FI91852C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91852C
FI91852C FI883739A FI883739A FI91852C FI 91852 C FI91852 C FI 91852C FI 883739 A FI883739 A FI 883739A FI 883739 A FI883739 A FI 883739A FI 91852 C FI91852 C FI 91852C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
dihydro
cis
compound
Prior art date
Application number
FI883739A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91852B (fi
FI883739A (fi
FI883739A0 (fi
Inventor
Jules Freedman
Mark W Dudley
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI883739A0 publication Critical patent/FI883739A0/fi
Publication of FI883739A publication Critical patent/FI883739A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91852B publication Critical patent/FI91852B/fi
Publication of FI91852C publication Critical patent/FI91852C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

j Ί y ! u w L i
Menetelma terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanime-tyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi TårnS keksintb koskee menetelmaa uusien antidepres-5 siivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (1) -f— xq 10 S/ o is yp—6 T] R3 W—d jossa p on 0 tai 1, q on 0, 1 tai 2, Y ja X ovat kumpikin erikseen alempi alkyyli, alempi alkoksi, CF3 tai halogeeni 20 ja R2 ja R3 ovat kumpikin erikseen vety, alempi alkyyli tai bentsyyli tai R2 ja R3 yhdessS typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat morfolinoryhman ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden fenoksiosa voi 25 olla mono- tai disubstituoitu mihin tahansa renkaan mah-dolliseen asemaan(asemiin) (kun q on 1 tai vastaavasti 2) tai se voi olla substituoimaton (kun q on 0). X on valit-tu kulloinkin siten, etta kun q on 2, fenoksiosa on disubstituoitu samanlaisilla tai erilaisilla substituenteil-30 la. Samoin bisyklinen osa voi olla substituoitu johonkin 4-, 5-, 6- tai 7-asemista (kun p on 1) tai se voi olla * substituoimaton (p on 0).
T&sså kSytettynå termi "alempi alkyyli" tarkoittaa alkyyliryhmåa, jossa on 1 - 6 hiiliatomia ja joka voi olla 35 haarautumaton tai haarautunut. Termi "alempi alkoksi” tar- 2 91352 koittaa alempaa alkyyliryhmåå, joka on kiinnittynyt yksit-tåiseen happiatomiin. Termi "halogeeni" tarkoittaa fluo-ri-, kloori-, bromi- tai jodisubstituenttia.
Edullisia ovat kaavan (1) mukaiset yhdisteet, jois-5 sa R2 ja R3 kumpikin on metyyli. Yhdisteet, joissa p ja q on 0 ovat my6s yleenså edullisia. Yhdisteisså, joissa p on 1, Y on edullisesti kloori. Yhdisteisså, joissa q on 1, X on edullisesti metoksi tai kloori.
Seuraavat yhdisteet ovat erityisen edullisia kaavan 10 (1) mukaisia yhdisteitå: 2.3- dihydro-l-(2-metoksifenoksi)-N,N-dimetyyli-lH-indeeni-2-metaaniamiini, 2.3- dihydro-N-metyyli-2- [ 4- (trif luorimetyyli) f enok-si]-lH-indeeni-2-metaaniamiinihydrokloridi.
15 Kaavan (1) mukaisia yhdisteitå voidaan kåyttåå va- paina amiineina tai niiden happoadditiosuoloina. Termi "happoadditiosuola" kåsittåå sekå orgaaniset ettå epåor-gaaniset happoadditiosuolat, esimerkiksi suolat, jotka on valmistettu sellaisista hapoista kuin vetykloridihappo, 20 oksaalihappo ja muut sellaiset. Esimerkiksi kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa X tai Y on CF3, voidaan muuntaa vetykloridihappoadditiosuolaksi kåyttåen tavanomaisia, alalla hyvin tunnettuja menetelmiå.
Kuten alan asiantuntijat havaitsevat, kaavan (1) 25 mukaiset yhdisteet voivat esiintyå cis- tai trans-stereo-isomeerisessa muodossa fenoksiosan ja amiiniosan suhteen. Sekå cis- ettå trans-muodot erikseen ja seoksina kuuluvat keksinnbn mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitå valmistetaan keksin-30 ηδη mukaisesti siten, ettå a) saatetaan sopivasti substi-tuoidun 2-aminometyyli-indan-l-olin natriumjohdannainen reagoimaan sopivasti sustituoidun aryylifluoridin kanssa tai b) saatetaan sopivasti substituoidun 2-aminometyyli-indan-l-olin natriumjohdannainen reagoimaan sopivasti 35 substituoidun aryylialkoholin kanssa trifenyylifosfiinin 3 Ί '' Γ" r\ ? ι ϋ C- / ja dietoksiatsodikarboksylaatin låsnå ollessa ja halut-taessa muutetaan saatu yhdiste happoadditiosuolakseen.
Keksinnon mukaiset menetelmåt kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi kåsittåvåt kemiallisia reak-5 tioita, jotka ovat analogisia alalla tunnettujen reaktioi-den kanssa, jolloin kunkin erityisen valmistustien valinta riippuu erilaisista tekijbistå. Esimerkiksi reagenssien yleinen saatavuus ja hinta, tiettyjen yleisten reaktioiden kåyttbkelpoisuus spesifisiin yhdisteisiin ja niin edelleen 10 ovat kaikki tekijbitå, jotka alan asiantuntijat tåysin ymmårtåvåt, ja kaikki vaikuttavat synteesin valintaan kunkin tietyn kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistuksessa.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistusta ha-vainnollistaa seuraava kaavio A, jossa kaavan (1) mukaisen 15 yhdisteen valmistus kaavan (3) mukaisesta yhdisteestå ja kaavan (4) mukaisesta yhdisteestå esittåvåt keksinnon mu-kaista menetelmåå.
