 사람이 상기 환자에 속하는 동물의 예이다.
우울증이란 용어는 우울증, 정신지체증, 불면증 체중 감소등과 같은 정신증후군으로 임상학적으로 특정된 질환이나 비정상적인 상태를 의미한다. 우울증은 임상 진찰의사나 이 기술분야에 통상지식을 갖고 있는 숙련가에게 잘 알려진 진단법 및 의술법에 의하여 용이하게 진단할 수 있다.
흔히, 시냅스의 노르에피네프린이나 세로토닌의 흡수를 억제하는 생물학적 효과를 갖는 화합물과 우울증에 걸려 있는 환자의 우울증을 치료하는데 유용한 의약적 효과 사이에 일반적으로 상호 관계가 있는 것으로 본다. 본 명세서에 기재된 우울증 치료란 용어는 우울증에 걸려 있는 환자로 부터 우울증에 관련된 하나 이상의 임상적 징후나 증세를 경감시킴으로써 항우울 효과를 제공하는 것을 의미한다.
본 발명은 시냅스의 노르에피네프린 및 세로토닌의 흡수를 억제하며, 따라서 우울증에 걸려 있는 환자로부터 우울증을 치료하는데 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
구조식(I) 화합물들이 시냅스의 노르에피네프린과 세로토닌의 흡수를 억제하지만, 개별적 화합물에 있어서, 이들 억제 효과가 동일하거나, 또는 상당히 다른 농도나 투여량에 의해서 나타날 수 있다. 그 결과, 구조식(I)의 화합물들 중 일부는 시냅스의 노르에피네프린의 흡수는 실질적으로 억제하지만, 세로토닌의 흡수는 실질적으로 거의 억제하지 않는 투여량으로 우울증을 치료하는데 유용하다. 이와 반대로, 구조식(I)의 화합물들 중 일부는 시냅스의 세로티닌의 흡수는 실질적으로 억제하지만, 노르에피네프린의 흡수는 실질적으로 거의 억제하지 않는 투여량으로 우울증을 치료하는데 유용하다. 구조식(I)의 화합물들 중 일부는 시냅스의 노르에피네프린과 세로토닌의 흡수를 모두 실질적으로 억제하는 투여량으로 우울증을 치료하는데 유용하다.
피시험 화합물이 시냅스의 노르에피네프린과 세로토닌의 흡수를 억제하는 농도나 또는 투여량은 이 기술분야에 통상적인 지식을 가진 숙련가에게 잘 알려진 표준 평가 또는 기술에 의해서 용이하게 결정된다. 예를 들면, 두들리(Dudley) 등의 방법[J. Pharmacol. Exp. Ther. 217. 834-840(1981)]에 의해서, 쥐에 있어서 특정 투여량으로 억제정도를 정할 수 있다.
치료적으로 유효한 억제 투여량은 시냅스의 노르에피네프린, 세로토닌 또는 이들 모두의 흡수를 실질적으로 억제하는데 유효한 양이다. 치료적으로 유효한 억제 투여량은 이 기술분야에 통상지식을 가진 숙련가가 통상적으로 범위를 찾기 위한 기술과 상기한 시험계에서 얻은 유사한 결과에 의해 용이하게 정할 수 있다. 일반적으로, 치료적으로 유효한 억제 투여량은 치료적으로 유효한 항우울증 투여량과 같다.
치료적으로 유효한 항우울증 또는 억제 투여량은 이 기술 분야의 숙련가가 할 수 있는 바와 같이, 담당 진단 의사나 통상적인 기술을 사용하고, 유사한 상황하에서 얻은 결과를 관찰함으로서 용이하게 정할 수 있다. 치료적으로 유효한 투여량을 정함에 있어서, 담당 진단의사는 한정하는 것은 아니지만 다음과 같은 여러가지의 요인, 즉 동물의 종류, 크기, 연령 및 건강상태, 관련된 특이한 질병, 질병의 정도, 난이도 또는 심도, 각 환자의 반응, 투여 화합물의 종류, 투여 방법, 투여한 제제의 생채내 이용을 특성, 투여량 섭생의 선택, 병용치료 및 기타 관련된 환경 같은 요인들을 고려하여야 한다.
