JPS59161381A - ±２−〔フエネチル〕−５−〔（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は心臓血管系に影偕を及はし且つ抗高血圧剤とし
て殊に有効な±２−〔フェネチル〕−５−Ｃ（３，４−
メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリ
ジン類に関する。本発明は高血圧症の経口的に活性な長
期間持続する心臓血管調節剤に関する。

まだ本発明は６峨血管系の調節方法及び高血圧症の処置
方法並びに活性成分として本発明の化合物を含んでなる
製薬学的組成物に関する。

種々な生理学的応答は心ｈ・或血管系調節受容器に影響
を及ぼす薬剤を投与することによって生じる。

この応答は血管拡張、血管収縮、頻搏、徐搏、正まだは
負の変力性効果によって変シ得る。また第二の効果、例
えば気管支拡張または気管収縮も現れ得る。

生理学的応答は薬剤の的確な性質に依存する。

従って同様な一般的種類の種々な化合物を心臓障害、例
えば高血圧症、心不整脈及び脈管充血の処置に用いるこ
とができる。

米国特許第４．３４２．６９２号及びその対応ＥＰＯ出
願明細博に（ｄ本発明の化合物に傾似していると解釈し
得る化合物の族が開示されている。

本発明は経口的洸活性な長期間持続する心臓血管調整剤
に関する。

本発明の化合物は強い抗高血圧活性を有する。

本発明の化合物の杭高抑圧活性は収縮血圧におけるその
効果によって最もよく示される。本発明の化合物は収縮
血圧を顕著に減少させ、同時（（心持数を増加させない
。史に、収縮血圧を減少させるために必要な投薬量は極
めて少なく、かくして第二の時には望壕しくない副作用
が避けられる。かくして本発明は、多量の投薬量を必要
と］る場合には避けられない望ましくない副作用を処置
した患者に生じさせることなく、高血圧症を効果的に処
ｔＭする方法を提供する。

本発明は式（１） の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩に関し
、これらには該化合物の混合物並びに個々の立体異性体
例えばシスエリスロ、シススレオ、トランスエリスロ及
びトランススレオ異性体が含まれる。これらの化合物は
強力な抗高血圧剤であり、従って心臓血管系調節剤とし
て有用である。

本発明のこれらの化合物は多くの８個の可能な立体異性
体として製造することができ；そしてこれらの立体化学
的に純粋な形態で；］個のエナンチオマ一対からかかる
対の合計４個を含むラセミ混合物として；或いはジアス
テレオマー型の一部または全ての混合物として存在し得
る。本発明はこれらの存在確実なもの全てを包含するも
のとする。

勿論、ジアステレオマーの分離は全ての標準分難法によ
って、例えば薄層クロマトグラフィーもしくは高速液体
クロマトグラフィー、または分別結晶によって行うこと
ができる。

各ラセミジアステレオマー（またはエナンチオマ一対）
は、必要に応じて普通の分割法により、例えばこれらの
化合物と光学的活性酸との反応によって生じたジアステ
レオマー塩の分離（例えば分別結晶）によって、その光
年的対掌体に分割することができる。かかる光学的活性
酸の例はカンフオル−１０−スルホン酸、２−プロモー
カンフオル）フルホン酸、樟脳酸、メトキシ酢酸、酒石
酸、リンゴ酸、ジアセチル酒石酸、ビロリジン−５−カ
ルボン酸等の光学的活性型である。次に分離した純粋な
ジアステレオマー塩を標準方法によって開裂させ、式■
の化合物のそれぞれの光学的異性体を得ることができる
。

定義： 本明細書において用いる用語は次の如く定義される： ［貴金属触媒］は炭素に担持させた白金５、酸化白金、
炭素に担持させた・ぐラジウムまたは炭素に担持させた
ロジウムの如き触媒であるが、しかし徒た触媒的還元を
行うために適する他の１“ｊ−金属触媒も含才れる。

「保だＬｌまだは「保護基」ばフェノール性ヒドロキシ
ル基の保護を示す。フェノール性ヒドロキシル基が本発
明の方法によって製造した化合物に存在する。接触還元
中にフェノール性ヒドロキシル基を保護するために、フ
ェノール類に対してＯ−保￥５が度々必要であり、この
フェノールは容易に酸化剤、親電子剤（ｅ　ｌｅｃ　ｔ
　ｒｏｐｈ　ｉ　ｌ　ｅｓ　）、または温和なアルキル
化剤及びアシル化剤できえも反応スる。フェノール性ヒ
ドロキシル基の保護は適光々保護基、例えばアルキルエ
ーテル例えばメチルエーテル、イソプロピルエーテル、
ｔ−ブチルエーテル；アルコキシメチルエーテル例えば
メトキシメチルエーテル；アルコキシエトキシメチルエ
ーテル例えばメトキシエトキシメチルエーテル；ンクロ
アルキルメチルエーテル例工ばシクロプロピルメチルエ
ーテル；アルキルジメチルシリルエーテル例えばｔ−プ
チルジメチルソリルエーテル、９−アン・スリルメチル
エーテノペ打首しくけ置換されたまだは未置換ベンジル
エーテルによって行５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　
８７−１０”０頁（１９８０）；５ｙｎｔｌ］ｅｓｉｓ
、　　（Ｊｌ）：　　９８７　　（］　　９８　２　）
　　］　。

「Ｎ−保穫」搾たｉ：ｒＮ−保易基−１は還元に対して
ビロールの芳香族性をｊ八じ、そしてより敏感にする電
子吸引基（ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｗｉ　ｔｈｄｒａｗｉｎ
ｇｇｒＯＬ］ｐ）を示す。ビロールの窒素原子のＮ−保
護の利用によって達成される電子吸引はアシルＮ−保護
基、即ちＲ−Ｃ−の結合によって最もよく説１ Ｏ。

明することができ、ここにＲはアリール、フェニル、ｒ
゛換されたフェニル、炭素原子１〜４個のアルギル、分
枝釦状アルキルが打首しい、炭素原子１〜４個のアルコ
キシ、分枝細状アルコギルが好１〜い、であることがで
きる。ビロール９％原子に対するＮ−保護基の例はアル
コキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル等、丑たけアルキルカルボニル、例えばメチル
カルボニル、エチルカルボニル、フロビルカルボニル等
、またはアルカノイル、例えばエタノイル、グロパノイ
ル、ブタノイル等、或いはアロイルである。これらの基
は丑だ本明細書において１−Ｒ２保護基と称する。

「アロイル」は基ＺＣＯ−を意味し、ここにＺは芳香７
Ａ：基、例えばベンゾイル寸たはナフトイルである。

固体に対して用いた「重量係」はすべての反応成分の全
重量に関する一つの固体の重量を意味する。例えば触媒
１０重量係を加える場合、他の反応成分９０ｇに対して
触媒１ｆｌ’を加える。

「温和な反応条件、」は適当な有極性の有橙溶μの存在
下において、１０〜３５°Ｃ間の但温、好丑しくは周囲
温度並びに１〜５気圧の圧力、奸才しくけ大気圧下で反
応を行うことを意味する。

「有機溶媒」は温和な反応条件下で固体丑たは液体を溶
解する力をもつ液体有機化合物を意味する。この用語に
は環式及び非環式化合物、例えば宝前原子１〜４個のア
ルコール、アルカン酸の低ｆｉ’（Ｑアルキルエステル
、エーテル環式エーテル等が含１れることを意味する。

＃媒の例はメタノール、エタノール、酢酸エチ２７ペテ
トラヒドロフラン、ベンゼン捷た（はその混合物である
。

「低級アルキル」は炭素原子１〜４個を含む分枝鎖状ま
たは直鎖状の飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
等を意味する。

「シクロアルキル］は側鎖をもたぬ炭素原子３〜７個の
飽和の単環式炭化水素、例えばシクロブタン、シクロブ
タン、シクロペンタン、シクロブタン及びシクロへブタ
ンを意味する。

「アルコキシ」は−ＯＲを意味し、ここにＲは上に定義
した如き低級アルキルである。

［′アルコキシカルボニルＪ　Ｕ−Ｃ（０）−ＯＲラミ
味し、ここｔｃＲは上に定義した如き低級アルキルであ
る。

「アルキルカルボニル」は−Ｃ（０）−Ｒを意味し、こ
とにＲは上に定義した如き低級アルキルである。

以下の「α−ヒドロキシベンジル」または「フェニルヒ
ドロキシメチル」は式 の化合物を意味する。

「強酸」は有機または無機性の水溶性の容易に解離し得
るブロンステッド・ローリ−（ＢｒｏｎｓｔｅｄＬＯＷ
ｒｙ）酸、例えばメタンスルホン酸、）　！Ｊ　７　／
ｌ／オロ酢酸、塩化水素酸、硫酸、リン酸等を意味する
。

Ｆ強塩基−１は無機性の水溶性塩基、例えば水酸化ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を意味する。

「Ｎ−アシル化」はビロール環のＮ−原子にア１］ シル基−１（−Ｃ−の生成１だ（叶導入を意味する。

±２−〔フェネチル：）−５−［（３、４−メチレンジ
オキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンは３つ
のキラール（ｃｈｉｒａｌ）　　中心を有している。２
つのキラール中心は側鎖が置換されているピロリジン環
の２＝及び５−位置にある。第三のキラール中心は、５
−位置に結合した側鎖がα−ヒドロキシベンジルで場合
に、ピロリジンに導入される。

３つのキラール中心をもつ化合物は４つのジアステレオ
異性ラセミ体として、或いは合計８つの光学的異性体と
して得ることができる。命名法（ト）シスエリスロ、（
ト）シススレオ、（ト）トランスエリスロ及ヒ（至）ト
ランススレオは個々のジアステレオ異性体を述べるため
に用いる。

２−及び５−位置での水素かピロリジン環の面の同一側
にある場合の具体的表現は「シス」と称する。２−及び
５−位置での水素が反対側にある場合の具体的表現は「
トランス」である。

「エリメロ／スレオ」なる用語は、ヒドロキシル訝換基
をもつ炭素原子に結合した基及びヒドロキシルが結合し
ているピロリジン環の鑵５の炭素の立体配置間の関係を
示すために用いる。

「エリスロ」は壇の第５の炭素原子の水素及びヒドロキ
フル化された炭素の水素が分子の同一側を占有している
ことを示す。

ｒ　スＬ’　、ｔ　Ｊ　（ｄ、’ｆｆｌの第５の炭素原
子の水素及びヒドロキシル化された炭素の水素が分子の
反対側にあることを示す。番号付けに対しては下記参照
。

シスーエリスロ異性体　　　　シスースレオ異性体トラ
ンスーエリスロ異性体トランス−スレオ異性体Ｓｔｅｒ
ｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　Ｃａｒｂｏｎ　　
ｃｏｍｐｏ−ｕｎｄｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、　　
］　６〜８６頁（］９６２）；ＲＥＣＵＥＩＬ、　８３
　：　５３５、（１９６４）；廉び第３版、１４８〜１
５３頁（１９７４）参照。

