JPH02503794A - アルツハイマー病の治療のための化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルツハイマー病の治療のための化合物この発明はガランタミン類似体、および それらの調製およびアルツハイマー病の治療のための使用に向けられている。

１９８７年５月５日発行の米国特許４，６８３．３１８号は、アルツハイマー病 および関連した痴呆の治療へのガランタミンの使用を開示している。

公開された欧州特許出願２３６６３４号は、アルツハイマー病および関連した痴 呆の治療へのガランタミンおよびある類似体の使用を開示している。そのような 類似体は以下に示す式ここで、Ｑｌはメトキシ、エトキシ、低級アルキルまたは オキシ、Ｑ２は水素、メトキシ、エトキシまたは低級アルカノイロキシ、および Ｑ３は直鎖または分岐鎖のアルキル基もしくはシクロアルキルアルキル基、アリ ルもしくは置換された低級アルキルフェニルおよび水素原子が塩素もしくはフッ 素原子によって置き換えられているそれらの類似体である。

いかなる理論によっても拘束されることを望むものではないが、ガランタミンの 活性が、おそらく、ヒドロキシル基とフラン環の酸素との間の水素結合がそのシ クロヘキサン環を椅子型よりも飛型立体配置に安定化するのを助けるという事実 に起因するものであることを我々は信じるものである。

構造の水素結合安定化が不可能なエフアトリアル３０位にヒドロキシ基を有する エビガランタミンが、ガランタミンのわずか１０％の抗コリンエステラーゼ活性 しか持た５ないことを文献は示している（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ　Ｖｏｌ、７７　Ａｂｓｔｒａｃｔ　１０９４ＥｉｌＳ）。

いくらかのガランタミン類似体が、テキストブックＴｈｅ　Ａｌｋａｌｏｉｄｓ 　（Ｅｉ集　　　、出版　　　、第　版）に記載された下記化合物を含有する天 然生成物から生じ、または得られている。

ナルウニジン（Ｎａｒｖｅｄｉｎｅ　、ガランタミノンと記載することもある） ナルウニジンは、３ｍｇ／ｋｇで弱い抗りラレ活性を有しくＣｈｅｍｉｃａｌ　 Ａｂｓｔｒａｃｔ　１３１９４１ｒ　）　、ガランタミンより５０−８０％低い 、呼吸および心臓活性に対するコリン作動性効果を有する（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　 Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　Ｖｏｌ、８０　Ａｂｓｔｒａｃｔ　１０３８６４ｒ）こと が報告されている。Ｓｃｈｍｉｄｔらは、Ａｅｔａ　Ｂｉｏｌ　Ｍｅｄ　Ｇｅｒ 　（７）　４０２−４１０　　（１９６１）において、ナルウニジン（Ｎａｒｖ ｅｄｅｎｅ　）の抗コリンエステラーゼ活性がガランタミンの１％未満であるこ とを報告している。

（−）Ｎ−デメチルガランタミン ガランタミンＯメチルエステル チルダンチン（Ｃｈｉ　Ｉｄａｎｔｈｉｎｅ）ｌ ＣＳ。

リコラミン（Ｌｙｃｏｒａｍｉｎｅ） 脳波計に記録された活性の刺激に必要なリコラミンの濃度が、ガランタミンの約 ５倍であることが報告されている（Ｃｈｅｎ＋１ｅａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　 Ｖｏｌ、８２　Ａｂｓｔｒａｃｔ　１５３０ｅｅ　）。

デオキシリコラミン ハブランチン（Ｈａｂｒａｎｔｈｉｎｅ　）アンヒドロガラクタミン アンヒドロー０−デメチルガランタミン四 および、ガランタミンのＮ−メシチルおよびＮ−ベンジル誘導体 下記式の化合物についても言及がなされている。

後者の化合物は、ガランタミンと同様の活性を有することが報告されているＣＪ 、Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ　（ｃ）　Ｐ４Ｏ１０（１９７１）　）。

この本の初期の版には、下記式の（＋）Ｎ−デメチルジヒドロガランタミンも言 及されている。

Ｎ−デメチルジヒドロガランタミンは、ＫａｍｅｔａｎｉらによってＪ、Ｈｅｔ ｅｒｏｃｙｃｌｊｃ　Ｃｈｅｒｒｒｌｓｔｒｙ　１９７３１０　（１）　　３５ −７に開示されている。同じ文献はまた、ガランタミンＯ，Ｎジアセテートに言 及している。

ロイコタミン（Ｌｅｕｅｏｔａａ＋ｉｎｅ　）ＣＳユ そのＯ−メチルおよびＯ−メチル酢酸エステルが、Ｋｏｂａｙａｓｈｉらによっ てＣｈｅａ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３３　ｐ５２５Ｂ　（１９８５）に開示さ れている。

Ｏ−デメチルジヒドロガランタミン（０−デメチルリコラミン（０−ｃｌｅｍｅ ｔｈｙｌ　Ｉｙｅｏｒａｍｉｎｅ　）として知られている）およびＯ−デメチル ガランタミン（サンギニン（ｓａｎｇｕｉｎｌｎｅ）　）がＮＫＯｂａｙａｓｈ ｉ　らによってＣｈｅｍ、Ｐｈａｍ、Ｂｕｌｌ、　２８３４３３−３４３６　（ １９８０）に開示されている。

下記式のブロモナルウニジンが、ガランタミンの合成における中間体としてＫｏ ｂａｙａｓｈｊ　らによってＣｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、１９６９　ｐ４２５およびＪ 、Ｃｈｅｆｌｌ、Ｓｏｃ、（Ｃ）　（１９６９）　２００２に開示されている。

０１２−２０　（１９８４）は、下記式の化合物の製造を開示している。

ここで、Ｒは水素、メチルまたはエチルであり得る。

ミンおよびその酢酸エステルについてのＮ〜ＩＲ研究が開示さｃａｌ　Ａｂｓｔ ｒａｃｔｓ　８８１３６８２０に要約されている）に中間体として使用される下 記式を有するあるナルウニジン誘導体を開示している。

ＩｒｗｉｎおよびＳｍ１ｔｈは、Ａｒｃｈ　Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ　 １９６０　ＣＸＸＬＩ＋　３−１４頁以下に、ガランタミンおよびその類似体の いくつかのコリンエステラーゼ活性を開示している。類似体には、リコラミンア セテートメチオジド、ネオビンメチオシド（両者は効果がない）、およびデオキ シデメチルリコラミンメチオジド（良好な活性を示す）およびデオキシリコラミ ン（いくらかの活性を表わす）が含まれる。シクロヘキサン環の遊離ヒドロキシ 基の存在が分子に活性を与えることが仮定された。これは、この基のアセチル化 か活性の下降に通じるためである。

Ｊ　Ｐｈａｒａ＋ａｅｏｌ　＆　Ｅｘｐｔｌ　Ｔｈｅｒａｐにおいて、研究を発 展させたＩｒｖｊｎ　％　Ｓ＋ｎｊｔｈおよびＨｅ１ｎは、デオキシデメチルリ コラミンメチオジドのヒドロキシ基をカルバメート基で置き換えることにより有 用な薬理学的活性が得られることを開示および報告した。

続いて、ＩｒｖｊｎおよびＨｊｎｅは、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　＆　Ｅｘｐｔ ｌ　Ｔｈｅｒａｐ　　（１９Ｂ　）　　Ｖｏｌ、１３６　ｐ２０において、ラッ ト脳におけるコリンエステラーゼ活性に対する、デオキシデメチルリコラミンカ ルバメートを含むいくつかのカルバメートの活性を開示しｎのいくつかの化合物 が重症筋無力症の治療に有用であることを報告している。