우울증을 치료하거나 또는 시냅스의 노르에피네프린이나 세로토닌의 흡수를 억제함에 있어서, 구조식(I) 화합물의 경우 또는 비경구 투여를 포함해서, 이 화합물을 유효한 양으로 생체 내에서 이용할 수 있게 해주는 어떠한 투여 방법으로든지 투여할 수 있다. 예를 들면, 구조식(I)의 화합물은 경구, 피하주사, 근육내주사, 정맥주사, 경피성주사, 안후내, 직장 등의 경로를 통하여 투여할 수 있다. 일반적으로, 경구 투여가 적합하다.
구조식(I) 화합물들의 치료적으로 유효한 항우울증양이나 또는 억제 양은 약 0.1mg/kg(체중)/일 부터 약 100mg/kg(체중)/일의 양으로 변한다. 적합한 투여량은 약 1내지 10mg/kg/일이다.
본 발명의 화합물은 목적하는 효과를 성취하기 위하여 여러가지 형태로 투여할 수 있다. 일반적으로 액체 형태의 유리 아민인 화합물들은 단독으로 또는 제약학적으로 허용이 되는 담체나 또는 부형제와 조합한 제약 조성물 형태로 투여할 수 있으며, 이 담체나 부형제의 비율과 종류는 선정된 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선정된 투여 방식과 통상제약 관습에 따라 정해진다. 본 발명의 화합물은 그 자체만으로도 유효하지만, 또한 안정도, 결정화의 편의성, 용해도의 증대등을 달성하기 위한 목적으로 산부가염 형태로서 제제해서 투여할 수도 있으며, 이 산부가염은 제약학적으로 허용되어야 한다.
또 다른 태양으로서, 본 발명은 구조식(I) 화합물들의 치료적으로 유효한 양으로 1종 이상의 제약적으로 허용되는 담체나 부형제와 혼합되었거나 그렇지 않으면 조합된 제약 조성물을 제공한다. 치료적으로 유효한 양 이란 용어는 적합하기로는 우울증을 치료하는데 또는 억제하는데 유효한 양을 의미한다.
제약 조성물은 제약업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조된다. 담체 또는 부형제는 유효성분용 부형제 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체나 액체인 물질이 될 수 있다. 담체나 부형제로서 적합한 것들은 제약 업계에 잘 알려진 것들이다. 제약 조성물은 경구 또는 비경구용에 적합하며, 정제, 캡슐제, 좌약제, 액제, 현탁제 등과 같은 형태로서 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 예를 들면 불활성 희석제나 식용 가능한 담체와 함께 경구로 투여할 수 있다. 이 화합물들은 젤라틴 캡슐에 봉입시키거나 정제로 타정할 수 있다. 경구 치료 투여의 목적으로, 이 화합물들은 부형제와 혼합하여 정제, 트로치제, 캡슐제, 엘리시르제, 현탁액제, 시럽제, 웨퍼(wafer)제, 추잉검과 같은 형태로 사용될 수 있다. 상기 약제들은 유효성분으로서 본 발명의 화합물을 적어도 4%을 함유하여야 하며, 이 양은 특정 제제 형태에 따라서 변할 수 있으나, 제제 단위 중량의 약 4%-약 70% 사이인 것이 편리하다. 제약 조성물중 본 발명의 화합물의 함유량은 적합한 투여량을 얻기에 적합한 양이다. 본 발명에 의한 적합한 제약조성물과 약제는 경구 복용량 단위가 본 발명의 화합물을 5.0-300mg 사이로 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로치제 등은 또한 하기 보조제중 1종 이상, 즉 결합제(예, 미세 결정성 셀룰로오스, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴), 부형제(예, 전분 또는 락토오스), 붕해제[예, 알길산, 프리모겔(Primogel), 옥수수전분 등], 윤활제[예, 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex)], 활주제(예, 콜로이드성 이산화규소), 감미제(예, 슈크로오스 또는 사카린)이나 또는 풍미제(예, 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지풍미제)를 함유해도 좋다. 투여 단위형태가 캡슐제인 경우에, 이 캡슐제는 상기 보조제 이외에도 폴리에틸렌 글리콜이나 지방유와 같은 액체 형태의 담체를 함유할 수 있다. 기타 투여 단위 형태는 도포제로서 투여 단위체의 물리적 형태를 변형시키는 기타 여러가지 종류의 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제나 환제를 설탕, 셀락(shellac)이나 또는 기타 다른 장용피복제로 피복할 수 있다. 시럽제는 본 발명의 화합물들 이외에, 감미제로서 슈크로오스, 특정 방부제, 염료, 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 이와 같은 여러가지 제약 조성물을 제조하기 위해서 사용된 물질들은 약물학적으로 순수하여야 하며, 사용된 양 중에서 비독성이어야 한다.
