FI91852B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91852B
FI91852B FI883739A FI883739A FI91852B FI 91852 B FI91852 B FI 91852B FI 883739 A FI883739 A FI 883739A FI 883739 A FI883739 A FI 883739A FI 91852 B FI91852 B FI 91852B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
dihydro
cis
appropriately substituted
Prior art date
Application number
FI883739A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI91852C (fi
FI883739A (fi
FI883739A0 (fi
Inventor
Jules Freedman
Mark W Dudley
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of FI883739A0 publication Critical patent/FI883739A0/fi
Publication of FI883739A publication Critical patent/FI883739A/fi
Publication of FI91852B publication Critical patent/FI91852B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91852C publication Critical patent/FI91852C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

j Ί r. 9 y ! u w L
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanime-tyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien antidepres-5 siivisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (1) —}— Xq 10 0 1 ^R2 15 γΡ—6 | 1 % W-d jossa p on 0 tai 1, q on 0, 1 tai 2, Y ja X ovat kumpikin erikseen alempi alkyyli, alempi alkoksi, CF3 tai halogeeni 20 ja R2 ja R3 ovat kumpikin erikseen vety, alempi alkyyli tai bentsyyli tai R2 ja R3 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat morfolinoryhmän ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden fenoksiosa voi 25 olla mono- tai disubstituoitu mihin tahansa renkaan mahdolliseen asemaani asemiin) (kun q on 1 tai vastaavasti 2) tai se voi olla substituoimaton (kun q on 0). X on valittu kulloinkin siten, että kun q on 2, fenoksiosa on disubstituoitu samanlaisilla tai erilaisilla substituenteil-30 la. Samoin bisyklinen osa voi olla substituoitu johonkin 4-, 5-, 6- tai 7-asemista (kun p on 1) tai se voi olla * substituoimaton (p on 0).
Tässä käytettynä termi "alempi alkyyli" tarkoittaa alkyyli ryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia ja joka voi olla 35 haarautumaton tai haarautunut. Termi "alempi alkoksi” tar- 2 91852 koittaa alempaa alkyyliryhmää, joka on kiinnittynyt yksittäiseen happiatomiin. Termi "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodisubstituenttia.
Edullisia ovat kaavan (1) mukaiset yhdisteet, jois-5 sa R2 ja R3 kumpikin on metyyli. Yhdisteet, joissa p ja q on 0 ovat myös yleensä edullisia. Yhdisteissä, joissa p on 1, Y on edullisesti kloori. Yhdisteissä, joissa q on 1, X on edullisesti metoksi tai kloori.
Seuraavat yhdisteet ovat erityisen edullisia kaavan 10 (1) mukaisia yhdisteitä: 2.3- dihydro-l-(2-metoksifenoksi)-N,N-dimetyyli-lH-indeeni-2-metaaniamiini, 2.3- dihydro-N-metyyli-2- [ 4- (trif luorimetyyli) f enoksi] -lH-indeeni-2-metaaniamiinihydrokloridi.
15 Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää va paina amiineina tai niiden happoadditiosuoloina. Termi "happoadditiosuola" käsittää sekä orgaaniset että epäorgaaniset happoadditiosuolat, esimerkiksi suolat, jotka on valmistettu sellaisista hapoista kuin vetykloridihappo, 20 oksaalihappo ja muut sellaiset. Esimerkiksi kaavan (1) mukaiset yhdisteet, joissa X tai Y on CF3, voidaan muuntaa vetykloridihappoadditiosuolaksi käyttäen tavanomaisia, alalla hyvin tunnettuja menetelmiä.
Kuten alan asiantuntijat havaitsevat, kaavan (1) 25 mukaiset yhdisteet voivat esiintyä cis- tai trans-stereo-isomeerisessa muodossa fenoksiosan ja amiiniosan suhteen. Sekä cis- että trans-muodot erikseen ja seoksina kuuluvat keksinnön mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin-30 nön mukaisesti siten, että a) saatetaan sopivasti substi-tuoidun 2-aminometyyli-indan-l-olin natriumjohdannainen reagoimaan sopivasti sustituoidun aryylifluoridin kanssa tai b) saatetaan sopivasti substituoidun 2-aminometyyli-indan-l-olin natriumjohdannainen reagoimaan sopivasti 35 substituoidun aryylialkoholin kanssa trifenyylifosfiinin 3 Ί '' Γ" r\ ? ι ϋ C- / ja dietoksiatsodikarboksylaatin läsnä ollessa ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste happoadditiosuolakseen.
Keksinnön mukaiset menetelmät kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittävät kemiallisia reak-5 tioita, jotka ovat analogisia alalla tunnettujen reaktioiden kanssa, jolloin kunkin erityisen valmistustien valinta riippuu erilaisista tekijöistä. Esimerkiksi reagenssien yleinen saatavuus ja hinta, tiettyjen yleisten reaktioiden käyttökelpoisuus spesifisiin yhdisteisiin ja niin edelleen 10 ovat kaikki tekijöitä, jotka alan asiantuntijat täysin ymmärtävät, ja kaikki vaikuttavat synteesin valintaan kunkin tietyn kaavan (1) mukaisen yhdisteen valmistuksessa.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistusta havainnollistaa seuraava kaavio A, jossa kaavan (1) mukaisen 15 yhdisteen valmistus kaavan (3) mukaisesta yhdisteestä ja kaavan (4) mukaisesta yhdisteestä esittävät keksinnön mukaista menetelmää.