発明の詳細な説明 この発明は、アルツハイマー病および関連した痴呆の治療への式１の化合物の使 用に関する。

ここで、破線は示した２つの部分の１つに任意に存在する二重結合を表わし、Ｒ １およびＲ２は各々、水素１、ヒドロキシ、アミノもしくはアルキルアミノ、シ アノ、スルフヒドリル、好ましくは工ないし６個の炭素原子を存するアルコキシ 、アルキルチオ、アリーロキシ、アリールチオ、Ｒ１置換アリーロキシ、Ｒ６置 換アリールチオ、アラールキル、アラールキルチオ、Ｒ６ｆｉｔ換アラールコキ シ、Ｒ２置換アラールキルチオ、アリーロキシメチル、Ｒ９置換アリーロキシメ チル、アルカノイロキシ、ヒドロキシ置換アルカノイロキシ、ベンゾイロキシ、 Ｒ６置換ベンゾイロキシ、アリーロキシカルボニルおよびＲ１置換アリーロキシ カルボニルよりなる群から独立に選ばれ、Ｒ７またはＲ８がヒドロキシメチルで はなく、ＲｏおよびＲ２の少なくとも１つがヒドロキシ、アミノまたはアルキル アミノである場合には、Ｒ３は１４個までの炭素原子を有するアルキル基、モノ もしくはジアルキルまたはアリールカルボニル基またはヒドロキシメチルであっ てもよく、Ｒ２はカルボキシメチルであってもよく、Ｒ３は水素、好ましくは１ ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキルメチ ル、アルキルフェニル、Ｒ９置換アルキルフェニル、α−もしくはβ−フリル、 α−もしくはβ−チェニルもしくはテニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリ ミジル基のようなヘテロサイクリル、アルキルへテロサイクリルおよびＲ−置換 ヘテロサイクリルであり、ここでＲ′はアルキルまたはアルコキシであり、 各々のＲ４は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、アリール、ア ラールキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アリーロキシ、チオアリーロキシ、 アルカリーロキシ、チオアルカリーロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミ ノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ 、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれ、Ｒ５はＲ４と同じ群から 選ばれ、Ｒ６は、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはユないし４個の炭素原 子を有するアルキルであり、Ｒ７は、Ｒ４と同じ群から選ばれるか、または１ま たは２個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルであり得、Ｒ８は、水素または ヒドロキシメチルであり、Ｒ９は、水素、１ないし６個の炭素原子を有するアル キル、フェニルまたはベンジルであり、またはＲ２がヒドロキシルである場合に はＲ，はＲ１か水素でありかつＲ２か結合手である式Ｉの一部であり得、 Ｘは、酸素またはＮＲ，であり、 Ｙは、窒素またはリン、好ましくは窒素であり、および、ＸがＯであり、Ｒ１が メトキシである場合にＲ９がメチルではなく、Ｒ２がヒドロキシであり、および 全てのＲ４が水素であるという条件下でそれらのメチレンジオキシ誘導体であり 、またはそれらの製剤学的に許容し得る酸付加塩である。１，２炭素結合に不飽 和がない場合には、Ｒ２は好好ましくは、アリール基はフェニル基、アリーロキ シ基はフェノキシ基、アラールキル基はベンジル基、およびアラールキロキシ基 はベンジロキシ基である。

好ましい化合物には、Ｒ１およびＲ２が各々下記から選ばれ、 二こで、Ｒは炭素数１ないし６個のアルキルまたはフェニルまたはＲ５置換フェ ニルまたはベンジルまたはＲ５置換ベンジルであり、Ｒ”は水素、アルキルまた はアルコキシであり、Ｒ３が−Ｈまたは分岐もしくは直鎖のアルキルまたは（こ こで、ｎは３．４または５である）（ここで、Ｒ”は上記の定義と同様である） （ここで、２はＯｌＳまたはＮＨである）であり、Ｘが酸素、およびＹが窒素で あるものが含まれる。

ここで用いる場合には、「低級アルキル」という用語は、工ないし６個の炭素原 子、好ましくは工ないし４個の炭素原子を有するアルキル、最も普通にはメチル またはエチルを意味する。

この発明による化合物の１つのクラスは、下記式で表わされるものである。

ここで、Ｒ１は上の定義と同様であり、好ましくはヒドロキシ、低級アルコキシ 、アリーロキシ、Ｒ５置換アリーロキシ、ベンジロキシもしくはＲｓｌ換ベンジ ロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはアルキルもしくはアリールカルバミル基 である。

そのような化合物には、例えば、Ｏ−デメチル、Ｎ−デメチルガランクミン；０ −エチル、０−デメチル、Ｎ−デメチルガランタミン；叶フェニル、０−デメチ ル、Ｎ−デメチルガランタミン；および０−ベンジル、０−デメチルガランタミ ンが含まれる。有用なカルバメ−１・には、フェニルカルバミルＯ−デメチル、 Ｎ−デメチルガランクミン；モノα−ナフチルカルバミルＯ−デメチル　Ｎ−デ メチルガランタミン；およびジメチルカルバミル０−デメチル、Ｎ−デメチルガ ランタミンが含まれる。

第２のクラスは下記一般式で表わされるものである。

ここで、Ｒ２はヒドロキシ、低級アルコキシ、アリーロキシ、Ｒ５置換アリーロ キシベンジロキシまたはＲ５置換ベンジロキシまたはアルキルもしくはアリール カルバミル基であり、Ｒ３は水素またはメチルもしくはエチルのような炭素数１ ないし６個のアルキル、メチルシクロプロピル、またはベンジルもしくはＲ５置 換ベンジルである。そのような化合物には、カルバミル基がシクロヘキサン環の 酸素に結合している０−デメチルガランクミン；０−デメチルガランタミン、Ｏ −メチルエーテル；０−デメチルガランタミン、〇−エチルエーテル；Ｏ−デメ チルガランタミン、Ｏ−ベンジルエーテル：０−デメチルガランタミン、フェニ ルおよびＯ−デメチルＮ−デメチルガランクミン、α−ナフチルカルバメート； Ｏ−デメチルガランタミンジメチル力ルバメートおよびＯ−ジメチルガランタミ ンジエチルカルバメート、および対応するＮ−デメチルおよびＮ−デメチルＮ− エチルおよびＮ−デメチルＮ−シクロプロピルメチルおよびＮ−デメチルＮ−ベ ンジル化合物か含まれる。

化合物の第３のクラスは下記式で表わされるものを含む。

ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義したものと同様であり、Ｒ１は、典型 的には、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジロキシもしくはＲ５置換ベンジロ キシ、アミノアルキルアミノ、またはアルキルもしくはアリールカルバミルであ り　Ｒ２はヒドロキシ、低級アルコキシ、アリーロキシ、ベンジロキシ、または アルキルもしくはアリールカルバミル基であるが好ましくはヒドロキシであり、 およびＲ３は、典型的には、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、ま たはベンジルである。

そのような化合物には、例えば、０−デメチルリフラミン；Ｎ−デメチル、０− デメチルリフラミン；Ｎ−デメチル、Ｎ−エチルリフラミン；Ｎ−デメチルＮ− シクロプロピルメチルリコラミン；Ｎ−デメチルＮ−ペンジルクコラミン；０− デメチルリコラミンエチルエーテル；デオキシＯ−デメチルリコラミンー〇−デ オキシデメチルリコラミン、ベンジルエーテルおよびそのような化合物のジメチ ルもしくはフェニルカルバミル類似体が含まれる。

さらなるクラスは下記式の化合物を含む。

ここで　Ｒ３は水素、低級アルキル、シクロアルキルメチルまたはベンジルから 選ばれる。

Ｒ２がヒドロキシルであり、Ｒ９が、Ｒ，が水素でありＲ２が結合手である式Ｉ の化合物の一部である上記式Ｉの化合物は、式１の構造が環２位にヒドロキシル 基および連結された第２の式Ｉ構造を有する化合物である。この第２の式Ｉ構造 は、Ｒ２が第２の式Ｉ構造を第１の前記２位に連結している結合であり、Ｒ１が 水素である。そのような化合物は、Ｒ２がヒドロキシルである式１の化合物を反 応させてヒドロキシルをハロゲン化物に変換し、このハロゲン化物を反応させて グリニヤール化合物を形成し、および後者をガランタミンケトンと反応させるこ とによって製造することができる。