비 경구 치료 투여 목적으로, 본 발명의 화합물들은 액제 또는 현탁액제로 혼입할 수 있다. 이 제제물은 본 발명의 화합물을 적어도 0.1%을 함유하여야 하며, 이 양은 제제물 중량의 0.1%와 50% 사이에서 변화시킬 수 있다.
이와 같은 제약 조성물에 존재하는 본 발명의 화합물의 양은 적합한 투여량을 얻기에 적합한 양이어야 한다. 본 발명에 의한 적합한 제약 조성물과 약제는 비경구 복용 단위가 본 발명의 화합물을 5.0-100mg사이로 함유하도록 제조한다. 액제 또는 현탁액제는 또한 하기 보조제 중 1종 이상, 즉 멸균 희석제(예, 주사용 물, 비휘발성오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매), 향박테리아제(예, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤), 황산화제(예, 아스코르브산, 또는 중아황산 나트륨), 킬레이트제(예, 에틸렌디아민테트라아세트산), 완충제(예, 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염) 및 염화 나트륨이나 덱스트로오스와 같은 강장성(tonicity)조절제를 함유할 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만든 앰플, 일회용 주사기나 다중 복용 병에 봉입될 수 있다.
특정 용도를 갖는 구조적으로 관련된 화합물의 어느 기와 같이, 본 발명의 화합물의 최종 사용에 있어서 특정 기와 배열이 적합하다.
구조식(I) 화합물중, 시냅스의 노르에피네프린과 세로토닌의 흡수를 거의 같은 효력으로 억제하는 화합물이 일반적으로 적합하다. 거의 같은 효력을 발휘하는 억제제는 실질적으로 같은 농도에서 또는 실질적으로 같은 투여량(즉, 시냅스의 노르에피네프린 흡수와 시냅스의 세로토닌 흡수를 치료적으로 유효하게 억제시키는 투여량이 실질적으로 동등한 양임)으로 시냅스의 노르에피네프린과 세로토닌의 흡수를 억제하는 것들이다.
또한, 구조식(I)의 화합물중, R2가 메틸기이고, R3이 히드록시기인 화합물과 R2및 R3이 각각 메틸기인 화합물들이 적합하다. 구조식(I)의 화합물중, n이 1인 화합물이 일반적으로 적합하다. R1이 -CH2-이거나 또는 -CH2CH2-인 화합물이 적합하다. 또한, P 및 q가 0인 화합물이 일반적으로 적합하다, P가 1인 화합물에 대해서, Y가 클로로인 것이 적합하다. q가 1인 화합물중, X가 CF3, 메톡시기 및 클로로기인 것이 적합하다.
본 발명에서 특히 적합한 화합물은 하기 화합물들이다.