4 91 S 52
Kaavio A*
° OH
5 I] /(CH2)nNR2R3 I
(2) (4) 10
1 L-Selectride® 1) NaH, DMSO
T 2) F-ArXq or 03P + EtOOCN + ArXq OH „ ,
15 EtOOCN OH
- Yp©— R1 o) y on 1) NaH, DMSO / 20 2) F-ArXq / ▼ y
ArXq ^ 30 (1) *Yp' ^q' R2 Ja R3 ovat edellä määritellyt, Rx on metyleeni,
Ar on fenyyli ja n on 1.
5 "i ί '' r η > ί ö 31
Yleensä kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa antamalla sopivasti substituoidun aminoketonin (2) reagoida L-SelectridenR (litiumtri-O-isobutyyliboorihydri-di, jota on saatavissa Aldricihilta). jolloin saadaan ami-5 noalkoholi (3). Tällöin saadaan yleensä cis-isomeeri käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa. Aminoalkoholin (3) natriumjohdos, joka muodostetaan antamalla kaavan (3) mukaisen yhdisteen reagoida natriumhydridin (NaH) kanssa dimetyylisulfoksidissa (DMSO), saatetaan reagoimaan sopi-10 vasti substituoidun aryylifluoridin (F-ArXq) kanssa DMSO:n läsnä ollessa, jolloin saadaan vastaava kaavan (1) mukainen yhdiste. Jälleen saadaan cis-isomeeri käytännöllisesti katsoen puhtaassa muodossa tai cis- ja trans-isomeerien seos.
15 Vaihtoehtoisesti kaavan (1) mukaiset yhdisteet voi daan valmistaa antamalla sopivasti substituoidun aminoketonin (2) reagoida natriumboorihydridin (NaBH4) kanssa, jolloin saadaan aminoalkoholi (4) käytännöllisesti katsoen puhtaana trans-isomeerina. Kaavan (1) mukaiset yhdisteet 20 voidaan sitten muodostaa antamalla kaavan (4) mukaisen aminoalkoholin natriumjohdoksen reagoida sopivasti substituoidun aryylifluoridin kanssa kuten edellä on esitetty. Vaihtoehtoisessa menetelmässä aminoalkoholin (4) voidaan antaa reagoida sopivasti substituoidun aryylialkoholin 25 (HO-ArX) kanssa trifenyylifosfiinin (Ph3P) ja dietoksiat-sodikarboksylaatin (Et00CN=NC00Et) läsnä ollessa. Tämä menettely voi antaa kaavan (1) mukaiset yhdisteet oleellisesti puhtaina cis- tai trans-muotoina tai niiden seoksena.
30 Silloin kun halutaan erottaa ja eristää kaavan (1) mukaisen yhdisteen cis- tai trans-stereoisomeeriset muodot niiden seoksesta, tämä erottaminen voidaan suorittaa menetelmillä ja tekniikoilla, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja ja tunnustettuja.
35 Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voi daan käyttää masennuksen hoitamiseksi potilaalla, joka 91 552 6 sitä tarvitsee, jolloin potilaalle annetaan terapeuttisesti vaikuttava antidepressiivinen määrä yhtä tai useampaa kaavan (1) mukaista yhdistettä. Lisäksi kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää synaptisen noradrenaliinin 5 takaisinoton estämiseksi tai synaptisen serotoniinin takaisinoton estämiseksi tai sekä synaptisen norepinefriinin että serotoniinin takaisinoton estämiseksi potilaalla, joka sellaisia tarvitsee, jolloin potilaalle annetaan terapeuttisesti vaikuttava estävä määrä yhtä tai useampaa 10 kaavan (1) mukaista yhdistettä.
Alan asiantuntijoiden keskuudessa on yleisesti hyväksyttyä, että yhdisteet kuten desipramiini, jotka estävät synaptista noradrenaliinin takaisinottoa, ja yhdisteet kuten fluoksetiini, jotka estävät synaptista seroto-15 niinin (5-hydroksitryptamiini eli 5-HT) takaisinottoa, osoittavat antidepressiivisiä vaikutuksia, kun niitä annetaan potilaille, jotka kärsivät masennuksesta.
Tässä käytettynä termi "potilas" tarkoittaa tasalämpöistä eläintä, kuten nisäkästä, joka kärsii masennuk-20 sesta. Esimerkiksi koirat, kissat, rotat, hiiret, hevoset, nautakarja, lampaat ja ihmiset sisältyvät tämän termin merkitykseen.
Termi "masennus" tarkoittaa sairautta tai epänormaalia tilaa tai kuntoa, joka on kliinisesti tunnusomainen < 25 psykiatriselle oireyhtymälle, johon sisältyy esimerkiksi masentunut mielentila, psykomotorinen jälkeenjääneisyys, unettomuus, painonmenetys ja muut sellaiset. Kliinisen diagnoosin tekijä määrittää masennuksen helposti käyttäen alan asiantuntijoiden hyvin tuntemia ja tunnustamia menet-30 telyitä ja menetelmiä.