ビロールまだはピロリジン分子のフェニルｆｆＫおける
番号付けを次に示す。

本発明はラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及
びエナンチオマーの各々を開示し且つ包含するものと理
解されたい。

本発明の好ましい具体化例は式 ％式％ の化合物、即ち士トランススレ第２．−　［７エネテル
３−５−１：（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒド
ロキシベンジル）ピロリジンである。

更に好ましい具体化例は式 ％式％ の化合物、即ち士トランスエリスロ２−〔フェネチル）
−５−［：　（３、４−メチレンジオキシ）−α−ヒド
ロキシベンジル〕ピロリジンである。

更（で他の好ましい具体化例は式 ％式％ の化合物、即ち士シススレ第２−〔フェネチル〕−５−
（（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベン
ジル〕ピロリジンである。

最も好ましい具体化例は式 ％式％ の化合物、即ち士シスエリスロ２−〔フェネチル〕−５
−（（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベ
ンジル〕ピロリジンである。

本発明の化合物は反応式１〜４に示した反応順序によっ
て製造される。

反応式］は士シスエリスロ２−〔フェネチル〕−５−（
（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジ
ル〕ピロリジンの製造を説明する。

反応式２は士ンススレ第２−〔フェネチル〕−５−［（
３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル
〕ピロリジンの製造を説明する。反応式３は士トランス
エリスロ２−〔フェネチル〕−５−（（３，４−メチレ
ンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンの
製造を説明する。

反応式４　ｉｄ士トランススレ第２−〔フェネチル〕づ
−［（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒ）ドロキシ
ベンジル〕ピロリジンの製造を説明する。

工［］　　工ｒ％　１１ｔ：Ｊコピロール（ｌｂ）　＆
ヒフェニルアセチルモルホリド（Ｉｌａ）からフェニル
アセチルビロールの製造を説明する。

ビロール（ｎｂ）はアルドリッチ社（Ａｌ　ｄｒ　ｉ　
ｃｈ）から市販されている。

フェニルアセチルモルホ’）　ト（Ｄａ）　ｔｒｉ　フ
ェニル酢酸をチオニルクロライド及び少焔−のジメチル
ホルムアミドと室温で１０〜６０分Ｒ；１反応さぞで製
造される。生じた混合物を有機溶媒好１しくに乾燥ジク
ロロメタンに溶ｊゾｒしたモルホリンとノズ応させ、フ
ェニルアセチルモルホリド（ｌｌａ）全生成すせる。

アシル化剤例えば酸・・ライドの存在下に２いて、好丑
しく　ｉｄオキシ」；活化リン中のフェニルアセチルモ
ルホニド（Ｈａ）を一定速ｉ）＞ｋでＶ１拌しながら３
〜８時間、好ｉＬ＜は６時間反応きせる。塩素化きれた
炭化水素溶媒、好廿しくは無水１，２−ジクロロエタン
に溶解したビロール（Ｉｌｂ）を加える。

反応混合物を１２〜２０時間和拌し、アルカリ性にし、
当該分野において公知の方法によって稽製し、フェニル
アセチルピロール（ｉ）が得うレル。

工程２．　　工ＫＵ　２１ｄ、フェニルアセチルピロー
ル（Ｉｌｌ）の２−〔フェネチル〕ビロール（ＩＶ）へ
の転化を述べる。

化合物の）をエーテル性溶媒５．好才しくは無水テトラ
ヒドロフランに溶解し、複合金昼水素化物、好ましく＋
を水素化リチウムアルミニウムを加える。

この混合物を還流温度で３５〜５３時間、好ましくは４
８時間反応させる。過剰量の水緊イヒ１を有（）溶媒で
分解し、反応混合物を当該分野において公知の方法によ
って精製し、２−〔フェネチル〕ビロール（Ｔｈ’）が
得られる。

工程３．工程３は２−〔フェネチル〕−５−Ｃ（３，４
−メチレンジオキン）ベンゾイル〕ビロール（Ｖ）の製
造を述べる。

（（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル〕モルホリ
ド（Ｉ）を工程］と同様の方法によって３゜４−メチレ
ンジオキシ安息香酸から製造する（詳細には実施例１参
照）。

（（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル〕モルホリ
ドを室温で１〜５時間アシル化剤、好ましくはオキシ塩
化リンと反応させる。次に有機溶媒、好ましくは］、２
−ジクロロエタンに溶ｉｉＪ／１′シた化合物（Ｔｈ＋
）を加え、この混合物を１５〜２１時間、好ましくは１
８時間攪拌する。この混合物を当該分野において公知の
方法によって精製し、上２−〔フェネチル］−５−［（
３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイルコピロール（Ｖ
）を生成さぜる。

工程４．工程４は保獲基Ｒ２のビロール化合物（Ｖ）の
Ｎ原子への結合を説明する。

化合物（Ｖ）をエーテル性または双極性溶媒、打首しく
は乾燥ジメチルホルムアミドの懸濁液に溶解し１．水素
化ナトリウムと混合する。この混合物を４５〜６０°Ｃ
に１〜３時間、好ましくは２時間加熱する。適当なＮ−
保設基、例えばアロイルクロライド、アルカノイルクロ
ライド、アルキルクロロホルメート、好ましくはジ−ｔ
−ブチルカルボネートを加え、この混合物を６０〜７０
℃で１〜３時間攪拌する。当該分野において公知の方法
によって精製し、そして結晶化した後、±１−Ｒ２保護
された２−〔フェネチル：ｌ−５−（（３、４−メチレ
ンジオキシ）ベンゾイルコピロール、好ｔしくは］−ｔ
−ブトキシカルボニル−２−〔フェネチル’１１−５−
［（３、４−メチレンジオキン）ベンゾイル〕ビロール
（Ｖｌ）を生成させる。

工程５．工程５は１−ｔ−ブトキンカルボニル＝２−〔
フェネチル）　−５−〔（３、４−メチレンジオキシ）
ベンゾイル〕ピロリジン（（ｉｆ）の触媒的還元を述べ
る。

ピロール（■）を貴金属触媒、例えば炭素に担持させた
ロジウム、アルミニウムに担持させたロジウム、炭素に
担持させた白金、好性しくは酸化第二白金の存在下にお
いて溶媒まだは低級アルコール、低級アルキルエステル
を含む浴繰混合物、或いはエーテル性溶媒中で還元する
。溶媒製合物（ｄ：エタノールー酢酸エチルが好ましい
。この還元を温和な反応条件下にて室温及び１〜３気圧
、好ぽしくけ大気圧下で１５〜２４時間、好性しくば１
８時間行う。還元された化合物を当ｆｉｘ分野において
公知の方法によって精製し、そして結晶させ、±］−ｔ
−プトギシ力ルポニルーノス−２−［フェネチル）−５
−（（３，４−メチレンジオキシ）−ベンゾイル〕ピロ
リジン（■）が得られる。

工′８６．工８６は化合物（■１）からＮ−保護基Ｒ２
０１系云を述べる。

塩素化された炭化水素、好ましくは乾燥ジクロロメタン
中の］−１−ブトキシカルボニル−シス−２−〔フェネ
チル〕−５−［（３、４−メチレンジオキン）ベンゾイ
ル〕ピロリジンまたは同様な１−Ｒ２−保護されたピロ
リジン（Ｖｌｌ）の溶、液を強プロトン酸、好壮しくけ
トリフルオロ酢酸に加える。との反応を室温で１〜３時
間行う。当該分野において公知の方法によって精製し且
つ結晶化させり後、シス−２−〔フェネチル〕−５−１
１：（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル〕ピロリ
ジントリフルオロアセテート（〜ｒｆｌＩ）が得られる
。

工程７　工程７はシス−２−〔フェネチル〕−５−４（
３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル〕ピロリジント
リフルオロアセテート（！ｌｌ）の士ンスエリスロ２−
〔フェネチル］−５−（（３、４−メチレンジオキン）
−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン（ＩＸ）への還
元を述べる。

化合物（ｉｌｌ）を低級アルコール、好イしくはエタノ
ールに溶ｊ’ｌＴした金属ホウ素水垢化物好ましくは水
累化ホウ累す）　ｌ）ラムによって（’Ｉ　℃の温度で
化合物（ｒＸ’　）に還元する。この混合物を０．５〜
３時間反応させ、溶媒を除去する。水性残７゛（ｔを塩
基、例えば炭酸ナトリウムで希釈し、生成物を有機溶媒
、好゛ましくけ酢酸エチルで抽出する。ＩＨ１］ｔ、！
ｉ液を水で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム」二で乾燥し、
当該分野において公知の方法によ−って硝製し、そして
結晶さ、亡、士ンスエリスロ２−〔フェネチル］−５−
Ｃ（３，４−メチレンジオキン）−α−ヒト−斤ノベン
ジル〕ピロリジン（■）が得られる。

反市式２はシススレ第２−〔フェネチル〕−５−（（３
，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロギンベンジル〕
ピロリジンの製）告を説明する。

ゝ＼／′ 工程８、工程８はケト化合物（■）のヒドロキシ化合物
（Ｘ）及び（ＸＩ）の混合物への還元並びに続いて得ら
れた混合物のそれぞれ］−Ｒ２−保伍された２−〔フェ
ネチル：）−５−（（３、４−メチレンジオキシ）−α
−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンの士シスエワスロ異
性体及び士シススレオ異性体（ＸＸＸＩ）への分離を述
べる。

工程８Ａ、］−］Ｒ，，−保されたシス２−〔フェネチ
ル）−５−（（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル
〕ピロリジン（■１）（反応式１参照）を低級アルコー
ル、好塘しくけエタノールオたはメタノール中にて一１
０〜＋２０℃で０．５〜５０時間、金属ホウ素水素化物
、好ましく　ｆｔ水素化ホウ素ナトリウムで還元する。

当該分野において公知の方法によって精製した後に得ら
れた生成物はそれぞれ士シスエリスロ及び士シススレ第
２−〔フェネチル）−５−［（３，４−メチレンジオキ
シ）−α−ヒドコキシベンジル〕ビロリジ／（Ｘ）　ｌ
’（ＸＩ）の混合物である。

工ｍｓＢ、　　得られたシスエリスロ及びシススレオ異
性体（Ｘ）及び（ＸＩ）の混合物を薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）、カラムクロマトグラフィー、結晶化ま
たけ他の普通の分離方法、好ましくばＴ　Ｌ　ＣＩｃ　
ヨって分離シ、士シスエリスロ］−ｔ−フトキシ力ルボ
ニル−２−〔フェネチル］−５−Ｃ（３，４−メチレン
ジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン（Ｘ
）及び士シススレ第１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔フェネチル〕−５−（（３，４−メチレンジオキシ）
−α−ヒドロギシベンジル〕ピロリジン（Ｘｉ）が得ら
れる。