を用な化合物には、下記式で表わされるものが含まれる。

この発明の多くの化合物は、ガランラミンの適切な変換を行なうことによって得 ることができる。ガランラミンは以下に示す構造を有している。

Ｒ】がメトキシ以外の化合物は、対応するフェノールへのデメチル化および、所 望であれば、そこへの次の変換を行なうことにより、ガランラミンから得ること ができる。デメチル化は、Ｍ、Ｅ、ＪｕｎｇおよびＭ、Ａ、Ｌｙｓｔｅｒによっ てＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４２３７６１　　（１９７７）に記載された方法に 従ってヨードトリメチルシランを用いて行なうことができる。ヨードトリメチル シランとの反応は、通常の溶媒、例えばクロロホルム中において、適度の温度（ 典型的には２５−４０℃）で数時間（例えば、１２−２０時間）行なってメチル 基を開裂させることができる。

この反応によって得られたフェノールは、それ自身使用することができ、または 他の活性化合物の製造のだめの中間体として使用することもできる。さらなる転 換を行なう際にＡ環のデメチル化によって生成したフェノール基で行なわれる同 様の反応が、Ｃ環のアリル性ヒドロキシ基で生じることを避けようとする場合に は、アリル性ヒドロキシル基を保護することか好ましい。アリル性ヒドロキシル 基をそのテトラヒドロピラニルエーテルまたは４−メトキシテトラ−ヒドロピラ ニルエーテルに変換することにより、適切な保護を行なうことができる。そのよ うなエーテルは、ジクロロメタンのような溶媒中において、室温で、ｐ−トルエ ンスルホン酸のような強有機酸の存在下で、ジヒドロピランまたは４−メトキシ テトラヒドロピランと反応させることにより形成することが可能である。所望の 際には、保護基は除去することができる。例えば、テトラヒドロピラニル基はメ タノールおよびＤｏｗｅｘ−５０ｖｘ８を用いて処理することより、および４− メトキシテトラヒドロピラニル基は非常に薄い（例えば、０．０ＩＮ　）塩酸と 反応させることによって除去することができる。

ガランラミンのメトキシ基のデメチル化によって得られたフェノール性基は、水 酸化ナトリウムもしくはカリウムとの反応またはテトラヒドロフラン中における ハロゲン化ナトリウムとの反応によって容易にアルカリ金属塩に変換することが できる。そのようにして得られた塩は、適当なアルキル、アリール、アルカリー ルまたはＲ５置換アリールもしくはアルカリールまたはヘテロサイクリルもしく はＲ２置換へテロサイクリルハライドとの反応によって「アルキル化」すること により、Ｒ１がアルコキシ（メトキシ以外）、アリーロキシ、アルカノイロキシ 、Ｒ，置換子り一ロキシ、Ｒ，置換アルコキシ、またはヘテロサイクリルもしく はＲ３置換ヘテロサイクリルである化合物を生成することができる。ハロゲン化 物との反応は、典型的には、溶媒を用いずにまたはジメチルホルムアミドもしく はジメチルスルホキシドのような溶媒中で、過剰のハロゲン化物を用いて行う。

反応性の劣るハロゲン化物に対しては、酸化銀触媒の存在が好ましい。

フェノール性基とイソシアネートとの反応は、モノアルキルもしくはモノアリー ルカルバミル基の導入に使用することが可能である。

ジアルキルもしくはジアリールカルバメートは、ハロゲン化ナトリウムおよびヨ ウ化アルキルもしくはアリールとの反応によって、モノアルキルもしくはアリー ルカルバメートから［により］得ることができる。例えば、ジメチルカルバメー トは、ヒドロキシ基とメチルイソシアネートとを反応させ、続いてハロゲン化ナ トリウムおよびヨウ化メチルと反応させることにより得ることができる。

フェノール性基のアミノ基への変換は、重亜硫酸ナトリウムおよびアンモニアを 使用するブッヘラー反応によって行うことができる。アミノ基は、所望であれば 、続いて通常の手段によってアルキル化して第２アミンを生成することができる 。

フェノール基は、例えば、酸無水物または酸ハライドを用いてエステル化し、ア ルカノイロキシまたはアルアルカノイロキシ、Ｒ２基を生成することができる。

Ｒ１がスルファヒドリルまたはアルキル−、アリール−、アラールキル−チオ基 である化合物の生成は、最初に、ガランラミンのデメチル化によって得られたフ ェノール性ヒドロキシル基をチオール基に変換することにより行うことができる 。これは、例えば、Ｓ、Ｐａｔａｉ編「チオール基の化学」第１部　Ｊｏｈｎ　 Ｗｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＳＮｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９７４２０１−２０８頁等に記載 されているニューマンークヮルト（Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｖａｒｔ）転位によって行 うことかできる。この転位は３工程で行なわれる。

（１）塩化ジアルキルチオカルボニルを用いた処理による、ヒドロキシル基のＯ −了り−ルジアルキルチオ力ルバメートへの変換； （２）０−アリールジアルキルチオカルバメートのＳ−アリールジアルキルチオ カルバメートへの熱分解；および（３）この生成物のアリールメルカプタンへの 加水分解。

塩化ジメチルチオカルバミルを用いた第１段階反応は、ガランタミンのデメチル 化によって得られたフェノールを１０’Ｃ以下で水酸化カリウム水溶液に溶解し 、次にこれを、テトラヒドロフラン中で、１２℃をこえない温度で、塩化ジメチ ルチオカルバミルと反応させる。この溶液をアルカリ性にし、ｏ−アリールジメ チルチオカルバメートを分離する。この化合物を塩浴において２７０−２７５℃ で約４５分間熱分解し、水酸化カリウムを用いて、エチレングリコール中で処理 する。この反応を冷却し、生成物を抽８して精製する。

所望であれば、水酸化ナトリウムもしくはカリウムまたはハロゲン化ナトリウム と反応させることにより、チオール基をアルカリ金属塩に変換することができる 。この塩は、多種類のアルキル化剤の１種、例えばＰ、Ｄ、Ｂｏｙｅｒによって Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、７６４３３１　　（１９５４）に記載された ものによりアルキル化して、Ｒ１がアルキルチオ、アリールチオ、アラールキル チオ、またはアルカリールチオである化合物を生成させることができる。

チオール基の生成は％Ｒ，が水素である化合物の生成のための便利な経路をも提 供する。チオールは、例えば、！？、Ｌ、ＡυｇｕＳｔｊｎｅ　　Ｃａｔａｌｙ ｔｆｃ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ″Ｍａｒｅｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ　Ｉｎｃ、 、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９６５　ｐ１３１−１３３に記載されたように、完全ア ルコールまたはジオキサン中においてラネーニッケルを用いて還流することによ って脱硫することができる。

Ｒ２がアルカノイロキシまたはベンゾイル基であるガランタミン類似体は、簡単 なエステル化反応によって生成することができる。Ｒ２がアルキロキシ、アリー ロキシ、アルアルキロキシまたはアルアルキロキシである化合物は、ナトリウム と反応させることによりアルコールの塩を形成し、その後、フェノール塩をアル キル化するために上述のようにこの塩をアルキルもしくは他のハロゲン化物と反 応させてメチル以外のＲｏを生成することにより形成することができる。

同様に、ヒドロキシ基とアリールもしくはアルキルイソシアネートとの反応は、 Ｒ２がモノアリールもしくはモノアルキルカルバメートである化合物を生成する 。

Ｒ２基の他の転位においては、修飾の第１段階は、通常、アリル性アルコールの アリル性臭化物への変換である。これは、例えば０℃付近の低温で、塩化メチレ ンのような溶媒中において、わずかに過剰の四塩化炭素およびトリフェニルホス フィンと反応させることにより行なうことができる。次いで、この臭化物をグリ ニヤール反応でマグネシウムと反応させ、得られたグリニヤール試薬を水と反応 させてＲ２が水素である化合物を生成させる。代わりに、アリル性臭化物を水素 化アルミニウムリチウムと反応させて同様の生成を行なうこともできる。

臭素化アリルは、Ｃ環に他の基を導入するための中間体として使用することもで きる。例えば、臭化物を硫化水素ナトリウムもしくはカリウムのような求核剤と 反応させてブロモ基をヒドロスルフアリル基と置換し、またはシアン化ナトリウ ムと反応させてシアノ基を導入する。ヒドロスルフアリル基は塩に変換し、およ びＡ環のヒドロスルフアリル基に可能なものと同様の方法でアルキル化すること ができる。