4 91 552
Kaavio A*
° OH
5 I] /(CH2)nNR2R3 i '•Oft ^ (2) (4) 10
1 L-Selectride® 1) NaH, DMSO
T 2) F-ArXq or Ø3P + EtOOCN + ArXq OH „ ,
15 EtOOCN OH
- Yp©— R1 (3) y on 1) NaH, DMSO / 20 2) F-ArXq / ▼ y
ArXq ^ 30 (1) *Yp, Xq, R2 ja R3 ovat edelia mSåritellyt, Rx on metyleeni,
Ar on fenyyli ja n on 1.
5 "i ί '' r η > ί ϋ 31
Yleenså kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan val-mistaa antamalla sopivasti substituoidun aminoketonin (2) reagoida L-SelectridenR (litiumtri-O-isobutyyliboorihydri-di, jota on saatavissa Aldricihilta). jolloin saadaan ami-5 noalkoholi (3). TållOin saadaan yleenså cis-isomeeri kåy-tånnOllisesti katsoen puhtaassa muodossa. Aminoalkoholin (3) natriumjohdos, joka muodostetaan antamalla kaavan (3) mukaisen yhdisteen reagoida natriumhydridin (NaH) kanssa dimetyylisulfoksidissa (DMSO), saatetaan reagoimaan sopi-10 vasti substituoidun aryylifluoridin (F-ArXq) kanssa DMS0:n låsnå ollessa, jolloin saadaan vastaava kaavan (1) mukai-nen yhdiste. Jålleen saadaan cis-isomeeri kåytånndllisesti katsoen puhtaassa muodossa tai cis- ja trans-isomeerien seos.
15 Vaihtoehtoisesti kaavan (1) mukaiset yhdisteet voi daan valmistaa antamalla sopivasti substituoidun aminoketonin (2) reagoida natriumboorihydridin (NaBH4) kanssa, jolloin saadaan aminoalkoholi (4) kåytånndllisesti katsoen puhtaana trans-isomeerina. Kaavan (1) mukaiset yhdisteet 20 voidaan sitten muodostaa antamalla kaavan (4) mukaisen aminoalkoholin natriumjohdoksen reagoida sopivasti substituoidun aryylifluoridin kanssa kuten edellå on esitetty. Vaihtoehtoisessa menetelmassa aminoalkoholin (4) voidaan antaa reagoida sopivasti substituoidun aryylialkoholin 25 (HO-ArX) kanssa trifenyylifosfiinin (Ph3P) ja dietoksiat-sodikarboksylaatin (Et00CN=NC00Et) lasnå ollessa. Tåmå menettely voi antaa kaavan (1) mukaiset yhdisteet oleel-lisesti puhtaina cis- tai trans-muotoina tai niiden seok-sena.
30 Silloin kun halutaan erottaa ja eriståå kaavan (1) mukaisen yhdisteen cis- tai trans-stereoisomeeriset muodot niiden seoksesta, tåmå erottaminen voidaan suorittaa mene-telmillå ja tekniikoilla, jotka ovat alalia hyvin tunnet-tuja ja tunnustettuja.
35 KeksinnOn mukaisesti valmistettuja yhdisteita voi daan kåyttåå masennuksen hoitamiseksi potilaalla, joka 6 91852 sitå tarvitsee, jolloin potilaalle annetaan terapeuttises-ti vaikuttava antidepressiivinen måårå yhta tai useampaa kaavan (1) mukaista yhdistetta. Lisaksi kaavan (1) mukai-sia yhdisteitå voidaan kåyttåå synaptisen noradrenaliinin 5 takaisinoton eståmiseksi tai synaptisen serotoniinin ta-kaisinoton eståmiseksi tai sekå synaptisen norepinefriinin etta serotoniinin takaisinoton estamiseksi potilaalla, joka sellaisia tarvitsee, jolloin potilaalle annetaan te-rapeuttisesti vaikuttava estava maara yhta tai useampaa 10 kaavan (1) mukaista yhdistetta.
Alan asiantuntijoiden keskuudessa on yleisesti hy-vaksyttya, etta yhdisteet kuten desipramiini, jotka estå-vat synaptista noradrenaliinin takaisinottoa, ja yhdisteet kuten fluoksetiini, jotka estavat synaptista seroto-15 niinin (5-hydroksitryptamiini eli 5-HT) takaisinottoa, osoittavat antidepressiivisia vaikutuksia, kun niita annetaan potilaille, jotka karsivat masennuksesta.
Tassa kaytettyna termi "potilas" tarkoittaa tasa-lampOista elainta, kuten nisakasta, joka karsii masennuk-20 sesta. Esimerkiksi koirat, kissat, rotat, hiiret, hevoset, nautakarja, lampaat ja ihmiset sisåltyvat tåmån termin merkitykseen.
Termi "masennus" tarkoittaa sairautta tai epanor-maalia tilaa tai kuntoa, joka on kliinisesti tunnusomainen 1 25 psykiatriselle oireyhtymålle, johon sisaityy esimerkiksi masentunut mielentila, psykomotorinen jaikeenjaaneisyys, unettomuus, painonmenetys ja muut sellaiset. Kliinisen diagnoosin tekijå maårittaå masennuksen helposti kayttåen alan asiantuntijoiden hyvin tuntemia ja tunnustamia menet-30 telyitå ja menetelmiå.
Uskotaan, etta on olemassa yhteys sellaisten yhdis-teiden, joilla on biologinen synaptista noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinottoa eståvå vaikutus, ja masennuksen hoidossa hyttdyllisen lååkevaikutuksen vaiilia masennukses-35 ta karsivaiia potilaalla. Tassa kaytettynå termi "masennuksen hoito" viittaa antidepressiivisen vaikutuksen ai- 7 91 852 kaansaamiseen lievittamaiia yhta tai useampaa kliinista masennuksen merkkiå ja oiretta niista kårsivSllå potilaal-la.