次に７ス工リスロ化合物をＮ−保裏基Ｒ２を除去するだ
め（（工程６（反応式１）゛に付し、士シスエリスロ２
−〔フェネチル）−５−Ｃ（３、４−メチレンジオキシ
）−α−ヒドロキシベンジル〕ビロリン／を生じる。

工程９．工程９（づ：士シススレオ］−１−ブトキシカ
ルボニル−２−〔フェネチル）−５−〔（３゜４−メチ
レンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン
からＮ−保巡基の除去を述べる。

♂ 塩素化された炭化水素、好才しくけジクロロメタン中の
シススレオ化合物（ＸＩ）の溶液を強プロトン酸、例え
ば塩化Ａく青酸または臭化７′に青酸、好ましくはトリ
フルオロ酢酸に加える。この混合物を一１０〜＋２０°
Ｃの温度で１〜５０時間反応させる。溶媒を蒸発させ、
残渣を精製し、士シススレ第２−〔７エネチル］−５−
［（’う、４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシフ
ェネチル〕ピコリジントリフルオロアセテート（Ｘｌｌ
）が得られる。

工ｓ　１０．　　工程］０は士シススレ第２−〔フェネ
チルＥ−５−〔（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒ
ドロキシベンジル〕ヒロリジントリフル化を述べる。

トリフルオロアセテート塩（Ｘ１１　）を水（で溶解し
、好ましくは重炭酸ナトリウムで緩衝する。生じた遊離
塩基を有機溶媒、好ましくは酢酸エチルで抽出し、尚該
分計において公知の方法によって精製し、士シススレ第
２−〔フェネチル〕−５−（（３゜４−メチレンジオキ
シ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンが得られる
。

反応式３は士トランスエリス”＋２−［７エネチル〕−
５−０３，４−メチレンジオキン）−α−ヒドロキ／ベ
ンジル〕ピロリジン（ＸＶＩ）及び（Ｘ’ｌわの製造を
説明する。

■程１１．工程１１はＮ−保護されたシス２−〔フェネ
チル］−５−４：（３、４−メチレンジオキシ）ベンゾ
イル〕ピロリジン化合物（４’ｌｆ）のＮ−保Ｈさｈ　
だ）ランス２−〔フェネチル〕−５−（（３，４−メチ
レンジオキシ）ベンゾイル〕ピロリジン化合物（ＸＩ）
への異性化を説明する。

この異性化１は強塩基性条件下で、好腟しくはアルカリ
水酸化物ノ、例えば水に２化ナトリウムまたは水Ｆ＞Ｉ
化物チウムを用いて、適当な溶媒系、例えば低級アルカ
ノール例えばメタノール、エタノール、プロパツール、
ブタノール等中にて２０〜１０００Ｃの温度て２０〜１
００時間行われる。生じた混合物ばトランス異性体、Ｎ
−保ボクされた２−〔）ｘネｆル１−５−［（，３、４
−メチレンジオキシ）ベンゾイル〕ピロリジン（ＸＩｉ
Ｉ）に六′んでいる。

工１￥１２　二［イ■Ｊ２幻−士トランス２−〔フェネ
チル）−５−（（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイ
ル〕ピロリジンからＮ−保ｄ７ｒ基の除去を：ｊ１ｉべ
ろ。

ノ者ダ〈化された炭化水素、好ましくはジクロロメタン
中のトランス化合物（ＸＩＤの体液を強プロトン酸、例
えば塩化水素酸神た（ｄ透化水素Ｂへ好咬しくはトリフ
ルオロ酢酸に加える。この混合物ケ−１０〜＋２０°Ｃ
の温度で１〜５０時１ｊ１コ反応さセーる。溶媒を蒸発
さ−す、残渣を晴仲□！し、士トランス２−〔フェネチ
ル：］−５−Ｃ（３、４−メチレンジオキシ）ベンゾイ
ル〕ピロリジントリフルオロアセテート（Ｘ　■）が得
られる。

工程１３．工程１３はトランス２−〔フェネチル）−５
−［（３，４−’メチレン／オキシ〕ベンゾイル〕ピロ
リジン化合物（ＸＩＶ）の±トランスエリスロ２−〔フ
ェネチル）−，５−Ｃ（３、４−メチレンジオキシ）−
α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン（ＸＶ）への還元
を述べる。

２−〔フェネチル’）ｌ−５−（（３、４−メチレンジ
オキシ）ベンゾイル〕ピロリジントリフルオロアセテ−
）　（Ｘ、ＩＶ）を金属ホウ素水素化物、好ましくは水
素化ホウ素ナトリウムによって低級アルコール、好性し
くけエタノール脣たはメタ／−ル中にて一１０〜＋２０
℃で還元する。溶媒を除去し、水性残渣を塩基の溶液、
好ましくは飽和炭酸ナトリウムで希釈し、生成物を有機
性の・・ロゲン化された溶媒、好ましくはジクロロメタ
ンで抽出シ、士トランスエリスロ２−［フェネチル〕−
５−［（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシ
ベンジル〕ピロリジン化合物（ＸＶ）が得られる。

＼７一 ■程］４．工程］４はＮ−保設されだ士トランス２−〔
フェネチル）−５−（（３，４−メチレンジオキシ）ベ
ンゾイル〕ピロリジン化合物（Ｘ　Ｉｆｆ　）のＮ−保
！された士トランスエリスロ２−〔フェネチル）−５−
Ｃ（３，４メチレンジオキン）−α−ヒドロキシベンジ
ル〕ヒロリジン（Ｘｖ）及ヒ十ト・ランススレ第２−［
フェネチル〕−５−［（３，４−メチレンジオキン）−
α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン（ＸＶＪ）への還
元を述べる。

工程１４Ａ、この反応は化合物（ＸｉｌＴ）を低級アル
コール、好ましくはエタノール丑タハメタノール中にて
一１０〜＋２０℃で０５〜５０時ｊ１）１、金属ホウ素
水素化物、打首しくは水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ることから始める。当該分野において公知の方法によっ
て精製した後に得られ７ζ混合物ハ士トランスエリスロ
及ヒ士トランススレオＮ−保護されだ２−〔フェネチル
〕−５−［（３゜４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロ
キシベンジル〕ピロリジン化合物（ＸＶ！ｉｔ）及び（
Ｘｖ）からなっている。

工程１４Ｂ、得られた混合物をＴＬＣ，カラムクロマト
グラフィー、結晶化壕だけ他の普通の分離法、好貰しく
はＴＬＣによって分離し、Ｎ−保護された士トランスエ
リスロ２−〔フェネチル〕−５−（（３，４−メチレン
ジオキシ）ヒドロキシベンジルコピロリジン（Ｘｖ）及
び十Ｎ−保陣さレタトランススレ第２−〔フェネチル：
Ｊ−５−Ｃ（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロ
キシベンジル〕ピロリジン（ＸＶＴ）が得られる。

Ｎ−保護された士トランスエリスロ２−〔フェネチル］
−５−’〔（３、４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロ
キシベンジル〕ピロリジン（Ｘｌ’１ｆｆ）　　全工程
１２（反応式３）の方法に付した。

工程］５．工程１５は士トランススレ第２−〔７エネチ
ル）−５−［（３，、４−メチレンジオキシ）−α−ヒ
ドロキシベンジル〕ピロリジン化合物（ＸＶＩＩ）から
Ｎ−保護基の除去を述へる。

塩素化された炭化水素、好ましくはジクロロメタン中の
Ｎ−保護されたトランス２−〔フェネチル）−５−［（
３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル
〕ヒロリシン化合物（Ｘｖ）の溶液を譬プロトン酸、例
えば塩化水素酸斗たけ臭化水素酸、好ましくはトリフル
オロ酢酸に加える。この混合物を−ＪＯ〜＋２０℃の温
度で１〜５０時間反応させる。溶媒を蒸発させ、残渣を
精製シ、±トランススレ第２−〔フェネチル〕−５−Ｃ
（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジ
ル〕ピロリジン（ＸＸ）のトリフルオロ酢酸塩がイｑら
れる。

工程１６　工程１６は士トランススレ第２−〔フェネチ
ル〕−５−［（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒド
ロキシベンジル〕ピロリジントリフルオロアセテートの
遊離塩基ピロリジン（Ｘｌｌ’）への転化を述べる。

トリフルオロアセテート塩（Ｘｌｌ）を水に溶解し、好
なしくけ重炭酸ナトリウムで緩衝する。生じた遊離塩基
を有機溶媒、好ましくは酢ト０エチルで抽出し、当該分
野における公知の方法によって精製シ、十トランススレ
第２−〔フェネチル）−５−［（３，・１−メチレンジ
オキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンが得ら
れる。

反応混合物から所望の最終化合物及びその中間体の単離
、分２４及び精製は適当な分離まだは精製法、例えば抽
出、諷過、蒸発、蒸留、結晶化、薄Ｒ）クロマトグラフ
ィー、カラムクロマトグラフィー、−高速液体クロマト
グラフィー等によって、或び精製法の説明は本明細督の
後記実施例に示した。

しかしながら、勿論、他の単離、分離及び単離操１乍を
用いることもできる。

要約すれば、本発明の化合物は次の工程に従って製造さ
れる： ｒ＋２−［フェネチル）−５−Ｃ（３，４−メチレンジ
オキシ）ベンジル〕ピロールヲＮ−（ＧＪし： ｏ　　、ｉ’Ｊ−保蒔されだ２−〔フェネチル〕−５−
［（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイルコピロール
を？Ｍ　ａな反応条件下で胃金属触媒によってＮ−ｉ呆
護されたシス２−〔フェネチル］−５−（１：（３，４
−メチレンジオキシ）ベンゾイル〕ピロリジンに還元し
： ○　シス２−〔フェネチル）−５−Ｃ（３，４−メチレ
ンジオキシ）ベンゾイル〕ピロリジンからＮ−保護基を
除去し； ○　士シス２−〔フェネチル：］−５−［（３゜４−メ
チレンジオキシ）ベンゾイル〕ビワリジンを士シスエリ
スロ２−［フェネチル］−５−１ｍ　（３、４−メチレ
ンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジンに
還元し； Ｏ随時シスＮ−保誇・・された２−〔フェネチル〕−５
−（（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル〕ピロリ
ジンをＮ−保護されだ士シススレ第２−〔フェネチル］
−５−Ｌｌｌ：　（３、４−メチレンジオキシ）−α−
ヒドロキシベンジル〕ピロリジンに転化し、次いでＮ−
保護基を除去し；Ｏ随時Ｎ−保護されだシス２−〔フェ
ネチル〕−５−（（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾ
イル〕ピロリジンをＮ−保Ｗにされたトランス２−〔フ
ェネチル：）−５−１：（３、４−メチレンジオキシ）
ベンゾイル〕ピロリジンに異性化し；次にＮ−保護基を
除去し、そして士トランスエリスロ２−〔フェネチル〕
−５−（（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキ
シベンジル〕ピロリジンに還元し； ０　随時トランスＮ−保駿されだ２−〔フェネチル：］
−５−（（３、４−メチレンジオキシ）ベンゾイル〕ピ
ロリジンをＮ−保障された士トランススレ第２−〔フェ
ネチル）−５−（（３、４−メチレンジオキシ）α−ヒ
ドロキシベンジル〕ピロリジンに転化し、次にＮ−保護
基を除去し：Ｏ随時全ての異性体２−〔フェネチル〕−
５−（（３，４−、’テレンジオキシ）−α−ヒドロキ
シベンジル〕ピロリジンを塩に転化し；そり、て○　随
時塩を塩基（て転化する。