2,3-디히드로-1-(2-메톡시페녹시)-N,N-디메틸-1H-인덴-2-메탄아민,
2,3-디히드로-N-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1H-인덴-2-메탄아민 염산염.
본 발명의 또다른 태양으로서, 우울증 치료를 요하는 우울증 환자로부터 우울증을 치료함에 있어서 개량된 우울증 치료 방법을 제공한다. 개량된 우울증 치료 방법은 우울증 환자 체내에서 시냅스의 노르에피네프린과 세로토닌 모두의 흡수를 억제함으로써 이루어진다. 이 개량된 치료 방법은 시냅스의 노르에피네프린과 세로토닌의 흡수를 모두 억제하는 화합물을 치료적으로 유효한 억제량을 투여하거나, 또는 시냅스의 노르에피네프린 흡수만을 억제하는 화합물(a)와 (b) 시냅스의 세로토닌의 흡수만을 억제하는 화합물을 치료적으로 유효한 억제량으로 병용치료함으로써 달성한다.
상기한 바와 같이, 시냅스의 노르에피네프린의 흡수를 억제하는 데시프라민과 같은 화합물이나, 시냅스의 세로토닌의 흡수를 억제하는 플루옥세틴과 같은 화합물과, 우울증에 걸린 환자로부터 우울증을 치료하는데 유용한 의학적 효과 사이에 상호 관계가 있다는 것이 일반적으로 믿어져 왔다. 시냅스의 갭(synaptic gap)에서 노르에피네프린이나 세로토닌의 흡수를 억제하면 β-아드레날린 수용체가 하향 조정되며, 이 하향 조정이 우울증 치료에 유용한 화합물의 임상효과 개시와 밀접한 관계가 있는 것으로 일반적으로 믿어져 왔다. 놀랍게도, 본 발명자들은 우울증 환자에서 시냅스의 노르에피네프린과 세로토닌을 모두 억제하는 것이 β-아드레 날린 수용체를 하향 조정하는데 있어 유익한 상승 효과를 갖는 것을 발견하였으며, 따라서, 본 발명의 치료 방법이 우울증 치료에 상당한 개선을 제공하는 것을 알았다.
쥐를 하기 처리 중 어느 하나의 처리로 4일 및 14일 동안 처리한 후 뇌의 피질막내에서 β -아드레날린 수용체의 수를 측정하였다.
a) 염수조절(복강재 주사, i. p.)
b) 데시프라민(5mg/kg/일, i. p.)
c) 플루옥세틴(10mg/kg/일, i.p.) 또는 (10mg/kg/1일 2회, i.p.)
d)데시프리민(5mg/kg/일, i.p.)과 플루옥세틴(10mg/kg/일, i.p.) 또는 (10mg/kg/1일 2회, i.p.)
175g 내지 200g체중의 스프라그 다울리(Sprague-Dawley) 쥐 수컷을 상기 4개의 처리 방법중 하나로 임의적으로 처리한 후, 상기한 바와 같이 4일 또는 14일 동안 처리하였다. 쥐를 최후 처리 24시간 후, 치사시켜 뇌로 부터 뇌피질막을 단리시켰다. 이 뇌피질막을 빌룬드(Bylund)와 스나이더(Snyder)의 방법[Mol. Pharmacol, 12, 568, (1976)]에 의해서 [3H]디히드로알프레놀롤([3H]-DHA) 결합량을 측정해서 β-아드레날린 수용체수를 분석평가하였다. 하기 표 1에 나타난 결과는 데시프라민과 플루옥세틴을 병용처리한 것이 데시프라민이나 또는 풀루옥세틴을 단독처리한 것 보다 상당히 큰 폭으로 β-아드레날린 수용체의 하향 조정을 가져온 것을 나타내준다.
또한, 병용처리는 데시프라민과 플루옥세틴이 β-아드레날린 수용체 하향 조정에 관해서 단지 부가 효과를 제공하는 것으로 예상되는 것보다 상당히 큰 하향 조정이 상승 효과를 가져온다.