アリル性ヒドロキシル基はケトン基に変換することもできる。これは、例えば、 ジジーンズ試薬（Ｒ２ＣｒＯ４、Ｒ２ＳＯ２、水およびアセトン）を用いた反応 によって行なうことができる。ケト基を経る方法も、Ｒ２が水素である化合物を 生成するための代わりの経路であり得る。例えば、ケト化合物をエタンジチオー ルおよび三フッ素化ホウ素エーテル錯化合物と反応させ、生成した１、３−ジチ オランをラネーニッケルと反応させることにより脱硫する。

ケトン中間体は、Ｒ２がアミノである化合物の源として使用することもできる。

そのような化合物は、ニッケル触媒の存在下で、アンモニアおよび水素を用いて ケト基を還元的にアミノ化することにより得ることができる。

ケトンを中間体として使用することにより得ることができるさらに別の類似体は 、Ｒ２が水素以外のものである。これらは、ケトンとグリニヤール試薬との反応 により得ることができる。

ケトンは、まずケトンのα−ブロム化を行ない、次にこれをヒドロキシメチルに 変換することにより、Ｒフがヒドロキシメチルである化合物の生成のための中間 体としても使用することができ、 Ｒ２オヨヒＲ、が結合してセミカルバゾンを形成する場合には、セミカルバジド と反応させることによりケトンから反応させることができる。

Ｒ１がメチル以外である化合物を生成するために、まずガランタミンをデメチル 化してＲ１が水素である化合物を生成する。このデメチル化は、メチルクロロホ ルメートまたはフェニルクロロホルメートのようなりロロホルメートと反応させ てカルバメートを生成し、次いでこのカルバメートをヒドラジンで開裂させるこ とにより、またはβ、β、β−トリクロロメチルクロロホルメートと反応させ、 次いで亜鉛および酢酸と反応させることにより行なうことができる。得られたア ミンは、次に、他のアルキル基、分岐もしくは非分岐のアルキルフェニル基もし くはアルキル複素環基を用いてアルキル化することができる。この反応は、−Ｎ Ｈを対応するナトリウムもしくはカリウム塩（ＮａＨＫＨ）に変換し、この塩を 対応するハロゲン化物で処理することにより行なうことができる。対応するハロ ゲン化物は、好ましくはヨウ化物であるが、臭化物および塩化物を使用すること もできる。使用される全てのハロゲン化物は、市販品を利用することができる。

塩化物のような反応性に劣るハロゲン化物または同様に反応性に劣るアリールも しくは複素環式ハロゲン化物のために、反応条件を修正することができる。例え ば、Ｄ、Ｈ，Ｒ，Ｂａｒｔｏｎ、Ｊ、Ｐ、ＦｉｎｅｔおよびＪ　、　Ｋｈａｏ＋ ｓ　ｉによってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２８．８８７　　（ １９８７）に記載されたように、Ｎ−フェニル化のためには特別な方法が必要と なる。

ガランタミンの「核」構造の飽和の程度を変えることも可能である。例えば、上 述のようにＣ環にアリル性臭化物を形成した場合には、この臭化物をパラジウム の存在下、例えば室温でエタノール中における炭素に吸着されたパラジウムで触 媒的に水素化し、大気圧をかけて、臭素原子を除去するだけではなくＣ環の不飽 和結合を飽和させることができる。

例えば、ニッケル、プラチナまたはパラジウムと共に３００−３５０℃で、また はマレイン酸、シクロヘキサンもしくはベンゼンのようなアクセプターが存在す る場合にはできる限りより穏やかな条件下で加熱することによってＣ環を酸化し 、酸化によって不飽和結合をさらに生成することができる。

例えば、）’ｕ、に、Ｙｕｒ’ｅｖ　ａｎｄ　Ｅ、Ｇ、Ｖｅｎｄｅｌ°５ｈｔｅ ｆｎ　％Ｚｈ、０ｂｓｈｃｎｄ　Ｋ、Ａｓｏ、Ｔｏｈｏｋｕ　Ｊ、Ａｇｒ、Ｒｅ ｓ、　、１０．１３７　　（１９５９）　　：Ｃ，Ａ、５４．１１０１５　　（ １９６０）に記載されているように、活性酸化アルミニウムもしくはケイ酸アル ミニウムの存在下で、高温の気相で、アンモニアもしくはアミンと反応させるこ とにより、ガランタミンのＢ環の酸素をＮ−Ｒ−で置換することができる。

例えば、後記の手順４によって、Ｄ環にＲ６置換基を導入することができる。

Ｒ８のヒドロキシメチルへの変換は、塩化シアンの存在下で光分解してシアノ基 を導入することにより行なうことができる。これはラネーニッケル触媒を使用し て還元し、それ自身ヒドロキシメチルに還元されることか可能なアルデヒド基を 生成することができる。

Ｃ環が飽和している化合物を生成するために、リコラミンを出発物質として使用 して同様の変換を行なうことができる。

ガランタミンを修飾することに加えて、この発明による化合物は、下記式のアミ ドを環化することにより生成することもできる。

Ｒ＋、ＲｓおよびＲ４は、使用される出発物質において望む通りに選択される。

環化は、ナルウニジン型エノンの調製のだめの米国特許４，２９０，８６２に記 載された型の電気化学的酸化によって行なうことができる。導電性の塩および２ ％ＨＢＦ４もしくはＫＣｊ；ｔｏ４もしくはに２ＣＯｓを有する適当な溶媒中の 線形前駆物質を、電解セルの陽極室に添加する。陰極室および参照電極の電界ブ リッジは、同じ陽極溶媒（ａｎｏｄｉｃ　５ｏｌｖｅｎｔ）および同じ割合の導 電性の塩を有する。作動電極はプラチナである。酸化は、低温（０℃未満）で、 １．３ボルトで行われる。生成物の精製の後のこの手順は、環化生成物をもたら す。

この発明の化合物は、遊離塩基の形または酸付加塩のいづれか一方によりアルツ ハイマー病の治療に使用できる。

この化合物は、便利な化学的または物理的な形で投与し得る。例えば、Ｄ−環の 窒素原子を第四級化しないかぎりにおいて、この化合物を製剤学的に許容可能な 塩として投与できる。

有用な塩は臭素酸塩および塩酸塩を含む。

この化合物また製剤学的に許容可能な酸付加塩を、経口または皮下注射または静 脈内注射によりアルツハイマー病の患者に投与できる。例えば、徐放性カプセル を用いた埋め込みリザーバー（ｒｅｓｅｒｖ！ｏｒ　）　、または皮膚通過性膏 薬（ａ　ｔｒａｎｓ　ｄｅｒｍａｌ　ｐａｔｃｈ）による脳室内的（１ｎｔｒａ ｅｅｒｅｂｒＯＶｅｎｔｒｊ（ｕｌａｒｌｙ）な投与による徐放性機構は、この 発明の化合物の投与に特に有用である。最終的に効果が有効である量よりも低い 服用量で始めることが必要であろう。

この化合物のうち幾つかは、室温で水に僅かだけしか溶解せず、それゆえ、注射 用化合物は水懸濁液の形が普通である。

もし必要であるならば、製剤的に許容可能な懸濁助剤を利用することができる。

典型的には、そのような懸濁液が、二の発明の化合物が１〜５Ｄｒａｇ／　ｍｌ 、さらに普通には５〜４０ＩＩＩｇノｍｌ、例えば５〜３０ｏ＋ｇ／　ｍｌまた は１０〜４０ｍｇ／　ｍｌ、典型的には２０〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度歯まれるも のとして用いら得る。この発明の化合物を投与するときの典型的な投与量は、正 確な性質および患者の体調に従う。例えば、典型的な注射による投与のための投 与量は、患者によって、−日当り５〜１，０００ｍｇの範囲内である。幾つかの 場合において、１日当り０．５または１　ｍｇのような低い投与量でさえ、有用 である。例えば、−日当り０゜５〜５ｍｇ／体重眩の範囲内で分割された投与量 は有用であることが証明できる。典型的に、体重４０〜１００　ｋｇの患者に対 して、−日当り５０〜３００ｍｇの投与量を投与できるが、適切な場合において 、体重が前記節回外である患者に、このような投与量が有用であることが証明さ れ得る。その他の場合には、１０ｍｇのような低い投与量および５００ａ＋ｇよ うな高い投与量が、この体重の範囲内の人に適当であり得る。