−また式（Ｉ）の化合物は対応するエポキシ及びアミン
置換されだ直鎖状の化合物の環式化によって製造するこ
ともそきる。この環式化は、出発化合物を水性アルコー
ル、例えばエタノール−水′−１：たはメタノール−水
に溶解し、生じた溶液を昇温下で、好壕しくけ還流温度
で３０分〜３時間、好１しくに約１時間、過剰量の残塩
シ１臥例えば好丑しくけ７に酸化ナトリウム丑たは水酸
化カリウムで処理することによって適当に達成される。

次に得られた生成物をクロマトグラフ茫を用いて単離す
ることができる。

かかる環式化反応に対する出発化合物は適当には式（■
）′ 式中、Ｒ３は水素丑だは好丑しくはＮ−保護基、例えば
トリフルオロアセチノヘ を有する。

かくて、他の観点においては、本発明は、（１）式（１
）ａ の化合物を還元する゛か； （１１ン　　　式（Ｉ）ｂ 式中、Ｒ２は保進基である、 の化合物を脱保護するか； （ｉｉｉ）　　対応するエポキシ及びアミン置換された
直情状の化合物をピロリジン生成により環式化するか； （ＩＶ）式（Ｉ）の遊離塩基をその塩に転化するか；（
Ｖ）式（１）の塩を式（Ｉ）の遊離塩基に転化するか；
或いは （ｖｉ）式（Ｉ）の一つの塩を式（１）の他の塩に転化
することからなる式（１）の化合物丼たけその製剤上許
容し得る塩の製造方法を提供する。

方法（１）及び（ｉｉ）に対する出発化合物は本り引」
逼：に述べた如くして製造することができる。方法（ｉ
ｉＤに対する出発化合物、例えば弐（■）′の化合物は
ヨーロッパ特許第８２３０３８３５．１号（公告第００
７１３９９号）の反応式２にｇｌ”：栽された如くして
製造することができる。

有用性及び投与 有用性 不光明の化合物は活性な抗高血圧剤である。経口的捷だ
は皮下的に投与した際に極めて少ない投薬量で、本化合
物は自発性高血圧症ラット（ＳＨＲ）における高血圧症
を軽減するが、但し同時て本化合物は心得の速度及び力
に影６を及ぼさない。従って本化合物は高血圧症の処置
に対する薬剤として効力的に有用である。丑だ本化合物
は気管支拡張剤として活性である。

投与 本明細書に述べる活性化合物及び塩の投与は心臓血管系
調節剤に対して一般に認められた投与方法のいずれかを
介して行うことができる。これらの方法には経口または
非経口径路、’ｆＵえは静脈内、皮下、皮肉または筋肉
内投与が含まれるが、好ましくは経口投与法である。

投与の非経口的径路は皮ふまたは粘膜の１練性だはそれ
以上の屑の下まだは層を通して注射によって患者に薬剤
を投与することである。患者が飲み込み不能であるか、
筐たは薬剤を７一ス者自身が投与できぬ場合の発作症状
に対して、非経口投与を用意しておくことが好ましいで
あろう。

勿論、投与する活性成分の量は処置を受ける患者、苦痛
のはげしき、投与方法及び指示する医師の判ｌラテに依
存するであろう。しかしながら、効果的な投薬量は０．
００１〜５０〜！／Ｋｙ／日、好ましくは０．０１〜１
〜／に７／日の範囲である。平均７０　Ｋｇの人間に対
しては、との投薬量は０．０７〜３５００〜／日、好ま
しくは０．７〜７０■／日である。

経口投右沈対して、製薬学的に許容し得る無毒性の組成
物は通常用いられる賦形剤、例えば薬剤級のマンニトー
ノへ　ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、
ナトリウムサッカリン、タルク、セルロース、グルコー
ス、スクロース、炭酸マグネシウム等を配合することに
よって調製される。かかる組成物は溶液、懸濁液、錠剤
、丸剤、カプセル剤、粉剤、徐放性調製物等の形態であ
ることができ名。かかる組成物は活性成分０．１係〜９
５係、好ましくは１係〜７０係を含むことができる。

非逆口投与、◇・１」えば静脈内圧射に対しては、本化
合物テ）・、り形削に溶解する。賦形剤は例えば水性賦
フトｈ１（、・、２・・４えば間化ナトリウム江射、リ
ンゲルＹ±射、デキストロース注射等、水利性賦形剤例
えばエチルアルコーノペ一連の成体ポリエチレングリコ
ーノへ捷たはプロピレングリコール、或いは非水性賦形
剤、例えばトウモロコシ油、落花生油またはゴマ油であ
ることができる。賦形剤は化学的減成１・て対して溶液
を安定にするために簀当なｐＨ値に援侑し、そして注射
液の等優性を這筒するであろう。また他の物質を殺附剤
または酸化防止剤として加えることもできる。

気′Ｒ支拡張剤としての用途に対して、不明Ａ：ｉＨ”
＋ｊ：Ｆに述べた活性化合物及び塩の投与は気管支拡張
に対して一般に認められた方法を介して行うことができ
る、即ち上記の方法を用いることができ、そしてまた化
合物をエアロゾルの形態で投与することもできる。

意図する投与方法に応じて、製薬学的組成物は固体、半
固体または液体の投与形態、例えば錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、粉剤、液剤、懸濁液等、好丑しくけ正確な投薬量
の１回の投与に適する単位投与形態であることができる
。製薬学的組成物には普通の薬剤用担体まだは賦形剤並
びに活性成分として本発明の化合物またはその製薬学的
に許容し得る塩が含まれるであろう。加えて、製薬学的
組成物には他の医薬信性だは製薬学的試薬、才旦体、補
助剤等を含ませることができる。

投与する組成物性たは調製物はいずれにしても処置を受
ける患者の症状を軽減するために有効な量において活性
成分（複数）の量を含有する。

固体の製薬学的組成物に対して、普通の無糊性の固体の
担体には例えば薬剤縁のマンニトーノペラクトース、殿
粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン
、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸
マグネシウム等カ含１れる。蜂だ上記の如く活性成分を
、担体として例えばプロピレングリコールの如きポリア
ルキレングリコールを用いて、生薬として組成物化する
とともできる。

液体の薬剤的に投与し得る組成物は活性成分（」二に定
義した如き）を溶解まだは分散させるか、或いはさもな
ければ調製し、このものを随時担体例えば水、塩水、水
性デキストロース、グリセリン、エタノール等中の製薬
学的補助剤と混合し、これによって溶液または懸濁液を
生成させることによって製造するととができる。

必要に応じて、また投与する製薬学的組成物には少Ｆ、
の無惜性の補助物質例えば湿潤剤もしくは乳化剤、ｐｈ
ｉ値緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノ
ラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、ソ
ルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエ
ート等を含１せることもできる。

活性成分の成る量を含む（車々な製薬学的組成物の製造
方法は公知であるか、或いは当薬者にとつｓｈｉｎｇ　
Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｅａｓｔｏｎ、　Ｐｅｎｎ５ｙｌｖ
ａｎｉａ。

第１５版（１９７５）参照。

実施例中のローマ数字は反応式及び鍾造方法におけるロ
ーマ数字に対応する。

実施例１ ド（Ｉ）の製造 ジクロロメタン２５０　ｍｌ中の３，４−メチレンジオ
キシ安息香１１（Ｔｒａｎｓ〜’ｏｒ］ｄ　Ｃｈｅｍ、
　）］］、、１５ｇの）゛品濁液にチオニルクロライド
２．８７７１１及びジメチルホルムアミド１−を加えた
。この混合物を室温で約１５分、または溶液を生じるま
で攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残った酸塩化物
をエーテルに溶解し、モルホリン５８ｍ１を攪拌しなが
ら徐々に加えた。沈殿物を濾過によって除去した。エー
テルを真空下で蒸発させて油１１１．４，９が得られ、
このものをシリカゲル中にて溶離溶媒として酢酸エチル
ーヘキザン（２：３）によってカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。

３．４−メチレンジオキシベンゾイルモルホリド（Ｉ）
が得られた。（工程３） 実施例２ フェニルアセチルモルホリド（ＩＩ　ａ　）　ノＲ造チ
オニルクロライド４ｒｎｌ及び乾燥ジメチルホルムアミ
ドＱ、　５　ｍｌを乾燥ジクロロメタン２００ゴ中のフ
ェニル酢酸（Ｓｉｇｍａ）　１２．５　ｇの溶液に加え
た。この溶液を１５分間攪拌し、真空下で蒸発乾固させ
た。残った酸塩化物を乾燥ジクロロメタン１００ａに溶
解した。ジクロロメタン１０　Ｑ　ｍｌ中のモルホリン
５．３５　ｍの溶液を攪拌しながら滴下した。添加終了
後、混合物を真空下で蒸発乾固させ、残渣を短いシリカ
ゲルカラムを通して、浸透溶媒として酢酸エチル−ヘキ
サン（３ニア）を用いて浸透させた。フェニルアセチル
モルホリド（Ｉｌａ）１３．７ｇが得られた、融点６４
〜６６°ｃ。

（工程１） 実施例３ ピルスマイアーハツク（Ｖｉ　Ｉ　ｓｍｅ　ｉ　ｅｒ−
Ｈａａｃｋ）反応をホワイト（Ｊ、Ｗｈｉｔｅ）及びマ
クギリプレイ（Ｇ、　ＭｃＧｉ　＋１１ｖｒａｙ）、Ｊ
、　Ｏｒｑ、　Ｃｈｅｍ、、　４２゜４２４８（１９７
９）に記載の方法に従って行った。