Tanrån keksinnOn mukaisesti valmistetut yhdisteet 5 estSvSt sekS synaptista noradrenaliinin ettS serotoniinin takaisinottoa, ja niiden uskotaan siitS syystS olevan kSyttOkelpoisia masennuksen hoidossa. Vaikka kaavan (1) mukaiset yhdisteet estSvSt sekS synaptista noradrenaliinin ettS serotoniinin takaisinottoa, kullakin yksittSisellS 10 yhdisteellS nSmS eståvSt vaikutukset voivat ilmetS samoil-la tai suuresti poikkeavilla pitoisuuksilla tai annoksil-la. Sen seurauksena jotkin kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat kSyttOkelpoisia masennuksen hoidossa annoksina, jotka voivat kSytSnnOllisesti katsoen estSS synaptisen noradre-15 naliinin takaisinoton mutta jotka eivSt oleellisesti estS synaptista serotoniinin takaisinottoa. Jotkin kaavan (1) mukaiset yhdisteet sen sijaan ovat kåyttOkelpoisia masennuksen hoidossa annoksina, jotka voivat kaytannGllisesti katsoen estSå synaptisen serotoniinin takaisinoton mutta 20 jotka eivSt oleellisesti esta synaptista noradrenaliinin takaisinottoa. Toiset kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat kSyttOkelpoisia masennuksen hoidossa annoksina, jotka kSy-tånnGllisesti katsoen estSvat seka synaptisen noradrenaliinin etta serotoniinin takaisinoton.
25 Kaavan (1) mukaisille yhdisteille rakenteeltaan ja ominaisuuksiltaan laheisimpia ennestaan tunnettuja yhdis-teita on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 177 292. Serotoniinin takaisinoton estymista tutkittiin kokeessa, jossa kaytettiin keksinnttn mukaisesti valmistettua cis-2,3-di-30 hydro-N-metyyli-l-(4-trifluorimetyylifenoksi)-lH-indeeni- ; 2-metaaniamiinia ja joka suoritettiin oleellisesti samoin kuin US-patenttijulkaisussa 4 177 292 on esitetty ylia mainitun yhdisteen analogiile, joka indaanin 5-jasenisen renkaan sijasta sisaitaa 7-jasenisen renkaan ja aminome-35 tyyliryhman sijasta aminoryhman, so. cis-N-metyyli-5-(4- trifluorimetyylifenoksi)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-bentsosyk- 8 3 ί : :: ο
ί U <-' L
lohepteeni-7-amiinille. Viime mainitulle yhdisteelle il-moitetaan US-patenttijulkaisussa 4 177 292 IC50-arvoksi 1,9 x ΙΟ"6 M. cis-2,3-dihydro-N-metyyli-l-(4-trifluorime-tyylifenoksi)-lH-indeeni-2-metaaniamiinille IC50-arvoksi 5 saatiin tåsså kokeessa 5,4 x 10'8 M. KeksinnOn mukaisesti valmistetun yhdisteen teho on siten moninkertainen verrat-tuna rakenteeltaan låheiseen yhdisteeseen, joka tunnetaan US-patenttijulkaisusta 4 177 292.
Pitoisuudet tai annokset, joilla testattava yhdiste 10 eståå synaptista noradrenaliinin ja serotoniinin takaisin-ottoa, maaritetåån helposti kayttamaiia standardia mååri-tysmenetelmaa ja alan asiantuntijan hyvin tuntemia ja tunnustamia menetelmiå. Esimerkiksi estamisen aste tietyl-. lå annoksella rotilla voidaan maarittaa Dudleyn et al.:n 15 menetelmaiia [J. Pharmacol. Exp. Ther. 217, 834 - 840 (1981)].
Terapeuttisesti vaikuttava estava annos on se, joka kykenee kåytånnollisesti katsoen estamaan synaptisen noradrenaliinin takaisinoton tai synaptisen serotoniinin ta-20 kaisinoton tai seka synaptisen noradrenaliinin etta serotoniinin takaisinoton. Alan asiantuntijat voivat helposti maarittaa terapeuttisesti vaikuttavan estavån annoksen kayttaen tavanomaisia annosalueen etsimismenetelmia ja analogisia tuloksia, jotka on saatu edelia esitetyista 25 koejarjestelmistå. Terapeuttisesti vaikuttava eståva annos on yleenså sama kuin terapeuttisesti vaikuttava antide-pressiivinen annos.
Hoitava diagnostisoija, kuten alan asiantuntija, voi maarittaa terapeuttisesti vaikuttavan antidepressii-30 visen tai estavån annoksen helposti kåyttåen tavanomaisia tekniikoita ja seuraten analogisissa olosuhteissa saatuja tuloksia. Terapeuttisesti vaikuttavan annoksen maårittåmi-sesså hoitava laåkåri harkitsee lukuisia tekijditå, joita ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, nisåkåslaji, sen 35 koko, ikå ja yleinen terveys, yksittåinen kyseesså oleva sairaus, sairauden aste tai vaikeus tai vakavuus, yksit- 9 5 'i ο52 tSisen potilaan vaste, kyseinen annosteltava yhdiste, an-totapa, annosteltavan valmisteen hyotyosuuskayrå, valittu annosjarjestys, samanaikaisen laakityksen kåyttb ja muut asiaan vaikuttavat olosuhteet.
5 Hoidettaessa masennusta tai estettaessa synaptista noradrenaliinin ja/tai serotoniinin takaisinottoa kaavan (1) mukainen yhdiste voidaan antaa milia tahansa tavalla, joka tekee yhdisteen biologisesti saatavaksi vaikuttavina maarinå, mukaan lukien oraalinen ja parenteraalinen tapa.
10 Kaavan (1) mukaisia yhdisteita voidaan antaa esimerkiksi oraalisesti, ihonalaisesti, lihakseen, suonensisaisesti, ihon lapi, nenån kautta, perasuolen kautta ja muilla sel-laisilla tavoilla. Oraalinen annostelu on yleenså edulli-nen.