この発明の化合物は例えば、水懸濁液若しくは含水エタノール溶液として、また は錠剤若しくはカプセルのような固体として、経口で投与することもできる。経 口投与のための懸濁液または溶液は、典型的には、注射剤のために使用される懸 濁液または溶液とほぼ同じ濃度である。しかしながら、この薬剤を投与するとき に、注射によりこの薬剤を投与するときよりも高い投与量を使用することが望ま しい。例えば、−日当り１００〜ｅｏｏｍｇの範囲の投与量のような、−日当り ２０００ｍｇまでの投与量を使用できる。錠剤またはカプセルを調製すルヨウナ 場合には、標準的な錠剤またはカプセル製造技術が利用できる。この発明の化合 物またはその製剤学的に許容可能な塩の投与量は、液状の経口投与のためと同様 の範囲である。もし必要ならば、錠剤の調製において、デンプンまたはショ糖の ような製剤学的に許容可能な担体を使用することかできる。このカプセルは、カ プセル化剤として軟ゼラチン（ｓｏｆｔ　ｇｅｌａｔｉｎｅ）を使用して調製す ることができる。もし必要ならば、そのようなカプセルは徐放性カプセルの形で 使用することかできる。この徐放性カプセルにおいて、主なカプセルは、数時間 に亘って含有物を放出することにより、患者の血流中の活性化合物の濃度を一定 に維持するような、活性化合物のマイクロカプセルを含有する。

次の試験は、ヒトにおけるアルツハイマー病のために適した動物モデルを提供す る。：初期のアルツハイマー病の穏やかな段階において見られるのと同程度の皮 質コリン作動性欠損症が生じるように、選択的な病巣を皮質下校（マイナート基 底核）に存在せしめている。数多くの行動欠損（新しい情報を学習し、記憶に止 めることができないことを含む）は、この病巣を特徴とする。これらの異常を正 常化できる薬剤は、アルツハイマー病における効果を合理的に期待できるであろ うｏ　Ｈａｒｏｕｔｕｎｉａｎ、Ｖ、Ｋａｎｏｆ　Ｐ、Ｄａｖｉｓ　、　ＫＬ： ラットにおけるコリン作動性−病巣−誘発性記憶欠損の薬理学的軽減。生命科学 Ｂ７：９４５−９５２．１９８５ 次の特定の製剤は、アルツハイマー病の治療に用いることができる。： この発明による化合物の臭素酸塩５．１０および２５ｍｇを含有する錠剤もしく はカプセルで一日４回服用されるもの、または同等の一日服用量を与える徐放性 製剤。

５　ｍｇ／　ｍｌを含有する非経腸溶液５　ｍｇ７５ｍｌおよび２５ｍｇ７５ｍ １の濃度で入手可能な経口投与液体製剤 ガランタミンが心臓性不整脈を引き起こすという報告がある。

このような問題かこの発明の化合物においておこる場合には、不整脈を抑制する 臭化プロバンチリンのような他の薬剤を併用したこの発明の化合物を投与するこ とが望ましい。その他の、中枢神経において作用する薬剤と併用される場合に、 悪心等のような重要でない副作用が挙げらかもしれない。この場合には、そのよ うな副作用を抑制するための薬剤を併用してこの発明の化合物を投与することが できる。

アルツハイマー病の患者のかなりの部分は、アセチルコリンの濃度の減少だけで なく、脳内のノルエピネフリンの減少も示す。そのような場合に、この発明の化 合物は、クロニジン、デシビラミン、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、メタンフ ェタミン、およびメチルフエニデートのような、脳内のノルアドレナリン性受容 体を刺激する化合物を併用して有利に利用することができる。

この変換は幾人かの著者により完成されている。フランおよびその同族体、また は還元されたフランを４００〜４５０℃でアルミナ上をアンモニアと共に通過さ せることにより、これに相当するビロールが与えられる。−級アミン類を用いる と、Ｎ−置換ピロールが得られる。典型的な手順は以下のようなものである。フ ラン誘導体は液体アンモニアに溶解され、４００℃に予熱されたアルミナ触媒（ ２００ｃ、ｅ、４〜６メツシユ）上を通過する（Ｃ，Ｌ、Ｗ４１ｓｏｎ、Ｊ、Ｃ ｈｅｍ、Ｓｏｃ、６３．１９４５参照）。代わりに、水−アルコール性媒体中に おいてフラン誘導体およびアンモニアの混合物を約１１０　’〜１５０℃の温度 に加熱してもよい。その反応は、加圧下でさらに容易に進行し、従ってオートク レーブ中で実施することができる（Ｒ，Ｃ，Ｆｕｓｏｎ、Ｃ，Ｌ、Ｆｌｅｍｊｎ ｇ、Ｒ，Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、６０．１９９４（１９ ３ｇ）参照）。

２．１６位でのＣＨ２０）１の導入 １６位はフラン環の隣である。この位置はエーテルのα−位に相当し、それゆえ 酸素、過酸化物のような試薬および光化学反応によるラジカル攻撃を受けやすい 。

塩化シアン存在下で環式エーテルに光の照射を行うことにより、良好な収率でα −シアノエーテルを生成することが知られている（Ｅ、Ｍｕｌ　１ｅｒ、Ｈ，Ｈ ｕｂｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、９６．２３１９（１９Ｅｆ３）参照）。それゆえ 、ガランタミンにおける同様の反応はこの位置にシアノ基を導入するに違いない 。このシアノ基は、ラネーニッケルおよびギ酸を用いてアルデヒドに変換される ことが知られている（Ｔ、Ｖａｎ　ＥＳ、Ｂ、５ｔａｋｕｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓ ｏｃ、５７７５（１９６５〉参照）。このアルデヒドを、還元剤を用いてヒドロ キシメチル基に順次還元することもできる（Ｓ、Ｒ，５ａｎｄｌｅｒ、讐、Ｋａ ｒｏ。

Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｓ”、Ｖｏｌ　１２，１９８８Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、ＰＰ、８９−９ ０参照）。

典型的な手順は次のようなものである。光分解が、水冷されかつフィルターされ ていない石英浸漬ウェル中で水銀ランプ５−１８を使用して行われる。等モルの ガランタミンおよび塩化シアンの分光分析縁溶媒中の溶液が、窒素雰囲気下の石 英セル中で撹拌しながら光照射される。この反応は、炭酸水素ナトリウムの存在 下で２時間照射される。この炭酸水素ナトリウムは塩化水素を吸収するための本 質的な要素である。この試薬がないときは低い収率で得られる。

最終的な混合物が濾過され、濃縮され、適当な試薬で洗浄され、乾燥される。溶 媒を取り除くことにより、その生成物が与えられる。

得られたシアノ誘導体は、７５％ギ酸水溶液に溶解され、５０：５０　Ｎｉ−＾ １合金（ラネー型）を用いて処理される。この混合物は３時間、９５℃で加熱さ れ、無水エタノール−酢酸エチルを用いて稀釈され、セライトを介して濾過され る。その濾液は濃縮され、適当な試薬により洗浄・乾燥される。溶媒を取り除く ことにより、生成物が与えられる。

アルデヒド誘導体は、イソプロパツールに溶解され、水酸化ナトリウムおよび炭 酸水素ナトリウムの溶液中に、反応が緩やかに還流するような速度で滴下して添 加される。−昼夜放置した後、この反応は通常通りに成し遂げられる。

３．１３位での−ＯＭｅの他の置換基への転換この反応は、メトキシ基の脱メチ ルが必要であろう。芳香族アルコキシ基の脱メチルは、標準的な反応とみなされ ているが、前記操作は、多置換系においては慎重な取扱いを要するかもしれない 。成功に導く方策は、０°Ｃでの三臭化ボロンの反応である（Ｓ−Ｙ　）ｔａｎ 、Ｊ、Ｔｌ；ｏｒｄｏｎ、に、Ｂｈａｔ、Ｍ、Ｂ、Ｄｒａｔｍａｎ、Ｍ。