フェニルアセチルモルホリド３０．＋１７（０，１４６
モル）及びオキシ塩化リン２７　ｍｌ　（０，２９５モ
ル）の混合物全窒素雰囲気下にて室温で６時ｌｌ−１Ｊ
マグネット・スターラーで攪拌した。無水１，２−ジク
ＣＭＯエタン７０　Ｑ　ｍｌ中のビロール］　Ｏａｌ（
０，１４９モル）の溶液を温度が３０°Ｃを越えないよ
うな速］σで加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌
した。との混合物を注意して水中の１０係炭酸ナトリウ
ム溶液７００’ｒ＋ｌと混合し、この混合物を攪拌しな
がら還流温度に１．５時間加熱し／こ。冷２３ｊｌ　Ｌ
だ混合物をセライトを通してＰ遍した。有機相を分離し
、水相のジクロロメタン抽出液（３Ｘ５００ｍＡ　）と
合液し、との有４へ：＆相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（ＩＫｒ）上
でカラムクロマトグラフィーにかけ、２−フェニルアセ
チルｆロール（ｔｌＩ）９．６．４７　（３５係）をジ
クロロメタンで溶離し、アセトノーヘキサンから結晶さ
せた、融７恋９２〜９４℃。　（工程１）実施例４ 無水テトラヒドロンラン２００ｄ中の２−フエニノＶア
セチルピロール（唱６．“００ｇ（０，０３２モル）の
溶液を転受テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアル
ミニウム６、Ｏａｇ（６，１５３モル）の懸濁液に加え
た。この混合物を還流温２で４８時間持攪拌、た。混合
物を０℃に冷却し、注意して酢酸エチルを加え、過剰−
同の水素化物を分解し、次に飽和硫酸ナトリウム水溶液
を加えた。有機相をデカンテーションし、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空下で蒸発だせた。残渣を中性アルミ
ナ（ＦｌｕＫａ。

ＡＣｔ　ＩＩ）上でカラムクロマトグラフィーにかけた
。２−〔フェネチル〕ビロール（ＩＶ）４，８００ｇ（
８８％）をヘギサンー酢酸エチルで溶離し、そして結晶
させた、融点４０〜４２°Ｃ（ヘキサン）。

（工程２） 実施例５ （（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル３七ルホリ
ド（ＤＩ　２．３　ｇ（，０，０４６モル）及びオキシ
塩化リン１１！（０，１３モル）の混合物を窒素雰囲気
下にて室温で３時間攪拌した。Ｘ乾燥１゜２−ジクロロ
エタン２００社中の２−〔フェネチル〕ビロール１０．
０ｇ（０，０５８モル）の溶液を加え、この混合物を室
温で１８時間攪拌した。反応混合物を室温で１８時間攪
拌した。この混合物を注意して水中の１０係炭酸ナトリ
ウム溶液７００ｍ１と混合し、混合物を拶拌しながら１
．５時間還流温度に加熱した。冷却した混合物を一ヒラ
イトを〕均して涙過しだ。有機相を分離し、水相のジク
・コロメタン抽出液（３Ｘ　５００　ｍｌ　）と合液し
、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空
下で蒸発させた。残渣を中性アルミナ（Ｆｌｕｋａ　Ａ
ｃｔ＋ｒ　）上でカラムクロマトグラフィーにかけた。

粗製の生成物をシリカゲル（Ｉ　Ｋｚ　）上でカラムク
ロマトグラフィーによって精製し７た。所望の物質をジ
クロロメタンで溶離し、２−１：フェネチル〕−５−（
（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイルコピロール（
Ｖ）５．５ＥＬ？（３８係）が得られ、このものをジク
ロコメタン−アセトンから結晶させた、１中、−よ１４
：３〜１４５°Ｃ（−ジクロワメタンーアセトン）。（
工程３） 実施例６ ２−〔フェネチル：］−５−１：（３、４−メチレンジ
オキシ）ベンゾイルコピロール（Ｖ）４．１０９（０，
０１２モル）を乾燥ジメチルホルムアミドＩ　ＯＱ　ｍ
ｔ中の７Ｊ（素化ナトリウムの懸、胃液１．４０．９（
０，０５モル；鉱油中の６０ｑ６分散体）Ｋ加えた。

この混合物を４５〜６０℃に２時間加熱し／こ。ジーｔ
−プチルジカルボネー）４．５］、！９（０，０２モル
）を速かに加え、この溶液を６０〜７０℃で２時間攪拌
した。反応混合物を冷却し、氷水に注ぎ、生成物を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして真空下で蒸発させた。次にこのも
のをアルミナ（３００９ｓ　Ｆｌｕｋａ、　Ｎｅｕｔｒ
ａｌ　Ａｃｔ、、　ｌ）上でカラムクロマトグラフィー
によって精製した。粗製の生成物をアセトン−ヘキサン
から結晶させ、］−］１−ブトキシカルボニルー２−フ
ェネチル）−５−４（３，４−メチレンジオキシ）ベン
ゾイル〕ビロール（〜１ｆ１５．（１（９４係）を得た
、融点１４５〜１４７°Ｃ（アセトン−ヘキサン）。（
工程４）実施例７ 懸濁させた酸化第二白金１．８ｇを含むエタノール−酢
酸エチル（ｚ：１）３ｏｏｙ中の１−を−ブトキシカル
ボニル−２−〔フェネチル〕−５−（（３，４−メチレ
ンジオキシ）ベンゾイルコピロール（Ｖｌ）４．５０　
ｇ（０，０１モル）の溶液を室温及び大気圧下で〕８時
間水素添加した。反応混合物を濾過し、Ｅ液を真空下で
蒸発させ、残渣を中性アルミナ（Ｆｌｕｋａ、　Ａｃｔ
　Ｈ）上でカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物
をヘキサン−酢酸エチル（９５：５）で溶離した。油と
して定量的収量で粗製の１−１−ブトキシカルボニルシ
ス２−〔フェネチル）−５−［（３，４−メチレンジオ
キシ）ベンゾイル〕ピロリジン（■）が得られた。

油。（工程５） 油 Ｕ、Ｖ、　　　（Ｊ、４ｅＯ）］’） ２１５．２２１ｓｈ、２３３、２７６．２８８ｓｈ、、
３］］、２９９ｓｈ　　ｎｍ（ε８９］０：９３３０；
１３，２００；６０３０）；４２７０；６７６０　；５
３７０）。

１、Ｒ，、（ＣＨ（ｊ３）］　７５６、Ｅ’Ａ／ｆ−３
９０１，３７（ｓ、　　９ＨＸｔ−ブチル）１、．４８
−１．８６　（ｍ、５Ｈ） ２．２８（ｍ、］’Ｈ） ２．７１　（ｍ、２Ｔ（） ４．００（ｍ、ＩＨ） ５．２０　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ） ６．０１　（ｓ、　　２Ｈ，、ＣＨ２Ｏ）６．８３　（
ｄ、］　ＨＸＪ＝７．５Ｈｚ、芳香族水素） ７．２５（ｓ、５Ｈ１芳香族水素） ７．７５　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族水素）。

実施例８ トリフルオロ酢酸５０−を乾燥ジクロロメタン２００　
ｍｌ中の１’、−ｔ−ブトキシカルボニルシス２−〔フ
ェネチル〕−５−［（３，４−メチレンジオキシ）ベン
ゾイル〕ピロリジン（■）　３．６０　ｇ（０，００８
５モル）の溶液に加えた。反応溶液を室温で０．５時間
攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣ヲジクロロメタ
ンーエーテルから結晶させ、シス２−〔フェネチル：］
−５Ｌ−［（３、４−メチレンジオキシ）ベンゾイル〕
ピロリジントリフルオロアセテート（■）２．９０．９
（７３係）を得た、融点１６６〜１６８℃（ジクロロメ
タン−エーテル）。（工程６） 実施例９ 水素化ホウ素ナトリウム１．３５．９　（０，０３５モ
ル）を０℃の温度でエタノール２７０　ｍ、ｌ中のシス
２−〔フェネチル、１−５’−（（３、４−メチレンジ
オキシ）ベンゾイル〕ピロリジン２７０ｇ（０，００５
７モル）の攪拌された溶液に加えた。

０℃で１時間後、混合物を１０ｔ＄塩化アンモニウム溶
液１００ｍ／に注いだ。混合物を真空下で蒸発させてエ
タノールを除去し、残渣をＯ′Ｃに冷却し、飽和炭酸ナ
トリウム溶液５０ｍＡを加えた。生成物を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水で洗浄１−１硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル−
ヘキサンから結晶させ、ノ方望の士シスエリスロ２−〔
フェネチル］−５−（（３，４−メチレンジオキシ）−
α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン（ｆｆ）１．７２
ｇ　（９３係）を得だ、融点１２２〜１２３°Ｃ（ジク
ロロメタン−ヘキサン）。（工程７） 実施例１０ エタノール３００　ｍｌ中の実施例７で製造したシス１
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−〔フェネチル〕−５−
（（３，４−メチレンジオキシ）ベンゾイル〕ビロリジ
／（■）３．２０，９（４，５ミリモル）及び水素化ホ
ウ素ナトリウム６．４！？（１６，９ミリモル）の溶液
を速流温度（心４５分間加熱した。溶媒を真空下で除去
し、残渣を水及び酢酸エチル間に分配きせ７ｈｏ有）、
：相を真空下で蒸発示せ、残舐をシリカゲルの短いカラ
ムを通して、浸透溶妹として１作ｒ投エチルーヘキサン
（］　：３）を用いて浸透させた。

生じ／ζ混合・吻を酢酸エテル／ヘキサン（１：３）を
用いてＴ　Ｌ　Ｃによって２種の異性体に分離した：±
シスエリスロ］−ｔ−ブトキシカルボニル−２−〔フェ
ネチル］−５−４（３，４−メチレンジオキシ）−α−
ヒドロキシベンジル〕ピロリジン及び ±シススレオ１−１−ブトキシカル渠ニル−２−〔フェ
ネチル：］−５−〔（３、４−メチレンジオキシ）−α
−ヒドロキシベンジル〕ヒロリシン。

（工程８） トランスエリス＊　（Ｘ’＋１）　＆ヒｈランススレオ
（ＸＸ’ｌ）化合物（反応式４に示した）を製造するた
めに」二記同様の方法を用いた。（工程１４）生じた化
合ｑｙ／／Ｊは仄のものであった：士トランスエリスロ
１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−〔フェネチル）−５
−（（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベ
ンジル〕ピロリジン及び ±トランススレオ］−ｉ−ブトキシカルボニル−２−〔
フェネチル］−５−Ｃ（３，４−メチレンジオキシ）−
α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン。