Uskotaan, että on olemassa yhteys sellaisten yhdisteiden, joilla on biologinen synaptista noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinottoa estävä vaikutus, ja masennuksen hoidossa hyödyllisen lääkevaikutuksen välillä masennukses-35 ta kärsivällä potilaalla. Tässä käytettynä termi "masennuksen hoito" viittaa antidepressiivisen vaikutuksen ai- 91 852 7 kaansaamiseen lievittämällä yhtä tai useampaa kliinistä masennuksen merkkiä ja oiretta niistä kärsivällä potilaalla.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 5 estävät sekä synaptista noradrenaliinin että serotoniinin takaisinottoa, ja niiden uskotaan siitä syystä olevan käyttökelpoisia masennuksen hoidossa. Vaikka kaavan (1) mukaiset yhdisteet estävät sekä synaptista noradrenaliinin että serotoniinin takaisinottoa, kullakin yksittäisellä 10 yhdisteellä nämä estävät vaikutukset voivat ilmetä samoilla tai suuresti poikkeavilla pitoisuuksilla tai annoksilla. Sen seurauksena jotkin kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia masennuksen hoidossa annoksina, jotka voivat käytännöllisesti katsoen estää synaptisen noradre-15 naliinin takaisinoton mutta jotka eivät oleellisesti estä synaptista serotoniinin takaisinottoa. Jotkin kaavan (1) mukaiset yhdisteet sen sijaan ovat käyttökelpoisia masennuksen hoidossa annoksina, jotka voivat käytännöllisesti katsoen estää synaptisen serotoniinin takaisinoton mutta 20 jotka eivät oleellisesti estä synaptista noradrenaliinin takaisinottoa. Toiset kaavan (1) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia masennuksen hoidossa annoksina, jotka käytännöllisesti katsoen estävät sekä synaptisen noradrenaliinin että serotoniinin takaisinoton.
25 Kaavan (1) mukaisille yhdisteille rakenteeltaan ja ominaisuuksiltaan läheisimpiä ennestään tunnettuja yhdisteitä on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 177 292. Serotoniinin takaisinoton estymistä tutkittiin kokeessa, jossa käytettiin keksinnön mukaisesti valmistettua cis-2,3-di-30 hydro-N-metyyli-l-(4-trifluorimetyylifenoksi)-lH-indeeni- ; 2-metaaniamiinia ja joka suoritettiin oleellisesti samoin kuin US-patenttijulkaisussa 4 177 292 on esitetty yllä mainitun yhdisteen analogille, joka indaanin 5-jäsenisen renkaan sijasta sisältää 7-jäsenisen renkaan ja aminome-35 tyyliryhmän sijasta aminoryhmän, so. cis-N-metyyli-5-(4- trifluorimetyylifenoksi)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-bentsosyk- 8 3 ί : :: o
ί U <-' L
lohepteeni-7-amiinille. Viime mainitulle yhdisteelle ilmoitetaan US-patenttijulkaisussa 4 177 292 IC50-arvoksi 1,9 x 10"6 M. cis-2,3-dihydro-N-metyyli-l-(4-trifluorime-tyylifenoksi)-lH-indeeni-2-metaaniamiinille IC50-arvoksi 5 saatiin tässä kokeessa 5,4 x 10'8 M. Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen teho on siten moninkertainen verrattuna rakenteeltaan läheiseen yhdisteeseen, joka tunnetaan US-patenttijulkaisusta 4 177 292.
Pitoisuudet tai annokset, joilla testattava yhdiste 10 estää synaptista noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinottoa, määritetään helposti käyttämällä standardia määritysmenetelmää ja alan asiantuntijan hyvin tuntemia ja tunnustamia menetelmiä. Esimerkiksi estämisen aste tietyl-. lä annoksella rotilla voidaan määrittää Dudleyn et ai.:n 15 menetelmällä [J. Pharmacol. Exp. Ther. 217, 834 - 840 (1981)].
Terapeuttisesti vaikuttava estävä annos on se, joka kykenee käytännöllisesti katsoen estämään synaptisen noradrenaliinin takaisinoton tai synaptisen serotoniinin ta-20 kaisinoton tai sekä synaptisen noradrenaliinin että serotoniinin takaisinoton. Alan asiantuntijat voivat helposti määrittää terapeuttisesti vaikuttavan estävän annoksen käyttäen tavanomaisia annosalueen etsimismenetelmiä ja analogisia tuloksia, jotka on saatu edellä esitetyistä 25 koejärjestelmistä. Terapeuttisesti vaikuttava estävä annos on yleensä sama kuin terapeuttisesti vaikuttava antidepressiivinen annos.
Hoitava diagnostisoija, kuten alan asiantuntija, voi määrittää terapeuttisesti vaikuttavan antidepressii-30 visen tai estävän annoksen helposti käyttäen tavanomaisia tekniikoita ja seuraten analogisissa olosuhteissa saatuja tuloksia. Terapeuttisesti vaikuttavan annoksen määrittämisessä hoitava lääkäri harkitsee lukuisia tekijöitä, joita ovat, niihin kuitenkaan rajoittumatta, nisäkäslaji, sen 35 koko, ikä ja yleinen terveys, yksittäinen kyseessä oleva sairaus, sairauden aste tai vaikeus tai vakavuus, yksit- 9 5 'i o52 täisen potilaan vaste, kyseinen annosteltava yhdiste, antotapa, annosteltavan valmisteen hyötyosuuskäyrä, valittu annosjärjestys, samanaikaisen lääkityksen käyttö ja muut asiaan vaikuttavat olosuhteet.
5 Hoidettaessa masennusta tai estettäessä synaptista noradrenaliinin ja/tai serotoniinin takaisinottoa kaavan (1) mukainen yhdiste voidaan antaa millä tahansa tavalla, joka tekee yhdisteen biologisesti saatavaksi vaikuttavina määrinä, mukaan lukien oraalinen ja parenteraalinen tapa.
10 Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa esimerkiksi oraalisesti, ihonalaisesti, lihakseen, suonensisäisesti, ihon läpi, nenän kautta, peräsuolen kautta ja muilla sellaisilla tavoilla. Oraalinen annostelu on yleensä edullinen.