15 Terapeuttisesti vaikuttavan antidepressiivisen tai estavan maaran kaavan (1) mukaista yhdistetta oletetaan vaihtelevan noin 0,1 milligranunasta ruumiin painokiloa kohti påivåsså (mg/kg/påivå) noin 100 milligrammaan/kg/-paiva, Edullisten måarien oletetaan vaihtelevan vaiilia 20 noin 1-10 mg/kg/paiva.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteita voidaan antaa eri muodoissa halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi. Yhdisteet, jotka yleenså ovat vapaita amiineja nestemaisesså muodos-sa, voidaan antaa sellaisenaan tai farmaseuttisena koostu-• 25 muksena yhdistettynå farmaseuttisesti hyvåksyttaviin kan ta jiin tai tåyteaineisiin, joiden osuuden ja luonteen måa-raa valitun yhdisteen liukoisuus ja kemialliset ominai-suudet, valittu antotie ja tavanomainen farmaseuttinen kåytåntO. Vaikka kaavan (1) mukaiset yhdisteet sellaise- 30 naan ovatkin tehokkaita, ne voidaan my5s formuloida ja annostella happoadditiosuoloinaan stabiilisuuden, kiteyty-misen helppouden, kasvaneen liukoisuuden ja muun sellaisen vuoksi silloin, kun nåma suolat ovat farmaseuttisesti hy-vaksyttavia.
35 Kaavan (1) mukaisia yhdisteita voidaan kåyttåå far- maseuttisissa koostumuksissa, joka sisaitavåt kaavan (1) 10 'i f Γ". ? ! mukaista yhdistettå seoksena tai muuten yhdesså yhden tai useamman farmaseuttisesti hyvåksyttåvån kantajan tai tåy-teaineen kanssa.
Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan farmaseut-5 tisella alalla sinånså tunnetulla tavalla. Kantaja tai tåyteaine voi olla kiinteå, puolikiinteå tai nestemåinen aine, joka voi toimia apuaineena tai våliaineena vaikut-tavalle aineelle. Sopivat kantajat ja tåyteaineet ovat alalla sinånså tunnettuja. Farmaseuttinen koostumus voi-10 daan sovittaa oraalista tai parenteraalista kåyttbå vårten, ja se voidaan antaa potilaalle tabletteina, kapselei-na, peråpuikkoina, liuoksena, suspensioina tai muina sel-laisina.
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan antaa oraali-15 sesti, esimerkiksi inertin laimentimen tai sybtåvåksi kel-paavan kantajan kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiinikapse-leihin tai puristaa tableteiksi. Oraalista terapeuttista antoa vårten yhdisteet voidaan yhdiståå tåyteaineiden kanssa ja kåyttaå tabletteina, lååkenappeina, kapseleina, 20 eliksiireina, suspensioina, siirappeina, imeskelytablet-teina, purukumeina ja muina sellaisina. Nåiden valmistei-den tulisi sisåltåå våhintåån 4 % kaavan (1) mukaista yhdistettå, vaikuttavaa aineosaa, mutta måårå voi vaihdella kyseisestå muodosta riippuen, ja se voi kåytånndllisesti 25 olla vålillå noin 4 - 70 % yksikbn painosta. Koostumuksis-sa mukana oleva yhdisteen måårå on sellainen, ettå saadaan aikaan sopiva annostus. Edulliset koostumukset ja valmis-teet valmistetaan niin, ettå oraalinen annosyksikkij sisål-tåå kaavan (1) mukaista yhdistettå vålillå 5,0 - 300 mil-30 ligrammaa.
Tabletit, pillerit, kapselit, lååkenapit ja muut sellaiset voivat sisåltåå mybs yhtå tai useampaa seuraa-vista apuaineista: sideaineita kuten mikrokiteista sellu-loosaa, traganttikumia tai gelatiinia; tåyteaineita kuten 35 tårkkelystå tai laktoosia; hajotusaineita kuten algiini- happoa, Primogelia, maissitårkkelystå ja muita sellaisia; l! 11 3 ] Au" 9 <* I W v b liukastavia aineita kuten magnesiumstearaattia tai Stero-texia; liukuaineita kuten kolloidista piidioksidia; maun parannusainetta kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tal appelsiinin makua. Kun annosyksikkttmuoto on kapseli, 5 se vol sisaitaa edelia esitetyn tyyppisten aineiden lisak-si nestemSistå kantajaa kuten polyetyleeniglykolia tai rasvadljya. Muut annosyksikkdmuodot voivat sisaitaa muita erilaisia aineita, jotka modifioivat annosyksikdn fysikaa-lista muotoa, kuten esimerkiksi paailysteet. Siten table-10 tit tai pillerit voidaan paallyståa sokerilla, sellakalla tai muilla enteraalisilla paailystysaineilla. Siirappi voi sisaitaa, kyseisten yhdisteiden lisåksi, sakkaroosia ma-keutusaineena ja tiettyjå sailytysaineita, vSreja ja vSr-jaavia aineita ja makua parantavia aineita. Naiden eri-15 laisten koostumusten valmistuksessa kaytettyjen aineiden tulisi olla puhtaita ja kaytettyina maarina myrkyttdmia.
Parenteraalista terapeuttista antoa vårten taman kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan yhdistaa liuokseen tai suspensioon. Naiden valmisteiden tulisi sisaitaa va-20 hintaan 0,1 % kaavan (1) mukaista yhdistetta, mutta maara voi vaihdella vålilia noin 0,1 - 50 % valmisteen painosta. Tailaisissa koostumuksissa mukana oleva kaavan (1) mukai-sen yhdisteen måara on sellainen, ettå saadaan aikaan so-piva annostus. Edulliset koostumukset ja valmisteet val-25 mistetaan niin, etta parenteraalinen annosyksikkO sisaitaa kaavan (1) mukaista yhdistetta vaiilia 5,0 - 100 milli-grammaa.