Ｍ、Ｊｏｕｌｌｊｅ’、Ｉｎｔ、Ｊ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ 、３０，１９８７．８５２参照）。

得られたフェノールは標準的な手順により臭素化物に変換されても良い（Ｃ，Ｅ 、Ｋａｓｌｏｗ　ａｎｄ　Ｍ、Ｍ、Ｍａｒｓｈ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、１２． ４５［ｉ、（１９４７）参照）。この位におけるリチウムアニオンの発生（Ｊ、 Ｃｈｉａｒｅｌｌｏ　ａｎｄ　Ｍ、Ｍ、Ｊｏｕ１１ｉｅ’、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ、４４．４１（１９８８）は、アルキル基を得るためのノ＼ロゲン化アルキ ルを用いた処理、酸を得るための二酸化炭素を用いた処理、およびアルコールを 得るためのアルデヒドまたはケトンを用いた処理のような様々な反応を可能にす る。

典型的な手順は次の通りである。三臭化ボロンの１Ｍ溶液がガランタミンの無水 塩化メチレン溶液中に、０℃窒素雰囲気で滴下して加えられる。０℃、３時間撹 拌した後、過剰の試薬およびボロンの複合体は水により加水分解される。その生 成物は、エーテルを用いて水層を抽出することにより得られる。溶媒を取り除く ことにより、その生成物が与えられる。

フェノール誘導体は五臭化リンと徹底的に混合され、７０〜８０℃で加熱され、 さらに１２０℃で加熱される。氷および水を用いた加水分解により、適当な溶媒 から再結晶し得る粗臭化化合物が与えられる。

中間アニオンを生ずるために、ｎ−ブチルリチウムの溶液がテトラヒドロフラン およびヘキサメチレン燐酸アミドに溶解された臭化物誘導体に、−７８℃、アル ゴン雰囲気で適下して加えられた。

誘導体を形成するため、このアニオンにある種のノ＼ロゲン化アルキルを加えて もよい。代わりに、相当するカルボン酸を与えるために、この溶液をドライアイ ス上に注ぐこと、または相当するアルコール誘導体を形成するために、この溶液 をアルデヒドまたはケトンに注いでもよい。クロル酢酸エチルでこのアニオンを 処理することによって、相当するエチルカルボキシメチル誘導体を得ることがで きる。上記の方法論は、芳香環のメトキシ基（１３位）の代りに様々な基を導き 入れるのに一般的なものである。

４、Ｄ環における転換 ガランタミンのＤ環におけるメチル基の除去は、古典的なフォンブラウン反応に より成し遂げ得る（Ｈ，Ａ、Ｈａｇｅｒｍａｎ。

Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｉｔｏｎｓ、■、Ｃｈａｐ　４（１９５３）参照）。第二級ア ミンに脱メチルすること、または前記の環を開くことのいづれか一方を行わせる ために、この反応を調節することができる。これらの手順のいづれか一方は、新 しい類似物を生ずるだろう。

前記開環は２つの鎖（おそらく、一つは１０位のブロモエチル基、もう一方は５ 位のＮ−メチルプロピルアミン）を与えるであろう。

しかしながら、脱メチルはイミンの構造を経てＤ環に官能基を導入するように作 用する。Ｄ環における置換基の導入のための典型的な手順は次の通りである。０ ℃において第三ブチル次亜塩素塩でＮ−説メチルがガランタミンを処理すること により、Ｎ−クロロ誘導体が与えられるだろう。この感光化合物は分離されず、 直ちに、ナトリウムメトキシドまたはジアザビシクロウンデセン（ｄｉａｚａｂ ｉｃｙｃｌｏｕｎｄｅｃｅｎｅ）のいづれが一方を用いて脱ハロゲンされ、非常 に不安定なビロリンが与えられる。この中間体は、求核剤（Ｊ、Ｈａｕａｓｌｅ ｒ、Ｕ、Ｓｅｈｊｍｄｔ、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、１９８１（１９ ７９）参照）、或いは参考文献Ｒ，Ｆ、Ｎｕｔｔ　、　Ｍ、Ｍ、　Ｊｏｕｌ　ｌ 　ｉｅ’　、　Ｊ　、Ａｏ、ＣｈｅｒＡ、Ｓｏｃ、　、　１０４．５８５２　（ １９８２）に示されているようなベンゾイルイソニトリルおよび第三ブチルイソ ニトリルを用いて処理することができる。

この発明の化合物の製造について、以下の実施例により説実施例１ メチレン（４ｍｌ）溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（０，１５７７ｇ、 　０．７３１７ミリモル）を加え、室温で８時間撹拌した。この反応混合液をメ タノールで稀釈し、濾過した。溶媒を除去した後、溶出液としてアセトン、メタ ノール：アセトン（１０：９０）を使用してシリカゲルカラム上で精製すること により、所望の生成物が与えられた。（収：１０．０８ｇ、　８６％）融点１８ ４〜１８６℃ 実施例２ 木酢酸（０，０７ｇ、　０．２４３９ミリモル）およびジメチルアミノピリジン （０，０５３６ｇ　、　０．４３９ミリモル）を水浴中、０℃で加えた。その反 応混合液を）℃で１０分間、および室温で６０分間撹拌した。溶媒をロータリー エバポレータで除去し、その残渣を酢酸エチルを用いて稀釈し、水、１０％Ｎａ ２　ＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２５ｏ４）　Ｌ、溶媒を濃縮し、および 溶出液としてアセトン、メタノール：アセトン（１：１０）を使用したシリカゲ ルクロマトグラフで精製することにより、生成物０．０７７３ｆ（収率９Ｂ％） が与えられた。

融点１２６〜１２８℃ 実施例３ フェニルイソシアネート（０，０３３ｍｌ、０．２９２Ｂミリモル）を、撹拌さ れた１　（０，０７ｇ　、０．２４３９　ミリモル）のＴＲＩＰ　　（５ｍｌ） 溶液に室温で加え、次いで同じ条件で３０分間撹拌した。その反応混合液を濃縮 し、アセトン、メタノール：アセトン（１０：９０）を使用したシリカゲルカラ ムクロマトグラフにより精製し、生成物０．０９８２ｇ　（収率９９％）を得た 。

融点７９〜８１℃ 実施例４ １−ナフチルイソシアネート（０，０４２ｍｌ、、　０．２９２Ｇミリモル）を 、撹拌された１　（０，０７ｒ　、０．２４３９ミリモル）　＜７１ＴＨＦ　　 （５ｍｌ）溶液に室温で加えた。その反応混合液を室温で２４時間撹拌し、次い で濃縮した。その粗反応混合物を、抽出液としてアセトン、メタノール：アセト ン（１０：９０）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフで精製することに より、生成物０．１１ｇ（９９９６）が与えられた。

融点１９８〜２００℃ 実施例５ １　（０，１ｇ　０．３４ｇ４ミリモル）のメタノール溶液に、炭素上の２０％ のパラジウム（０，０２ｇ）を加え、水素雰囲気を適用した。その反応混合液を 室温で１０時間撹拌した。この触媒をセライトを通して濾別し、メタノールを用 いて完全に洗浄した。その溶液を濃縮し、粗物質を、アセトン：メタノール（９ ０：１０．ＢＯ：２０）を使用してシリカゲルカラム上で精製することにより、 生成物０．０９Ｈｇ　（収率９３％）が与えられた。

融点１１０〜１１２℃ 上記実施例の化合物の抗コリンエステラーゼ活性は、Ｇ、Ｅｌｌｉａｎ、Ｂｉｏ ｌｏｇｊｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９６１．Ｖｏｌ、７．ｐｐ８ｇ −９５の手順に従ったアセチルコリンエステラーゼ阻害のアッセイにより検定さ れた。アセチルチオコリンは、アセチルコリンと同様に作用するので、基質とし て有用である。アセチルコリンエステラーゼは、アセチルチオコリンを、チオコ リンおよび酢酸に切断する。この解離生成物は、ジチオビスニトロベンゾエート を反応し、光度分析的に測定される黄色を形成する。