15 Terapeuttisesti vaikuttavan antidepressiivisen tai estävän määrän kaavan (1) mukaista yhdistettä oletetaan vaihtelevan noin 0,1 milligrammasta ruumiin painokiloa kohti päivässä (mg/kg/päivä) noin 100 milligrammaan/kg/-päivä. Edullisten määrien oletetaan vaihtelevan välillä 20 noin 1-10 mg/kg/päivä.
Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa eri muodoissa halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi. Yhdisteet, jotka yleensä ovat vapaita amiineja nestemäisessä muodossa, voidaan antaa sellaisenaan tai farmaseuttisena koostu-• 25 muksena yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttäviin kan tajiin tai täyteaineisiin, joiden osuuden ja luonteen määrää valitun yhdisteen liukoisuus ja kemialliset ominaisuudet, valittu antotie ja tavanomainen farmaseuttinen käytäntö. Vaikka kaavan (1) mukaiset yhdisteet sellaise- 30 naan ovatkin tehokkaita, ne voidaan myös formuloida ja annostella happoadditiosuoloinaan stabiilisuuden, kiteytymisen helppouden, kasvaneen liukoisuuden ja muun sellaisen vuoksi silloin, kun nämä suolat ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä .
35 Kaavan (1) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää far maseuttisissa koostumuksissa, joka sisältävät kaavan (1) “ ' 'i f Γ".
? ! ϋΟ ' ίο mukaista yhdistettä seoksena tai muuten yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai täyteaineen kanssa.
Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan farmaseut-5 tisella alalla sinänsä tunnetulla tavalla. Kantaja tai täyteaine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen aine, joka voi toimia apuaineena tai väliaineena vaikuttavalle aineelle. Sopivat kantajat ja täyteaineet ovat alalla sinänsä tunnettuja. Farmaseuttinen koostumus voi-10 daan sovittaa oraalista tai parenteraalista käyttöä varten, ja se voidaan antaa potilaalle tabletteina, kapseleina, peräpuikkoina, liuoksena, suspensioina tai muina sellaisina.
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan antaa oraali-15 sesti, esimerkiksi inertin laimentimen tai syötäväksi kel-paavan kantajan kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiinikapse-leihin tai puristaa tableteiksi. Oraalista terapeuttista antoa varten yhdisteet voidaan yhdistää täyteaineiden kanssa ja käyttää tabletteina, lääkenappeina, kapseleina, 20 eliksiireinä, suspensioina, siirappeina, imeskelytablet-teina, purukumeina ja muina sellaisina. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintään 4 % kaavan (1) mukaista yhdistettä, vaikuttavaa aineosaa, mutta määrä voi vaihdella kyseisestä muodosta riippuen, ja se voi käytännöllisesti 25 olla välillä noin 4 - 70 % yksikön painosta. Koostumuksissa mukana oleva yhdisteen määrä on sellainen, että saadaan aikaan sopiva annostus. Edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan niin, että oraalinen annosyksikkö sisältää kaavan (1) mukaista yhdistettä välillä 5,0 - 300 mil-30 ligrammaa.
Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja muut sellaiset voivat sisältää myös yhtä tai useampaa seuraa-vista apuaineista: sideaineita kuten mikrokiteistä selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteaineita kuten 35 tärkkelystä tai laktoosia; hajotusaineita kuten algiini- happoa, Primogelia, maissitärkkelystä ja muita sellaisia; l! 11 3 ] Au" 9 <* I W v b liukastavia aineita kuten magnesiumstearaattia tai Stero-texiä; liukuaineita kuten kolloidista piidioksidia; maun parannusainetta kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiinin makua. Kun annosyksikkömuoto on kapseli, 5 se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa kuten polyetyleeniglykolia tai rasvaöljyä. Muut annosyksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat annosyksikön fysikaalista muotoa, kuten esimerkiksi päällysteet. Siten table-10 tit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla enteraalisilla päällystysaineilla. Siirappi voi sisältää, kyseisten yhdisteiden lisäksi, sakkaroosia ma-keutusaineena ja tiettyjä säilytysaineita, värejä ja värjääviä aineita ja makua parantavia aineita. Näiden eri-15 laisten koostumusten valmistuksessa käytettyjen aineiden tulisi olla puhtaita ja käytettyinä määrinä myrkyttömiä.
Parenteraalista terapeuttista antoa varten tämän kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan yhdistää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vä-20 hintään 0,1 % kaavan (1) mukaista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella välillä noin 0,1 - 50 % valmisteen painosta. Tällaisissa koostumuksissa mukana oleva kaavan (1) mukaisen yhdisteen määrä on sellainen, että saadaan aikaan sopiva annostus. Edulliset koostumukset ja valmisteet val-25 mistetaan niin, että parenteraalinen annosyksikkö sisältää kaavan (1) mukaista yhdistettä välillä 5,0 - 100 milligrammaa .
Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös yhtä tai useampaa seuraavista apuaineista: steriilejä laimen-30 timia kuten vettä injektiota varten, suolaliuosta, rasvaöljyä, polyetyleeniglykoleja, glyseriiniä, propyleeni-glykoleja tai muita synteettisiä liuottimia: bakteerien vastaisia aineita kuten bentsyylialkoholia tai 4-hydrok-sibentsoehapon metyyliesteriä; hapettumisenestoaineita 35 kuten askorbiinihappoa tai natriumvetysulfiittia; kelatoi-via aineita kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; pus- 12 Λ Ί Π ~ Ο y i ο ο/ kureita kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja; aineita toonisuuden säätöön kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraalinen valmiste voidaan sulkea ampulleihin, käytettäviin ruiskuihin tai lasista tai muovis-5 ta tehtyihin monen annoksen lääkepulloihin.