Liuokset tai suspensiot voivat sisaitaa myds yhta tai useampaa seuraavista apuaineista: steriileja laimen-30 timia kuten vettå injektiota vårten, suolaliuosta, ras-vadljya, polyetyleeniglykoleja, glyseriinia, propyleeni-glykoleja tai muita synteettisiå liuottimia: bakteerien vastaisia aineita kuten bentsyylialkoholia tai 4-hydrok-sibentsoehapon metyyliesteria; hapettumisenestoaineita 35 kuten askorbiinihappoa tai natriumvetysulfiittia; kelatoi-via aineita kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; pus- 12 Λ Ί Π ~ Ο y i ο ο/ kureita kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja; aineita toonisuuden sååtoon kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraalinen valmiste voidaan sulkea am-pulleihin, kaytettaviin ruiskuihin tai lasista tai muovis-5 ta tehtyihin monen annoksen laakepulloihin.
Kuten kaikilla rakenteellisesti samankaltaisten yhdisteiden ryhmilia, joilla on yleista kayttoa, kaavan (1) mukaisilla yhdisteilia tietyt ryhmat ja konfiguraatiot ovat edullisia niiden lopullisessa kayttttsovellutuksessa.
10 Kaavan (1) mukaiset yhdisteet, jotka toimivat kåy- tånndllisesti katsoen yhta tehokkaina synaptisen norad-renaliinin ja serotoniinin takaisinoton estajina, ovat yleenså edullisia. KaytannOllisesti katsoen yhta tehokkai-ta eståjia ovat ne, jotka estavat synaptista noradrenalii-15 nin ja serotoniinin takaisinottoa oleellisesti samoilla pitoisuuksilla tai oleellisesti samoin annoksina (eli te-rapeuttisesti vaikuttava estava annos synaptiselle norad-renaliinin takaisinotolle ja estava annos synaptiselle serotoniinin takaisinotolle ovat kaytanndllisesti katsoen 20 samat).
Keksintaa valaistaan lahemmin seuraavilla esimer- keilia.
Esimerkki 1 C i s - 2,3 - d ihy dr o -1 - (2-metoks i f enoks i)-N, N-d ime tyy 1 i-25 lH-indeeni-2-metaaniamiini VAIHE A: cis-2,3-dihydro-(N,N-dimetyyliaminometyyli)inden-1-oli jailia jaahdytettyyn suspensioon, jossa oli 2,25 g (0,01 mol) 2,3-dihydro-2-(N,N-dimetyyliaminometyyli)-lH-30 inden-1-onihydrokloridia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraa- nia, lisattiin 25 ml 1 M L-SelectrideR-liuosta. Seosta se-koitettiin 1,5 tuntia, ja se hajotettiin 5 ml:11a 10-%:ista natriumhydroksidiliuosta. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, ja jaannOksen annettiin jakautua eetterin ja 35 veden vaiilia. Eetterikerros erotettiin, ja sita uutettiin laimealla vetykloridihapolla. Happouutteen tekeminen emåk- 13 91352 siseksi antoi Oljyå, joka uutettiin etyyliasetaattiin. Haihduttaminen ja Kugelrohr-tislaus, 90 - 100 °C/0,4 mm, antoi 0,92 g (48 %) aminoalkoholia.
Analyysi C12H17NO:lle 5 laskettu: C = 75,35; H = 8,96; N = 7,32 havaittu: C = 74,86; H = 9,00; N = 7,25.
Edellfl esitetyn kanssa analogisilla menetelmilia voidaan valmistaa seuraavat aminoalkoholit:
Cis-2,3-dihydro-2-(N-metyyli-N-fenyylimetyyliamino)metyy-10 li-lH-inden-l-oli
Kp. 135 - 140 °C/0,3 mm Analyysi C18H2lN0:lle laskettu: C = 80,86; H = 7,92; N = 5,24 havaittu: C = 80,68; H = 7,95; N « 5,21 15 Cis-6-kloori-2,3-dihydro-2-(N,N-dimetyyliamino)metyyli- lH-inden-l-oli Kp. 118 - 121 °C/0,3 mm Analyysi C12H16C1N0: Ile laskettu: C = 63,85; H = 7,15; N = 6,21 20 havaittu: C = 63,80; H = 7,30; N = 6,31
Cis-2,3-dihydro-2-(4-morfolino)metyyli-lH-inden-l-oli Kp. 119 - 127 °C/0,3 mm Analyysi C14H19N02: Ile laskettu: C = 72,07; H = 8,21; N = 6,00 25 havaittu: C = 71,81; H = 8,15; N = 5,77
Trans-2,3-dihydro-2-dimetyyliaminometyyli-inden-l-oli Sp. 65 - 67 °C Analyysi C12H17NO:lle laskettu: C = 75,35; H = 8,96; N = 7,32 30 havaittu: C = 75,32; H = 8,96; N = 7,26
Trans-2,3-dihydro-6-fluori-2-dimetyyliaminometyyli-inden-1-oli
Sp. 93 - 95 °C Analyysi C12H16FNO: Ile 35 laskettu: C = 68,87; H = 7,71; N = 6,69 havaittu: C = 69,02; H = 7,84; N = 6,57 ^1852 14
Cis-2,3-dihydro-6-metoksi-2-dimetyyliaminometyyli-inden-1-oli
Kp. 102 - 110 °C/0,3 mm Analyysi C13H15N02: Ile 5 laskettu: C = 70,55; H = 8,66; N = 6,33 havaittu: C = 70,23; H = 8,86; N = 6,20
Cis-2,3-dihydro-6-fluori-2-dimetyyliaminometyyli-inden-l-oli
Kp. 90 - 93 °C/0,3 mm 10 Analyysi C12H16FNO: Ile laskettu: C = 68,87; H = 7,71; N = 6,60 havaittu: C = 68,82; H = 7,82; N = 6,52
Cis-2,3-dihydro-5-fluori-2-(N,N-dietyyliamino)metyyli-lH-inden-l-oli 15 Cis-2,3-dihydro-2-(N-etyyli-N-metyyliamino)metyyli-5,6- dimetoksi-IH-inden-1-oli VAIHE B: Cis-2,3-dihydro-l-(2-metoksifenoksi)-N,N-dime- tyyli-lH-indeeni-2-metaaniamiini
Seosta, jossa oli 0,75 g 50 % natriumhydrididisper-20 siota dljysså ja 10 ml dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 61jyhauteessa 65 °C:ssa, typpikehåsså 30 minuuttia, ja se jååhdytettiin huoneen låmpotilaan. Lisåttiin cis-2,3-di-hydro-2-(N,N-dimetyyliaminometyyli)-inden-l-olia (1,91 g, 0,01 mol), ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Lisåttiin 25 2-fluorianisolia (3,5 ml), ja seosta kuumennettiin 90 °C:ssa y6n yli. Jååhdyttåmisen ja vedellå laimentamisen jålkeen tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Amiini eristet-tiin kromatografisesti piihappogeelillå ja eluoiden 10-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa. Kugelrohr-tis-30 laus, 123 - 125 °C/0,4 mm, antoi puhtaan amiinin.