[표 1] 쥐피하질 β-수용체에 미치는 데시프라민과 플루옥세틴의 병용처리의 효과
Figure kpo00005
A) 데시프라민(5mg/kg, i.p.)과 플루옥세틴(10mg/kg, i.p.)을 위에서 기술한 바와 같이 14일 동안 투여하였다. 그룹당 6마리의 쥐가 사용되었다. 모든 수치는 평균치 ±SEM이다.
B) 데시프라민(5mg/kg, i.p.)과 플루옥세틴(100mg/kg, 1일 2회 i.p.)를 위에서 기술한 바와 같이 4일 동안 투여하였다.그룹당 6마리의 쥐가 사용되었다. 모든 수치는 평균치 ±SEM이다.
*P0.05 대 염수
+P0.05 대 데시프라민
시냅스의 노르에피네프린의 흡수 억제제 또는 스냅스의 세로토닌 흡수 억제제로 작용하는 화합물은 두들리(Dudley) 등의 [J. Pharmacal. Exp. Ther. 217, 834(1981)]과 같이 이 기술분야의 숙련가에게 잘 알려진 표준 기술과 방법에 의해 용이하게 동정할 수 있다. 이와 같은 화합물들의 치료적으로 유효한 억제량은 상기한 바와 같이 정할 수 있다. 여기에 사용된 병용 치료란 용어는 시냅스의 노르에피네프린의 흡수의 억제제로서 작용하는 화합물과 시냅스의 세로토닌 흡수의 억제제로서 작용하는 화합물을 거의 동시에 공동투여하는 것을 의미한다.
플루옥세틴, 토오목세틴(tomoxetine), 시탈로프람(citalopram), 지멜리딘(zimelidine), 피록시틴(piroxitine), 트라조돈(trazodone)등은 본 발명에 의해 시냅스의 노르에피네프린 흡수 억제제와 병용치료에 사용될 수 있는 세로토닌 흡수 억제제의 예이다. 데시프라민과 노르트립탈린(nortrytaline)은 본 발명에 의해 시냅스의 세로토닌흡수 억제제와 병용치료에 사용될 수 있는 시냅스의 노르에피네프린 흡수 억제제의 예이다.
물론, 본 발명의 화합물과 같이, 특정 화합물들은 시냅스의 노르에피네프린 흡수 억제제와 시냅스의 세로토닌 흡수 억제제 모두로서 가능한다. 시냅스의 노르에피네프린과 세로토닌 흡수이 억제제로서 작용하는 이와 같은 화합물 들의 투여도 또한 본 발명의 범위에 속한다. 시냅스의 노르에피네프린과 세로토닌의 흡수를 거의 동등효력으로 억제하는 화합물을 투여하는 것이 적합하다.
우울증 치료의 개선을 얻고자 함에 있어서, 시냅스의 노르에피네프린과 시냅스의 세로토닌 흡수 억제제로서 작용하는 화합물 중 1종 이상을 본 발명의 화합물들에 관련하여 상기한 방법으로 우울증 환자에게 투여할 수 있다.

Claims (22)

  1. 하기 구조식(I)의 화합물 및 그의 산부가염.
    Figure kpo00006
    상기 식중, R1은 C1-C3알킬렌이고, n,p 및 q는 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이며, Y 및 X는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, CF3, 할로게노기이거나, 또는 p 또는 q가 2이고, Y기 또는 X기의 각각이 서로 인접한 아릴 탄소 원자상에 위치하고 있을 경우에는 X기의 모두 또는 Y기의 모두가 함께 메틸렌디옥시 부분을 형성할 수 있고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아랄킬이거나, 또는 R2및 R3은 함께 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피콜리디노, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 4-메틸피페라지노기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 메틸기이고, R3이 히드록시기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2및 R3이 각각 메틸기인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, p가 0인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y가 클로로기이고, p가 1인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X가 CF3기이고, q가 1인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, x가 메톡시기이고, q가 1인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, q가 0인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, X가 클로로기이고, q가 1인 화합물.