Kuten kaikilla rakenteellisesti samankaltaisten yhdisteiden ryhmillä, joilla on yleistä käyttöä, kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä tietyt ryhmät ja konfiguraatiot ovat edullisia niiden lopullisessa käyttösovellutuksessa.
10 Kaavan (1) mukaiset yhdisteet, jotka toimivat käy tännöllisesti katsoen yhtä tehokkaina synaptisen noradrenaliinin ja serotoniinin takaisinoton estäjinä, ovat yleensä edullisia. Käytännöllisesti katsoen yhtä tehokkaita estäjiä ovat ne, jotka estävät synaptista noradrenalii-15 nin ja serotoniinin takaisinottoa oleellisesti samoilla pitoisuuksilla tai oleellisesti samoin annoksina (eli terapeuttisesti vaikuttava estävä annos synaptiselle noradrenaliinin takaisinotolle ja estävä annos synaptiselle serotoniinin takaisinotolle ovat käytännöllisesti katsoen 20 samat).
Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1
Cis-2,3-dihydro-l-( 2-metoksif enoksi)-N, N-dimetyyli-25 lH-indeeni-2-metaaniamiini VAIHE A: cis-2,3-dihydro-(N,N-dimetyyliaminometyyli)inden-1-oli Jäillä jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli 2,25 g (0,01 mol) 2,3-dihydro-2-(N,N-dimetyyliaminometyyli)-lH-30 inden-l-onihydrokloridia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraa nia, lisättiin 25 ml 1 M L-Selectride*-liuosta. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, ja se hajotettiin 5 ml:11a 10-%:ista natriumhydroksidiliuosta. Liuotin haihdutettiin alipaineessa, ja jäännöksen annettiin jakautua eetterin ja 35 veden välillä. Eetterikerros erotettiin, ja sitä uutettiin laimealla vetykloridihapolla. Happouutteen tekeminen emäk- 13 91652 siseksi antoi öljyä, joka uutettiin etyyliasetaattiin. Haihduttaminen ja Kugelrohr-tislaus, 90 - 100 °C/0,4 mm, antoi 0,92 g (48 %) aminoalkoholia.
Analyysi C12H17NO:lle 5 laskettu: C = 75,35; H = 8,96; N = 7,32 havaittu: C = 74,86; H = 9,00; N = 7,25.
Edellä esitetyn kanssa analogisilla menetelmillä voidaan valmistaa seuraavat aminoalkoholit:
Cis-2,3-dihydro-2-(N-metyyli-N-fenyylimetyyliamino)metyy-10 li-lH-inden-l-oli
Kp. 135 - 140 °C/0,3 mm Analyysi C18H2lN0:lle laskettu: C = 80,86; H = 7,92; N = 5,24 havaittu: C = 80,68; H = 7,95; N « 5,21 15 Cis-6-kloori-2,3-dihydro-2-(N,N-dimetyyliamino)metyyli- lH-inden-l-oli Kp. 118 - 121 °C/0,3 mm Analyysi C12H16C1N0: lie laskettu: C = 63,85; H = 7,15; N = 6,21 20 havaittu: C = 63,80; H = 7,30; N = 6,31
Cis-2,3-dihydro-2-(4-morfolino)metyyli-lH-inden-l-oli Kp. 119 - 127 °C/0,3 mm Analyysi C14H19N02: lie laskettu: C = 72,07; H = 8,21; N = 6,00 25 havaittu: C = 71,81; H = 8,15; N = 5,77
Trans-2,3-dihydro-2-dimetyyliaminometyyli-inden-l-oli Sp. 65 - 67 °C Analyysi C12H17NO:lle laskettu: C = 75,35; H = 8,96; N = 7,32 30 havaittu: C = 75,32; H = 8,96; N = 7,26
Trans-2,3-dihydro-6-fluori-2-dimetyyliaminometyyli-inden-1-oli
Sp. 93 - 95 °C Analyysi C12H16FNO: lie 35 laskettu: C = 68,87; H = 7,71; N = 6,69 havaittu: C = 69,02; H = 7,84; N = 6,57 14 ?1 ö52
Cis-2,3-dihydro-6-metoksi-2-dime tyyli aminome tyyli-inden-1-oli
Kp. 102 - 110 °C/0,3 mm Analyysi C13H15N02: lie 5 laskettu: C = 70,55; H = 8,66; N = 6,33 havaittu: C = 70,23; H = 8,86; N = 6,20
Cis-2,3-dihydro-6-fluori-2-dimetyyliaminometyyli-inden-l-oli
Kp. 90 - 93 °C/0,3 mm 10 Analyysi C12H16FNO: lie laskettu: C = 68,87; H = 7,71; N = 6,60 havaittu: C = 68,82; H = 7,82; N = 6,52
Cis-2,3-dihydro-5-fluori-2-(N,N-dietyyliamino)metyyli-lH-inden-l-oli 15 Cis-2,3-dihydro-2-(N-etyyli-N-metyyliamino)metyyli-5,6- dimetoksi-lH-inden-l-oli VAIHE B: Cis-2,3-dihydro-l-(2-metoksifenoksi)-N,N-dime- tyyli-lH-indeeni-2-metaaniamiini
Seosta, jossa oli 0,75 g 50 % natriumhydrididisper-20 siota öljyssä ja 10 ml dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin öljyhauteessa 65 °C:ssa, typpikehässä 30 minuuttia, ja se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin cis-2,3-di-hydro-2-(N,N-dimetyyliaminometyyli)-inden-l-olia (1,91 g, 0,01 mol), ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Lisättiin 25 2-fluorianisolia (3,5 ml), ja seosta kuumennettiin 90 °C:ssa yön yli. Jäähdyttämisen ja vedellä laimentamisen jälkeen tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Amiini eristettiin kromatografisesti piihappogeelillä ja eluoiden 10-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa. Kugelrohr-tis-30 laus, 123 - 125 °C/0,4 mm, antoi puhtaan amiinin.