このアッセイの結果は次の表に示され、この表はガランタミンの活性のアッセイ も含んでいる。

ガランタミン　　　　　　　　　　　　　９５９６実施例１の生成物　　　　　 　　　　　１０％実施例２の生成物　　　　　　　　　　３７％実施例３の生成 物　　　　　　　　　　３７％実施例４の生成物　　　　　　　　　　６０％実 施例５の生成物　　　　　　　　　　３０％国際調査報告 ｐｅＴ／ｌ＋５８８１０１５４２ Ａｔ？＋ａｃｂｍｅｎ：　　５ｈｅｅｔ　ｌ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アルツハイマー病および関連した痴呆の治療方法であって、そのような疾病 を患う患者に下記式Ｉの化合物またはそれらの製剤学的に許容し得る酸付加塩の 治療に効果的な量を投与することを含む方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、破線は示した２つの部分の１つに任意に存在する二重結合を表わし、 Ｒ１およびＲ２は各々、水素、ヒドロキシル、アミノまたはアルキルアミノ、シ アノ、スルフヒドリル、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ 、アルキルチオ、アリーロキシ、アリールチオ、Ｒ５置換アリーロキシ、Ｒ５置 換アリールチオ、アルアルコキシ、脂肪族もしくはアリール基がＲ５置換もしく は非置換である脂肪族もしくはアリールカルバミル基、アラールキルチオ、Ｒ５ 置換アルアルコキシ、Ｒ５置換アラールキルチオ、アリーロキシメチル、Ｒ５置 換アリーロキシメチル、アルカノイロキシ、ヒドロキシ置換アルカノイロキシ、 ベンゾイロキシ、Ｒ５置換ベンゾイロキシ、アリーロキシカルボニルおよびＲ５ 置換アリーロキシカルボニルよりなる群から独立に選ばれ、Ｒ７またはＲ８がヒ ドロキシメチルではなく、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがヒドロキシ、アミ ノまたはアルキルアミノである場合には、Ｒ１は１４個までの炭素原子を有する アルキル基、またはヒドロキシメチルであってもよく、Ｒ２はカルボキシメチル であってもよく、 Ｒ３は水素、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アル キル、シクロアルキルメチル、フェニル、Ｒ５置換フェニル、アルキルフェニル 、Ｒ５置換アルキルフェニル、α−もしくはβ−フリル、α−もしくはβ−チエ ニルもしくはテニル、ピリジル、ピラジニル、およびピリミジル基から選ばれる ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリルまたはＲ′置換ヘテロサイクリル であり、ここでＲ′はアルキルまたはアルコキシであり、各々のＲ４は、水素、 ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、アリール、アラールキル、アルコキ シ、メルカプトアルキル、アリーロキシ、チオアリーロキシ、アルカルリーロキ シ、メルカプトアルカリール、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−アリ ールアミノ、Ｎ−アルカリールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよ びトリフルオロメチルから独立に選ばれ、 Ｒ５はＲ４と同じ群から選ばれ、 Ｒ６は、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたは１ないし４個の炭素原子を有す るアルキルであり、Ｒ７は、Ｒ４と同じ群から選ばれるか、または１または２個 の炭素原子を有するヒドロキシアルキルであり、Ｒ８は、水素またはヒドロキシ メチルであり、Ｒ９は、水素、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルであり 、またはＲ２がヒドロキシルである場合にはＲ９はＲ９が水素でありかつＲ２が 結合手である式Ｉの一部であり、Ｒ２とＲ９は一緒にセミカルバゾンを形成して もよくＸは、酸素またはＮＲ５であり、 Ｙは、窒素またはリンであり、 および、ＸがＯであり、Ｒ１がメトキシである場合にＲ３がメチルではなく、Ｒ ２がヒドロキシであり、および全てのＲ４が水素であるという条件下でそれらの メチレンジオキシ誘導体である） ２．使用する前記化合物が、Ｒ１およびＲ２が各々下記から選ばれ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒは炭素数１ないし６個のアルキルまたはフェニルまたはＲ５置換フ ェニルまたはベンジルまたはＲ５置換ベンジルであり、Ｒ１０は水素、アルキル またはアルコキシである） Ｒ３が−Ｈまたは分岐もしくは直鎖のアルキルまたは▲数式、化学式、表等があ ります▼ （ここで、ｎは３、４または５である）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１０は上記の定義と同様である）▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｚはＯ、ＳまたはＮＨである）または ▲数式、化学式、表等があります▼・▲数式、化学式、表等があります▼・であ り、Ｘが酸素、およびＹが窒素であるものである請求項１に記載の方法。 ３．前記化合物が下記式で表わされる請求項１に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１は上の定義と同様であり、好ましくはヒドロキシ、低級アルコキ シ、アリーロキシ、Ｒ５置換アリーロキシ、ベンジロキシもしくはＲ５置換ベン ジロキシ、アミノ、アルキルアミノまたはアルキルもしくはアリールカルバミル 基である） ４．前記化合物が、Ｏ−デメチル、Ｎ−デメチルガランタミン；Ｏ−エチル、Ｏ −デメチル、Ｎ−デメチルガランタミン；Ｏ−フェニル、Ｏ−デメチル、Ｎ−デ メチルガランタミン；およびＯ−ベンジル、Ｏ−デメチルガランタミンから選ば れる請求項３に記載の方法。 ５．前記化合物が下記式で表わされる請求項１に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ２はヒドロキシ、低級アルコキシ、アリーロキシ、Ｒ５置換アリー ロキシベンジロキシまたはＲ５置換ベンジロキシまたはアルキルもしくはアリー ルカルバミル基であり、Ｒ３は水素またはメチルもしくはエチルのような炭素数 １ないし６個のアルキル、メチルシクロプロピル、またはベンジルもしくはＲ５ 置換ベンジルである）６．前記化合物が、カルバミル基がシクロヘキサン環の酸 素に結合しているＯ−デメチルガランタミン；Ｏ−デメチルガランクミン、Ｏ− メチルエーテル；Ｏ−デメチルガランタミン、Ｏ−エチルエーテル；Ｏ−デメチ ルガランタミン、Ｏ−ベンジルエーテル；Ｏ−デメチルガランタミン、フェニル およびＯ−デメチルＮ−デメチルガランタミン、α−ナフチルカルバメート；Ｏ −デメチルガランタミンジメチルカルバメートおよびＯ−ジメチルガランタミン ジエチルカルバメート、および対応するＮ−デメチルおよびＮ−デメチルＮ−エ チルおよびＮ−デメチルＮ−シクロプロピルメチルおよびＮ−デメチルＮ−ベン ジル化合物から選ばれる請求項５に記載の方法。 ７．前記化合物が下記式で表わされる請求項１に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義したものと同様である） ８．使用する化合物が、Ｒ１が、典型的には、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベ ンジロキシもしくはＲ５置換ベンジロキシ、アミノアルキルアミノ、またはアル キルもしくはアリールカルバミルであり、Ｒ２がヒドロキシ、低級アルコキシ、 アリーロキシ、ベンジロキシ、またはアルキルもしくはアリールカルバミル基で あるが好ましくはヒドロキシであり、およびＲ３が、水素、メチル、エチル、シ クロプロピルメチル、またはベンジルである請求項７に記載の方法。 ９．前記化合物が、Ｏ−デメチルリコラミン；Ｎ−デメチル、Ｏ−デメチルリコ ラミン；Ｎ−デメチル、Ｎ−エチルリコラミン；Ｎ−デメチルＮ−シクロプロピ ルメチルリコラミン；Ｎ−デメチルＮ−ベンジルリコラミン；Ｏ−デメチルリコ ラミンェチルェーテル；デオキシＯ−デメチルリコラミン；Ｏ−デオキシデメチ ルリコラミン、ベンジルエーテルおよびそのような化合物のジメチルおよびはフ ェニルカルバミル類似体から選ばれる請求項８に記載の方法。 １０．前記化合物が下記式で表わされる請求項１に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ３は水素、低級アルキル、シクロアルキルメチルまたはベンジルか ら選ばれる） １１．投与が非経口的に行われ、かつ１日の投与量が請求項１に記載の式Ｉの化 合物またはそれらの製剤学的に許容し得る酸付加塩の０．５ないし１，０００ｍ ｇである請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。 １２．前記投与量が１日当り５０ないし３００ｍｇである請求項１ないし１１の いずれか１項に記載の方法。 １３．投与が経口的に行われ、かつ１日当り１０ないし２０００ｍｇの範囲で行 なわれる請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。 １４．前記投与量が１日当り１００ないし６００ｍｇである請求項１３に記載の 方法。 １５．請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物を、非経口的に、患者 の体重１ｋｇ当り０．