実施例１１ トリフルオロ酢酸５０−をジクロロメタン２００α中の
士シスエリスロＩ−ｔ−７”トキシカルボニルー２−〔
フェネチル）−５−Ｃ（３、４−メチレンジオキシ）−
α−ヒドロキシベンジル〕ピロリシフ（Ｘ）　３．６　
（Ｈ７（０，００８５モル）（７）溶液まりｄ：士シス
スレ第１−を一フ゛トｉ−ジカルボニルー２−〔フェネ
チル）−５−（（３．４−メチレンジオキシ）−αーヒ
ドロキシベンジル〕ピロリジン（ＸＩ）の溶液に加えた
。反応混合物を室温で０、５〜１時間攪＃）ｌ’しグヒ
。溶媒を真空下で除去し、残液をジクロロメタン−エー
テルから結晶させ、化合物（Ｘ）及び（刀）の次のトリ
フルオロ酢酸塩を得たご±シスエリメロ２−［フェネチ
ル］−５−（　（３　、　４−＃ｆレンジオキシ）−α
ーヒドロキシベンジル〕ピロリジントリフルオロアセテ
ート（■）；及び 士シススレ第２−〔フェネチル）−５−［（３。

４−メチレンジオキシ）−αーヒドヮキノベンジル〕ピ
ロリジントリフルオロアセテート（■）。

（工程９） 反応式３及び４に示した化合＜ｉｉ（Ｘ！ｌ）、（Ｘ■
）及び（Ｘ〜′１１）からＮ−保詐基を除去するために
上記同様の方法を用いた。

実施例１２ ２−プロパツール２，’２　５　ｍｌ及び１０係水酸化
ナトリウム水溶液７００プからなる溶媒混合物中の実於
例７で製造したシスピロリジン（■）５０ｇの溶液を遺
流滉度に２　６時間加熱した。溶液を蒸発乾固させ、残
渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を
蒸発さぜ、残渣をカラム、クロマトグラフィー（シリカ
ゲル／　Ｉ　Ｋｑ　／　１　ｍカラム）によって分離し
た。′カラムを酢酸エテル／ヘキサ７（１：４）で展開
させ、最初のフラクションとシテトランス］−ｔ−ブト
キシカルボニル−２＝〔フェネチル〕−ｓ−［（３，４
−メチレンジオキン）ベンゾイル〕ピロリジン（ＸＩ）
、そして第二の７ラクシヨンとして未転化のシス異性体
（Ｃ’ｌｌ　）をイ↓Ｉ／ζ。

実施例１３ メタノール中の３係塩化水素の過剰量をメタノール２０
ＩＪ中の２−〔フェネチル：ｌ］　−５−［Ｉ（３。

４−　、メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル
〕ピロリジン１．０ｇの溶液に加えた。沈１般が完了す
る丑でジエチルエーテルを加えた。２−〔フェネチルＥ
−５−［（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキ
シベンジル〕ピロリジン塩酸塩ヲＰ、ｉＮし、エーテル
で先浄し、風乾し、そして再結晶させた。

実を和θ用　１　４ ２〜〔フェネチル’：ｌ−５−（Ｃ３、４−メチレンジ
オキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン吏酸塩
寸たけトリフルオロアセテ−ＢＸ［＋’）及び（Ｘ！ｆ
ｆ！　’）　１．０９を水５０ｄに溶解した。重炭氏”
２すトリウム溶液を加え、ｐＨ値約５に訓筋した。

生じた遊離塩基を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し
、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て蒸発させ、遊離塩基として２−〔フェネチル）−５−
（（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベン
ジル〕ピロリジンを得た。

実施例］５ 実施＠ＩＪ　］　５に従って〜む市した２−〔フェネチ
ル〕＝５−〔（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒド
ロキシベンジル〕ピロリジンアセテートＪ、！９をエタ
ノールＪＯｍｉ中の５０係水性硫ｆ久］ｍｌＶの溶液に
溶解し、生じた沈殿物を捕イｔし／ζ。生成物をエタノ
ールに懸ン宅Ｊさせ、りも１局し１．・シ（乾し、メタ
ノール／アセトンから再結晶式せ、２−〔フェネチル〕
−５−［（３，４−メチレンジオキシ）−α−ヒト・コ
キシベンジル〕ビワリジンビスルフエートヲ侍／ζ。

実、−ＩＯ’、！’ｊｉ　１（’ｌ〜２３において、活
性成分は士シスエリスｌ７２−〔フェネチル］−５−［
（３、４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジ
ル〕ピロリジン」ｎ酸塩である。

実カイ鴫１り０１６ 成　分　　　　　　　　　　　１錠当りの量、ｍ！Ｉ活
住活発成分　　　　　　　　　　　２５トウモロコシ殿
粉　　　　　　　　　　２０ラクトース、噴霧乾燥した
もの　　　　　　１５３ステアリン師マグネシウム　　
　　　　　２上記成分を十分に混合し、圧縮して１本の
亥１１み目を付けた錠剤′、でした。

実施１：・１１１７ 成　分　　　　　　　　　　　　　　　１錠当りの義、
ｔａｇ活性成分　　　　　　　　　　　　　１４）０ラ
クトース、ｌ・へ（′況燥したもの　　　　　　１４８
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２上記成分を
混合し、硬質ゼラチンカプセル入した。

実施例１８ 成　分　　　　　　　　　　　　１錠当シの址、ｍ１ｉ
ｌｉη件成分　　　　　　　　　　　　　２００トウモ
ロコシ殿゛粉　　　　　　　　　　５０ラクトース　　
　　　　　　　　　　１４５ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　５上記成分を十分に混合し、圧縮して１
本の刻み目を付けた錠剤にした。

５￥施例１９ 活性成分　　　　　　　　　　　　　１０８ラクトース
　　　　　　　　　　　　　１５トウモロコシ殿粉　　
　　　　　　　　２５ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　２−ヒ１杷成分を混合し、硬質ゼラチンカプセル
に導入した。

実施例２０ 成　分　　　　　　　　　　　　　　１錠当りの量、り
活性成分　　　　　　　　　　　　１５０ラクトース　
　　　　　　　　　　　　９２上記成分を混合し、硬質
ゼラチンカプセルに導入した。

実だ１１例２１ 次の組成を有するｐ）Ｉｆ値７に援径「された注射可能
な調ギ１１１物を製造しだ： 成分 活１４月成分　　　　　　　　　　　０．２　ｇＫＨ２
ＰＯ，緩衝前１ｊ　（０，４Ｍ溶液）２２′実Ｌ・ｂ例
２２ 次の組成を有する経口用懸濁液を製造した：成分 活性成分　　　　　　　　　　ｏ、ｉｇフマル酸　　　
　　　　　　　　０．５．！ｉ’塩化ナトリウム　　　
　　　　　２．ｏ９メチルパラベン　　　　　　　０．
１ｇ粒状糖　　　　　　　　　　２５．５．９ソルビト
ール（７０％溶液）　　　１２．８５．！？風味剤　　
　　　　　　　　　０．０３５ｍ１！着色剤　　　　　
　　　　　０．５り 蒸留水、１００　ｍｌにする だめに　　　　　　　　　　　十分なト４士実施例２３ 活性成分　　　　　　　　　　３０％ スパンＲ（ＳｐａｎＲ）８５ （ソルビタントリオレエー））　　　　１．０％フレオ
ン（Ｆｒｅｏｎ）　１ｉ　　（トリクロロモノフルオロ
メタン）　　３０．０％フレオン１１４（ジクロロ テトラフルオロエタン）　　　　　　　４１．０％フレ
オン１２（ジクロロジ フルオロメタン）　　　　’　　　　　　　２５．０％
完全のために、次の実施例Ａ−Ｈには実質的に上記実施
例１〜９に述べた同一方法が含まれるが、しかしＰＣＴ
／ＵＳ８３−０００９８の表示及び用語を用いた。勿論
、次の実施例Ｈの生成物シス−エリスロー２−［３，４
−メチレンジオキシ−（］−ヒドロキシベンジル）’）
−５−フェニルエチルピロリジンは前記の実施例９の生
成物干シスエリスロ２−〔フェネチル）−５−Ｃ（３，
４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピ
ロリジンと同一化合物である。

実施例Ａ チオニルクロライド（４ゴ）及び乾燥ジメチルホルムア
ミド（Ｑ、５　ｍｌ　）を乾燥ジクロロメタン（２００
ｍ）中（７）４−ベンジルオキシフェニル酢ｆ＃Ｊ、（
１２５ｇ）の溶液に加えた。この溶液を１５分間攪拌し
、真空下で蒸発乾固さぞ、残った酸塩化物を乾燥ジクロ
ロメタン（１００ｍ）に溶解した。乾燥ジクロロメタン
（１００ｍ／）中のモルホリン（５，３５ｍＡ”）の溶
液を攪拌しながら滴下した。

添加終了後、混合物を真空下で蒸発乾固させ、残１１キ
を短いシリカゲルカラムを通して、浸透溶媒として酢酸
エチル−ヘキサン（３ニア）を用いて浸透させた。結晶
性の固体４−ベンジルオキシフェニルアセチルモルホリ
ド（１３，７，！ｉ’）が得られた、融点１１９〜１２
０℃。

同様にして次の化合物を製造することができプζ゛３．
４−メチレンジオキシフェニルアセチルモルホリド。

実施例Ｂ モテル化合物２−（４−ペンジルオキシフエニモルホリ
ド（１，０，！ｉｌ）及びオキシ塩化リン（１，’５３
ｇ）の混合Ｉ吻を室温で６時間攪拌した。

この物質に１，２−ジクロロエタン（ｊ５ｍ）中のビロ
ール（３ｍｌ　）の溶液を加え、この混合物を室温で１
５時間攪拌した。２０ｑｌ）重炭醇ナトリウム水溶液（
１０’ｍ）を滴下し、添加終了後、混合物を還流温度に
１時間加熱した。有機相を分離し、乾燥し、真空下で蒸
発させた。残渣をシリカゲル（８０ｇ）上でクコマドグ
ラフィーにかけ、生成物（ｏ、６ｏｇ）をジクロロメタ
ンで溶離した。２−（４−ベンジルオキシフェニルアセ
チル）ビロールをジクロロメタン−エタノールから結晶
させた、融点１３６〜１３７°Ｃ０ 同様にして次の化合物を製造することができた：２−フ
ェニルアセチルビロール、融点９２〜９４°Ｃ０ 実施例Ｃ 乾燥テトラヒドロフラン（８Ｑ　ｍｌ　）中の２−（４
−ベンジルオキシフェニルアセチル）ビロール（１，０
ｇ）の０℃に冷却した溶液に水素化リチウムアルミニウ
ム（０，５６，９）を加えた。０℃で３０分間攪拌した
後、混合物を還流温度に１５時間加熱した。次にこのも
のを０℃に冷却し、水３重量％で水和した中性アルミナ
を加え、過剰−；辻の水素化物を分解した。次に酢酸エ
チルを加え、混合物をセライトを通して濾過しだ。溶媒
を蒸発させ、残った物質をアルミナ短いカラムを通して
、浸透溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（５：　９５）
を用いて浸透させｙこ。この方法によ広ジクロロメタン
ーヘキサンから結晶化後、所望の生成物２−（４−ベン
ジルオキシフェネチル）ビロール（０，５５ｇ、６０係
）を得た、融点１０２〜１０３℃。