Analyysi C19H23N02: lie laskettu: C = 76,73; H = 7,80; N = 4,71 havaittu: C = 76,62; H = 7,99; N = 4,98.
Edellä esitetyn kanssa analogisilla menetelmillä 35 voidaan valmistaa seuraavat kaavan (1) mukaiset yhdisteet: Cis-2,3-dihydro-N-metyyli-N-( fenyylimetyyli )-1-( 4-trifluo- 15 31 P. R 9 «* i V V ··
rimetyylifenoksi)-lH-indeeni-2-metaaniamiinihydrokloridi Sp. 218 °C
Analyysi C25H24F3NO*HCl:lle laskettu: C = 67,03; H = 5,63; N = 3,13 5 havaittu: C = 67,16; H = 5,57; N = 3,16
Cis-2,3-dihydro-N,N-dimetyyli-l-f enoksi-lH-indeeni-2-me-taaniamiini
Kp. 110 - 115 °C/0,3 mm Analyysi C18H21NO:lle 10 laskettu: C = 80,86; H = 7,92; N = 5,24 havaittu: C = 80,58; H = 7,93; N = 5,01
Cis-2,3-dihydro-N,N-dimetyyli-l-(4-trifluorimetyylifenok-si)-lH-indeeni-2-metaaniamiinihydrokloridi Sp. 178 - 180 °C 15 Analyysi C19H20F3NO· HC1: lie laskettu: C * 61,37; H = 5,69; N = 3,77 havaittu: C = 61,23; H = 5,79; N = 3,70
Cis-4-{ [2,3-dihydro-l-( 2-metoksifenoksi )-lH-inden-2-yyli] -metyyli}morfoliinioksalaatti 20 Sp. 144 - 145 °C
Analyysi C21H25N03*C2H204: lie laskettu: C = 64,32; H = 6,34; N = 3,26 havaittu: C = 64,08; H = 6,47; N = 3,19
Cis-1-(3,4-dikloorifenoksi )-2,3-dihydro-N,N-dimetyyli-lH-25 indeeni-2-metaaniamiinihydrokloridi
Sp. 192 - 193 °C Analyysi C18H19C12NO*HCl:lle laskettu: C = 58,00; H = 5,41; N = 3,76 havaittu: C = 58,11; H = 5,49; N = 3,68 30 Cis-6-kloori-2,3-dihydro-l- (2-metoksifenoksi) -N, N-dimetyy- li-lH-indeeni-2-metaaniamiinimaleaatti Sp. 141 - 143 eC Analyysi C19H22C1N02*C4H404: lie laskettu: C = 61,67; H = 5,85; N = 3,13 35 havaittu: C = 61,39; H = 5,97; N = 3,01 16 71 b b2
Cis-2,3-dihydro-N,N-dimetyyli-l-(2-metyylifenoksi)-lH-in-deeni-2-metaaniamiinioksalaatti
Cis-2,3-dihydro-l-(3,4-dimetoksifenoksi)-N,N-dimetyyli-lH-indeeni-2-metaaniamiini 5 Esimerkki 2
Cis- ja trans-1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-metoksifenok-si)-N,N-dimetyyli-2-naftaleenimetaaniamiini (ei kuulu keksinnön mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin; menetelmä analoginen patenttivaatimuksen 1 menetelmävaihtoehdolle b) 10 Seosta, jossa oli 8,21 g (0,04 mol) trans-1,2,3,4- tetrahydro-2-(N,N-dimetyyliaminometyyli)-1-naftolia, 11,54 g (0,044 mol) trifenyylifosfiinia, 5,46 g (0,044 mol) 2metoksifenolia ja 100 ml bentseeniä, sekoitettiin, ja lisättiin tipoittain 45 minuutin aikana liuos, jossa 15 oli 7,83 g (0,004 mol) 95-%:ista dietyyliatsodikarboksy-laattia 25 ml:ssa bentseeniä. Kahden tunnin kuluttua seos suodatettiin, ja sitä uutettiin kylmällä 3-%:isella vety-kloridihapolla. Happouutteet tehtiin emäksisiksi laimealla natriumhydroksidilla ja öljy, joka erottui, uutettiin eet-20 teriin. Liuotin poistettiin, ja jäljelle jäävä öljy kroma-tografioitiin piihappogeelillä.
Eluointi eetterin ja trikloorimetaanin seoksella (1:1) antoi trans-isomeerin, 1,20 g, kp. 135 - 138 °C/0,4 mm.
25 Analyysi C20H25NO2: lie laskettu: C = 77,13; H = 8,09; N = 4,50 havaittu: C = 77,15; H = 8,21; N = 4,56.
Eluointi eetterillä antoi cis-isomeerin, 2,64 g. Kp. 135 - 140 °C/0,4 mm.
30 Analyysi C20H25NO2: lie laskettu: C = 77,13; H = 8,09; N = 4,50 havaittu: C = 77,02; H = 8,05; N = 4,52.
Lähtöaineet edellä esitettyjä reaktioita varten, eli kaaviossa A esitetyt sopivasti substituoidut aminoke-35 tönit (2) ja aryylifluoridit/alkoholit saadaan helposti 17 91 552 käyttämällä yleisesti saatavissa olevia reagensseja, joita on tarvittaessa modifioitu käyttäen tavanomaisia synteesi-kaavioita, menetelmiä ja tekniikoita, jotka ovat alan asiantuntijoiden hyvin tuntemia.