Analyysi C19H23N02: Ile laskettu: C = 76,73; H = 7,80; N = 4,71 havaittu: C = 76,62; H = 7,99; N = 4,98.
Edellå esitetyn kanssa analogisilla menetelmillå 35 voidaan valmistaa seuraavat kaavan (1) mukaiset yhdisteet: Cis-2,3-dihydro-N-metyyli-N-( fenyylimetyyli )-1-( 4-trifluo- 15 31 P. R 9 «* i V V ··
rimetyylifenoksi)-lH-indeeni-2-metaaniamiinihydrokloridi Sp. 218 °C
Analyysi C25H24F3NO*HCl:lle laskettu: C = 67,03; H = 5,63; N = 3,13 5 havaittu: C = 67,16; H = 5,57; N = 3,16
Cis-2,3-dihydro-N,N-dimetyyli-l-f enoksi-lH-indeeni-2-me-taaniamiini
Kp. 110 - 115 °C/0,3 mm Analyysi C18H21NO:lle 10 laskettu: C = 80,86; H = 7,92; N = 5,24 havaittu: C = 80,58; H = 7,93; N = 5,01
Cis-2,3-dihydro-N,N-dimetyyli-l-(4-trifluorimetyylifenok-si)-lH-indeeni-2-metaaniamiinihydrokloridi Sp. 178 - 180 °C 15 Analyysi C19H20F3NO· HC1: Ile laskettu: C * 61,37; H = 5,69; N = 3,77 havaittu: C = 61,23; H = 5,79; N = 3,70
Cis-4-{ [2,3-dihydro-l-( 2-metoksifenoksi )-lH-inden-2-yyli] -metyyli}morfoliinioksalaatti 20 Sp. 144 - 145 °C
Analyysi C21H25N03*C2H204: Ile laskettu: C = 64,32; H = 6,34; N = 3,26 havaittu: C = 64,08; H = 6,47; N = 3,19
Cis-1-(3,4-dikloorifenoksi)-2,3-dihydro-N,N-dimetyyli-lH-25 indeeni-2-metaaniamiinihydrokloridi
Sp. 192 - 193 °C Analyysi C18H19C12NO*HCl:lle laskettu: C = 58,00; H = 5,41; N = 3,76 havaittu: C = 58,11; H = 5,49; N = 3,68 30 Cis-6-kloori-2,3-dihydro-l- (2-metoksifenoksi) -N, N-dimetyy- li-lH-indeeni-2-metaaniamiinimaleaatti Sp. 141 - 143 eC Analyysi C19H22C1N02*C4H404: Ile laskettu: C = 61,67; H = 5,85; N = 3,13 35 havaittu: C = 61,39; H = 5,97; N = 3,01 16 71 b b2
Cis-2,3-dihydro-N,N-dimetyyli-l-(2-metyylifenoksi)-lH-in-deeni-2-metaaniamiinioksalaatti
Cis-2,3-dihydro-l-(3,4-dimetoksifenoksi)-N,N-dimetyyli-lH-indeeni-2-metaaniamiini 5 Esimerkki 2
Cis- ja trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-metoksifenok-si)-N,N-dimetyyli-2-naftaleenimetaaniamiini (ei kuulu kek-sinnttn mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin; menetelma analoginen patenttivaatimuksen 1 menetelmavaihtoehdolle b) 10 Seosta, jossa oli 8,21 g (0,04 mol) trans-1,2,3,4- tetrahydro-2-(N,N-dimetyyliaminometyyli)-1-naftolia, 11,54 g (0,044 mol) trifenyylifosfiinia, 5,46 g (0,044 mol) 2metoksifenolia ja 100 ml bentseenia, sekoitettiin, ja lisattiin tipoittain 45 minuutin aikana liuos, jossa 15 oli 7,83 g (0,004 mol) 95-%:ista dietyyliatsodikarboksy-laattia 25 ml:ssa bentseenia. Kahden tunnin kuluttua seos suodatettiin, ja sita uutettiin kylmaiia 3-%:isella vety-kloridihapolla. Happouutteet tehtiin emaksisiksi laimealla natriumhydroksidilla ja 51jy, joka erottui, uutettiin eet-20 teriin. Liuotin poistettiin, ja jaijelle jaåva oljy kroma-tografioitiin piihappogeelilia.
Eluointi eetterin ja trikloorimetaanin seoksella (1:1) antoi trans-isomeerin, 1,20 g, kp. 135 - 138 °C/0,4 mm.
25 Analyysi C20H25NO2: Ile laskettu: C = 77,13; H = 8,09; N = 4,50 havaittu: C = 77,15; H = 8,21; N = 4,56.
Eluointi eetterilia antoi cis-isomeerin, 2,64 g. Kp. 135 - 140 °C/0,4 mm.
