JPH06505737A

JPH06505737A - 神経保護剤

Info

Publication number: JPH06505737A
Application number: JP4506772A
Authority: JP
Inventors: チルダース，ウェイン・エバレット，ジュニア; アボウ−ガルビア，マジッド・アドベル−メジッド; ポドレスニー，エドワード・ジェームズ
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1991-02-20
Filing date: 1992-02-14
Publication date: 1994-06-30
Also published as: KR930703318A; KR100199913B1; IE69124B1; NZ241635A; EP0573548A1; DE69203445T2; ES2074884T3; US5508401A; CA2101933A1; IE920513A1; WO1992014813A1; AU662730B2; PT100133B; AU1443092A; DK0573548T3; ATE124946T1; EP0573548B1; PT100133A; DE69203445D1; GR3017663T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】神経保護剤発明の背景本発明は、神経保護剤（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ　ａｇｅｎｔ）、特に、置換ジベンゾ［ａ、　ｄコシクロヘプテン誘導体、その製造方法、それを含有する組成物およびＮＭＤＡ拮抗剤としてのそれらの使用に関する。

中枢作用性興奮性アミノ酸（ＦＡＡ）の、特にＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸エステル（ＮＭＤＡ）−特異的受容体複合体での拮抗作用は、老年痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、発作、低血糖症、脳性麻痺、脳虚血、癲癲、およびオリーブ橋小脳萎縮を含むいくつかのＣＮＳ障害の治療について有用なアプローチを表すと思われる。近年、ＮＭＤＡ拮抗作用について２つのアプローチ、すなわち、ＮＭＤＡ受容体の競合的拮抗作用およびＮＭＤＡ関連イオンチャンネルの非競合的遮断が行われた。今日まで、非競合的拮抗剤は、ｉｎ　ｖｉｖｏでのＮＭＤＡ誘発応答を遮断することにおいて、および誘発性脳虚血に伴う細胞死から保護することにおいて、それらの競合相手よりも有効であり、かつ経口的に活性であることを証明した。

データは、フェンシフリジン（Ｐ　ＣＰ）および他の関連する「解離麻酔薬」がＮＭＤＡ関連イオンチャンネルに結合し、イオン透過性を遮断することによってＮＭＤＡ誘発応答を非競合的に拮抗することを示唆している。不運にも、ＰＣＰは望ましくない精神異常作用性副作用を有しており、いくつかの動物モデルでは運動失調を引き起こす。実際、化合物のＮＭＤＡ−拮抗活性および運動失調活性間の区別（しばしば、これら２つの活性のＥＤ、、の「効力比（ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｒａｔｉｏ）Ｊとして表される）を広範囲に使用して、その負担に対するその治療有効性を評価した。本発明者らの研究では、ＰｃＰは、マウスにおいて、゛ＮＭＤＡ誘発致死性に拮抗する能力および牽引反射欠損モデルによって測定されるような運動失調を引き起こす能力においてほぼ同じ効力であり、効力比（ＥＤ、。／　Ｔ　Ｄ　ｓ。）は約１゜４である（下記第１表）。

最近報告された非常に有効な非競合的ＮＭＤＡ拮抗剤はＭＫ−８０１である。

ＰＣＰと同様に、ＭＫ−８０１はＮＭＤＡ誘発致死性を拮抗し、脳虚血モデルにおいて細胞死から保護する。しかしながら、ＭＫ−８０１はＮＭＤＡ関連イオンチャンネルにおいて高親和性ＰＣＰ結合部位について競合する。さらにまた、ＰＣＰと同様に、ＮＭＤＡ誘発致死性を拮抗するＭＫ−８０１の能力および運動失調を引き起こすＭＫ−８０１の能力間の区別はない（効力比＝０．９、下記第１表）。実際、薬物識別試験において、ＭＫ−８０１はＰＣＰについて総合しており、これによってＭＫ−８０１はＰＣＰ様精神異常作用性副作用を有すると思われる。

店頭販売の鎮吐薬であるデキストロメトルファンもまた、ＮＭＤＡ誘発応答を非競合的に拮抗する（下記第１表）。その提案されたイオンチャンネルにおける結合部位はＰＣＰおよびＭＫ−８０１によって分担された部位とは異なる。デキストロメトルファンは、ＮＭＤＡ誘発致死性を拮抗することにおいてＰＣＰおよびＭＫ−８０１はど有効ではないが、より良好な拮抗作用／運動失調効力比（２゜１）を示す。しかしながら、デキストロメトルファンはヒトにおいてデキストロルファンに代謝される。デキストロルファンの効力比はデキストロメトルファンの効力比と実質的に同一であるが、データはデキストロルファンがＮＭＤＡ関連イオンチャンネルにおける高親和性ＰＣＰ結合部位と相互に作用し合うことによってその効果を及ぼすことを示唆する。このことは、再び、ＰＣＰ様精神異常作用性副作用という問題を生じさせる。