5 Sopiva aminoketonilähtöaine kaavan (1) mukaisille yhdisteille voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia US-patenttijulkaisussa 2 947 756 esitetyille menetelmille.

Claims (3)

18 'V '1 '"'l Γ y i ; > Ο /
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla 5 on kaava -(—xi sy 10 0 1 /R2 R3 Yp— 15 v^1—J jossa p on 0 tai 1, q on 0, 1 tai 2, Y ja X ovat kumpikin erikseen alempi alkyyli, alempi alkoksi, CF3 tai halogeeni 20 ja R2 ja R3 ovat kumpikin erikseen vety, alempi alkyyli tai bentsyyli tai R2 ja R3 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat morfolinoryhmän ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan sopivasti substituoidun 2-amino-25 metyyli-indan-l-olin natriumjohdannainen reagoimaan sopi vasti sustituoidun aryylifluoridin kanssa tai b) saatetaan sopivasti substituoidun 2-aminometyyli-indan-l-olin natrium johdannainen reagoimaan sopivasti substituoidun etyylialkoholin kanssa trifenyylifosfiinin ja dietoksiatsodi-30 karboksylaatin läsnä ollessa ja haluttaessa muutetaan saa- * tu yhdiste happoadditiosuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että substituoitu 2-aminometyyli-indan-l-oli on 2,3-dihydro-2-(N,N-dimetyyliaminometyyli)- 35 inden-l-oli ja aryylifluoridi on 2-fluorianisoli. 19 91 ö52
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3-dihydro-l-(2 -metoksi f enoksi) -N, N-dimetyy 1 i - 1H- indeeni - 2 -met aaniami i -ni. 20 ~\ λ ·' r~ rs '~1 \ : 'i ^ / <· ! w vj C.
FI883739A 1987-08-14 1988-08-11 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi FI91852C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8566587A 1987-08-14 1987-08-14
US8566587 1987-08-14

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI883739A0 FI883739A0 (fi) 1988-08-11
FI883739A FI883739A (fi) 1989-02-15
FI91852B true FI91852B (fi) 1994-05-13
FI91852C FI91852C (fi) 1994-08-25

Family

ID=22193153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI883739A FI91852C (fi) 1987-08-14 1988-08-11 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5880120A (fi)
EP (1) EP0303961B1 (fi)
JP (1) JP2650045B2 (fi)
KR (1) KR0126137B1 (fi)
CN (1) CN1021323C (fi)
AT (1) ATE104269T1 (fi)
AU (2) AU606444B2 (fi)
CA (1) CA1327795C (fi)
DE (1) DE3889032T2 (fi)
DK (1) DK454688A (fi)
ES (1) ES2054747T3 (fi)
FI (1) FI91852C (fi)
HU (1) HU204504B (fi)
IE (1) IE63082B1 (fi)
IL (1) IL87412A (fi)
NO (1) NO167913C (fi)
NZ (1) NZ225758A (fi)
PT (1) PT88251B (fi)
ZA (1) ZA885824B (fi)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA899033B (en) * 1988-12-01 1990-09-26 Merrell Dow Pharma Phenoxy and phenylthio,amino substituted benzocycloalkane derivatives in the treatment and prevention of drug-resistant protozoal infections
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US5744500A (en) 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
CA2039103A1 (en) * 1990-03-29 1991-09-30 David Wayne Robertson Improvements in and relating to the selective occupation of serotonin 1c receptors
EP0576766A1 (en) * 1992-06-29 1994-01-05 Novo Nordisk A/S Propanolamine derivatives, their preparation and use
GB9315566D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9315600D0 (en) * 1993-07-28 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2147356A1 (en) * 1993-08-30 1995-03-09 Yohji Sakurai Benzylamine derivatives
AU2982595A (en) * 1994-07-14 1996-02-16 Smithkline Beecham Plc Benzocycloalkylamine derivatives as calcium chanel antagonists
ES2103682B1 (es) * 1995-09-20 1998-04-01 Lilly Sa Composicion farmaceutica oral de fluoxetina, solida y con caracteristicas organolepticas mejoradas.