30 Analyysi C20H25NO2: Ile laskettu: C = 77,13; H = 8,09; N = 4,50 havaittu: C = 77,02; H = 8,05; N = 4,52.
LahtOaineet edelia esitettyjå reaktioita vårten, eli kaaviossa A esitetyt sopivasti substituoidut aminoke-35 tonit (2) ja aryylifluoridit/alkoholit saadaan helposti 17 91852 kåyttåmållå yleisesti saatavissa olevia reagensseja, joita on tarvittaessa modifioitu kåyttåen tavanomaisia synteesi-kaavioita, menetelmiS ja tekniikoita, jotka ovat alan asiantuntijoiden hyvin tuntemia.
5 Sopiva aminoketonilåhtiSaine kaavan (1) mukaisille yhdisteille voidaan valmistaa menetelmillå, jotka ovat analogisla US-patenttijulkaisussa 2 947 756 esitetyille menetelmille.

Claims (3)

18 'V '1 '"'l Γ y i ; > O /
1. Menetelmå terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla 5 on kaava -)—Xq 10 0 1 /R2 Yp— 15 —J jossa p on 0 tai 1, q on 0, 1 tai 2, Y ja X ovat kumpikin erikseen alempi alkyyli, alempi alkoksi, CF3 tai halogeeni 20 ja R2 ja R3 ovat kumpikin erikseen vety, alempi alkyyli tai bentsyyli tai R2 ja R3 yhdessfi typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat morfolinoryhmån ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå a) saatetaan sopivasti substituoidun 2-amino-25 metyyli-indan-l-olin natriumjohdannainen reagoimaan sopi vasti sustituoidun aryylifluoridin kanssa tai b) saatetaan sopivasti substituoidun 2-aminometyyli-indan-l-olin natriumjohdannainen reagoimaan sopivasti substituoidun aryy-lialkoholin kanssa trifenyylifosfiinin ja dietoksiatsodi-30 karboksylaatin lasna ollessa ja haluttaessa muutetaan saa- * tu yhdiste happoadditiosuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta substituoitu 2-aminometyyli-indan-l-oli on 2,3-dihydro-2-(N,N-dimetyyliaminometyyli)- 35 inden-l-oli ja aryylifluoridi on 2-fluorianisoli. 19 >Ί o£2
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 2,3-dihydro-l-(2 -metoksi f enoksi) -N, N-dimetyy 1 i - 1H- indeeni - 2 -met aaniami i -ni. 20 ~\ λ ·' r~ rs '~1 \ : 'i ^ / <· ! w vj C.
FI883739A 1987-08-14 1988-08-11 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi FI91852C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8566587A 1987-08-14 1987-08-14
US8566587 1987-08-14

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI883739A0 FI883739A0 (fi) 1988-08-11
FI883739A FI883739A (fi) 1989-02-15
FI91852B FI91852B (fi) 1994-05-13
FI91852C true FI91852C (fi) 1994-08-25

Family

ID=22193153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI883739A FI91852C (fi) 1987-08-14 1988-08-11 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5880120A (fi)
EP (1) EP0303961B1 (fi)
JP (1) JP2650045B2 (fi)
KR (1) KR0126137B1 (fi)
CN (1) CN1021323C (fi)
AT (1) ATE104269T1 (fi)
AU (2) AU606444B2 (fi)
CA (1) CA1327795C (fi)
DE (1) DE3889032T2 (fi)
DK (1) DK454688A (fi)
ES (1) ES2054747T3 (fi)
FI (1) FI91852C (fi)
HU (1) HU204504B (fi)
IE (1) IE63082B1 (fi)
IL (1) IL87412A (fi)
NO (1) NO167913C (fi)
NZ (1) NZ225758A (fi)
PT (1) PT88251B (fi)
ZA (1) ZA885824B (fi)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA899033B (en) * 1988-12-01 1990-09-26 Merrell Dow Pharma Phenoxy and phenylthio,amino substituted benzocycloalkane derivatives in the treatment and prevention of drug-resistant protozoal infections
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US5744500A (en) 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
ZA912277B (en) * 1990-03-29 1992-11-25 Lilly Co Eli The selective occupation of serotonin ic receptors
EP0576766A1 (en) * 1992-06-29 1994-01-05 Novo Nordisk A/S Propanolamine derivatives, their preparation and use
GB9315566D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9315600D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU667280B2 (en) * 1993-08-30 1996-03-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzylamine derivatives
AU2982595A (en) * 1994-07-14 1996-02-16 Smithkline Beecham Plc Benzocycloalkylamine derivatives as calcium chanel antagonists
ES2103682B1 (es) * 1995-09-20 1998-04-01 Lilly Sa Composicion farmaceutica oral de fluoxetina, solida y con caracteristicas organolepticas mejoradas.