  12. 2,3-디히드로-1-(2-메톡시페녹시)-N,N-디메틸-1H-인덴-2-메탄아민.
  13. 2,3-디히드로-N-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]-1H-인덴-2-메탄아민 염산염.
  14. 하기 구조식(4)의 벤조시클로알킬아민-1-올의 나트륨 유도체를 구조식 F-ArXq의 플루오르화아릴과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식(I)의 화합물 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00007
    상기 식중, R1은 C1-C3알킬렌이고, n,p 및 q는 각각 독립작으로, 0,1 또는 2이며, Y 및 X는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, CF3, 할로게노기이거나, 또는 p 또는 q가 2이고, Y기 또는 X기의 각각이 서로 인접한 아릴 탄소 원자상에 위치하고 있을 경우에는 X기의 모두 또는 Y기의 모두가 함께 메틸렌디옥시 부분을 형성할 수 있고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아랄킬이거나, 또는 R2및 R3은 함께 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피롤리디노, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 4-메틸피페라지노기를 형성하며, Ar은 아릴이다.
  15. 제14항에 있어서, 벤조시클로알칸아민-1-올이 2,3-디히드로-2-(N,N-디메틸아미노메틸)-인덴-1-올이고, 플루오르화아릴이 2-플루오로아니졸인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 벤조시클로알칸아민-1-올이 2,3-디히드로-2-(N-메틸아미노메틸)-인덴-1-올이고, 플루오르화아릴이 2-플루오로-트리플루오로메틸벤젠인 방법.
  17. 하기 구조식(4)의 벤조시클로알칸아민-1-올의 나트륨 유도체를 트리페닐포스핀과 디에톡시아조디카복실레이트 존재하에 구조식 HO-ArXq의 아릴 알코올과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식(I)의 화합물 및 그의 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00008
    상기 식중, R1은 C1-C3알킬렌이고, n,p 및 q는 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이며, Y 및 X는 각각 독립적이고 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, CF3, 할로게노기이거나, 또는 p 또는 q가 2이고 Y기 또는 X기의 각각이 서로 인접한 아릴 탄소 원자상에 위치하고 있을 경우에는 X기의 모두 또는 Y기의 모두가 함께 메틸렌디옥시 부분을 형성할 수 있고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아랄킬이거나, 또는 R2및 R3은 함께 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피롤리디노, 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 4-메틸피페라지노기를 형성하며, Ar은 아릴이다.
  18. 제1항에서 정의한 1종 이상의 구조식(I)의 화합물 또는 그 산부가염을 치료적 유효량으로 함유하는 우울증 치료용 제약 조성물.
  19. 제1항에 정의한 1종 이상의 구조식(I)의 화합물 또는 그의 산부가염을 치료적 유효량으로 함유하는 노르에피네프린 흡수 억제용 제약 조성물.
  20. 제1항에서 정의한 1종 이상의 구조식(I)의 화합물 또는 그의 산부가염을 치료적 유효량으로 함유하는 세로토닌 흡수 억제용 제약 조성물.
  21. 시냅스의 세로토닌 및 노르에피네르린 흡수 억제제로서 모두 기능하는 제1항에서 정의한 1종 이상의 구조식(I)의 화합물 또는 그의 산부가염을 치료적 유효량으로 함유하는 우울증 치료용 제약 조성물.
  22. (1) 시냅스의 세로토닌 흡수 억제제로서 기능하는 제1항에서 정의한 1종 이상의 구조식(I)의 화합물 또는 그의 산부가염과 (2) 시냅스의 노르에피네프린 흡수 억제제로서 기능하는 제1항에서 정의한 1종 이상의 구조식(I)의 화합물 또는 그의 산부가염을 치료적 유효량으로 함유하는 우울증 치료용 제약조성물.
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