本発明は、ＣＮＳ活性プロフィールのためにアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、老年痴呆、パーキンソン症候群、およびオリーブ橋小脳萎縮のような神経変性病、ならびに癲娩、発作、低血糖症、脳性麻痺、脳虚血および不安の治療に有用であると思われる一群の新規化合物を提供する。驚くことに、これらの化合物は、本発明者らの以前の特許である米国特許第４．９４０．７８９号に開示されている神経保護剤の製造に有用な化合物である。

１９９１年４月３０日に発行された米国特許第５，０１１，８３４号には、とりわけ、ＮＭＤＡ拮抗活性を有するラセミ体５−メチル１０．５−（イミノメタノ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄ］−シクロヘプテンが開示されている。しかしながら、芳香族環置換誘導体について特に教示されておらず、したがって、いずれの試験結果も教示されておらず、実際は、環非置換誘導体についての好ましさが開示されている。光学的形態についての好ましさは開示されていない。以下に示すとおり、本明細書に記載された化合物は、米国特許第５，０１１．８３４号に開示されている好ましい化合物よりも非常に優れている。

本発明の化合物は、一般式（１）：［式中、Ｒ１およびＲ３は独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロまたは炭素原子１〜６個のバーハロアルキルであり、ただし、Ｒ１およびＲ３のいずれか一方は水素以外であり、ＲＺは炭素原子１〜６個のアルキルである］で示される化合物または医薬的に許容される塩である。

生産経済学および活性プロフィールの観点から好ましい神経保護剤は、Ｒ１およびＲ３のうちの一方が水素であり、他方が−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＸ、−Ｂｒ、 −Ｆ、−１または−ＣＦ！であり、Ｒ４が炭素原子１〜３個のアルキルである式１で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。

好ましくは、Ｒ１および／またはＲ３はハロゲンであり、最も好ましくは、Ｒ３はハロゲン、例えば、臭素である。最も好ましくは、Ｒ２はメチルである。

本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸のような有機酸または無機酸から慣用的に製造される。

本発明の化合物は、慣用方法およびは商業的に入手可能な出発物質を使用して様々な経路で製造されてよい。かくして、所望の置換１０．１１−ジヒドロ−５− アルキル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテンは、アール・ディ・ウェイ（ＲＤ　Ｗａｉｇｈ）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、パーキン（Ｐｅｒｋｉｎ）Ｉ　（１９７３）２５８８およびエイチ・タカヤマ（ＨＴａｋａｙａｍａ）ら、ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｔｒ＋Ｌｅｔｔ）（：１．９７８）８５６の方法を使用して、式：％式％［式中、Ｒ４は水素または炭素原子１〜５個のアルキルである］で示される好適に置換されたハロゲン化プロパルギルおよびジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基を使用して、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸のような好適な非水性酸で処理して、式・［式中、Ｒ１およびＲ３は前記定義と同じであるコで示される適当に置換された１、２−ジフェニルエチルアミンから製造することができる。

本発明の化合物は、５位および１０位に不斉中心を有するキラルである。故（こそれらは、薬化学の当業者内で慣用の方法によってそれらの光学異性体に分割されるラセミ混合物状態であると思われる。また、所望の異性体は、所望の異性体反応物形態を使用する立体特異的合成によって得られてもよい。１０位にＲ配置を有する鏡像異性体は、対応する１０（Ｓ）鏡像異性体よりも非常に有効である：かかる化合物は、好ましくは、Ｒ配置を有する式■で示される化合物から製造される。

以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造を、限定せずに、説明する。

実施例１１０．１．１−ジヒドロ−３−ブロモ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄｌシクロヘプテン１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（４，３７９，１，６×１０２ｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０％、３．１０ｑ、２．ｌＸ１０−’５ｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３，０７ｇ、２．４　Ｘ　１０−”ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１２０＋ｉ？中撹拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下、９０℃で３時間還流した。次いで、さらに臭化プロパルギル（０，５９ｇ、４．０ＸＩＱ−’ｌｌ１ｏｌ）を添加し、さらに２時間、還流し続けた。反応混合物を室温に冷却し、得られた白色沈殿物を濾過によって除去した。ロータリーエノくボレーターで母液を濃縮し、残留物をジエチルエーテル２００ｍ／で希釈し、得られた白色沈殿物を再度濾過によって除去した。エーテル性母液を２つの２Ｎ　Ｈ（Ｊ’水溶液７５１１１で素早く抽出した。放置した後、合わせた水性層から所望の中間体、Ｎ−プロノくルギルー１＝フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン塩酸塩を黄色沈殿物として得た。これをエタノール／ジエチルエーテルから再結晶した（４．５４ｇ、８１％）。

融点＝１９７〜１９９℃。

Ｎ−プロパルギル−１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン塩酸塩（４，４７ｇ、１．３Ｘ１０−輻ｏ１）のトリフルオロメタンスルホン酸（２０９，１，３Ｘ１０−’ｍｏｌ）中溶液を、乾燥窒素雰囲気下、室温で１８時間放置する。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、５０％ＮａＯＨ水溶液で混合水溶液のｐＨを１０に調節した。得られた塩基性混合物を水で２００１／に希釈し、クロロホルム１００ｍ１ずつで３回抽出した。合わせ有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。・標記化合物（塩化メチレン中５％メタノール溶媒系を使用してシリカゲル上でのＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２６）を、酢酸エチル中５０％塩化メチレンから酢酸エチル中２０％メタノールまでの勾配液を使用してシリカゲル上で分取ＨＰＬＣに付すことによって単離した。次いで、イソプロパツール性ＨＣＩでＨＣｌ塩に変換した（２．６７９．５９％）。融点３２１〜３２２℃。

元素分析（（＋ｔＨ＋５ＮＢｒ−ＨＣＩ　・１／１６８ｚＯ）：理論値：Ｃ，５８，０４；Ｈ，４，９０＋Ｎ、３．９８、測定値：　Ｃ，５７，７５；Ｈ，４，５８；Ｎ、３．９２゜１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルエチルアミン（４，７６９，１，７２Ｘ　１０−”ｍａｔ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０％、３．４７ｇ、２．３３ＸＩＱ−”ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３，４１９，２，６４Ｘ　１０−２ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１２５Ｎｌ中撹拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下、９０℃で３時間還流した。次いで、さらなる臭化プロパルギル（１，３４９，９４×１０−”ｍｏｌ）を添加し、さらに２時間、還流し続けた。反応混合物を室温に冷却し、得られた白色沈殿物を濾過によって除去した。ロータリーエバポレーターで母液を濃縮し、残留物をジエチルエーテル２５０ｍｒで希釈し、得られた白色沈殿物を再度濾過によって除去した。エーテル性母液を２つの２Ｎ　ＨＣ１水溶液１００ＩＮで素早く抽出した。放置した後、合わせた水性層から所望の中間体、Ｎ−プロパルギル−１− （４−ブロモフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩を橙色沈殿物として得た。これをエタノール／ジエチルエーテルから再結晶した（４４７ｇ、７４％）。融点＝１６４〜１６５℃。

Ｎ−プロパルギル−１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩（４，３０９，１，２２ＸＩＱ−２ｍｏｌ）のトリフルオメタンスルホン酸（３６ｇ、２、５　Ｘ　１０−’ｍｏｌ）中溶液を、乾燥窒素雰囲気下、５０℃ で２４時間放置した。

次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、５０％ＮａＯＨ水溶液で混合水溶液のｐＨを１０に調節した。得られた塩基性混合物を水で４００ｍ１に希釈し、クロロホルム２００ｍ１ずつで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。標記化合物（塩化メチレン９５％メタノール溶媒系を使用してシリカゲル上でのＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２６）を、酢酸エチル中５０％塩化メチレンから酢酸エチル中２０％メタノールまでの勾配液を使用してシリカゲル上で分取ＨＰＬＣに付すことによって単離した。次いで、該遊離塩基の１．０ｇ試料をイソプロパツール性Ｈ（ＪでＨＣｌ塩に変換した（０．９３９．５９％）。融点＝３０９〜３１１℃。

元素分析（Ｃ＋ｔＨ＋５ＮＢｒ”ＨＣｌ）：理論値：Ｃ，５８，２３；Ｈ，４，８９；Ｎ、３．９９、測定１：Ｃ，５７，３０；Ｈ，５，０６：Ｎ、３．７Ｂ。

実施例３１０．１１−ジヒドロ−３−クロロ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ） −５Ｈ−ジベンゾ［ａ、　ｄ］ンクロヘプテン１−フェニル−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（６，００９厘、２，６×１０　”ｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０％、４．８２９ｍ、３．２Ｘ１０−２ｍａｔ）およびジイソブロピルエチ／ｌｚ７ミ：ｚ（５，０４ｕ、３．９　Ｘ　１０−２ｍｏｌ）　（１）ｆｌ。

水テトラヒドロフラン５０ｍ／中撹拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下、９０’Ｃで４時間還流した。次いで、さらに臭化プロパルギル（０，４８９厘、３．９　Ｘ　１０−３＋＋＋ｏｌ）を添加し、さらに２時間、還流し続けた。反応混合物を室温に冷却し、得られた白色沈殿物を濾過によって除去した。母液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をジエチルエーテル１００ｍ１で希釈し、得られた白色沈殿物を再度濾過によって除去した。エーテル性母液を２つの２Ｎ　ＨＣｊ水溶液５０ｍ１で素早く抽出した。放置後、合わせた水性層から所望の中間体、Ｎ−プロパルギル−１−フェニル−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩をオフホワイト色沈殿物として得た。これをジエチルエーテルで洗浄した（４．５３ｕ、５７％）３融点１９１〜１９３°。

Ｎ−プロパルギル−１−フェニル−２−（４−クロロフェニル）エチルアミン塩酸塩（４，４０９肩、１．４　Ｘ　１０−２ｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸（２２９ｍ＋、　１．４　Ｘ　１０−’ｌ１ｏｌ）中溶液を乾燥窒素雰囲気下で２４時間放置した。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、５０％水酸化ナトリウム水溶液で混合水溶液のｐＨを１０に調節した。得られた塩基性混合物を水で２００＊１に希釈し、ジクロロメタンＬｏｏｍｌずつで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。標記化合物（塩化メチレン９５％メタノール溶媒系を使用してシリカゲル上でのＴＬＣＳＲｆ＝０．２１）を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを使用して最初に１％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、次いで、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離することによって単離した。次いで、イソプロパツール性ＨＣ１で該アミンをその塩酸塩に変換した（１．８０ｇ転４１％）。融点＝’３０８〜３１０℃。

元素分析（Ｃ＋ｔＨ＋ａＮＣ１−ＨＣ１’）：理論値：Ｃ，６６，６８；Ｈ，５，６０；Ｎ、４．５７、測定値：　Ｃ，６６，６８；Ｈ，５，６２；Ｎ、４．３８゜１−フェニル−２−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（５，６０９層、２．６Ｘ　１０−２ｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０％、４．８２９肩、３．２×１０−”ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミンの無水テトラヒドロフラン５０１／中撹拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下、９０℃で４時間還流した。次いで、さらなる臭化プロパルギル（０．４８ｕ、３．９Ｘ１０−”ｍｏｌ）を添加し、さらに２時間、還流し続けた。反応混合物を室温に冷却し、得られた白色沈殿物を濾過によって除去した。母液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物をジエチルエーテル１００Ｉｌで希釈し、得られた白色沈殿物を再度濾過によって除去した。エーテル性母液を２つの２ＮＨＣＡ’水溶液５０■ ｌで素早く抽出した。放置後、合わせた水性層から所望の中間体、Ｎ−プロパルギル−１−フェニル−２−（４−フルオロフェニル）エチルアミン塩酸塩をオフホワイト色沈殿物として得た。これをジエチルエーテルで洗浄した（３．７０９ −、４９％）。

融点１９０〜１９１℃。

Ｎ−プロパルギル−１−フェニル−２−（４−フルオロフェニル）エチルアミン塩酸塩（３．　０　９９転１．　０　７ｘ　１　０−”ｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸（１６９ｍ、１．　０　７ｘ　１　０−’Ｉ１１０１）中溶液を乾燥窒素雰囲気下で２４時間放厘した。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、５０％水酸化ナトリウム水溶液で混合水溶液のｐＨを１０に調節した。得られた塩基性混合物を水で２００ｍｌに希釈し、ジクロロメタン１００富ｌずつで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。標記化合物（塩化メチレン９５％メタノール溶媒系を使用してシリカゲル上でのＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２０）を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを使用して最初に１％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、次いで、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離することによって単離した。次いで、イソプロパツールＨＣＩで該アミンをその塩酸塩に変換した（１．３４９諺、４３％）。融点３２１〜３２３℃。

元素分析（ＣＩ７ＨＨＮＦ−ＨＣｊ’）・理論値：Ｃ，７０．４６；Ｈ，５．２５；Ｎ．４．８８、測定値：Ｃ，７０．０７　：Ｈ，５．３９　；Ｎ．４．８９。

１０％酢酸エチル／エタノール２０履ｌに１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（５．　４　８９、１．　９　８　Ｘ　１　０−”ｍｏｌ）を溶解した。これにＲ（＋）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（４．　６　５ｕ、１．　９　８Ｘ　１０−２ｍｏｌ）の１０％酢酸エチル／エタノールＱＣｈｌ中溶液を添加した。得られた溶液を７５℃に加温し、次いで、室温で７２時間放置した。次いで、混合物を冷蔵庫中に２４時間放置した。得られた白色沈殿物を真空濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥して、所望の（十）−１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミンの（十）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸塩を得た（１．４９ｕ、２９％、融点１４４〜１４６℃）。

該塩を２．５Ｎ　ＮａＯＨ水溶液３Ｑｍｊ’で処理し、３つのジクロロメタン３Ｑ＋＋Ａ’で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して所望の（＋）−１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミンを黄色油状物として得た（０．６２ｑ真、収率２３％）。

［α］ｏ２５＝＋５８．３（ＥｔＯＨ）。キラルＨＰＬＣによって鏡像異性体的純度９９．９％を示した。

Ｓ（十）−１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（０，６２９厘、２、２　Ｘ　１０−３ｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０％、０．５８９舞、４．９Ｘ　１０−３ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０，６１９１，４，７Ｘ　１０−”ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフランｌＱ＋＋Ｊ中撹拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下、９０℃で４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、母液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をジエチルエーテル３０ｘｌで希釈し、得られた白色沈殿物を濾過によって除去した。エーテル性母液を２ＮＨＣ／水溶液３０ｍ１で素早く抽出した。放置後、合わせた水性層から所望の中間体、（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−フェニル−２−（４− ブロモフェニル）エチルアミン塩酸塩を黄色沈殿物として得た。これをエチルエーテルで洗浄した（０．６９９ｍ、　８９％）。融点＝２０５〜２０７℃。［α ］ｏ２５＝＋６８．７　（ＥｔＯＨ）。

Ｓ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン塩酸塩（０，６３９ｍ、　１．８Ｘ１０−”ｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸（２，７９１，１８ｘ　Ｉ　Ｑ−”ｍｏｌ）中溶液を乾燥窒素雰囲気下で２４時間放置した。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、５０％水酸化ナトリウム水溶液で混合水溶液のｐＨを１０に調節した。得られた塩基性混合物を水で５０１／に希釈し、ジクロロメタン２０翼ｌずつで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。

標記化合物（塩化メチレン中５％メタノール溶媒系を使用してシリカゲル上でのＴＬＣＳ’　Ｒｆ＝０．２１）を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを使用して最初に１％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、次いで、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離することによって単離した。次いで、イソプロパツール性ＨＣ１で該アミンをその塩酸塩に変換した（０．３０９諺、４９％）。融点＝３１２〜３１４℃。［α］Ｄ！−−２３９，２（ＥｔＯＨ）。

元素分析（Ｃ＋ｔＨ＋５ＮＢｒ−ＨＣＪ）：理論値＋Ｃ，５８，２２，Ｈ１４，８９：Ｎ、３．９９、測定値：Ｃ，５８，１６；Ｈ，４，９６；Ｎ、３．８５゜実施例６５（Ｓ）１０（ＲＸ＋）−１０，１１−ジヒドロ−３−ブロモ−５−メチル−１０゜５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン２５％酢酸エチル／エタノール４０ｍ１に１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（６，７１９転２．４３　Ｘ　１０−”ｍｏｌ）を溶解した。次いで、この溶液を５（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（５゜６９ｇｍ、２．４３　Ｘ　１０−！！＋０１）の２５％酢酸エチル／エタノール４０ｍ１中溶液に添加した。得られた溶液を６０℃に加温し、次いで、室温で１１６時間放置した。

次いで、混合物を冷蔵庫に２４時間放置した。得られた白色沈殿物を真空濾過によって収集し、エチルエーテルで洗浄し、真空内で乾燥して、所望のＲ（−）− １＝フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミンの（＝）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチル）フェニル酢酸塩を得た（２．９３９冒）。母液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を、２５％酢酸エチル／エタノール６０１／を使用して前記に従って結晶化して、（−）−１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミンのフェニル酢酸塩０．６３９−をさらに得た。合わせた沈殿物（３，５６ｕ、５７％、融点１４３〜１４５℃）を２．５Ｎ　ＮａＯＨ水溶液３（］＋ｉ’テ処理し、３つのジクロロメタン３Ｑ＋＋１で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して所望のＲ（−）−１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミンを黄色油状物として得た（１．７４ｕ、５２％）５［α］ｏ”＝−６２，７（ＥｔＯＨ）。

キラルＨＰＬＣによって鏡像異性体的な純度９９．８％を示した。

（−）−１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（２，０６９ −１７、５Ｘ　１０−”ｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０％、１．６６９Ｌ　１１゜２　Ｘ　１０−’ｌｌ１ｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミンＱ−’ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン２０菖ｌ中撹拌溶液を、乾燥窒素雰囲気下、９０℃で５時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、母液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をジエチルエーテル７５ｍｌで希釈し、得られた白色沈殿物を濾過によって除去した。エーテル性母液を２Ｎ　ＨＣＩ水溶液５ＱｍＡ’で素早く抽出した。放置後、合わせた水性層から所望の中間体、Ｒ（−）−Ｎ−プロパルギル−１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン塩酸塩を黄色沈殿物として得、これをエチルエーテルで洗浄した（１．２５９ｍ、４８％）。融点＝２１２〜２１３℃。［α］。”＝−６９．７　（ＥｔＯＨ）。

Ｒ（−）−Ｎ−プロパルギル−１−フェニル−２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン塩酸塩（１．１６９露、３．　３　Ｘ　１０−”ｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸（５．　０ｑ鳳、３．　３　Ｘ　１０−２ｍａｔ）中溶液を乾燥窒素雰囲気下で２４時間放置した。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、５０％水酸化ナトリウム水溶液で混合水溶液のｐＨを１０に調節した。得られた塩基性混合物を水で７５ｍＡに希釈し、クロロホルム５０ｍ７＋ずつで４回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。標記化合物（塩化メチレン中５％メタノール溶媒系を使用してシリカゲル上でのＴＬＣ，Ｒｆ＝０．２１）を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーを使用して最初に１％メタノール／ジクロロメタンで溶離し、次いで、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離することによって単離した。次いで、イソプロパツール性ＨＣＩで該アミンをその塩酸塩に変換した（０．　６　７９腸、５８％）。融点＝３１４〜３１６℃。［α］ｏＨ＝＋２３７、９　（ＥｔＯＨ）。

元素分析（Ｃ＋ｔＨｕＮＢｒ”ＨＣｊ’）：理論値：Ｃ．５８．２２　；Ｈ，４．８９　；Ｎ，３．９９、測定値：　Ｃ，５７．９９　；Ｈ，４．９７　；Ｎ，３．８４。

３０分間、観察室に慣らした、食物隔離の１８時間後の体重１８〜２２ｇの雄性スイス−アルピノ種マウス（ＣＤ−１株、チャールズ・リバー（　Ｃ　ｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ））における代表的な化合物のＮＭＤＡ拮抗特性を示すことによって、これらの化合物の性質を直接確立した。゛該マウスは、代表的な試験化合物で前処理した３０分後にＮＭＤＡで処置した（１９５叩／ｋｙ、ｉ．ｐ．、汎発性ミオクローヌスに対するＥＤ９。用量）。次いで、該マウスを３０分間観察し、汎発性ミオクローヌスの発症の潜伏期間（制御不可能な後脚引っ掻きあるいは立直り反射の喪失を伴う四肢および／または胴筋肉度動）および死亡に注意した。後者から、生存に関するＥＤ，。を決定する。この標準的な実験的試験方法において、本明細書中の全ての化合物について活性を代表的に確立している、試験された特定の化合物およびそれらの活性を下記第１表に示す。

Ｉマウスにおいて測定した。生存率５０％を得るのに必要な用量として定義した。

＠マウスにおいて測定した。試験された動物の５０％において欠損を生じた用量として定義した。

＃所定の用量で生存した動物のパーセント。

さらに、本明細書に含まれる化合物は、ラット脳ホモジネートに放射性標識１− （２−チェニル）−１−（１−ピペリジニル）シクロヘキサン（ＴＣＰ）を加え、次いで、本発明の試験化合物によって置換されたＴＣＰの量を測定することによって、ラット前頭皮質ホモジネートにおけるＮＭＤＡ関連イオンチャンネルの結合部位からＴＣＰを置換することが判明した。放射性標識ＴＣＰの５０％を置換した阻害濃度（ｎＭ）は第２表に示すとおりである。

Ｘスペルミジンを添加しない機能性結合アッセイ。

かくして、本発明化合物は、マウスにおいてｉｎ　ｖｉｖｏでのＮＭＤＡ誘発致死性を拮抗する能力を示す（第１表）。それらは、ラット前頭皮質ホモジネートにおける結合部位について、公知の競合ＮＭＤＡ拮抗薬である３−（２−カルボキシピペラジニル−４−イル）−プロピル−１−ホスホン酸（ＣＰ　Ｐ）と競合しながった。本発明化合物は、ラット前頭皮質ホモジネートにおけるＮＭＤＡ関連イオンチャンネルの結合部位から１−（２−チェニル）−１−（１−ピペリジニル）シクロヘキサン（ＴＣＰ）を置換した（第２表）。これは、それらを非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬として特徴付ける。本発明化合物は、また、３０＊ｙ／ｋｇ　ｉ、ｐ、の用量で４時間おきに２回投与した場合、アレチネズミの全体虚血モデルにおいて健全な神経保護をも与える。本発明化合物は、ＰＣＰ、ＭＫ−８０１、デキストロルファン、およびデキストロメトルファンで見られるものよりも優れている運動失調を超えてＮＭＤＡ誘発致死性を拮抗するための効力比を示した（第１表）。さらに、それらは、デキストロルファン、デキストロメトルファン、またはアリール置換されていない米国特許第４，９４０，７８９号に開示されているＮ−置換誘導体よりも高い有効な神経保護（致死性をあまり伴わない）を示した。

経口活性、デキストロメトルファンおよびデキストロルファンよりも大きい効力、ならびにＰＣＰＸＭＫ−８０１、デキストロメトルファンおよびデキストロルファンを含む標準的なＮＭＤＡ拮抗薬と比較してより良好な効力比の組合せによって、本発明化合物は現在入手可能な非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬よりも優れているものとなる。かかるプロフィールを有する化合物は、老年痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、発作、低血糖症、脳性麻痺、脳虚血、癲廃、およびオリーブ橋小脳萎縮のようなＣＮＳ障害の治療に有用である。

したがって、本発明は、前記新規化合物に加えて、かがる変性疾患状態に罹患している哺乳動物に式：Ｒ１およびＲ３は独立して水素、シアノ、ニトロ、ハロまたは炭素原子１〜６個のバーハロアルキルであり、ただし、Ｒ１およびＲ３のうちの一方は水素以外であり；Ｒ２は炭素原子１〜６個のアルキルである］で示されるＮＭＤＡ拮抗薬またはその医薬的に許容される塩を投与することからなる、脳およびを髄における興奮性アミノ酸受容体の過剰刺激によって誘発される神経変性障害を予防するための方法を提供するものである。

本発明化合物は、必要とする患者に、それだけで、または医薬的担体と一緒に、投与され得る。医薬的担体は固体であっても液体であってもよい。

固体担体としては、フレーバー剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、グライダンツ（ｇｌｉｄａｎｔｓ）、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用する１種類以上の物質が挙げられる。それは被包材料であってもよい。粉末剤では、担体は、微分割された有効成分との混合物状態である微分割された固体である。

錠剤では、有効成分を、適当な割合で、必要な圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状および寸法に圧縮する。粉末剤および錠剤は、好ましくは、有効成分を９９％まで含有する。好適な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シュガー、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。

液体担体は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）の調製に使用される。有効成分は、医薬的に許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物または医薬的に許容される油または脂肪中に溶解または懸濁され得る。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、フレーバー剤、懸濁化剤、濃厚化剤、着色剤、粘度調節剤、可溶化剤または浸透調節剤のような他の好適な医薬的添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用液体担体の好適な例としては、水（前記添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する）、アルコール（ −価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別化ココナツツ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与については、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エステルであってもよい。滅菌液体担体は、非経口投与用滅菌液体形態組成物中で使用される。加圧組成物についての液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬的に許容される噴射剤であってもよい。

滅菌溶液剤または懸濁液剤である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射によって利用され得る。滅菌溶液剤は静脈内投与することもできる。該化合物は、液体または固体組成物形態で経口投与することもできる。

該医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤として、単位投与形態であるのが好ましい。かかる形態では、該組成物は適当な量の有効成分を含有する単位用量で面分割され；単位投与形態は、包装された組成物、例えば、小包粉末、バイアル、アンプル、予め充填された注射器または液剤を含有するサシェであってよい。単位投与形態は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であってもよく、あるいは、包装形態に適当な数のかかる組成物が存在してもよい。

ＣＮＳ変性障害の緩和において投与されるべき化合物の有効量を決定するために、医師は、所望の症候免官レベルが達成されるまで約１１９／Ｊ１９〜約２０■ ９／に９の経口用量を徐々に増加させることによって、患者における投与されるＮＭＤＡ拮抗薬の効果を評価することが必要なだけである。そこで、連続用量療法は、所望の結果を達成するために、約１〜１００　ｍｙ／日の範囲で変化させ得る。同様の技術に次いで、ｉ、　ｖ、またはｉ、　ｍ、投与についての有効用量範囲を決定する。アルツハイマー痴呆における場合のように衰弱する認知機能を予防的に阻止するために該化合物を使用する場合、例えば、薬物投与を、興奮性アミノ酸受容体の過剰刺激の免官に関係付けられ得る改善された記憶応答または類似の望ましい応答に関係付けることによるような、より主観的なアプローチが取られる。

米国特許第５．０１１，８３４号（前記参照）に開示されている式：式Ｘ■　式ｘ■ で示される化合物ならびに式：を有する前記実施例１の生成物を、頚動脈からの全（前脳）血流の一過性中断によって誘発された虚血から海馬のＣＡＩ領域を保護する化合物の能力を評価する以下の標準的な神経保護実験モデルで試験した。。

アレチネズミの全虚血雌性モンゴリアン・アレチネズミを２％ハロタンで麻酔し、確保し、手術のために調製した。次いで、頚動脈を手術によって剥き出しにし、１０分間、微細動脈瘤クリップで挟んだ。閉塞期間完了後、クリップを取り外し、編組絹縫合用糸で首を閉じた。閉塞の前および後の両方で様々な間隔で、直腸体温をモニターした。約８時間の薬物利用能（薬物による作用期間を考慮することはＮＭＤＡ誘発致死性アッセイにおいて説明する）を与える投与方法に従って、適当なビヒクル中で試験化合物を投与した。

実験終了時（４日目）、試験動物を断頭し、脳を収穫し、冷凍した。組織を２０ミクロン断片にスライスし、スライドガラス上に乗せ、クレシルバイオレットで染色した。海鳥のＣＡＩ領域を顕微鏡で試験し、０から４までのスケールで評価した（〇−可視可能な損傷はない；　１＝ＣＡ１領域に小さい損傷：　２＝ＣＡ１領域に５０％までの損傷；　３＝ＣＡ１の大部分に重篤な損傷（５０〜１００％）；４＝ＣＡ１領域を越えて広がっている大きい損傷）。

試験化合物についてのデータは、ある用量での評価スケールの変化として報告される。

この試験で得られた結果は以下のとおりであった。

このデータから、化合物Ｘ■については、３０ｎ／ｈａ　ｉｐ用量で非常に弱い神経保護が得られることがわかる。適度な神経保護活性が明らかになったＸ■の用量（５４ｎ／ｋｑ　ｉｐ）は、試験されたアレチネズミ１３匹のうち９匹を死に至らしめた。

５−メチル類似体ＸＩＸは、投与方法（２時間おきに４回投与）がその３時間の作用期間を補ったにもかかわらず、非常に適度な神経保護を与えた。

Ｘ■およびＸＩＸとははっきりと異なって、実施例１の化合物は、健全な神経保護を与え（脳評価スコアー１．０）、Ｘ■よりも容認され易く、試験動物の致死性は１００ｍ＋９／ｂｙまでで明らかにはならない。

これらの研究において、対照動物の致死率は約１／１２または１／１３であった。

したがって、高い致死性を伴わずに非常に拡大された用量範囲と組み合わせて実施例１の化合物で得られたほとんど完全な神経保護によって、この化合物が、米国特許第５．０１１．８３４号の好ましい化合物と比較して神経保護剤としての効力において非常に有意カリ予想外の長所を有すると特徴付けられることが分かる。

前記結果によって、実施例１の化合物は、安全であり、かつ、米国特許第５゜０１１．８３４号の最も好ましい化合物であるＸ■と比較すると神経保護剤として約９倍も有効であることが判明する。

国際調査報告国際調査報告フロントページの続き（７２）発明者　アボウーガルビア、マジッド・アドベルーメジッドアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９３４２、グレン・ミルズ、ジェームズ・ヘイワードウェイ　６番（７２）発明者　ポドレスニー、ニドワード・ジェームズアメリカ合衆国ペンシルベニア州１８０６６、ニュー・トリポリ、ボックス１１３５、アール・ディー・ナンバー１（番地の表示なし）

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素、シアノ、ニトロ、ハロまたは炭素原子１〜６個のパーハロアルキル、ただし、Ｒ１およびＲ３のうちの一方は水素以外；Ｒ２は炭素原子１〜６個のアルキルである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
２．医薬品用の請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
３．請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
４．與奮性アミノ酸受容体の過剰刺激によって誘発された痙攣および／または神経変性病の予防用薬物の調製における請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
５．過剰量の興奮性アミノ酸による過剰刺激によって生じる脳細胞損傷の予防用薬物の調製における請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
６．必要とする哺乳動物に請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる興奮性アミノ酸の過剰刺激によって誘発される痙攣および／または神経変性病の予防方法。
７．必要とする哺乳動物に請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる過剰量の興奮性アミノ酸による過剰刺激によって生じる脳細胞損傷の予防方法。
８．Ｒ１およびＲ３のうちの−方が水素であり、他方が−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉまたは−ＣＦ３であり、Ｒ２が炭素原子１〜３個のアルキルである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物使用組成物または方法。
９．式Ｉで示される化合物が１０位にＲ配置を有する請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物、使用、組成物または方法。
１０．化合物が１０，１１−ジヒドロ−３−ブロモ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬的に許容される塩である請求項８記載の化合物、使用、組成物または方法。
１１．化合物が１０，１１−ジヒドロ−７−プロモ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬的に許容される塩である請求項８記載の化合物、使用、組成物または方法。
１２．化合物が１０，１１−ジヒドロ−３−クロロ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬的に許容される塩である請求項８記載の化合物、使用、組成物または方法。
１３．化合物が１０，１１−ジヒドロ−３−フルオロ−５−メチル−１０，５− （イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬的に許容される塩である請求項８記載の化合物、使用、組成物または方法。
１４．化合物が（一）５（Ｒ），１０（Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−３−プロモ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬的に許容される塩である請求項８記載の化合物、使用、組成物または方法。
１５．化合物が（＋）−５（Ｓ），１０（Ｒ）−１０，１１−ジヒドロ−３−ブロモ−５−メチル−１０，５−（イミノメタノ）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンまたはその医薬的に許容される塩である請求項９記載の化合物、使用、組成物または方法。
１６．式Ｉで示される化合物が酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸およびメタンスルホン酸から選択される酸の塩の形態である請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物、使用、組成物または方法。
１７．所望により塩基の存在下、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩ）［式中、Ｒ１およびＲ３は請求項１における定義と同じである］で示される化合物と式：ｈａｌＣＨ２Ｃ≡ＣＲ４［式中、Ｒ４は水素または炭素原子１〜５個のアルキル、ｈａｌはハロゲンである］で示されるハロゲン化プロパルギルとを反応させ、次いで、非水性酸で処理することからなる請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造方法。
１８．式ＩＩで示される化合物がＲ配置を有する請求項１７記載の方法。