同様にして次の化合物を製造することができた：２−（
２−フェネチル）？：°ロール、融点４０〜４２°ｃ。

実施例Ｄ ３．４−ジベンジルオキシペンソイルモルホリド（１，
０，？）及びオキシ塩化リン（５ｍｌ　）の混合物を室
温で６時間攪拌した。過剰量のオキシ塩化リンを窒素気
流で除去し、残ったピルスマイアーハツク試薬に１．２
−ジクロロエタン（１０ｍ）。

中の２−（４−ベンジルオキシフェネチル）ビロール（
製造２６）（０，５ｏｇ）の溶液を加えた。

この混合物を室温で１５時間攪拌し、次に２０条炭１゛
校カリウムの過剰量を加えた。この混合物を還流温度に
３時間加熱し、有機相を分離し、乾燥し、そして真空下
で蒸発させた。固体残渣をエーテルで洗浄し、クロロホ
ルム−エーテルから結晶化後、白色固体２−（３，４−
ジベンジルオキ、ジベンゾイル）−５−（４−ベンジル
オキシフェネチル）ピロール（０，６６ｇ）を得た、融
応１７３〜１７５℃。

同様にして次の化合物を製造することができだ：２−（
３，４−メチレンジオキシベンゾイル）−５−（２−フ
ェネチル）ピロール、融点１４３〜１４５℃。

実施例Ｅ ロールの製造 無水ジメチルホルムアミド（２５０反）に溶解Ｌり２−
　（３、４−ジベンジルオキシベンゾイル）−５−（４
−ベンジルオキシフェニルエチル）ピロール］（１０，
０ｇ、１６．８ミリモル）を４０°Ｃでジメチルホルム
アミド中の６０係水素化ナトリウム（０，８０８ｇ、２
０，２ミリモル）の攪拌された懸濁液に滴下した。陰イ
オンの生成が完了した際、乾燥ジメチルホルムアミド（
１６５ｍＡ’）中のジーｔ−プチルジカルボネート（７
，３５９，３３，７ミリモル）の溶液を加え、次に溶液
を６５°Ｃで４時間攪拌した。この溶液を酢酸エチルで
希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸す）　ＩＪウム上
で乾燥し、そして真空下で蒸発させた。粗製の生成物を
シリカゲル（４００ｇ）上でカラムクロマトグラフィー
にかけ、生成物を酢酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶
離した。得られた生成物（９，３５Ｌ８０％）をジクロ
ロメタン−ヘキサンから結晶させ、融点１２８〜１２９
°Ｃを有する固体を得だ。

同様にして次のものを製造することができた＝１−１−
ブトキシカルボニル−２−（３，４−メチレンジオキシ
ベンゾイル）−５−フェネチルピロール、融点１４．５
〜１４７°ｃ。

実施例Ｆ 懸濁させた酸化第二白金を含む２：１エタノール−酢酸
エチル（３００ｍｌ！　）中の対応するピロール（４，
５０ｇ、０．０１モル）の溶液を室温及び大気圧下で１
８時間水素添加した。反応混合物を泥過し、Ｐ液を真空
下で除去し、残渣を中性アルミナ上でカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、油として定量的収量において粗製の生
成物を得た。

実施例Ｇ トリフルオロ酢酸（５０ｍ）を乾燥ジクロロメタン（２
ｏｏｉ）中の１−ｔ−ブトキシカルボニル−シス−２−
（３，４−メチレンジオキシベンノ ジイル）−５−フェネチルピロリドン（３，６０ｇ、０
、００８５モル）の溶液に加えた。次に反応溶液を室温
で０．５時間攪拌し、溶媒を真や下で除去し、残渣をジ
クロロメタン−エーテルから結晶させ、トリフルオロ酢
酸塩として８ｂ（２，９０ｇ、７３％）を得た、融点１
６６〜１６８℃。

同様にして次のものを製造した： シスー２−（２−フェニルエチル）−５−（３゜４−メ
チレンジオキシベンゾイル）ピロリジニウムトリフルオ
ロ酢酸塩。

実施例Ｉ−ｒ 水素化ホウ素すトリウム（１，３５ｇ、０．０３５モル
）を０℃でエタノール（２７０ｍｌ　）　中のシス−２
−（３，４−メチレンジオキシベンゾイル）＝５−フェ
ニルエチルピロリジントリフルオロアセテート（２，７
０，９，０，００５７モル）の攪拌された溶液に加えた
。０℃で１時間後、混合物を１０係塩化アンモニウム溶
液（１００ｍ）に注ぎ、この混合物を真空下で蒸発させ
てエタノールを除去し、残浴を０℃に冷却し、飽和炭酸
ナトリウム溶液（５Ｑ　ｍｌ　）を加えた。生成物を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして真空下で蒸発させた。残蔽を酢酸
エチルーヘギサンから結晶させ、所望のシスエリスロ２
−［３，４−メチレンジオキシ−（１−ヒドロキシベン
ジル）　〕−〕５−フェニルエチルピロリジン１．７２
ｇ、９３φ）を得だ、融点１２２〜１２３℃。

実施例２４ 本実施例は本発明の化合物のすぐれた抗高血圧活性を説
明する。本実施例において化合物■、■、ｔｉｌｔだは
■は第１表及び第２表に示した如き化合物を意味する。

２４時間前もって訓練した成体の自発性高血圧症ラット
をほぼ等しい平均収縮血圧をもつ６群（１群当シ動物５
匹）に配分した。次に６群を同時に２日間の化合物ス、
クリー二ジグ法で調べた。

試験化合物を各群に無差別に割シ当てた。５群には有効
な抗高血圧剤を与え、対照の１群には賦形剤〔水及びツ
ウイーン（Ｔｖ・ｅｅｎ）］のみを与えた。

投薬の第１日月の約１７時間前に、ラットのかごからえ
さを除去した。１日目の朝、体重１０．９’当り溶液０
．１□′が投与されるような濃度で、ホモジナイザーに
よって水（２〜３滴のツウイーン８０を使用）に溶解／
懸濁させた士ンスエリスロ２−〔フェネチル：］−５−
Ｃ（３、４−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベン
ジル〕ピロリジンまたは他の試１験化合物］２．５　ｒ
ｙｉ／Ｋｑ’ｔたは２５ｍｙ　／　Ｋｙを４匹のラット
の１群に経口的に投与した（摂食による）。投与後４】
１２時間目にえさをかごにもどし、ラットに２１／！２
時間食べさせ、その後に再びえさを除去した。２日目の
朝、上記の如くラットに経口投与を行った。投与後直ち
にラットを拘束器に入れ、加熱されだ室（３０±１．０
　’Ｃ）に４時間入れた。通常のえさを２日目の試験の
終了時に再び与えた。

収縮期血圧（即ち最初の脈搏出驕時の圧力）を光′成ト
ランスデユーサ−（ｐｂｏｔｏｅｌｅｃｔｒｉｃｔｒａ
ｎｓｄｕｃｅｒｓ）を用いて記録した。３匹のラット（
水平群における）の尾骨筋動脈をポンプ−膨’ＪＬだ尾
のカフス（ｃｕｆｆｓ）　ｊでよって同時にふさぎ、カ
フスを自動的に３００　ｔｒｔｍ　Ｈ＆に膨張させ、次
にしぼませた。圧力曲線及び尾の脈博をＭ　Ｆ　Ｅ記録
計によって同時（で監視した。４回の連続的（３０秒間
＠）追跡結果を与えられた水平群における各ラットに対
して化合物投与後１．２．３及び４時間目（（記録した
。次の水平群を同様の方法で自動的に試、験した。

各監視時での各ラットの平均収縮血圧（ＳＥＰ）を計算
した。各投与した群における動物のＳＢＰを各監視時で
、棟々な試験の一方的な分析を用いて対照群（賦形剤の
み）における動物のＳ’ＢＰと比較した。全ての監察時
でＰ＜：０．０５を示す化合物は顕著な抗高血圧活性を
示すものとみなす。全て４回の監察時で対照値から血圧
を２Ｃ）ｎｍＨｇ丑たはそれ以上顕著に降下させる化合
物は更に試験する価値があるものとみなす。この例にお
いて、心得数を２本の尾をつないだ試験（ｔｗｏ−ｔ　
ａ　ｉｌ　ｅｄｔｅｒｔ）を用いて、対照心得数から顕
著な変化に対して計算し、そして検討した。圧力は第１
日及び第２日月の双方において投与後１．２．３及び４
時間目に読み取った。

Ａ、第１表は化合物、即ち±７スエリスロ２−〔フェネ
チル〕−５−（（３，４−メｆレンジオキシ）−α−ヒ
ドロキシベンジル〕ヒロリジン（Ｉ）；士シスエリスロ
２−［フェネチル］−５−Ｃ（３゜４−ジヒドロキシ）
−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン（ＩＩ）　及ヒ
士トランスエリスロ２−［’７エネチル］−５−Ｃ（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−α−ヒドロキシメチル
〕ピロリジン＠）を試験して得られた結果を集約したも
のである。

第１表は化合物Ｉ、士シスエリスロ２−〔７エネチル〕
−５−［１：　（３、４−メチレンジオキシ）−α−ヒ
ドロキシベンジル〕ピロリジンが化合物Ｌ　±シスエリ
メロ２Ｃフエネチル〕−５−［（３，４−ジヒドロキシ
）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン及び化合物１
１、トランスエリスロ２−〔フェネチル］−５−（：（
３，４−ジヒドロキシ）−α−ヒドロキンベンジル〕ピ
ロリジンよシもすぐれていることを示す。

化合物■は、同時に心得数を増加させろとと々く、収縮
期血圧を明らかに減少させる。心得数増加は極めてよく
血圧降下を伴う望裂しくない症状である。

化合物■はまだ収縮期血圧を明らかに減少させる。しか
しながら、化合物■によって引き起こされる収縮期血圧
降下は極めて高い心得数増加を伴う。心得増加は全て４
時間持続する。

化合物■は１だ収縮期血圧を明らかに減少きせるが、化
合物■はど大きくはなく且つ一定していない。しかしな
がら、化合物旧によって引き起こされる収縮期血圧降下
は投与後の最初の２時間中、明らかな心得増加を伴う。