ATE387429T1 (de) * 1999-11-03 2008-03-15 Amr Technology Inc Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
EP1299393A2 (en) * 2000-07-11 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
JP2004525912A (ja) * 2001-03-06 2004-08-26 イーライ・リリー・アンド・カンパニー モノアミン取込の阻害剤
CA2451914A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 John-Michael Sauer Combination therapy for the treatment of neurological disorders
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
EP1846105A2 (en) * 2003-10-14 2007-10-24 Wyeth Use of adrenergic alpha2b antagonists for the treatment of vasomotor symptoms
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7439399B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride
CA2573271C (en) * 2004-07-15 2015-10-06 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111394A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111385A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US20060252818A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto
WO2006133339A2 (en) * 2005-06-07 2006-12-14 Neurocrine Biosciences, Inc. Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto
BRPI0613403A2 (pt) * 2005-07-15 2009-02-10 Amr Technology Inc tetrahidrobenzodiazepinas aril- e heteroarila-substituÍdas e uso das mesmas para bloquear a recaptaÇço de norepinefrina, dopamina e serotonina
JP5554319B2 (ja) 2008-04-01 2014-07-23 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー テトラヒドロイソキノリン類、それを含む医薬組成物および治療におけるそれの使用
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
KR20110050718A (ko) * 2008-09-02 2011-05-16 사노피-아벤티스 치환된 아미노인단 및 그의 유사체, 및 그의 제약 용도
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
EP2429295B1 (en) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
JP5739415B2 (ja) * 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
ES2662072T3 (es) 2009-05-12 2018-04-05 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma
EP2368876A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-28 Sanofi Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8853196B2 (en) 2011-08-05 2014-10-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846741B2 (en) 2011-11-18 2014-09-30 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
KR20160062165A (ko) 2013-10-17 2016-06-01 아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게 아미노테트랄린 및 아미노인단 유도체, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 치료에서 이들의 용도
WO2015055770A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2625567A (en) * 1950-08-10 1953-01-13 Upjohn Co 1-benzyloxy-2-alkylaminoindanes
DE1792679A1 (de) * 1961-02-08 1972-02-17 Hoffmann La Roche Pharmazeutische Praeparate
BE678343A (fi) * 1965-03-26 1966-09-26
US3538224A (en) * 1969-01-06 1970-11-03 Merck & Co Inc Composition for treating human mental disorders
US3890330A (en) * 1969-02-03 1975-06-17 Ciba Geigy Corp Aminoalkyl-sp irocycloalkanes
SE361663B (fi) * 1971-04-28 1973-11-12 Haessle Ab
DE2333262A1 (de) * 1972-07-07 1974-01-24 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen 1,1a,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo eckige klammer auf a,e eckige klammer zu -cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cyclohepten-derivaten
US4062840A (en) * 1973-05-02 1977-12-13 Akzona Incorporated Amino-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo[b,d,f]azepines
US4194009A (en) * 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
FR2409256A1 (fr) * 1977-11-18 1979-06-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 5h-benzocycloepten-7-amine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicament
JPS6049183B2 (ja) * 1977-12-29 1985-10-31 小野薬品工業株式会社 ２−アミノメチルフェノ−ル誘導体
DE3069633D1 (en) * 1979-08-22 1984-12-20 Sandoz Ag Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
NL7908867A (nl) * 1979-12-10 1981-07-01 Gist Brocades Nv Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten.
DE3017812A1 (de) * 1980-05-09 1981-11-12 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Cyclopropanderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
SE8107537L (sv) * 1980-12-22 1982-06-23 Delalande Sa Nya derivat av heterocykliska aminoalcoyler, deras framstellningssett och deras terapeutiska anvendning
FR2528642B1 (fr) * 1982-06-11 1985-10-25 Cit Alcatel Annuleur d'echo pour transmission de donnees
US4988690A (en) * 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
US4609758A (en) * 1985-05-09 1986-09-02 American Home Products Corporation Phenoxyethylamine derivatives
US5149714A (en) * 1987-08-14 1992-09-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antidepressants
GB8821447D0 (en) * 1988-09-13 1988-10-12 Ici Plc Pyridazinone manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
US5880120A (en) 1999-03-09
IE63082B1 (en) 1995-03-22
DE3889032D1 (de) 1994-05-19
JP2650045B2 (ja) 1997-09-03
AU624278B2 (en) 1992-06-04
PT88251B (pt) 1995-03-01
IL87412A0 (en) 1989-01-31
EP0303961B1 (en) 1994-04-13
NO883595L (no) 1989-02-15
HUT51593A (en) 1990-05-28
AU2057988A (en) 1989-02-16
CN1021323C (zh) 1993-06-23
CN1033043A (zh) 1989-05-24
ZA885824B (en) 1989-04-26
JPS6466151A (en) 1989-03-13
ES2054747T3 (es) 1994-08-16
ATE104269T1 (de) 1994-04-15
IL87412A (en) 1995-05-26
NO167913C (no) 1991-12-27
HU204504B (en) 1992-01-28
AU606444B2 (en) 1991-02-07
PT88251A (pt) 1989-06-30
FI91852B (fi) 1994-05-13
DK454688A (da) 1989-02-15
NO883595D0 (no) 1988-08-12
KR0126137B1 (ko) 1997-12-26
DE3889032T2 (de) 1994-08-11
AU6598990A (en) 1991-01-24
CA1327795C (en) 1994-03-15
EP0303961A2 (en) 1989-02-22
EP0303961A3 (en) 1989-05-17
DK454688D0 (da) 1988-08-12
NZ225758A (en) 1990-10-26
FI883739A (fi) 1989-02-15
FI883739A0 (fi) 1988-08-11
KR890003671A (ko) 1989-04-17
US6136803A (en) 2000-10-24
NO167913B (no) 1991-09-16
IE882484L (en) 1989-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91852C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI77018B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
US5912256A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
US5468767A (en) Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
JPH0819065B2 (ja) ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体
IL136723A (en) Arylpiperazines are active in serotonin A1 receptors
US5773463A (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
GB1577342A (en) Aminoalkyl-pyrrolobenzoxazalkanes
EP0426416B1 (en) Novel morpholinol compounds, their preparation and use
EP0009800A2 (en) 4-Phenyl-1,3-benzodiazepines, method for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and the compounds for use as medicaments
FI94240C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-aryyli-4-piperidiinikarbinolien valmistamiseksi
US5149714A (en) Antidepressants
JP2877231B2 (ja) スピロキヌクリジン誘導体の光学異性体、それらの製造法、それらからなる薬剤組成物およびそれらを使用した治療法
US4876282A (en) 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors
US5561152A (en) Antidepressants
JPS61500437A (ja) ｎ−プロパノ−ルアミン誘導体のエ−テル
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
US7507816B2 (en) Pharmaceutical preparations comprising substituted beta-aminoalcohols
JPS6140247A (ja) フエニルエチルアミノプロピオフエノン誘導体
JPS63307856A (ja) ３−フエニル−２−スチリル−ピロリジン、その製法及び用途

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.