１ないし４ｍｇの投与量で投与する請求項１ないし１０の いずれか１項に記載の方法。 １６．請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物を、１日当り０．０１ ないし５．０ｍｇ／ｋｇの投与量で、埋め込まれたリザーバーによって脳室内に 投与する請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。 １７．請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物が、徐放性形態で投与 される請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の方法。 １８．下記式で表わされる化合物およびそれらの製剤学的に許容し得る酸付加塩 。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、破線は示した２つの部分の１つに任意に存在する二重結合を表わし、 Ｒ１およびＲ２は各々、水素、ヒドロキシル、アミノまたはアルキルアミノ、シ アノ、スルフヒドリル、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ 、アルキルチオ、アリーロキシ、アリールチオ、Ｒ５置換アリーロキシ、Ｒ５置 換アリールチオ、アルアルコキシ、脂肪族もしくはアリール基がＲ５置換もしく は非置換である脂肪族もしくはアリールカルバミル基、アラールキルチオ、Ｒ５ 置換アルアルコキシ、Ｒ５置換アラールキルチオ、アリーロキシメチル、Ｒ５置 換アリーロキシメチル、アルカノイロキシ、ヒドロキシ置換アルカノイロキシ、 ベンゾイロキシ、Ｒ５置換ベンゾイロキシ、アリーロキシカルボニルおよびＲ５ 置換アリーロキシカルボニルよりなる群から独立に選ばれ、Ｒ７またはＲ８がヒ ドロキシメチルではなく、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがヒドロキシ、アミ ノまたはアルキルアミノである場合には、Ｒ１は１４個までの炭素原子を有する アルキルまたはヒドロキシメチルであってもよく、Ｒ２はケトでもよく、Ｒ２は カルボキシメチルであってもよく、Ｒ３は水素、好ましくは１ないし６個の炭素 原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキルメチル、アルキルフェ ニル、Ｒ５置換アルキルフェニル、α−もしくはβ−フリル、α−もしくはβ− チェニルもしくはテニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジル基のような ヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリルおよびＲ′置換ヘテロサイクリル であり、ここでＲ′はアルキルまたはアルコキシであり、 各々のＲ４は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、アリール、ア ラールキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アリーロキシ、チオアリーロキシ、 アルカノイロキシ、チオアルカノイロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミ ノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ 、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれ、Ｒ５はＲ４と同じ群から 選ばれ、Ｒ６は、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたは１ないし４個の炭素原 子を有するアルキルであり、Ｒ７は、Ｒ４と同じ群から選ばれるか、または１ま たは２個の炭素原子を有するヒドロキシもしくはメルカプトアルキルであり、 Ｒ８は、水素またはヒドロキシメチルであり、Ｒ９は、水素、または１ないし６ 個の炭素原子を有するアルキルであり、またはＲ２がヒドロキシルである場合に はＲ９はＲ９が水素でありかつＲ２が結合手である式Ｉの一部であり、 Ｒ２およびＲ９は一緒にセミカルバゾンを形成してもよく、Ｘは、窒素であり、 Ｙは、窒素またはリンであり、 および、ＸがＯであり、Ｒ１がメトキシである場合にＲ３がメチルではなく、Ｒ ２がヒドロキシであり、および全てのＲ４が水素であるという条件下でそれらの メチレンジオキシ誘導体である） １９．下記式で表わされる化合物、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、破線は示した２つの部分の１つに任意に存在する二重結合を表わし、Ｒ １およびＲ２は各々、水素、ヒドロキシル、アミノまたはアルキルアミノ、シア ノ、スルフヒドリル、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有するアルコキシ、 アルキルチオ、アリーロキシ、アリールチオ、Ｒ５置換アリーロキシ、Ｒ５置換 アリールチオ、アルアルコキシ、脂肪族もしくはアリール基がＲ５置換もしくは 非置換である脂肪族もしくはアリールカルバミル基、アラールキルチオ、Ｒ５置 換アルアルコキシ、Ｒ５置換アラールキルチオ、アリーロキシメチル、Ｒ５置換 アリーロキシメチル、アルカノイロキシ、ヒドロキシ置換アルカノイロキシ、ベ ンゾイロキシ、Ｒ５置換ベンゾイロキシ、アリーロキシカルボニルおよびＲ５置 換アリーロキシカルボニルよりなる群から独立に選ばれ、Ｒ７またはＲ８がヒド ロキシメチルではなく、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがヒドロキシ、アミノ またはアルキルアミノである場合には、Ｒ１は１４個までの炭素原子を有するア ルキル基またはヒドロキシメチルであってもよく、Ｒ２はケトであってもよく、 Ｒ２はカルボキシメチルであってもよく、Ｒ３は水素、好ましくは１ないし６個 の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキルメチル、アルキ ルフェニル、Ｒ５置換アルキルフェニル、α−もしくはβ−フリル、α−もしく はβ−チエニルもしくはテニル、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジル基の ようなヘテロサイクリル、アルキルヘテロサイクリルおよびＲ′置換ヘテロサイ クリルであり、ここでＲ′はアルキルまたはアルコキシであり、 各々のＲ４は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、アリール、ア ラールキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アリーロキシ、チオアリーロキシ、 アルカノイロキシ、チオアルカノイロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミ ノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルカリールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ 、ヨードおよびトリフルオロメチルから独立に選ばれ、Ｒ５はＲ４と同じ群から 選ばれ、Ｒ６は、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたは１ないし４個の炭素原 子を有するアルキルであり、Ｒ７は、Ｒ４と同じ群から選ばれるか、または１ま たは２個の炭素原子を有するヒドロキシもしくはメルカプトアルキルであり、 Ｒ８は、水素またはヒドロキシメチルであり、Ｒ９は、水素、または１ないし６ 個の炭素原子を有するアルキル、またはＲ２がヒドロキシルである場合にはＲ９ はＲ９が水素でありかつＲ２が結合手である式Ｉの一部であり、Ｒ２およびＲ９ は一緒にセミカルバゾンを形成してもよく、Ｘは、酸素であり、 Ｙは、窒素またはリンである） および、ＸがＯである場合に、Ｒ１がメトキシであってＲ３がメチルではなく、 Ｒ２がヒドロキシ、および３−４結合が飽和であって全てのＲ４が水素である条 件の下、Ｒ２がメトキシもしくはヒドロキシであってＲ１が水素ではなく、Ｒ４ が水素、Ｒ３がメチルおよびＲ７が水素もしくはエトキシである条件の下、Ｒ２ がヒドロキシであってＲ１がアセトキシではなく、Ｒ３がメチル、Ｒ４が水素お よびＲ７が水素である条件の下、およびＲ２がヒドロキシであってＲ１がアセト キシではなく、Ｒ１がメトキシであってＲ３が水素もしくはベンジルではない条 件の下、および全てのＲ４およびＲ７が水素である条件の下で、および、さらに 、この化合物がロイコタミン、Ｏ−メチルロイコタミン、Ｏ−メチルロイコタミ ンアセテート、サンギニン、リコラミン、Ｏ−デメチルリコラミン、チルダンチ ン、ハブランチン、Ｎ−ホルミルガランタミン、アセチルジヒドロガランタミン 、またはＮ，Ｏ−ジアセチルＮ−デメチルガランタミン、デオキシデメチルリコ ラミン、リコラミンアセテート、デオキシリコラミンまたはデオキシデメチルリ コラミンカルバメートでないという条件の下で、それらの酸化物および還元物お よびメチレンジオキシ誘導体であり、およびそれらの製剤学的に許容し得る酸付 加塩。 ２０．請求項１に記載された化合物を含有する、アルツハイマー病および関連し た痴呆の治療のための医薬。 ２１．徐放性製剤の形態にある請求項２０に記載の医薬。 ２２．アルツハイマー病および関連した痴呆の治療のための製剤組成物の製造へ の請求項１に記載の化合物の使用。