Ｂ、第２表は２種の化合物、即ち士シスエリスロ２−〔
フェネチル：］　−５−［（３，，４−メチレンジオ千
シ）−α−ヒドロキンベンジル〕ピロリジン（■）及ヒ
士シスエリスロ２−（：　（３、４−ジメトキシ）フェ
ネチル）−５−Ｃ（３，４−メチレンジオキシ）−α−
ヒドロキンベンジル〕ピロリジン（ＩＶ）を試験して得
られた結果を集約したものである。

第２： 化合物　　　　士ンスエリスロ２−〔フェネチル〕−５
−（（３，４−メチレンジオキシ） −α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジ ン 投与経辿　１　　−２５　　ＮＳ　−４８１８ＮＳ　　
５２□？ｆＩＨＩ　　２　　２６（１，０５５１５ＮＳ
　　１３３　　　−２９　　ｆｌ、０５　−６１　　−
９　　ＮＳ　　　−２８４−７００，０５−９１−１３
０，（’１５　−３９８　　　−１８　０．０５　−３
９　　　＋２　　ＮＳ　　　　７１２　　　　　２　　
　ＮＳ　　　　４　　　千５　　ＮＳ　　　　１’、４
チ△、ｐ、△−Ｈｇ及びＢＰＭは第１表に示した通りで
ある。

７３７− ±シスエリメロ２［（３，４−）メトキシ）−〔フェネ
チル：］−５−Ｃ（３、４−メチレンジオキシ）−α−
ヒドロキシベ／ジル〕ピロリジン化合物■ −９ＮＳ　−１７１５ＮＳ　−＋−４５−１９０，０５
−４２１２ＮＳ　＋３４−１６　　ＮＳ　　　−３３−
４ＮＳ　　　＋１３−２５０．０５−５７−１２０．０
５−３４−１７　ＮＳ　−３５−Ｉ　ＮＳ　　−２−１
１ＮＳ　　１８　８　ＮＳ　　２１前記の如き抗高血圧
試験を用いて化合物■、±シスエリメロ２−〔フェネチ
ル〕−５−［（３゜４−メチレンジオキシ）−α−ヒド
ロキシベンジル〕ピロリジン及び化合物Ｉ■、士シスエ
リスロ２−（（３，４−ジメトキシ）フェネチル〕−５
−［（３＋　４−ノチレンジオキシトα−ヒドロキシベ
ンジル〕ピロリジンを試１険した。第１表に用いた投梨
舊の半分のみ、即ち１２．５■／　Ｋｑを用いた。

化合物Ｉは、１２．５　ＴＲ？／に９の低投薬量でも、
極めて強い血圧降下作用を示し、この作用は１回の投与
に続いて８時間以上持続した。２時間から８時間蒼で、
収縮期血圧における降下が明らかであった。最初の２時
間に心得数においていくぶん増加がみられたが、この増
加は顕著てなく、速かに止宿化された。３及び４時間目
中、心得がｐＨ果実上少し、４〜１２時間で心得は王宮
に近すいた。

一方、化合物■は収γで６期血圧の降下についてほとん
ど効果をもたない。また心得数は、絶体数において化合
物Ｉよシも高いが、明らかに増加しなかった。

結論 試験した４種の化合物の中で、化合物■は収縮期血圧の
降下（て関して驚くほど且つ予想外に高い効果を有し、
同時に心得数増加を伴わない。また他の２種の化合物■
及び■は収縮期血圧の降下にｉ；４　して作用を示す。

しかしながら、これらの双方は同時に心得数を増加させ
る。かかる増加は望１しくない。心得数増加は末梢循環
系に多量の血液を急速に強制するように搏動することを
心臓に強制する。より速く搏動する心臓は排気に影響さ
れやすく、そして心機能不全になりやすい。また末稍抑
管によシ速かにポンプ供給される増加した血液量はフィ
ードバックによって血圧上昇の原因となり得る。

化合物＋ｖＩ＋は温和な収縮期血圧降下作用のみを有し
ている。しかしながら、同時に該化合物は心得数をいく
ぶん増加させる。

かくて、４種の化合物の中で、化合物Ｉが収縮期血圧を
顕著に降下させ、そして同時に心得数を増加させぬ唯一
の化合物である。とれらの二つの特徴が化合物Ｉを望ま
しい抗高血圧剤となすものでを）る。

実施例２５ 不実施例は本発明の化合物の体位性低血圧症作用を説明
するものである。

体重２５０〜３　ｏｏｇの雄の正圧性スプラーグードー
レイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）を用いた。ラットをエーテルで
継枠した際に外科手術を行った。左大腿動脈に、それぞ
れ血圧の測定及び溶剤投与のためにカニユーレを挿入し
た。ラットを特別な傾斜テーブルにその背中で固定し、
麻酔から回復させた。対照期間及び薬剤投与後１５．３
０．４５．５０分間に、１５分間隔で２分間２回、水平
から頭を上げて垂直位（９０°）に動物を傾斜させた。

化合物を水で調製し、撰食によって経口的に投与した。

注入容縫は１ｍｌ／１ｏＯｇであった。各ラットに化合
物の１回の投薬量のみを与えた。

血圧降下応答はあお向は位における動物によって、薬剤
で誘発された最大平均血圧降下である。

体位性低血圧症作用は傾斜に対する応答のＭＢＰにおけ
る最大降下（即ち傾斜前の応答に関するＢＰにおける正
味の降下）である。

±シスエリメロ２−Ｃフェネチルｍｌ−５−Ｃ（３，４
−メチレンジオキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロ
リジンは投薬量−依存血圧降下応答（１〜１００　Ｍｇ
／Ｋｑ、経口）を誘発する。試験した投薬量範囲内にお
いて、該化合物（は］ｏｍ！ｉＩ／Ｋｑ（経口）で４５
僕Ｈｇ、そして１００　ｍｙ／に９（経口）で２０〜３
０　ｍｍ　Ｈ９の血圧を降下させる。

かくして、化合物■け、啄めて少ない投薬量において、
正圧性ラットにおける血圧を降下させる際に極めて有効
である。この発見（ｄ化合物■が望すしい抗高血圧剤で
あるとする実施例２４及び結論に示した結果を支持する
ものである。

前件 本発明の化合物による上記の試４験において、青性作用
は認められなかった。

本発明の化合物（塩酸塩として）を水溶液として、５匹
の雄のマウスからなる５つの群の各々に異なる投与量で
静脈内投与し、マウスの急性及び遅延死亡率を観察した
。この試論において該化合物のＬＤ　５ｎ　ｈ　２７　
”ｉ　／　ｋ　＋　、ｖ、であった。

％　許出＆ｔ　人　　シンテックス・（ニー・ニス・エ
イ）・インコーホレーテッド 第１頁の続き 優先権主張　３３１９８３年８月２９田沖米国（ＵＳ）
Ｃ発＠５２７７１７ （η）発　明　者　ロパート・ジエイムズ・グリーンハ
ウス メキシコ国ディーエフ・メキシ コニ１ナンバー９セラダデベザレ ス（番地なし） ■発　明　者　ジャック・アクレル アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４３０１パロアルト・ウェブス ター１９２ ■）発　明　者　ラン−チー・リ アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４０２２０スアルトスヒルズ・ アナカバドライブ２６４４０ ０発　明　者　ユルク・ローランド・プフイスター アメリカ合衆国カリフォルニア 州９４０２２０スアルトス・オーク アベニュー１５００ ７３９− 明　者　ハンス・ベーター・カイサー スイス国シーエイチー８４０４ビン タートウール・ハンマーベーク ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１） の化合物、月１ｊち２−〔フェネチル）　−５−［（３
   。 ４−メチレンジオキン）−α−ヒドロキンベンジル〕ピ
   ロリジン、及びその製♂；冬羊的に許容しイ；）る重付
   加−ＢＨ轢 ２　シス異性体である峙♂トｈ占求の範囲２’Ｒ’　１
   項記載の化合物。、 ３、式 の化合物、そのエナンチオマー及びそのラセミ混合物、
   即ち（至）、（＋）及び←）シスエリスロ２−〔フェネ
   チル）−５−１ｍ（３，４−メチレンジオキシ）−α−
   ヒドロキシベンジル〕ピロリジン、並ヒにそのＤｌ”１
   奏学的に許容し得る酸付加塩である特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 ４、　　士ンスエリスロ２−［フェネチル］−５−Ｃ（
   ３＋４−、ｚチレンジオキシ）−α−ヒドロキンベンジ
   ル〕ピロリジン及びその製薬学的に許容し得る塩である
   特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、式 の化合物、そのエナンチオマー及びそのラセミ混合物、
   即ち（ト）、（＋）及び（→シススレ第２−〔フェネチ
   ルＩＩ）−５−［（３、４−メチレンジオキシ）−α−
   ヒドロキシベンジル〕ピロリジン、並びにその製薬学的
   に許容し得る酸付加塩である特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ６、トランス異性体である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ７、式 の化合物、そのエナンチオマー及びそのラセミ混合物、
   即ち（ト）、（→及び（→トランスエリメロ２−〔フェ
   オチル）−５−［（３，４−メチレンジオキシ）−α−
   ヒドロキシベンジル〕ピロリジン、並びにその製薬学的
   に許容し得る酸付加塩である特許請求の範囲第６項記載
   の化合物。 ８、式 の化合物、そのエナンチオマー及びそのラセミ混合物、
   即ち（ト）、（＋）及び（→トランススレ第２−〔フェ
   ネチル：］−５−（：　（３、４−メチレンジオキシ）
   −α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン、並びにその製
   薬学的に許容し得る酸付加塩である特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 ９、製薬学的に許容し得る賦形剤との混合物として特許
   請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化合物まだは
   その製薬学的に許容し得る酸付加塩を含有することを特
   徴とする製薬学的組成物。 】０．特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化
   合物またはその製薬学的に許容し得る酸伺加塩の治療的
   に有効量を心臓血管系の処置を必要とする患者に投与す
   ることを特徴とする哨乳動物における心臓血管系の調整
   方法。 １１、医学的障害の処置における特許請求の範囲８１′
   ！１〜８項のいずれかに記載の化合物まだはその製薬学
   的に許容し得る酸付加塩の使用。 １２、（ｉ）式（■）ａ の化合物を還元するか； （１１）弐〇）ｂ 式中、Ｒ２は保護基である、 の化合物を脱保護するか； （ｉｉｉ）　　対応するエポキシ及びアミン置換された
   直％状化合物をピリミジン生成により環化するか；（１
   ｖ）式（１）の遊さＷ塩基をその塩に転化するか；（Ｖ
   ）　　式（１）の塩を式（Ｉ）の遊離塩基（Ｃ転化する
   か；或いは （ｖｌ）式（Ｉ）の一つの塩を式（Ｉ）の他の塩に転化
   する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化金物の
   製造方法。 １３、特許請求の範囲第１２項に定義した如き式（Ｉ）
   　ａまだは（Ｉ）ｂの化合物。