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
ATE387429T1 (de) 1999-11-03 2008-03-15 Amr Technology Inc Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
BR0112350A (pt) * 2000-07-11 2003-06-24 Albany Molecular Res Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico
WO2002070457A1 (en) 2001-03-06 2002-09-12 Eli Lilly And Company Inhibitor of monoamine uptake
JP2005501070A (ja) * 2001-08-08 2005-01-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 神経障害を処置するための組み合わせ療法
US7345096B2 (en) 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
AU2004281750A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Wyeth Use of adrenergic alphaze antagonists for the treatment of vasomotor symptoms
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7439399B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Teva Pharmaceutical Fine Chemicals Processes for the preparation of atomoxetine hydrochloride
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111393A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111385A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US20060111394A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
WO2006121922A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto
US7378552B2 (en) 2005-06-07 2008-05-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
CA2735842A1 (en) * 2008-09-02 2010-03-11 Sanofi-Aventis Substituted aminoindanes and analogs thereof, and the pharmaceutical use thereof
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
WO2010132437A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
JP5739415B2 (ja) 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
EP2368876A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-28 Sanofi Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2844275A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2014006004A (es) 2011-11-18 2015-04-16 Abbvie Deutschland Derivados de aminobenzociclohepteno, aminotetralina, aminoindano y fenalcilamina n-sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2014336154A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
SG11201602982YA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Abbvie Deutschland Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2625567A (en) * 1950-08-10 1953-01-13 Upjohn Co 1-benzyloxy-2-alkylaminoindanes
DE1793573A1 (de) * 1961-02-08 1972-06-15 Hoffmann La Roche Ein tricyclisches sekundaeres Amin und dessen Salze
FR5268M (fi) * 1965-03-26 1967-07-31
US3538224A (en) * 1969-01-06 1970-11-03 Merck & Co Inc Composition for treating human mental disorders
US3890330A (en) * 1969-02-03 1975-06-17 Ciba Geigy Corp Aminoalkyl-sp irocycloalkanes
SE361663B (fi) * 1971-04-28 1973-11-12 Haessle Ab
DE2333262A1 (de) * 1972-07-07 1974-01-24 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen 1,1a,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo eckige klammer auf a,e eckige klammer zu -cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cyclohepten-derivaten
US4062840A (en) * 1973-05-02 1977-12-13 Akzona Incorporated Amino-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo[b,d,f]azepines
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4194009A (en) * 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
FR2409256A1 (fr) * 1977-11-18 1979-06-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 5h-benzocycloepten-7-amine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicament
JPS6049183B2 (ja) * 1977-12-29 1985-10-31 小野薬品工業株式会社 ２−アミノメチルフェノ−ル誘導体
CY1410A (en) * 1979-08-22 1988-04-22 Sandoz Ag Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
NL7908867A (nl) * 1979-12-10 1981-07-01 Gist Brocades Nv Werkwijze voor het bereiden van 6-aminopenicillaanzuur- -1,1-dioxide en zijn zouten.
DE3017812A1 (de) * 1980-05-09 1981-11-12 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Cyclopropanderivate, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
US4386090A (en) * 1980-12-22 1983-05-31 Delalande S.A. Nitrogen containing 2,3-dihydro naphthalenes, compositions and use
FR2528642B1 (fr) * 1982-06-11 1985-10-25 Cit Alcatel Annuleur d'echo pour transmission de donnees
US4988690A (en) * 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
US4609758A (en) * 1985-05-09 1986-09-02 American Home Products Corporation Phenoxyethylamine derivatives
US5149714A (en) * 1987-08-14 1992-09-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antidepressants
GB8821447D0 (en) * 1988-09-13 1988-10-12 Ici Plc Pyridazinone manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
IL87412A (en) 1995-05-26
AU624278B2 (en) 1992-06-04
PT88251B (pt) 1995-03-01
DK454688A (da) 1989-02-15
NZ225758A (en) 1990-10-26
NO883595L (no) 1989-02-15
FI91852C (fi) 1994-08-25
CN1033043A (zh) 1989-05-24
HU204504B (en) 1992-01-28
PT88251A (pt) 1989-06-30
DK454688D0 (da) 1988-08-12
IE63082B1 (en) 1995-03-22
AU2057988A (en) 1989-02-16
JP2650045B2 (ja) 1997-09-03
KR890003671A (ko) 1989-04-17
NO883595D0 (no) 1988-08-12
AU6598990A (en) 1991-01-24
CN1021323C (zh) 1993-06-23
ATE104269T1 (de) 1994-04-15
EP0303961B1 (en) 1994-04-13
IL87412A0 (en) 1989-01-31
AU606444B2 (en) 1991-02-07
FI883739A (fi) 1989-02-15
US5880120A (en) 1999-03-09
CA1327795C (en) 1994-03-15
JPS6466151A (en) 1989-03-13
ES2054747T3 (es) 1994-08-16
US6136803A (en) 2000-10-24
HUT51593A (en) 1990-05-28
KR0126137B1 (ko) 1997-12-26
DE3889032T2 (de) 1994-08-11
DE3889032D1 (de) 1994-05-19
EP0303961A2 (en) 1989-02-22
ZA885824B (en) 1989-04-26
FI883739A0 (fi) 1988-08-11
NO167913C (no) 1991-12-27
NO167913B (no) 1991-09-16
EP0303961A3 (en) 1989-05-17
IE882484L (en) 1989-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91852B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten fenoksi-indaanimetyyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI77018B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
US5468767A (en) Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
CA2004575A1 (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
NZ224161A (en) 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines and pharmaceutical compositions
JPH0819065B2 (ja) ベンゾ融合シクロアルカンおよびオキサ‐およびチア‐シクロアルカントランス‐１，２‐ジアミン誘導体
MX2007009816A (es) Sales de tartrato y de malato de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3- fenilindan-1-i1)-3,3-dimetilpiperazina.
US5773463A (en) Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists
EP0461986B1 (fr) Dérivés d&#39;hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU208818B (en) Process for producing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-derivatives substituted in the ring
US5149714A (en) Antidepressants
GB1577342A (en) Aminoalkyl-pyrrolobenzoxazalkanes
LV11030B (en) Novel morpholinol compounds, their preparation and use
JPH07503462A (ja) カルシウムチャンネル拮抗薬としてのアザビシクロ化合物
US5561152A (en) Antidepressants
EP0318234B1 (en) Improvements in or relating to selective serotonin uptake inhibitors
JPH09504014A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類
AU660829B2 (en) New cycloalkylalkylamines which are sigma-receptor ligands, process for preparing them and their application in therapy
US7507816B2 (en) Pharmaceutical preparations comprising substituted beta-aminoalcohols
HU201036B (en) Process for production of derivatives of ethanon-oxim and medical compositions containing them as active substance
US4824862A (en) 3-phenyl-2-styrylpyrrolidines, preparation and use thereof
JPH06505737A (ja) 神経保護剤
JPH04235180A (ja) シクロプロパクロメン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC.